Ariclaim

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ARICLAIM 30 mg gastroresistentsed kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab 30 mg duloksetiini (vesinikkloriidina).

Abiained: iga kapsel sisaldab 8,6 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Gastroresistentsed kõvakapslid.

Läbipaistmatu valge põhiosa, märgistusega `30 mg`, ja läbipaistmatu sinine kate, millel on märgistus

`9543`.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Diabeetilise perifeerse neuropaatilise valu ravi.

ARICLAIM on näidustatud täiskasvanutele.

Lisainformatsiooni saamiseks vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes

uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas

ning maksimaalsed uuritud annused olid 120 mg ööpäevas võrdseteks annusteks jagatuna. Duloksetiini

kontsentratsioon plasmas näitab suurt individuaalset varieeruvust (vt lõik 5.2). Seega võib 60 mg

suurusele annusele mitteallunud patsientidele toimida annuse suurendamine.

Ravivastust tuleb hinnata 2 kuu järel. Kui esialgne ravivastus on ebapiisav, on pärast seda ravitoime

lisandumine ebatõenäoline.

Terapeutilist kasu peaks regulaarselt hindama (vähemalt iga kolme kuu tagant) (vt lõik 5.1).

Eakad:

Ainult vanuse põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski tuleb, nagu iga ravimi puhul, eakate

ravimisel olla ettevaatlik.

Lapsed ja noorukid:

Duloksetiini ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel, kuna puuduvad piisavad andmed ohutuse ja

efektiivsuse kohta (vt lõik 4.4)

Maksapuudulikkus:

ARICLAIM’i ei tohi kasutada patsientidel, kellel esineb maksahaigus, mis võib põhjustada

maksapuudulikkust (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Neerupuudulikkus:

Kerge või mõõduka neerufunktsiooni häire korral ( kreatiniini kliirens 30...80 ml/min ) ei ole annust

vaja muuta. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min, vt lõik 4.3) patsientidel ei tohi

ARICLAIM`i kasutada.

Ravi katkestamine:

Tuleks vältida järsku ärajätmist. ARICLAIM-ravi lõpetamisel tuleks annust järk-järgult vähendada

ühe kuni kahenädalase perioodi jooksul, et vähendada ärajätunähtude riski (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui

annuse vähendamise ajal või peale ravi lõppu ilmnevad talumatuSE sümptomid, siis võib eelnevalt

välja kirjutatud annuse võtmist jätkata. Hiljem võib arst jätkata annuse vähendamist kuid see peab

toimuma aeglasemas tempos.

Manustamisviis

Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

ARICLAIM’i samaaegne kasutamine mitteselektiivsete, pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi

inhibiitoritega (MAOI-tega) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Maksahaigus, mis põhjustab maksapuudulikkust (vt lõik 5.2)

ARICLAIM’i ei tohi kasutada kombinatsioonis fluvoksamiini, tsiprofloksatsiini ega enoksatsiiniga (st

tugevate CYP1A2 inhibiitoritega), sest see kombinatsioon põhjustab duloksetiini kõrgemat

kontsentratsiooni plasmas (vt lõik 4.5).

Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens <30 ml/min) (vt lõik 4.4).

ARICLAIM`i ravi alustamine on vastunäidustatud kontrollimatu hüpertensiooniga patsientidele, mis

võib esile kutsuda potentsiaalse ohu hüpertensiivse kriisi tekkeks (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maania ja krambid

ARICLAIM’i tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on esinenud maania või bipolaarne häire

ja/või krambid.

Müdriaas

Duloksetiini kasutamisel on täheldatud müdriaasi, mistõttu tuleb olla ettevaatlik, kui duloksetiini

määrata patsientidele, kellel esineb silmasisese rõhu tõus või kellel on risk ägeda kitsa nurga

glaukoomi tekkeks.

Vererõhk ja südame löögisagedus

Mõnede patsientide puhul on vererõhu tõusu ja kliiniliselt olulist hüpertensiooni seostatud

duloksetiiniga. Selle põhjuseks võib olla duloksetiini noradrenergiline efekt. Duloksetiini puhul on

teatatud hüpertensiivse kriisi juhtudest, eriti nendel patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud

hüpertensioon. Seetõttu soovitatakse patsientidel, kellel on diagnoositud arteriaalne hüpertensioon

ja/või mõni muu kardiovaskulaarne haigus, regulaarselt jälgida vererõhku, eriti esimese ravikuu

jooksul. Duloksetiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kelle seisund võib halveneda südame

löögisageduse kiirenemise või vererõhu tõusu korral. Ettevaatlik peab olema ka juhul, kui duloksetiini

kasutatakse koos ravimitega, mis võivad mõjutada selle metabolismi (vt lõik 4.5). Patsientidel, kellel

esineb püsiv vererõhu tõus duloksetiini kasutamise ajal, tuleks kaaluda annuse vähendamist või ravi

järk-järgulist lõpetamist (vt lõik 4.8). Kontrollimatu hüpertensiooniga patsientidel ei tohi

duloksetiinravi alustada (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni häire

Hemodialüüsil olevatel raskekujulise neerufunktsiooni häirega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min)

patsientidel esineb duloksetiini plasmakontsentratsiooni tõusu. Raske neerukahjustusega patsientide

kohta vt lõik 4.3. Kerge või mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientide kohta vt lõik 4.2.

Kasutamine koos antidepressantidega

ARICLAIM’i kasutamine koos antidepressantidega (eriti SSRI-dega, SNRI-dega ja pöörduva toimega

MAO inhibiitoritega) ei ole soovitatav (vt allpool „Depressioon, suitsidaalsed mõtted ja käitumine” ja

lõik 4.5).

Naistepuna ürt

ARICLAIM `i ja naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide samaaegsel

kasutamisel võib kõrvaltoimeid esineda sagedamini.

Depressioon, suitsidaalsed mõtted ja suitsidaalne käitumine

Kuigi ARICLAIM ei ole näidustatud depressiooni raviks, kasutatakse sama toimeainet (duloksetiini)

ka antidepressiivse ravimina. Depressiooniga kaasneb suitsiidimõtete, enesekahjustuse ja suitsiidi

(suitsidaalsete olukordade) suurenenud risk. See risk püsib kuni märgatava remissioonini. Kuna ravi

esimeste nädalate jooksul ei pruugi kohe paranemist ilmneda, tuleb patsienti hoolikalt jälgida, kuni

tekivad paranemise ilmingud. Kliinilises praktikas on tavaline, et suitsiidioht võib paranemise

varajases staadiumis tõusta. Patsiendid, kellel esineb anamneesis suitsidaalseid olukordi või kes

avaldavad enne ravi algust märkimisväärselt suitsiidimõtteid, on teatavasti enim ohustatud

suitsiidimõtteist või suitsidaalsest käitumisest, mistõttu neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida.

Psühhiaatriliste häirete korral läbi viidud antidepressantide platseebokontrollitud kliiniliste uuringute

meta-analüüs tõestas, et alla 25-aastastel patsientidel esines antidepressantide puhul suurem

suitsidaalse käitumise risk kui platseebo patsientidel.

Duloksetiini ravi ajal või vahetult pärast ravi katkestamist on teatatud suitsidaalsete mõtete ja

suitsidaalse käitumise juhtudest (vt lõik 4.8). Arstid peavad julgustama patsiente teavitama ükskõik

mis ajahetkel tekkinud rõhuva meeleolu mõtetest või tunnetest või depressiivsetest sümptomitest. Kui

ARICLAIM ravi ajal tekib patsiendil ärevus või depressiivsed sümptomid, tuleks otsida

spetsialiseeritud meditsiinilist abi, kuna depressioon on tõsine meditsiiniline seisund. Kui otsustatakse

alustada ravi antidepressantidega, soovitatakse vähehaaval ARICLAIM ravi lõpetada (vt lõik 4.2).

Kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel

Pediaatrilisel populatsioonil ei ole duloksetiiniga kliinilisi uuringuid läbi viidud. ARICLAIM `i ei tohi

raviks kasutada lastel ja alla 18 aasta vanustel noorukitel. Kliinilistes uuringutes täheldati

antidepressantidega ravitud laste ja noorukite seas rohkem suitsidaalset käitumist (enesetapukatsed ja

suitsidaalsed mõtted) ja vaenulikkust (domineerivalt agressiivsus, vastandav käitumine ja viha) kui

platseeborühmas. Kui kliinilise vajaduse järgi tehakse siiski otsus ravida, peab patsienti suitsidaalsete

sümptomite suhtes hoolikalt jälgima. Lisaks ei ole veel esitatud pikaajalisi ohutusandmeid selle kohta,

mis puudutavad laste ja noorukite kasvamist, sugulist küpsemist ning kognitiivset ja käitumuslikku

arengut.

Verejooks

Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSTI) ja serotoniini/noradrenaliini tagasihaarde

inhibiitorite (SNTI), sh duloksetiini puhul on täheldatud veritsusehäireid nagu ekhümoosid, purpur ja

gastrointestinaalne veritsus. Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kes kasutavad antikoagulante ja/või

ravimeid, mis mõjutavad trombotsüütide funktsiooni (nt MSPVA-d või atsetüülsalitsüülhape (ASA))

ning patsientidega, kellel esineb oht verejooksule.

Hüponatreemia

ARICLAIM`i manustamisel on teatatud hüponatreemia tekkimisest, sh juhud, kus seerumi

naatriumisisaldus on langenud alla 110 mmol/l. Hüponatreemia võib olla põhjustatud antidiureetilise

hormooni liignõristuse sündroomist (SIADH). Enamik juhtumitest on esinenud eakatel patsientidel,

eriti kui hiljutises anamneesis on olnud või kaasuvad predisponeerivad faktorid vedelike

tasakaaluhäireteks. Eriti ettevaatlik peab olema suurenenud hüponatreemia riskiga patsientide puhul,

nagu näiteks vanurite, tsirroosiga või dehüdreeritud patsientide või diureetikumidega ravitavate

patsientide puhul..

Ravi katkestamine

Aeg-ajalt võib pärast ravi lõpetamist esineda ärajätunähtusid, eriti ravi järsul lõpetamisel (vt lõik 4.8).

Ravi järsul lõpetamisel täheldati kliinilises uuringus kõrvaltoimeid umbes 45% ARICLAIM`iga

ravitud patsientidest ja 23% platseebot saanud patsientidest.

SSTI-tega ja SNTI-tega ilmnenud ärajätunähtude esinemise risk võib olla põhjustatud mitmetest

faktoritest, sealhulgas ravi kestusest ja annuse suurusest ning annuse vähendamise tempost. Kõige

sagedamini teatatud kõrvaltoimed on toodud lõigus 4.8. Üldiselt on need kõrvaltoimed kerged kuni

mõõdukad, kuid siiski mõnedel patsientidel võivad need kujuneda raskeks. Need kõrvaltoimed

ilmnevad tavaliselt ravi lõpetamise paaril esimesel päeval, kuid väga harva on teatatud sellistest

sümptomitest, kui patsient on tahtmatult annuse vahele jätnud. Üldiselt on need sümptomid ise

mööduvad ning tavaliselt taanduvad kahe nädala jooksul, kuigi mõnedel inimestel võivad kesta kauem

(2-3 kuud või rohkem). Seetõttu soovitatakse ravi lõpetamisel duloksetiini annust järk-järgult

vähendada mitte vähem kui kahe nädala jooksul, vastavalt patsiendi vajadustele (vt lõik 4.2).

Akatiisia/psühhomotoorne rahutus

Duloksetiini kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivselt ebameeldiv

või piinav rahutuse tunne ning pidev liikumisvajadus, millega kaasneb võimetus istuda või paigal

seista. Seda võib kõige tõenäolisemalt esineda paari esimese ravinädala jooksul. Patsientidele, kellel

esineb selliseid sümptomeid, võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Duloksetiini sisaldavad ravimid

Duloksetiini kasutatakse erinevate kaubamärkide all mitmete näidustuste puhul (diabeetilise

neuropaatilise valu, depressiooni, generaliseerunud ärevushäire ja stress - kusepidamatuse raviks).

Rohkem kui ühe sellise ravimi samaaegset kasutamist tuleks vältida.

Hepatiit/suurenenud maksaensüümide aktiivsus

Duloksetiinravi ajal on täheldatud maksakahjustuste juhte, sealhulgas tõsist maksaensüümide

aktiivsuse tõusu (>10 korda üle normi), hepatiiti ja ikterust (vt lõik 4.8). Enamik neist ilmnes esimeste

ravikuude jooksul. Maksakahjustuse vorm oli domineerivalt hepatotsellulaarne. Duloksetiini tuleb

ettevaatusega kasutada patsientidel, keda ravitakse teiste maksakahjustusega seotud ravimitega.

Sahharoos

ARICLAIM gastroresistentsed kõvakapslid sisaldavad sahharoosi. Harvaesineva päriliku

fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharoos-isomaltaasi puudulikkusega

patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI):Serotoniinisündroomi ohu tõttu ei tohi duloksetiini

kasutada kombinatsioonis mitteselektiivsete, pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi

inhibiitoritega (MAOI) ja mitte enne 14 päeva möödumist MAOI-ravist. Lähtuvalt duloksetiini

poolväärtusajast, peab pärast ARICLAIM ärajätmist mööduma vähemalt 5 päeva, enne kui alustada

MAOI-ravi (vt lõik 4.3).

Selektiivsete pöörduva toimega MAOI-te, nt moklobemiidi puhul on serotoniinisündroomi oht

väiksem. Sellegipoolest ei soovitata ARICLAIM`i kasutada koos selektiivsete pöörduva toimega

MAOI-tega (vt lõik 4.4).

CYP1A2 inhibiitorid: kuna CYP1A2 osaleb duloksetiini metabolismis, siis duloksetiini kasutamine

kombinatsioonis tugevate CYP1A2 inhibiitoritega põhjustab tõenäoliselt duloksetiini

plasmakontsentratsiooni tõusu. Tugev CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin (100 mg üks kord ööpäevas)

vähendas duloksetiini kliirensit plasmast umbes 77 % võrra ja suurendas AUC0-t 6-kordselt. Seetõttu ei

tohi Ariclaim`i manustada koos tugevate CYP1A2 inhibiitoritega nagu fluvoksamiin (vt lõik 4.3).

KNS ravimid: Peale selles lõigus kirjeldatud juhtude ei ole duloksetiini ja teiste KNS-le toimivate

ravimite koosmanustamisest tulenevaid ohte süstemaatiliselt hinnatud. Seega soovitatakse olla eriti

tähelepanelik Ariclaim`i manustamisel kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite või

ainete, sh alkoholiga, ning sedatiivsete preparaatidega (nt bensodiasepiinid, morfinomimeetikumid,

antipsühhootikumid, fenobarbitaal, sedatiivse toimega antihistamiinikumid).

Serotoniinisündroom: Harvadel juhtudel on samaaegselt SSTI-sid (nt paroksetiin, fluoksetiin) ja

serotoniinergilisi ravimeid kasutavatel patsientidel täheldatud serotoniinisündroomi. ARICLAIM`i

manustamisel koos serotoniinergiliste antidepressantide, nt SSTI-tega, tritsükliliste antidepressantide,

nt klomipramiini või amitriptüliiniga, naistepuna ürdiga (Hypericum perforatum), venlafaksiini või

triptaanidega, tramadooli, petidiini ja trüptofaaniga soovitatakse olla eriti tähelepanelik.

Duloksetiini mõju teistele ravimitele.

CYP1A2 abil metaboliseeruvad ravimid: Duloksetiini samaaegne manustamine (60 mg kaks korda

ööpäevas) ei mõjutanud oluliselt CYP1A2 substraadi teofülliini farmakokineetikat.

CYP2D6 abil metaboliseeruvad ravimid: Duloksetiin on mõõdukas CYP2D6 inhibiitor. Kui

duloksetiini manustati kaks korda päevas 60 mg koos CYP2D6 substraadi desipramiini ühekordse

annusega, siis suurenes desipramiini kontsentratsioonikõvera alune pindala kolmekordselt.

Duloksetiini manustamine (40 mg kaks korda ööpäevas) samaaegselt tolterodiiniga (2 mg kaks korda

ööpäevas) suurendab tolterodiini tasakaalukontsentratsiooni AUC-d 71 % võrra, kuid ei mõjuta tema

aktiivset 5-hüdroksüül-metaboliidi farmakokineetikat, mistõttu annuse kohandamine ei ole vajalik.

Kõrgendatud tähelepanu on eriti vajalik siis, kui ARICLAIM’i kasutatakse samaaegselt kitsa

terapeutilise indeksiga (nagu flekainiid, propafenoon ja metoprolool) ja peamiselt CYP2D6 abil

metaboliseeruvate ravimitega (risperidoon, tritsüklilised antidepressandid [TTA`d] nagu nortriptüliin,

amitriptüliin ja imipramiin).

Suukaudsed kontratseptiivid ja muud steroidid: In vitro uuringud on näidanud, et duloksetiin ei

indutseeri CYP3A katalüütilist aktiivsust. Spetsiifilisi in vivo ravimkoostoime uuringuid ei ole läbi

viidud.

Antikoagulandid ja antitrombootilised ained: Farmakodünaamilisele koostoimele põhineva võimaliku

veritsemise ohu tõttu, tuleb olla ettevaatlik duloksetiini kombineerimisel suukaudsete antikoagulantide

või antitrombootiliste ainetega. Peale selle on duloksetiini koosmanustamisel varfariiniga ravitud

patsientidel teatatud INR tõusudest.. Igatahes ei tekitanud duloksetiini ja varfariini koosmanustamine

tasakaalukontsentratsiooni tingimustes (ühe osana farmakoloogilisest uuringust), algväärtusega

võrreldes INR kliiniliselt olulist muutust, ega ka muutusi R- või S-varfariini farmakokineetikas.

Teiste ravimite mõju duloksetiinile

Antatsiidid ja H2-antagonistid: ARICLAIM koosmanustamine alumiiniumit ja magneesiumit

sisaldavate antatsiidide või famotidiiniga ei avaldanud olulist mõju duloksetiini 40 mg suukaudse

annuse imendumise kiirusele või ulatusele.

CYP1A2 indutseerijad: Populatsiooni farmakokineetiliste uuringute analüüsid on näidanud, et

võrreldes mitte-suitsetajatega on suitsetajatel ligi 50 % madalamad duloksetiini

plasmakonsentratsioonid.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus

Duloksetiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku

toimet reproduktiivsusele duloksetiini süsteemse ekspositsiooni (AUC) puhul, mis jäävad allapoole

maksimaalsest kliinilisest ekspositsioonist (vt lõik 5.3).

Võimalik oht inimesele ei ole teada. Epidemioloogilised andmed on näidanud, et SSRI´ide kasutamine

raseduse ajal, eriti raseduse hilisstaadiumis, võib suurendada vastsündinu püsiva pulmonaarse

hüpertensiooni (PPHN) tekkeriski. Kuigi ühtki kliinilist uuringut SNRI ravi seosest PPHNile ei ole

läbi viidud, ei saa duloksetiini puhul seda riski välistada, võttes arvesse sarnast toimemehhanismi

(serotoniini tagasihaarde inhibeerimine).

Nii nagu teiste serotonergiliste ravimite puhul, võib ka duloksetiin põhjustada vastsündinul

ärajätunähte, kui ema on ravimit kasutanud vähe aega enne sünnitust. Duloksetiiniga täheldatud

ärajätunähtude hulka võivad kuuluda hüpotoonia, treemor, närvilisus, toitumisraskused, respiratoorne

distress ja krambid. Enamik juhtudest on ilmnenud sündimisel või mõne päeva jooksul pärast sündi.

ARICLAIM’i tohib raseduse ajal kasutada ainult sel juhul, kui loodetav kasu emale ületab võimaliku

ohu lootele. Naistele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti, kui nad on rasestunud või kavatsevad

rasestuda ravi ajal.

Rinnaga toitmine

Uuringu põhjal, kus osales 6 lakteerivat patsienti, kes oma lapsi ei imetanud, leiti, et duloksetiin eritub

väga väheses koguses rinnapiima. Arvatav päevane imiku annus mg/kg kohta on 0,14 % ema annusest

(vt lõik 5.2). Kuna duloksetiini ohutus imikutele ei ole teada, siis ei soovitata ARICLAIM`i imetamise

ajal kasutada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

ARICLAIM`i kasutamisega võib kaasneda sedatsioon ja pearinglus. Patsiente tuleb hoiatada, et kui

neil tekib sedatsioon või uimasus, peaksid nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu

autojuhtimist või masinate käsitsemist.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

ARICLAIM `iga ravitud patsientidel olid kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimeteks iiveldus,

peavalu, suukuivus, unisus ja pearinglus. Siiski enamus sagedastest kõrvaltoimetest olid kerged kuni

mõõdukad, algasid tavapäraselt ravi algfaasis ning ravi jätkumisel enamasti vaibusid.

b. Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Tabel 1 esitab duloksetiinravi saanud depressiooni, generaliseerunud ärevushäire ja diabeetilise

neuropaatilise valuga patsientidel esinenud kõrvaltoimed, mida vaadeldi spontaanse raporteerimise ja

platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes (kaasates kokku 7819 patsienti, 4823 duloksetiinravi ja

2996 platseebot saanud patsienti).

1Pärast ravi lõpetamist on teatatud ka krampide ja tinnituse juhtudest.

2Ortostaatilise hüpotensiooni ja minestuse juhtudest on põhiliselt teatatud ravi alguses.

3Vt lõik 4.4

4Vaenulikkuse ja viha esinemise juhtudest on teatatud kohe ravi alguses või pärast ravi lõpetamist.

5 Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest on teatatud duloksetiinravi ajal või kohe peale

duloksetiinravi lõpetamist (vt lõik 4.4)

6 Eeldatav esinemissagedus on saadud turustamissjärgsetest ohutusjärelvalve raportitest; platseeboga

kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud.

7 Platseebost statistiliselt oluliselt mitte erinev.

8 Kukkumised on sagedasemad eakatel (üle 65-aastastel)

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Duloksetiinravi lõpetamisel (eriti järsul) esineb tavaliselt ärajätunähtusid. Pearinglus, tundehäired

(sealhulgas paresteesia), unehäired (sealhulgas unetus ja ärevad unenäod), väsimus, unisus, erutus või

ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor, peavalu, ärrituvus, kõhulahtisus, liighigistamine ja

peapööritus on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed.

Üldiselt SSTI-de ja SNTI-de puhul on need kõrvaltoimed kerged kuni mõõdukad ja ise mööduvad,

kuid siiski mõnedel patsientidel võivad need olla rasked ja/või kesta kauem. Seetõttu soovitatakse ravi

lõpetamisel järk-järgult duloksetiini annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Duloksetiini kolme kliinilise uuringu 12 nädalat kestnud akuutses faasis ilmnesid duloksetiinravi

saavatel, diabeetilise neuropaatilise valuga patsientidel väikesed kuid statistiliselt olulised tühja kõhu

puhused veresuhkru kõrgenemised. HbA1c näitajad olid nii duloksetiini kui ka platseebot saanud

patsientidel stabiilsed. Nende uuringute jätku-faasis, mis kestis kuni 52 nädalat, esines HbA1c taseme

tõusu nii duloksetiini kui ka rutiinse raviga gruppides, kuid keskmine tõus oli 0,3 % suurem

duloksetiiniga ravitud patsientide grupis. Duloksetiiniga ravitud patsientidel esines ka vähest tühja

kõhu puhust veresuhkru kõrgenemist ja üldkolesterooli tõusu, samal ajal kui laboratoorsed testid

näitasid vähest langust rutiinset ravi saanud patsientide grupis.

Südame löögisageduse järgi korrigeeritud QT - intervallil ei olnud erinevust duloksetiini ja platseebot

saanud patsientide võrdluses.QT, PR, QRS või QTcB intervallide osas ei täheldatud mingit kliiniliselt

olulist erinevust platseebot ja duloksetiini saanud patsientide vahel.

4.9 Üleannustamine

On teatatud üleannustamise juhtudest, kasutamisel kas üksinda või kombinatsioonis teiste ravimitega,

kus duloksetiini annus oli 5400 mg. Mõned teated on letaalsetest juhtudest, peamiselt on tegemist

olnud teiste ravimitega segatud üleannustega, kuid ka ainult duloksetiiniga ligikaudu 1000 mg annuse

puhul. Üleannustamise tunnused ja sümptomid (kas ainult duloksetiini või koos teiste ravimitega) on

unisus, kooma, serotoniinisündroom, krambid, oksendamine ja tahhükardia.

Duloksetiinile ei ole teada spetsiifilist antidooti, kuid kui järgneb serotoniinisündroom, tuleb alustada

vastavat ravi (nagu nt küproheptadiini abil ja/või temperatuuri kontrolliga). Tuleb vabastada

hingamisteed. Näidustatud on südame ja eluliste näitajate jälgimine koos vajalike sümptomaatiliste ja

toetavate meetmetega. Näidustatud on maoloputus, kui seda teha varakult pärast sissevõtmist või

sümptomaatilistele patsientidele. Aktiivsöest on kasu imendumise piiramiseks. Duloksetiini

jaotusmaht on suur, mistõttu forsseeritud diureesist, hemoperfusioonist ja vahetusperfusioonist ei ole

tõenäoliselt abi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised antidepressandid. ATC kood: N06AX21.

Toimemehhanism

Duloksetiin on kombineeritud serotoniini (5-HT) ja noradrenaliini (NA) tagasihaarde inhibiitor.

Nõrgalt inhibeerib ta dopamiini tagasihaaret, ilma olulise afiinsuseta histamiinergiliste,

dopamiinergiliste, koliinergiliste ja adrenergiliste retseptorite suhtes.

Farmakodünaamilised toimed

Duloksetiin normaliseeris valuläve mitmetes neuropaatilise ja põletikulise valu prekliinilistes

mudelites ja vähendas reaktsiooni valule püsiva valu mudelis. Duloksetiini valu pärssiv toime tuleneb

usutavasti valu pärssivate alanevate juhteteede stimuleerimisest kesknärvisüsteemis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Duloksetiini efektiivsust diabeetilise neuropaatilise valu ravimina uuriti kahes randomiseeritud, 12-

nädalases, topelt-pimedas, platseeboga kontrollitud, fikseeritud annusega kliinilises uuringus , milles

osalesid täiskasvanud (vanuses 22- 88 aastat), kes olid kannatanud diabeetilise neuropaatilise valu all

vähemalt 6 kuud. Patsiendid, kes vastasid depressiooni diagnostilistele kriteeriumidele, arvati nendest

uuringutest välja. Esmane tulemusnäitaja oli 24-tunnine keskmine valu nädalas, mille jaoks andmed

koguti patsientide poolt igapäevaselt täidetud päeviku alusel 11-punktilisel Likert’i skaalal.

Mõlemas uuringus, kus manustati duloksetiini 60 mg üks kord ööpäevas ja 60 mg kaks korda päevas,

vähendas ravim platseeboga võrreldes oluliselt valu. Mõnede patsientide puhul oli toime märgatav

esimesel ravinädalal. Kahe aktiivse ravigrupi vahel ei täheldatud olulist keskmise paranemise

erinevust. Vähemalt 30 % valu vähenemine registreeriti umbes 65 %-l duloksetiini ravi saanud

patsientidest võrreldes 40 % platseebot saanud patsientidel. Vastavad arvud vähemalt 50 % valu

vähenemise puhul olid vastavalt 50 % ja 26 %. Kliinilise ravivastuse määra ( 50 %-line või suurem

valu leevendamine) analüüsiti selle järgi, kas patsient koges ravi jooksul unisust. Nende patsientide

seas, kellel ei ilmnenud unisust, täheldati kliinilist ravivastust 47 %-l duloksetiini saanud patsientidest

ja 27 %-l platseebot saanud patsientidest. Kliinilise ravivastuse määrad duloksetiini saanud

patsientidel, kel ilmnes unisust, oli 60 % ja platseebot saanud patsientidel oli see 30 %. Patsiendid, kes

60 ravipäeva järel ei täheldanud 30 % suurust valu vähenemist, ei oleks tõenäolislt seda ka edasise ravi

jätkumise järel saavutanud.

Avatud pikaajalises uuringus püsis valu vähenemine patsientidel, kes reageerisid esialgsele

8-nädalasele ravile ARICLAIM’iga annuses 60 mg üks kord päevas, järgneva 6 kuu jooksul, mida

mõõdeti muutuse järgi valuküsimustiku (Brief Pain Inventory, BPI) 24-tunni keskmise valu skaalal.

Pediaatriline populatsioon

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Ariclaim’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide

alarühmade kohta depressiooni, diabeetilise neuropaatilise valu ja generaliseerunud ärevushäire

näidustuse korral. Vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Duloksetiini manustatakse üksik-enantiomeerina. Duloksetiini metaboliseeritakse oksüdatiivse

ensüümi poolt (CYP1A2 ja polümorfne CYP2D6), järgneb konjugatsioon. Duloksetiini

farmakokineetikas esinevad märkimisväärsed isikutevahelised erinevused (üldjoones 50...60 %),

sõltudes soost, east, suitsetamisharjumusest ja CYP2D6 metaboliseerimistasemest.

Imendumine:Duloksetiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi, Cmax saabub 6 tundi pärast

annustamist. Duloksetiini absoluutne suukaudne biosaadavus jääb vahemikku 32 %...80 % (keskmiselt

50 %; N=8 isikut). Toit pikendab maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aega 6 tunnilt 10-le ja

vähendab marginaalselt imendunud kogust (ligikaudu 11 %).

Jaotumine:Duloksetiin seostub ligikaudu 96 % ulatuses inimese plasmavalkudega. Duloksetiin seostub

nii albumiini kui ka happelise alfa-1-happe glükoproteiiniga. Valgusiduvus ei ole mõjutatav neeru- ega

maksafunktsiooni häire poolt.

Biotransformatsioon:Duloksetiini metaboliseeritakse ulatuslikult ning metaboliidid eritatakse eelkõige

uriiniga. Mõlemad, CYP2D6 ja CYP1A2, katalüüsivad kahe peamise metaboliidi, 4-

hüdroksüduloksetiinglükoroniidi ja 5-hüdroksü,6-metoksüduloksetiinsulfaadi teket. Toetudes in vitro

uuringutele, on duloksetiini ringlevad metaboliidid farmakoloogiliselt inaktiivsed. Duloksetiini

farmakokineetikat aeglastel metaboliseerijatel arvestades CYP2D6, ei ole eraldi uuritud. Piiratud

andmed viitavad duloksetiini kõrgemale plasma tasemele nendel patsientidel.

Eliminatsioon:Duloksetiini eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist jääb

vahemikku 8...17 tundi (keskmiselt 12 tundi). Pärast intravenoosset annustamist jääb duloksetiini

plasmakliirens vahemikku 22 l/h...46 l/h (keskmiselt 36 l/h). Pärast suukaudset annustamist jääb

duloksetiini plasmakliirens vahemikku 33...261 l/h (keskmiselt 101 l/h).

Eripopulatsioonid:

Sugu: Meeste ja naiste vahel on tuvastatud farmakokineetilised erinevused (naistel on plasmakliirens

ligikaudu 50 % väikesem). Kuna kliirensi määr meestel ja naistel osaliselt kattub, siis soopõhised

farmakokineetilised erinevused ei õigusta annuse vähendamist naistel.

Vanus: Nooremate ja eakamate naiste (≥65 aastat) vahel on leitud farmakokineetilisi erinevusi

(eakamatel on AUC kõrgem 25 % ning poolväärtusaeg 25 % pikem), kuid need erinevused ei ole nii

ulatuslikud, et annuseid muuta. Üldine soovitus on eakaid ravida ettevaatusega(vt lõik 4.2 ja 4.4).

Neerufunktsiooni häire: Võrreldes tervete isikutega, esinesid dialüüsi saavatel neeruhaiguse

lõppstaadiumis (NHLS) patsientidel kaks korda kõrgemad duloksetiini Cmax ja AUC väärtused.

Duloksetiini ja tema metaboliitide farmakokineetikat ei ole uuritud kerge või mõõduka

neerupuudulikkuse korral.

Maksafunktsiooni häire: Mõõdukas maksahaigus (Child Pugh klass B) mõjutas duloksetiini

farmakokineetikat. Võrreldes tervete isikutega, oli mõõduka maksahaigusega patsientide duloksetiini

plasmakliirens 79 % madalam, lõplik poolväärtusaeg 2,3 korda pikem ja AUC 3,7 korda suurem.

Duloksetiini ja tema metaboliitide farmakokineetikat ei ole uuritud kerge või raske

maksapuudulikkuse korral.

Rinnaga toitvad emad: Duloksetiini olemust uuriti 6 imetaval emal, kes olid vähemalt 12 nädalat

tagasi sünnitanud. Duloksetiin on rinnapiimas avastatav ja püsikontsentratsioon rinnapiimas on umbes

üks neljandik võrreldes plasmatasemega. Duloksetiini kogus rinnapiimas on ligikaudu 7 μg/ööpäevas

40 mg kaks korda ööpäevase manustamise puhul. Imetamine ei mõjutanud duloksetiini

farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel läbi viidud standardsete testide seerias puudus duloksetiinil genotoksiline toime, samuti ei

olnud ta kartsinogeenne. Siiski tuvastati kartsinogeensuse uuringus roti maksas mitme tuumaga rakke,

kusjuures muid histopatoloogilisi muutusi ei avastatud. Selle tekkemehhanism ja kliiniline tähendus ei

ole teada. Emashiirtel, kes said duloksetiini 2 aasta jooksul, tõusis hepatotsellulaarsete adenoomide ja

kartsinoomide esinemissagedus, mida täheldati ainult suurte annuste (144 mg/kg/ööpäevas) korral,

kuid see tulenes arvatavasti maksa mikrosomaalse ensüümi induktsioonist. Hiirtelt saadud andmete

tähendus inimesele ei ole teada. Emasrottidel, kellele manustati duloksetiini (45 mg/kg/ööpäevas) enne

paaritumisperioodi ja selle ajal ning tiinuse varajasel perioodil, täheldati toidutarbimise ja kehakaalu

vähenemist, östraaltsükli katkemist, elussündide indeksi ja järglaste elulemuse langust ning järglaste

kasvupeetust, kusjuures süsteemselt ringleva aine tase ei olnud hinnanguliselt suurem kui

maksimaalne kliiniline AUC/maksimaalse terapeutilise annuse korral. Küülikutega läbi viidud

embrüotoksilisuse uuringus täheldati maksimaalsest kliinilisest tasemest madalama süsteemselt

ringleva aine taseme korral kardiovaskulaarsete ja skeleti väärarendite suurenenud esinemissagedust.

Ühes teises uuringus, milles testiti duloksetiini suuremat annust ühe teise soola näol, ei tuvastatud

mingeid väärarendeid. Rottidega teostatud prenataalse/postnataalse toksilisuse uuringutes kutsus

duloksetiin järglastel esile ebasoodsaid toimeid käitumisele, kusjuures tsirkuleeriva aine tase jäi

allapoole maksimaalset kliinilist ekspositsiooni (AUC-d).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Hüpromelloos

Hüpromelloosi atsetaatsuktsinaat

Sahharoos

Suhkrusfäärid

Talk

Titaandioksiid (E171)

Trietüültsitraat.

Kapsli kate:

30 mg: želatiin

Naatriumlaurüülsulfaat

titaandioksiid (E171)

indigokarmiin (E132)

farmatseutiline roheline toiduvärv

Farmatseutiline roheline toiduvärv sisaldab:

sünteetilist musta raudoksiidi (E172)

sünteetilist kollast raudoksiidi (E172)

propüleenglükooli

šellakit.

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis. Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriidist (PVC), polüetüleenist (PE) ja polüklorotrifluoretüleenist (PCTFE) blisterribad,

mis on suletud alumiiniumfooliumist kattega.

ARICLAIM 30 mg on saadaval 7, 28 ja 98 kapsliga pakendites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Holland.

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/04/283/008

EU/1/04/283/009

EU/1/04/283/010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 11. august 2004

Müügiloa uuendamise kuupäev: 24. juuni 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel