Adcirca (previously Tadalafil Lilly) - Adcirca (previously Tadalafil Lilly) ravimi omaduste kokkuvõte LISA I

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ADCIRCA 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg tadalafiili.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 233 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Oranžid ja mandlikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus “4467”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

ADCIRCA on näidustatud WHO II ja III funktsionaalse klassi arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga

(PAH) täiskasvanud patsientide raviks nende koormustaluvuse parandamiseks (vt lõik 5.1).

On tõestatud, et ravim on efektiivne idiopaatilise pulmonaalhüpertensiooni (IPAH) ja

sidekoehaigusele kaasuva pulmonaalhüpertensiooni (PAH) ravis.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima ainult arteriaalse pulmonaalhüpertensiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

Soovitatav annus on 40 mg (2 x 20 mg) võetuna üks kord päevas koos toiduga või ilma.

Eakad patsiendid

Eakatel ei ole annuse kohaldamine vajalik.

Neerupuudulikkusega patsiendid

Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel on soovitatav algannus 20 mg üks kord päevas.

Annust võib sõltuvalt individuaalsest toimest ja taluvusest suurendada kuni 40 mg-ni üks kord päevas.

Raske neerupuudulikkusega patsientidel tadalafiili ei soovitata kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksapuudulikkusega patsiendid

Vähese kliinilise kogemuse tõttu tuleb kerge kuni mõõduka maksatsirroosiga (Child-Pugh klass A ja

B) patsientidele pärast 10 mg üksikannuseid manustada 20 mg algannus üks kord päevas. Kui

tadalafiili määratakse, tuleb raviarstil hoolikalt kasu/riski suhet hinnata. Raske maksatsirroosiga

patsiente (Child-Pugh klass C) ei ole uuritud ja seetõttu ei ole tadalafiili kasutamine nendel soovitatav

(vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Pediaatriline populatsioon

ADCIRCA ohutust ja efektiivsust ei ole alla 18-aastastel isikutel veel tõestatud. Andmed ei ole

saadaval.

Manustamisviis

ADCIRCA on suukaudseks manustamiseks.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Äge müokardiinfarkt viimase 90 päeva jooksul.

Tõsine hüpotensioon (<90/50 mm Hg).

- Kliinilistes uuringutes ilmnes, et tadalafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet. See

tuleneb arvatavasti tadalafiili ja nitraatide ühisest toimest lämmastikoksiidi/cGMP rajale. Seega

tadalafiili manustamine ükskõik millist orgaanilist nitraati kasutavatele patsientidele on

vastunäidustatud. (vt lõik 4.5).

Patsiendid, kellel esineb mitte-arteriitilise eesmise isheemilise nägemisnärvi neuropaatia (NAION)

tõttu ühes silmas nägemise kaotus, hoolimata sellest, kas see episood on või oli seotud PDE5

inhibiitorite eelneva kasutamisega või mitte (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kardiovaskulaarsed haigused

Järgmisi kardiovaskulaarsete haigustega patsiente PAH kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud:

- Kliiniliselt olulise aordi- ja mitraalklapi haigusega patsiendid

- Perikardi konstriktsiooniga patsiendid

- Restriktiivse või kongestiivse kardiomüopaatiaga patsiendid

- Vasaku vatsakese olulise funktsioonilangusega patsiendid

- Eluohtlike rütmihäiretega patsiendid

- Sümptomaatilise koronaartõvega patsiendid

- Ravile allumatu hüpertensiooniga patsiendid

Kuna tadalafiili kasutamise ohutuse kliinilisi andmeid nendel patsientidel ei ole teada, ei ole tadalafiili

kasutamine nendel soovitatav.

Pulmonaarsed vasodilataatorid võivad märkimisväärselt halvendada kopsude veno-oklusiivse

haigusega (PVOD) patsientide kardiovaskulaarset staatust. Kuna puuduvad andmed tadalafiili

kasutamise kohta patsientidel, kellel on kopsude veno-oklusiivne haigus, ei ole tadalafiili

manustamine nendele patsientidele soovitatav. Kui tadalafiili manustamisel peaks esinema kopsuturse

nähte, tuleb arvestada veno-oklusiivse haiguse esinemise võimalusega.

Tadalafiilil on süsteemne vasodilateeriv toime, mille tulemusel võib tekkida mööduv vererõhulangus.

Tadalafiili ordineerimisel peab arst hoolikalt arvestama teatud haigusseisunditega patsientide puhul

tadalafiili ebasoodsa vasodilatoorse toimega, näiteks patsientidel, kellel on raske vasaku vatsakese

väljavoolutrakti obstruktsioon, vedelikupuudus, autonoomne hüpotensioon või puhkeoleku

hüpotensioon.

Mõnedel alfa1-blokaatoreid ja tadalafiili koosmanustavatel patsientidel võib tekkida sümptomaatiline

hüpotensioon (vt lõik 4.5). Seetõttu ei ole tadalafiili ja doksasosiini kombineerimine soovitatav.

Nägemine

Tadalafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite manustamisega seoses on teatatud nägemishäiretest ja NAIONist.

Patsiendile tuleks teada anda, et järsu nägemishäire puhul peaks viivitamatult konsulteerima arstiga

(vt lõik 4.3). Patsiente, kellel esinesid teadaolevalt pärilikud degeneratiivsed võrkkestahaigused sh

Retinitis pigmentosa ei kaasatud kliinilistesse uuringutesse ja seetõttu ei ole ravimi kasutamine nendel

patsientidel soovitatav.

Neeru- ja maksafunktsiooni häired

Tadalafiili ei soovitata kasutada raske neerupuudulikkusega haigetel, kuna tadalafiili süsteemne

ekspositsioon (AUC) on neil tõusnud, kliiniline kogemus on väike ning dialüüsil on vähene toime

ravimi kliirensile.

Raske maksatsirroosiga (Child-Pugh klass C) patsiente ei ole uuritud, seetõttu ei ole tadalafiili

annustamine neile soovitatav.

Priapism ja peenise anatoomiline deformatsioon

PDE5 inhibiitoritega ravitud meestel on teatatud priapismi esinemisest. Patsiente tuleb hoiatada, et kui

erektsioon kestab 4 tundi või kauem, tuleb kiiresti meditsiinilist abi otsida. Kui priapismi ei ravita

koheselt, võib tagajärjeks olla peenise koe kahjustus ja potentsi püsiv kaotus.

Tadalafiili tuleb ettevaatlikult ordineerida patsientidele, kellel esineb peenise anatoomiline

deformatsioon (nt angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie tõbi), või kellel esineb seisundeid,

mis võivad olla eelsoodumuseks priapismi tekkele (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või

leukeemia).

Kasutamine koos CYP3A4 indutseerijate või inhibiitoritega

Krooniliselt tugevatoimelisi CYP3A4 indutseerijaid, nt rifampitsiini võtvatel patsientidel ei ole

tadalafiili kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Patsientidel, kes samaaegselt kasutavad tugevatoimelisi CYP3A4 inhibiitoreid, nt ketokonasooli või

ritonaviiri, ei ole tadalafiili kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Erektsioonihäirete ravi

Tadalafiili ohutust ja efektiivsust koosmanustamisel teiste PDE5 inhibiitoritega ja muude

erektsioonihäirete ravimitega ei ole uuritud. Patsiente tuleb informeerida, et nad ei võtaks ADCIRCA’t

koos nende ravimitega.

Prostatsükliin ja selle analooogid

Tadalafiili efektiivsust ja ohutust manustamisel koos prostatsükliini või selle analoogidega ei ole

kontrollitud kliinilistes uuringutes tõestatud. Seetõttu on koosmanustamisel soovitatav olla ettevaatlik.

Bosentaan

Juba bosentaan-ravil olevatel patsientidel ei ole tadalafiili efektiivsust lõplikult näidatud (vt lõigud 4.5

ja 5.1).

Laktoos

ADCIRCA sisaldab laktoosmonohüdraati. Patsiendid, kellel esineb harvaesinev pärilik

galaktoositalumatus, Lappi laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohiks

seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime tadalafiilile

Tsütokroom P450 inhibiitorid

Seentevastased asoolid (nt ketokonasool)

Ketokonasool (200 mg päevas) suurendab tadalafiili (10 mg) ühekordse annuse ekspositsiooni (AUC)

2-kordselt ja Cmax 15 % võrra, võrrelduna tadalafiili enda AUC ja Cmax väärtustega. Ketokonasool

(400 mg päevas) suurendab tadalafiili (20 mg) üksikannuse ekspositsiooni (AUC) 4-kordselt ja Cmax

22 % võrra.

Proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir)

Ritonaviir (200 mg kaks korda päevas), mis on CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 inhibiitor,

suurendab tadalafiili (20 mg) üksikannuse ekspositsiooni (AUC) 2-kordselt ilma Cmax väärtusi

muutmata. Ritonaviir (500 mg või 600 mg kaks korda päevas) suurendab tadalafiili (20 mg)

üksikannuse ekspositsiooni (AUC) 32 % võrra ja langetab Cmax 30 % võrra.

Tsütokroom P450 indutseerijad

Endoteliin-1 retseptorite antagonistid (nt bosentaan)

Bosentaan (125 mg kaks korda päevas), mis on CYP2C9 ja CYP3A4 substraat ning mõõdukas

CYP3A4, CYP2C9 ja võib olla ka CYP2C19 indutseerija, vähendas pärast tadalafiili (40 mg üks kord

päevas) korduvat koosmanustamist süsteemset ekspositsiooni 42 % ja Cmax 27 % võrra. Juba

bosentaan-ravil olevatel patsientidel ei ole tadalafiili efektiivsust lõplikult näidatud (vt lõigud 4.4 ja

5.1). Tadalafiil ei mõjuta bosentaani ega tema metaboliitide ekspositsiooni (AUC ja Cmax).

Tadalafiili ja teiste endoteliin-1-retseptorite antagonistide koosmanustamise efektiivsust ja ohutust ei

ole uuritud.

Antimikroobsed ravimid (nt rifampitsiin)

CYP3A4 indutseerija, rifampitsiin (600 mg päevas), vähendas tadalafiili AUC 88 % võrra ja

Cmax 46 % võrra, võrreldes ainult tadalafiili (10 mg) AUC ja Cmax väärtustega.

Tadalafiili toime teistele ravimitele

Nitraadid

Kliinilistes uuringutes võimendas tadalafiil (5, 10 and 20 mg) nitraatide hüpotensiivset toimet. See

koostoime kestis kauem kui 24 tundi ja kui tadalafiili viimasest annusest oli möödas 48 tundi, ei olnud

see toime enam määratav. Seetõttu on tadalafiili manustamine mistahes vormis orgaanilisi nitraate

kasutavale patsiendile vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Antihüpertensiivsed ravimid (sh kaltsiumikanalite blokaatorid)

Doksasosiini (4 ja 8 mg ööpäevas) ja tadalafiili (5 mg ööpäevas ja 20 mg ühekordse annusena)

samaaegne manustamine suurendab märkimisväärselt selle alfablokaatori vererõhku langetavat toimet.

See toime kestab vähemalt kaksteist tundi ning võib põhjustada sümptomeid, sh sünkoopi. Seetõttu ei

ole selline kombinatsioon soovitatav (vt lõik 4.4).

Koostoime uuringutes, mis viidi läbi piiratud arvu tervete vabatahtlikega, ei tuvastatud selliseid

toimeid alfusosiini ega tamsulosiiniga.

Kliinilis-farmakoloogilistes uuringutes uuriti tadalafiili (10 mg ja 20 mg) võimet tugevdada

antihüpertensiivsete ravimite hüpotensiivset toimet. Peamiste antihüpertensiivsete ravimrühmade

ravimeid manustati uuringus kas monoteraapiana või osana kombineeritud ravist. Ravile hästi

mittealluva hüpertensiooniga patsientidel, kes võtsid mitut vererõhuravimit, saavutati suurem vererõhu

langus kui ravile hästialluva hüpertensiooniga patsientidel, kelle vererõhulanguse tulemused olid

minimaalsed ja sarnased tervete isikutega.

Kaasuvat antihüpertensiivset ravi saavatel patsientidel võib 20 mg tadalafiili tekitada vererõhu

languse, mis on (v.a doksasosiini puhul, vt ülalpool) üldiselt kerge ega oma tõenäoliselt kliinilist

tähtsust.

Alkohol

Alkoholi ja tadalafiili (10 mg või 20 mg) koosmanustamisel alkoholi kontsentratsioonid ei muutunud.

Lisaks ei leitud ka tadalafiili kontsentratsiooni muutusi pärast alkoholiga koosmanustamist. Tadalafiil

(20 mg) ei süvendanud alkoholi (0,7 g/kg või ligikaudu 180 ml 40 % alkoholi [vodka] 80 kg-sele

mehele) poolt tekitatud vererõhu langust, kuid mõnedel isikutel täheldati posturaalset pearinglust ja

ortostaatilist hüpotensiooni. Tadalafiil (10 mg) ei süvenda alkoholi poolt mõjutatud kognitiivseid

funktsioone.

CYP1A2 substraadid (nt teofülliin)

10 mg tadalafiili manustamisel koos teofülliiniga (mitte-selektiivne fosfodiesteraasi inhibiitor) ei

täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid. Ainus täheldatud farmakodünaamiline toime oli vähene

südamelöögisageduse tõus (3,5 lööki minutis).

CYP2C9 substraat (nt R-varfariin)

Tadalafiilil (10 mg ja 20 mg) ei ole kliiniliselt olulist toimet S-varfariini või R-varfariini (CYP2C9

substraat) ekspositsioonile (AUC) ning tadalafiil ei mõjutanud varfariini poolt põhjustatud

protrombiini aja muutusi.

Atsetüülsalitsüülhape

Tadalafiil (10 mg ja 20 mg) ei võimendanud atsetüülsalitsüülhappe veritsusaega pikendavat toimet.

P-glükoproteiini substraadid (nt digoksiin)

Tadalafiilil (40 mg üks kord päevas) ei ole kliiniliselt olulist toimet digoksiini farmakokineetikale.

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid

Tasakaalukontsentratsiooni tingimustes suurendab tadalafiil (40 mg üks kord päevas)

etinüülöstradiooli ekspositsiooni (AUC) 26 % võrra ja Cmax 70 % võrra võrreldes suukaudsete

kontratseptiivide manustamist platseeboga. Levonorgestreelile ei leitud tadalafiilil olevat statistiliselt

olulist toimet, mistõttu võib arvata, et toime etinüülöstradioolile on seotud sulfateerimise

inhibeerimisega sooles tadalafiili poolt. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada.

Terbutaliin

Samasugust AUC ja Cmax tõusu, mida nähti etinüülöstradiooli puhul, võib oodata ka terbutaliini

suukaudse manustamise järgselt, ilmselt sulfateerimise inhibeerimise tõttu sooles tadalafiili poolt.

Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tadalafiili kasutamisest rasedatel naistel on piiratud andmed. Loomkatsetes ei täheldatud otsest ega

kaudset kahjulikku toimet tiinusele ja embrüo/loote arengule, poegimisele ega postnataalsele arengule

(vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on soovitatav tadalafiili raseduse ajal mitte kasutada.

Imetamine

Olemasolevate farmakodünaamiliste/toksikoloogiliste andmete järgi on loomadel täheldatud tadalafiili

eritumist rinnapiima. Riski imetatavale lapsele ei saa välistada. ADCIRCA’t ei tohiks imetamise ajal

kasutada.

Fertiilsus

Koertel täheldati toimeid, mis võivad viidata fertiilsuse häiretele. Kahes järjestikuses kliinilises

uuringus näidati, et see toime on inimesel ebatõenäoline, kuigi mõnedel meestel täheldati sperma

kontsentratsiooni langust (vt lõigud 5.1 ja 5.3).

4.7 Toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele

ADCIRCA’l on ebaoluline toime autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele. Ehkki kliinilistes

uuringutes registreeriti pearingluse juhte tadalafiili ja platseebo rühmas ühesuguse sagedusega, peavad

patsiendid enne autojuhtimist ja masinate käsitsemist olema teadlikud sellest, kuidas nad

ADCIRCA’le reageerivad.

4,8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed, mis esinevad ≥ 10 %-l 40 mg tadalafiili saanud vastava

ravigrupi patsientidest, olid peavalu, iiveldus, seljavalu, düspepsia, õhetus, müalgia, nasofarüngiit ja

valu jäsemetes. Teatatud kõrvaltoimed olid mööduvad ja iseloomult kerged kuni mõõdukad. Üle 75-

aastastel patsientidel esinevate kõrvaltoimete kohta on vähe andmeid.

ADCIRCA’ga läbiviidud olulise tähtsusega platseebokontrollitud PAH ravi uuringus, said 323

patsienti ADCIRCA’t annustevahemikus 2,5 mg…40 mg üks kord ööpäevas ja 82 patsienti platseebot.

Ravi pikkus oli 16 nädalat. Üldine ravikatkestamise sagedus tekkinud kõrvaltoimete tõttu oli madal

(ADCIRCA 11 %, platseebo 16 %). Kolmsada viiskümmend seitse (357) selle olulise uuringu

lõpetanud isikut alustasid pikaajalist laiendatud uuringut. Uuritud annused olid 20 mg ja 40 mg üks

kord ööpäevas.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Alltoodud tabelis on loetletud platseebokontrollitud PAH kliinilises uuringus ADCIRCA’ga ravitud

patsientidel tekkinud kõrvaltoimed. Samuti on tabelisse kaasatud mõned kõrvalnähud/-toimed, mida

on teatatud tadalafiili puhul kliinilistes uuringutes ja/või turuletulekujärgsest kogemusest meeste

erektsioonihäirete ravimisel. Need kõrvaltoimed on märgitud kui esinemissagedusega „teadmata“, sest

PAH haigetel ei ole olnud olemasolevate andmete alusel võimalik sagedust määrata või määrati

esinemissagedus olulise tähtsusega platseebokontrollitud ADCIRCA kliinilise uuringu andmete

põhjal.

Esinemissagedus: Väga sage (1/10), sage (1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100), harv

(1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000) ja teadmata (sagedust ei ole olemasolevate andmete

alusel võimalik määrata).

Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata1

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkusreaktsioonid5

Angioödeem

Närvisüsteemihäired

Peavalu6 Sünkoop,

Migreen5

Krambid5,

mööduv

amneesia5

Insult2,

(sealhulgas

veritsusjuhud)

Silma kahjustused

Ähmane Mitte-arteriitilise

nägemine eesmise

isheemilise

nägemisnärvi

neuropaatia

(NAION), reetina

vaskulaarne

oklusioon,

nägemisvälja

häired

Kõrva ja labürindi kahjustused

Tinnitus Äkiline kuulmise

kadu

Südame häired

Palpitatsioonid2,5 Kardiaalne

äkksurm2,

tahhükardia2,5

Ebastabiilne

stenokardia,

ventrikulaarne

arütmia,

müokardiinfarkt2

Vaskulaarsed häired

Õhetus Hüpotensioon Hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Nasofarüngiit (sh

nina ja siinuste

turse ja riniit)

Epistaksis

Seedetrakti häired

Iiveldus,

düspepsia (sh

kõhuvalu/düskomfort3)

Oksendamine

Gastroösofageaalne

refluks

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Nahalööve Urtikaaria5

hüperhidroos

(liighigistamine)5

Stevensi-

Johnsoni

sündroom,

eksfoliatiivne

dermatiit

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Müalgia,

seljavalu,

jäsemete valu (sh

ebamugavustunne

jalgades)

Neeru- ja kuseteede häired

Hematuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Suurenenud

emakaverejooks4

Priapism5,

Peenise veritsus,

Hematospermia

Pikenenud

erektsioon

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Näoturse

Valu rinnus2

Teatud kõrvaltoimete kirjeldus

(1) Kõrvalnähud, mida registreeritud uuringutes täheldatud ei ole ja seetõttu nende esinemissagedust

olemasolevate andmete alusel määrata ei saa. Kõrvaltoimed on lisatud siia tabelisse

turuletulekujärgsete või kliiniliste uuringute andmete põhjal, kus tadalafiili on kasutatud

erektsioonihäirete raviks.

(2) Enamikul patsientidest, kellel neid nähte esines, olid eelnevalt olemas kardiovaskulaarse riski

faktorid.

(3) Täpse MedDRA termini sisse kuuluvad ka abdominaalne düskomfort, kõhuvalu, alakõhuvalu,

ülakõhuvalu ja mao düskomfort.

(4) Kliiniline mitte-MedDRA termin, et kaasata ebatavalise/liigse menstruatsiooni verejooksu

seisundit kirjeldavad raportid, nt menorraagia, metrorraagia, menometrorraagia või vaginaalne

verejooks.

(5) Kõrvaltoimed on lisatud siia tabelisse turuletulekujärgsete või kliiniliste uuringute andmete põhjal,

kus tadalafiili on kasutatud erektsioonihäirete raviks ning lisaks on esinemissageduse määramise

aluseks vaid 1 või 2 patsiendi kogemused, kellel kõrvaltoimed tekkisid olulise tähtsusega

platseebokontrollitud ADCIRCA kliinilises uuringus.

(6) Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli peavalu. Peavalu võib tekkida ravi alguses ning isegi

ravi jätkudes aja jooksul taanduda.

4.9 Üleannustamine

Tervete isikutele on antud kuni 500 mg ühekordseid annuseid ning erektsioonihäiretega patsientidele

on antud kuni 100 mg ööpäevaseid korduvannuseid. Kõrvaltoimed olid samasugused kui väiksemate

annuste korral.

Üleannuse korral tuleb vajadusel rakendada tavapäraseid toetavaid abinõusid. Hemodialüüsist on

tadalafiili elimineerimisel vähe abi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogias kasutatavad ained, erektsioonihäirete korral kasutatavad ained,

ATC kood G04BE08.

Toimemehhanism

Tadalafiil on tugevatoimeline ja selektiivne 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) inhibiitor. PDE5 on

ensüüm, mis vastutab tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) lammutamise eest. Pulmonaalne

arteriaalne hüpertensioon on seotud lämmastikoksiidi pidurdatud vabanemisega veresoonte endoteelist

ja selle tagajärjel väheneb cGMP kontsentratsioon kopsu veresoonte silelihastes. PDE5 on kopsu

veresoontes valdav fosfodiesteraas. PDE5 inhibeerimine tadalafiili poolt suurendab cGMP

kontsentratsiooni, mis viib kopsu veresoonte silelihaste lõdvestumisele ja vasodilatsioonile kopsu

veresoonkonnas.

Farmakodünaamika

In vitro uuringud on näidanud, et tadalafiil on selektiivne PDE5 inhibiitor. PDE5 on ensüüm, mida

leidub kavernooskeha silelihastes, veresoonte ja vistseraalelundite silelihastes, skeletilihastes,

trombotsüütides, neerudes, kopsudes ja väikeajus. Tadalafiil toimib PDE5-le tugevamini kui teistele

fosfodiesteraasidele. Tadalafiil on PDE5 suhtes üle 10000 korra tugevama toimega kui südames,

peaajus, veresoontes, maksas ja teistes elundites leiduvatele ensüümidele PDE1, PDE2 ja PDE4.

Tadalafiil on PDE5-le üle 10000 korra tugevama toimega kui südames ja veresoontes leiduvale

ensüümile PDE3. See PDE5 valikuline eelistus PDE3-ga võrreldes omab tähtsust seetõttu, et PDE3 on

ensüüm, mis on seotud südamelihase kontraktiilsusega. Lisaks on tadalafiil ligikaudu 700 korda

tugevama toimega PDE5 kui reetinas leiduva, fototransduktsiooni eest vastutava ensüümi PDE6

suhtes. Tadalafiil toimib samuti üle 10000 korra tugevamini PDE5-le kui ensüümidele PDE7 kuni

PDE10.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Efektiivsus pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (PAH) patsientidel.

Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus osales 405 pulmonaalse arteriaalse

hüpertensiooniga patsienti. Lubatud kaasuv ravi sisaldas bosentaani (stabiilne säilitusannus kuni 125

mg kaks korda päevas) ja kroonilist antikoaguleerivat ravi, digoksiini, diureetikume ja hapnikku.

Enam kui pooled (53,3 %) uuringus osalenud isikutest said kaasuvat ravi bosentaaniga.

Patsiendid randomiseeriti ühte viiest ravigruppidest (tadalafiil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, või

platseebo). Patsiendid olid vähemalt 12-aastased ja PAH diagnoosiga, mis oli idiopaatiline, seotud

kollageenhaiguse, anoreksigeensete ravimite kasutamise, inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV)

infektsiooni, kodade vaheseina defektiga või kaasnes vähemalt 1 aasta kestnud kaasasündinud

süsteemse ja kopsuvereringe šundi kirurgilise korrektsiooniga (nt vatsakeste vaheseina defekt, avatud

arterioosjuha). Uuringus osalenute keskmine vanus oli 54 aastat (vahemikus 14 kuni 90 aastat),

enamik patsiente olid heledanahalised kaukaasia rassist (80,5 %) ja naissoost (78,3 %). Pulmonaalse

arteriaalse hüpertensiooni (PAH) etioloogia oli peamiselt idiopaatiline PAH (61,0 %) või seotud

vaskulaarse kollageenhaigusega (23,5 %). Enamikul patsientidest oli Maailma Terviseorganisatsiooni

(WHO) klassifikatsiooni järgi III (65,2 %) või II (32,1 %) funktsionaalne klass. Keskmine 6-minutikäimistesti

vahemaa (6MWD) algtasemel oli 343,6 meetrit.

Esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks oli 16. nädalal 6-minuti-käimistesti vahemaa (6MWD) muutus

algtasemelt. Protokollis sätestatud olulise taseme saavutas ainult tadalafiil 40 mg – platseeboga

kohandatud mediaan suurenes 6MWD testis 26 meetrit (p=0,0004; 95 % CI: 9,5, 44,0; Eel-sätestatud

Hodgesi-Lehmani meetod) (keskmine 33 meetrit, 95 % CI: 15,2, 50,3). Läbitud vahemaa pikenemine

ilmnes alates 8ndast ravinädalast. 6MWD märkimisväärset paranemist (p<0,01) demonstreeriti 12ndal

nädalal, kui patsientidel paluti edasi lükata uuringuravimi võtmist, et määrata toimeaine madalaimat

kontsentratsiooni. Tulemused olid üldjuhul alagruppides kooskõlas vanuse, soo, PAH etioloogia ja

WHO funktsionaalse klassi algtaseme ja 6MWD’ga. Platseeboga kohandatud 6MWD tõusu mediaan

oli neil patsientidel, kes said tadalafiili 40 mg lisaks bosentaanile (n=39) 17 meetrit (p=0,09; 95 % CI:

: -7,1, 43,0; Eel-sätestatud Hodgesi-Lehmani meetod) (keskmine 23 meetrit, 95 % CI; -2,4, 47,8) ja

neil patsientidel, kes said ainult tadalafiili 40 mg (n=37) 39 meetrit (p<0,01, 95 % CI:13,0, 66,0; Eelsätestatud

Hodgesi-Lehmani meetod) (keskmine 44 meetrit, 95 % CI: 19,7, 69,0).

16ndaks nädalaks WHO funktsionaalse klassi paranemisega patsientide proportsioon oli sarnane

tadalafiili 40 mg ja platseebogrupis (23 % vs. 21 %). Kliinilise seisundi halvenemise esinemissagedus

16ndal nädalal oli tadalafiili 40 mg saanud patsientide grupis väiksem (5 %; 4 patsienti 79-st ) kui

platseebogrupis (16 %; 13 patsienti 82-st). Borgi düspnoe skoori muutused olid väikesed ja

mitteolulised nii platseebo kui tadalafiil 40 mg grupis.

Lisaks täheldati tadalafiil 40 mg grupis paranemist võrreldes platseeboga SF-36 kehalise tegevuse,

kehalise rolli, kehalise valu, üldise tervise, vitaalsuse ja sotsiaalse tegevuse valdkondades. Mingit

paranemist ei täheldatud SF-36 emotsionaalse rolli ja vaimse tervise valdkondades. Võrreldes

platseeboga täheldati tadalafiil 40 mg grupis paranemist EuroQol (EQ-5D) US ja UK indeksi

skoorides, mis hõlmasid liikumist, enesega toimetulekut, tavalist aktiivsust, valu/ebamugavust,

ärevuse/depressiooni komponente, ning visuaalse analoogi skaalal (VAS).

Kardiopulmonaalset hemodünaamikat uuriti 93 patsiendil. Tadalafiil 40 mg suurendas südame

väljutusmahtu (0,6 L/min), vähendas kopsuarteri rõhku (-4,3 mmHg) ja kopsu vaskulaarset

resistentsust (-209 dyn.s/cm5) võrreldes algtasemega (p<0,05). Siiski näitas post hoc analüüs, et

kardiopulmonaalse hemodünaamika näitajate muutused algtasemega võrreldes ei ole tadalafiil 40 mg

ravigrupis platseebogrupist märkimisväärselt erinevad.

Pikaajaline ravi

Platseebokontrolliga uuringust jätkas 357 patsienti pika-ajalises jätku-uuringus. Nendest 311 patsienti

olid saanud ravi tadalafiiliga vähemalt 6 kuud ja 293 patsienti 1 aasta (keskmine ekspositsioon 365

päeva, vahemik 2 päeva kuni 415 päeva). Nendel patsientidel, kelle kohta on andmeid, oli elulemuse

määr esimesel aastal 96,4 %. Lisaks jäi neil, keda raviti 1 aasta 6 minuti-kõndimise-vahemaa ja WHO

funktsionaalse klassi tase stabiilseks.

20 mg tadalafiili manustamine tervetele ei põhjustanud võrreldes platseeboga märkimisväärseid

erinevusi süstoolse ja diastoolse vererõhu osas lamavas asendis (keskmine maksimaalne langus

vastavalt 1,6/0,8 mm Hg), süstoolse ja diastoolse vererõhu osas seistes (keskmine maksimaalne langus

vastavalt 0,2/4,6 mm Hg) ega olulisi muutusi südame kontraktsioonisageduses.

Uuringus, milles Farnsworth-Munselli 100 värvitooni testiga hinnati tadalafiili toimet nägemisele, ei

avastatud värvuste (sinise/rohelise) eristamisvõime kahjustumist. See leid on kooskõlas tadalafiili

nõrga toimega PDE6-le, võrreldes PDE5-ga. Kliinilistes uuringutes on muutusi värvide nägemises

registreeritud harva (alla 0,1 %) .

Tadalafiili 10 mg (üks 6 kuud kestnud uuring) ja 20 mg (üks 6 kuud ja teine 9 kuud kestnud uuring)

annustega, mida manustati iga päev, viidi meestel läbi kolm uuringut, hindamaks ravimi võimalikku

toimet spermatogeneesile. Kahes uuringus vaadeldi kliiniliselt mitteolulise tadalafiili raviga seotud

sperma hulga ja konsentratsioonide vähenemist. Need toimed ei olnud seotud muutustega teistes

parameetrites nagu liikuvus, morfoloogia ja FSH.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ADCIRCA-ga läbi viidud uuringute tulemused

laste ühe või mitme alarühma kohta arteriaalse pulmonaarse hüpertensioooni ravis (teave lastel

kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Tadalafiil imendub pärast suukaudset manustamist kergesti ning keskmine maksimaalne

kontsentratsioon plasmas (Cmax) saabub keskmiselt 4 tunni pärast. Tadalafiili absoluutset biosaadavust

pärast suukaudset manustamist ei ole kindlaks määratud.

Toit ei mõjusta tadalafiili imendumise kiirust ja määra, mistõttu ADCIRCA’t võib manustada nii koos

toiduga kui ilma. Manustamise aeg (hommikul versus õhtul pärast 10 mg üksikannuse manustamist) ei

mõjusta oluliselt imendumise kiirust ja ulatust.

Jaotumine

Keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustel on ligikaudu 77 l, mis näitab, et

tadalafiil jaotub kudedesse. Terapeutiliste kontsentratsioonide korral seostub 94 % tadalafiilist plasmas

valkudega. Neerufunktsiooni kahjustus ei mõjusta valguga seonduvust.

Alla 0,0005 % manustatud annusest on avastatud tervete inimeste ejakulaadist.

Biotransformatsioon

Tadalafiil metaboliseeritakse peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isoensüüm 3A4 abil. Peamiseks

tsirkuleerivaks metaboliidiks on metüülkatehhoolglükuroniid. See metaboliit omab PDE5 suhtes

vähemalt 13 000 korda nõrgemat toimet kui tadalafiil, mistõttu talle ei omistata kliinilist toimet

täheldatud kontsentratsioonide korral.

Eliminatsioon

Tervetel inimestel on tadalafiili kliirens tasakaalukontsentratsiooni tingimustel pärast suukaudset

manustamist keskmiselt 3,4 l/h ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg 16 tundi. Tadalafiil eritub

peamiselt inaktiivsete metaboliitidena, valdavalt väljaheitega (ligikaudu 61 % annusest) ning vähemal

määral (ligikaudu 36 % annusest) uriiniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annuste vahemikus 2,5 kuni 20 mg suureneb tervetel isikutel tsirkuleeriva tadalafiili kogus (AUC)

annusega proportsionaalselt. Annuste vahemikus 20…40 mg täheldatakse ekspositsiooni väiksemat

kui proportsionaalset tõusu. Manustades tadalafiili annuses 20 mg ja 40 mg üks kord päevas, saabub

tasakaalukontsentratsioon 5 päeva jooksul ning ekspositsioon on ligikaudu 1,5 korda sellest, mis

saadakse pärast ühekordse annuse manustamist.

Populatsiooni farmakokineetika

PAH haigetel, kes ei saa samaaegselt raviks bosentaani, on tadalafiili keskmine ekspositsioon

tasakaalukontsentratsiooni korral võrreldes tervete vabatahtlikega pärast 40 mg annuse manustamist

26 % kõrgem. Võrreldes tervete vabatahtlikega ei ole Cmax väärtuses olulist kliinilist erinevust. Need

tulemused kinnitavad PAH haigetel tadalafiili madalamat kliirensit võrreldes tervete isikutega.

Erirühmad

Eakad

Tervetel eakatel inimestel (65 aastastel ja vanematel) tuvastati tadalafiili madalam kliirens pärast

10 mg annuse suukaudset manustamist, mille tulemuseks oli 25 % suurem tadalafiili AUC kui tervetel

19 kuni 45-aastastel inimestel. See vanusest tulenev mõju ei oma kliinilist tähtsust ning ei nõua annuse

kohandamist.

Neerupuudulikkus

Kerge (kreatiniini kliirens 51 kuni 80 ml/min) või mõõduka (kreatiniini kliirens 31 kuni 50 ml/min)

või dialüüsravi saavate lõppstaadiumi neerupuudulikkusega patsientidega läbiviidud kliinilise

farmakoloogia uuringutes oli pärast ühekordse tadalafiili annuse (5...20 mg) manustamist tadalafiili

AUC ligikaudu kaks korda suurem kui tervetel inimestel. Hemodialüüsi patsientidel oli Cmax 41 %

kõrgem kui tervetel. Tadalafiili eliminatsioonis on hemodialüüsil tühine osa.

Kuna tadalafiili süsteemne ekspositsioon (AUC) suureneb, ei soovitata tadalafiili raske

neerupuudulikkusega haigetele vähese kliinilise kogemuse tõttu kasutada, sest ei ole teada, kuidas

dialüüs mõjutab ravimikliirensit.

Maksapuudulikkus

Pärast 10 mg tadalafiili manustamist kerge või mõõduka maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass A ja

B) patsientidele on tadalafiili AUC võrreldav vastava näitajaga tervetel.

Tadalafiili määramisel peab raviarst hoolikalt kaaluma individuaalset kasu/riski suhet.

Maksapuudulikkusega patsientidele üle 10 mg tadalafiili annuste manustamise kohta andmeid ei ole.

Raske maksatsirroosiga patsiente (Child-Pugh klass C) ei ole uuritud, mistõttu nendel patsientidel ei

ole tadalafiili manustamine soovitatav.

Diabeediga patsiendid

Tadalafiili AUC oli suhkurdiabeeti põdevatel patsientidel pärast 10 mg annuse manustamist ligikaudu

19 % madalam kui tervetel. Sellest erinevusest tulenevalt ei ole tarvis annust muuta.

Rass

Erinevatest etnilistest gruppidest inimesed olid kaasatud farmakokineetika uuringutesse ning tadalafiili

puhul ei täheldatud tüüpilisi ekspositsiooni erinevusi. Annuste kohandamine ei ole vajalik.

Sugu

Nii pärast tadalafiili ühekordse kui korduva annuse manustamist tervetele naistele ja meestele

kliiniliselt olulisi ekspositsiooni erinevusi ei täheldatud. Annuste kohandamine ei ole vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed, mis põhinevad tavapärastel ohutus-, korduvannuse toksikoloogia,

genotoksilisuse, kantserogeensuse ja reproduktiivse toksilisuse uuringutel, ei ole näidanud ohtu

inimesele.

Rottidel ega hiirtel, kes said tadalafiili kuni 1000 mg/kg/ööpäev, ei ilmnenud teratogeensust ega

embrüo- või fetotoksilisust. Roti prenataalse ja postnataalse arengu uuringus oli annuseks, mille korral

toksilisi toimeid ei täheldatud, 30 mg/kg/ööpäevas. Selle annuse korral oli vaba ravimi arvestuslik

AUC tiinel rotil ligikaudu 18-kordne võrreldes AUC-ga inimesel pärast 20 mg annust.

Isastel ega emastel rottidel ei täheldatud fertiilsuse kahjustust. Koertel, kellele anti tadalafiili iga päev

6…12 kuu jooksul annustes 25 mg/kg/ööpäevas (mille tulemuseks on vähemalt 3 korda suurem

tsirkuleeriva aine hulk [vahemik 3,7 - 18,6] kui inimesel pärast 20 mg üksikannust) ja rohkem, esines

seemnetorukeste epiteeli taandarengut, mille tagajärjeks oli spermatogeneesi vähenemine mõnel

koeral. Vt ka lõik 5.1.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Õhukese polümeerikattega tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Naatriumkroskarmelloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumlaurüülsulfaat

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos

Triatsetiin

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Talk

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis. Mitte säilitada temperatuuril üle 30 ºC.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/PVC/PE/PCTFE blisterlehed pappkarpides, milles on 28 ja 56 õhukese polümeerikattega

tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland B.V

Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/08/476/005-006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 1. oktoober, 2008.

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 1. oktoober, 2013.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel