Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Ablymico 6 mg/ml süstelahus pen-süstlis
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
1 ml lahust sisaldab 6 mg liraglutiidi. Üks pen-süstel sisaldab 18 mg liraglutiidi 3 ml-s.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstelahus.
Selge ja värvitu või peaaegu värvitu isotooniline lahus, mis praktiliselt ei sisalda nähtavaid osakesi; pH = 8,15.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Täiskasvanud
Ablymico on näidustatud kehakaalu vähendamiseks täiskasvanud patsientidel lisaks väiksema kalorsusega dieedile ja füüsilise aktiivsuse tõstmisele, kui algne kehamassiindeks (KMI) on
- ≥ 30 kg/m2 (rasvumine), või
- ≥ 27 kg/m2 kuni < 30 kg/m2 (ülekaal) ja kellel on vähemalt üks kehakaaluga seotud kaasuv haigusseisund, näiteks düsglükeemia (eeldiabeet või 2. tüüpi suhkurtõbi), hüpertensioon, düslipideemia või obstruktiivne uneapnoe.
Ablymico kasutamine tuleb lõpetada, kui patsient on 12 nädalat süstinud annuseid 3,0 mg ööpäevas, kuid ei ole kaotanud vähemalt 5% oma algsest kehakaalust.
Noorukid (≥ 12 aastat) Ablymico’t võib kasutada täiendava ravina kombinatsioonis dieedi ja füüsilise aktiivsuse suurendamisega noorukitel alates 12 aasta vanusest, kellel on:
- rasvumine (KMI, mis vastab täiskasvanute KMI piirväärtusele 30 kg/m2 või üle selle)* ja
- kehakaal üle 60 kg.
Ablymico kasutamine tuleb lõpetada ja uuesti hinnata, kui patsient on 12 nädalat süstinud annuseid 3,0 mg ööpäevas või maksimaalseid talutavaid annuseid, kuid ei ole kaotanud vähemalt 4% oma KMI- st või KMI standardhälbest.
*IOTF (International Obesity Task Force; rasvumisega tegelev rahvusvaheline töörühm) poolt välja töötatud KMI piirväärtused vastavalt soole ja vanusele 12...18 aastat (vt tabel 1), nagu kirjeldatud kliinilise uuringu 4180 uuringudisainis, vt lõik 5.1:
Tabel 1 IOTF KMI piirväärtused rasvumise määramisel vastavalt soole ja vanusele 12...18 aastat Vanus (aastad) 12 26,67
12,5 26,43 27,24 13 26,84 27,76 13,5 27,25 28,20 14 27,63 28,57 14,5 27,98 28,87 15 28,30 29,11 15,5 28,60 29,29 16 28,88 29,43
16,5 29,14 29,56 17 29,41 29,69 17,5 29,70 29,84 18 30,00 30,00
Lapsed (6 kuni < 12 aastat) Ablymico on näidustatud täiendava ravina kombinatsioonis tervisliku toitumise ja füüsilise aktiivsuse suurendamisega kehakaalu vähendamiseks lastel vanuses 6 kuni < 12 aastat , kellel on:
- rasvumine (KMI ≥ 95. protsentiil)* ja
- kehakaal ≥ 45 kg.
Ablymico kasutamine tuleb lõpetada ja uuesti hinnata, kui patsient on 12 nädalat süstinud annuseid 3,0 mg ööpäevas või maksimaalseid talutavaid annuseid, kuid ei ole kaotanud vähemalt 4% oma KMI- st või KMI standardhälbest.
*CDC KMI piirväärtused rasvumise korral (≥ 95. protsentiil) vastavalt soole vanuses 6 kuni < 12 aastat (vt tabel 2), nagu kirjeldatud kliinilise uuringu 4392 uuringudisainis, vt lõik 5.1.
Tabel 2 KMI piirväärtused (kehakaal kg/pikkus m2) rasvumise korral (≥ 95. protsentiil) vastavalt soole vanuses 6 kuni < 12 aastat Vanus (aastad) KMI ≥ 95. protsentiil 6 18,41 18,84 6,5 18,76 19,23 7 19,15 19,68 7,5 19,59 20,17 8 20,07 20,70 8,5 20,57 21,25 9 21,09 21,82 9,5 21,62 22,40 10 22,15 22,98 10,5 22,69 23,57 11 23,21 24,14 11,5 23,73 24,71
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Täiskasvanud
Algannus on 0,6 mg üks kord ööpäevas. Igapäevast annust tuleb suurendada 0,6 mg sammudega tasemele 3,0 mg üks kord ööpäevas, jättes annuse suurendamiste vahele vähemalt ühe nädala, et parandada gastrointestinaalset taluvust (vt tabelit 3). Kui järgmisele annuseastmele üleminek ei ole kahel järgneval nädalal talutav, kaaluge ravi lõpetamist. Suuremaid päevaseid annuseid kui 3,0 mg ei soovitata.
Tabel 3 Annuste suurendamise kava Annuste 0,6 mg 1 suurendamine 1,2 mg 1 4 nädalat 1,8 mg 1 Säilitusannus 3,0 mg
Noorukid (≥ 12 aastat)
Noorukitel vanuses 12…18 aastat tuleb kasutada sarnast annuse suurendamise kava nagu täiskasvanute puhul (vt tabel 3). Annust tuleb suurendada tasemele 3,0 mg (säilitusannus) või maksimaalse talutava annuseni. Üle 3,0 mg ööpäevaseid annuseid ei soovitata.
Lapsed (6 kuni < 12 aastat)
Lastel vanuses 6…12 aastat tuleb kasutada sarnast annuse suurendamise kava nagu täiskasvanute puhul (vt tabel 3). Annust tuleb suurendada tasemele 3,0 mg (säilitusannus) või maksimaalse talutava annuseni. Üle 3,0 mg ööpäevaseid annuseid ei soovitata. Lastel peab liraglutiidiga ravi alustama laste rasvumise ravis kogenud arst.
Vahelejäänud annused
Kui annus on vahele jäänud ja tavapärasest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, peab patsient annuse manustama niipea kui võimalik. Kui järgmise annuse manustamisajani on jäänud vähem kui 12 tundi, peab patsient hilinenud annuse vahele jätma ning jätkama annustamisrežiimi järgmise plaanilise annusega. Vahelejäänud annust ei tohi kompenseerida lisaannusega ega tavapärasest suurema annusega.
2. tüüpi suhkurtõvega patsiendid
Ablymico’t ei tohi kasutada kombinatsioonis teiste GLP-1 retseptori agonistidega.
Ravi alustamisel Ablymico’ga tuleb kaaluda samal ajal manustatava insuliini või insuliini sekretagoogide (nt sulfonüüluureate) annuse vähendamist, et vähendada hüpoglükeemia riski. Patsiendipoolne vere glükoosisisalduse jälgimine on vajalik insuliini või insuliini sekretagoogide annuse kohandamiseks (vt lõik 4.4). Erirühmad
Eakad patsiendid (≥ 65-aastased) Annust ei ole vaja kohandada vanusest sõltuvalt. Kuna ≥ 75 aasta vanustel patsientidel kasutamise kohta on vähe andmeid, ei ole ravimpreparaadi kasutamine neil patsientidel soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min) ei ole annuse
kohandamine vajalik. Ablymico’t ei soovitata raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min), sealhulgas lõppstaadiumi neeruhaigusega patsientide raviks (vt lõigud 4.4; 4.8 ja 5.2).
Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik. Ablymico kasutamine ei ole soovitatav raske maksakahjustusega patsientide raviks ja seda tuleb ettevaatusega kasutada kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Lapsed Noorukitel ja üle 6 aasta vanustel lastel ei ole annuse kohandamine vajalik. Ablymico ohutust ja efektiivsust alla 6 aasta vanustel lastel ei ole tõestatud (vt lõik 5.1).
Manustamisviis
Ablymico on ainult subkutaanseks kasutamiseks. Seda ei tohi manustada veeni- ega lihasesiseselt.
Ablymico’t manustatakse üks kord ööpäevas mis tahes kellaajal, sõltumata söögikordadest. See tuleb süstida kõhtu, reide või õlavarde. Süstimiskohta ja -aega võib muuta ilma annust kohandamata. Siiski on soovitatav süstida Ablymico’t iga päev umbes samal, sobivaimaks peetaval kellaajal. Süstekohta tuleb alati vahetada, et vähendada süstekohas amüloidvalgu kuhjumise riski (vt lõik 4.8).
Lisajuhiseid manustamise kohta vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Üldanesteesia või sügava sedatsiooniga seotud aspiratsioon
GLP-1 retseptori agoniste saanud patsientidel on üldanesteesia või sügava sedatsiooni ajal teatatud aspiratsioonipneumoonia juhtudest. Seetõttu tuleb enne üldanesteesia või sügava sedatsiooniga protseduuride tegemist arvestada mao jääksisalduse suurenenud riskiga, mis on tingitud mao aeglustunud tühjenemisest (vt lõik 4.8). Südamepuudulikkusega patsiendid
Kliinilise kasutamise kogemus puudub NYHA (New York Heart Association) IV klassi südame paispuudulikkusega patsientide osas ja seepärast ei soovitata liraglutiidi nendel patsientidel kasutada.
Patsientide erirühmad
Liraglutiidi ohutust ja kaalulangetamisalast efektiivsust ei ole veel tõestatud:
- 75-aastastel ja vanematel patsientidel;
- teisi kaalulangetavaid preparaate kasutavatel patsientidel;
- patsientidel, kelle ülekaalulisus on põhjustatud endokrinoloogilistest häiretest, söömishäiretest või ravist kehakaalu tõusu põhjustada võivate ravimpreparaatidega;
- raske neerukahjustusega patsientidel;
- raske maksakahjustusega patsientidel.
Kasutamine neil patsientidel ei ole seetõttu soovitatav (vt lõik 4.2). Kuna liraglutiidi toimet kehakaalule ei ole uuritud kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel, siis tuleb seda kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2 ja 5.2).
Kasutamiskogemus põletikulist soolehaigust ja diabeetilist gastropareesi põdevate patsientide osas on piiratud. Liraglutiidi kasutamist nendele patsientidele ei soovitata, kuna selle kasutamisega võivad
kaasneda seedetraktiga seotud mööduvad kõrvalnähud, nagu iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus.
Pankreatiit
GLP-1 retseptori agonistide kasutamisel on esinenud ägedat pankreatiiti. Patsiente tuleb teavitada ägeda pankreatiidi iseloomulikest sümptomitest. Kui kahtlustatakse pankreatiiti, tuleb liraglutiidi kasutamine katkestada. Kui ägeda pankreatiidi esinemine on tõendatud, siis ei tohi ravi liraglutiidiga jätkata.
Sapikivid ja sapipõiepõletik
Kaalulangetamise kliinilistes uuringutes ilmnes liraglutiidiga ravitud patsientidel sapikivisid ja sapipõiepõletikku sagedamini kui platseebot saanud patsientidel. Liraglutiidiga seostatavat suuremat sapikivide ja sapipõiepõletiku tekke riski võib ainult osaliselt põhjendada asjaoluga, et kehakaalu kiire vähenemine võib suurendada sapikivide ja seega ka sapipõiepõletiku tekke riski. Sapikivid ja sapipõiepõletik võivad nõuda haiglaravi ja sapipõie eemaldamist. Patsiente tuleb teavitada sapikivide ja sapipõiepõletiku iseloomulikest sümptomitest.
Kilpnäärmehaigused
2. tüüpi suhkurtõbe põdevatel patsientidel tehtud kliiniliste uuringute käigus esines kilpnäärme kõrvaltoimeid, näiteks struumat, eriti eelnevate kilpnäärmehaigustega patsientidel. Seetõttu tuleb kilpnäärmehaigustega patsientidel liraglutiidi kasutada ettevaatusega.
Südame löögisagedus
Kliinilistes uuringutes täheldati liraglutiidi saavatel patsientidel südame löögisageduse tõusu (vt lõiku 5.1). Südame löögisagedust tuleb korrapäraselt jälgida kooskõlas kehtivate kliiniliste tavadega. Patsiente tuleb teavitada südame löögisageduse tõusu sümptomitest (südamepekslemine või tuntavalt kiirenenud südame löögisagedus puhkeolekus). Kui patsiendil tekib püsiv südame puhkeoleku- löögisageduse kliiniliselt oluline tõus, tuleb ravi liraglutiidiga lõpetada.
Dehüdratsioon
On teatatud GLP-1 retseptori agonistidega ravitud patsientide dehüdratsiooni sümptomitest, sealhulgas neerukahjustusest ja ägedast neerupuudulikkusest. Liraglutiidiga ravitavaid patsiente tuleb teavitada seedetrakti kõrvaltoimetega kaasneda võivast dehüdratsiooni võimalikust ohust ja ettevaatusabinõudest, kuidas veekaotust vältida. Hüpoglükeemia 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel
2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kellele manustatakse liraglutiidi koos insuliini ja/või sulfonüüluureaga, võib suureneda hüpoglükeemia risk. Hüpoglükeemia riski saab vähendada insuliini ja/või sulfonüüluurea annuse vähendamisega.
Lapsed
On teatatud kliiniliselt olulistest hüpoglükeemia juhtudest liraglutiidiga ravitud noorukitel (≥ 12 aastat). Patsiendid peavad olema teadlikud hüpoglükeemia iseloomulikest sümptomitest ja asjakohastest meetmetest.
Hüperglükeemia insuliinisõltuva diabeediga patsientidel
Insuliinsõltuva diabeediga patsientidel ei tohi liraglutiidi kasutada insuliini asendajana. Insuliinsõltuva diabeediga patsientidel on täheldatud peale insuliiniga ravi kiiret katkestamist või annuse vähendamist diabeetilist ketoatsidoosi (vt lõik 4.2).
Abiained
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
In vitro on liraglutiid näidanud väga väikest potentsiaali farmakokineetilisteks koostoimeteks teiste aktiivsete toimeainetega, mis on seotud tsütokroom P450 (CYP) ja plasmavalkude sidumisega.
Liraglutiidi põhjustatud mõningane mao tühjenemise aeglustumine võib mõjutada samaaegselt suu kaudu manustatavate ravimite imendumist. Koostoime uuringud ei näidanud kliiniliselt olulist imendumise aeglustumist ja seepärast ei ole vaja annust kohandada. Koostoime uuringud on tehtud 1,8 mg liraglutiidiga. 1,8 mg ja 3,0 mg liraglutiidi mõju mao tühjenemise kiirusele oli samaväärne (paratsetamool AUC ). Üksikutel liraglutiidiga ravi saanud patsientidel esines vähemalt üks raske kõhulahtisuse juhtum. Kõhulahtisus võib mõjutada samal ajal suu kaudu manustatavate ravimite imendumist. Varfariin ja teised kumariini derivaadid
Koostoimet ei ole uuritud. Ei saa välistada kliiniliselt olulist koostoimet halva lahustuvuse või kitsa terapeutilise indeksiga toimeainetega, nagu varfariin. Ravi alustamisel liraglutiidiga on soovitatav varfariini või teisi kumariini derivaate kasutavate patsientide puhul sagedamini jälgida rahvusvahelist normaliseeritud suhet (INR, International Normalised Ratio).
Paratsetamool (atsetaminofeen)
Liraglutiid ei muutnud paratsetamooli üldist ekspositsiooni pärast 1000 mg üksikannust. Paratsetamooli C vähenes 31% ja mediaanne t pikenes kuni 15 min. Annuse kohandamine max max paratsetamooli samaaegseks kasutamiseks pole vajalik. Atorvastatiin
Liraglutiid ei muutnud atorvastatiini üldist ekspositsiooni kliiniliselt olulisel määral pärast atorvastatiini 40 mg üksikannuse manustamist. Seega ei ole atorvastatiini annust koos liraglutiidiga kasutamisel vaja kohandada. Koos liraglutiidiga kasutamisel vähenes atorvastatiini C 38% ja mediaanne t pikenes ühelt tunnilt kolmele. max Griseofulviin Liraglutiid ei muutnud griseofulviini üldist ekspositsiooni pärast griseofulviini 500 mg üksikannuse manustamist. Griseofulviini C suurenes 37%, samas kui mediaanne t ei muutunud. Griseofulviini ning teiste madala lahustuvuse ja kõrge läbitavusega ühendite annuste kohandamine pole vajalik. Digoksiin Digoksiini 1 mg üksikannuse manustamine koos liraglutiidiga näitas digoksiini AUC vähenemist 16%; C vähenes 31%. Digoksiini mediaanne t pikenes ühelt tunnilt 1,5 tunnile. Digoksiini annuse max max kohandamine pole nende tulemuste põhjal vajalik. Lisinopriil
Lisinopriili 20 mg üksikannuse manustamine koos liraglutiidiga näitas lisinopriili AUC vähenemist 15%; C vähenes 27%. Koos liraglutiidiga kasutatud lisinopriili mediaanne t pikenes 6 tunnilt 8 max max tunnile. Lisinopriili annuse kohandamine pole nende tulemuste põhjal vajalik. Suukaudsed rasestumisvastased ravimid
Rasestumisvastase ravimi üksikannuse manustamisele järgnenud liraglutiidi manustamine vähendas etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli C vastavalt 12% ja 13%. Koos liraglutiidiga pikenes mõlema komponendi t 1,5 tundi. Kliiniliselt olulist mõju etünüülöstradiooli või levonorgestreeli üldisele max ekspositsioonile ei esinenud. Seetõttu eeldatakse, et manustamine koos liraglutiidiga ei kahjusta rasestumisvastaste ravimite toimet. Lapsed Koostoimeuuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Liraglutiidi kasutamise kohta rasedatel on piiratud hulgal andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.
Liraglutiidi ei tohi kasutada raseduse ajal. Kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb ravi liraglutiidiga katkestada.
Imetamine
Ei ole teada, kas liraglutiid eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et liraglutiidi ja sarnase struktuuriga metaboliitide eritumine piima on vähene. Mittekliinilised uuringud on näidanud piima imevate vastsündinud rotipoegade kasvu aeglustumist seoses raviga (vt lõiku 5.3). Ravikogemuste puudumise tõttu ei tohi liraglutiidi kasutada rinnaga toitmise ajal.
Fertiilsus
Peale elujõuliste implantatsioonide arvu vähese vähenemise, ei täheldatud loomkatsetes fertiilsuse suhtes kahjulikke toimeid (vt lõiku 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Liraglutiidi ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski võib esineda pearinglust peamiselt liraglutiidiga ravi esimese 3 kuu jooksul. Pearingluse esinemisel tuleb autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Liraglutiidi ohutust hinnati 5 topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus, milles osales 5813 täiskasvanud ülekaalulist või rasvunud patsienti, kellel oli vähemalt üks kehakaaluga seotud kaasuv haigus. Üldiselt olid ravi ajal kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks seedetraktiga seotud kõrvaltoimed (67,9%) (vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”).
Kõrvaltoimete tabel
Tabelis 4 on loetletud teatatud kõrvaltoimed täiskasvanutel. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Esinemissagedused on väljendatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 4 Teatatud kõrvaltoimed täiskasvanutel
MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata organsüsteemi klassid Immuunsüsteemi Anafülaktiline häired reaktsioon Ainevahetus- ja Hüpoglükeemia* Dehüdratsioon toitumishäired Psühhiaatrilised Unetus** häired Närvisüsteemi Peavalu Pearinglus häired Maitsetundlikkuse Südame häired Tahhükardia Seedetrakti Iiveldus Suukuivus Pankreatiit*** Soole- häired Oksendamine Seedehäire Aeglustunud mao sulgus† Maksa ja Sapikivid*** Sapipõiepõletik*** sapiteede häired Naha ja Lööve Nõgestõbi Naha nahaaluskoe amüloidoos kahjustused Neerude ja Äge kuseteede häired neerupuudulikku Üldised häired ja Süstekoha Halb enesetunne manustamiskoha reaktsioonid reaktsioonid Asteenia Uuringud Lipaasi aktiivsuse * (Patsientide tähelepanekutel põhinev, vereglükoosi mõõtmistega kontrollimata) hüpoglükeemia 2. tüüpi suhkurtõveta patsientide hulgas, keda raviti liraglutiidiga ja kes muutsid toitumisharjumusi ja suurendasid füüsilist aktiivsust. Lisateavet leiate lõigust „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”. ** Unetus avaldus peamiselt esimese kolme ravikuu jooksul. *** Vt lõik 4.4. **** Kontrolliga II, IIIa ja IIIb faasi kliinilistes uuringutes. † kõrvaltoime turuletulekujärgsetest teatistest Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hüpoglükeemia 2. tüüpi suhkurtõveta patsientidel 2. tüüpi suhkurtõveta ülekaalulisi või rasvunud patsiente hõlmavates kliinilistes uuringutes, kus patsiente raviti liraglutiidiga ning patsiendid muutsid toitumisharjumusi ning suurendasid füüsilist aktiivsust, ei täheldatud ühtegi tõsise hüpoglükeemia juhtumit (mille puhul patsient oleks vajanud kõrvalist abi). Hüpoglükeemia episoodidest teatasid 1,6% liraglutiidiga ravitud patsientidest ja 1,1% platseebot saanud patsientidest; veresuhkru sisalduse mõõtmised neid episoode siiski ei kinnitanud. Suurem osa episoodidest olid kergekujulised. Hüpoglükeemia 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel
2. tüüpi suhkurtõvega ülekaalulisi või rasvunud patsiente hõlmavates kliinilistes uuringutes, kus patsiente raviti liraglutiidiga ning patsiendid muutsid toitumisharjumusi ja suurendasid füüsilist aktiivsust, teatas tõsise hüpoglükeemia juhtumitest (mille puhul patsient vajas kõrvalist abi) 0,7% liraglutiidiga ravitud patsientidest, kusjuures ainult need patsiendid, kes said samaaegselt ravi sulfonüüluureaga. Dokumenteeritud sümptomaatilisest hüpoglükeemiast teatas 43,6% liraglutiidi saanud patsientidest ja 27,3% platseebot saanud patsientidest. Nendest patsientidest, kes ei saanud samal ajal ravi sulfonüüluureaga, teatas dokumenteeritud sümptomaatilistest hüpoglükeemia episoodidest (tingimusteks on plasma glükoosisisaldus ≤ 3,9 mmol/l koos sümptomitega) 15,7% liraglutiidiga ravitud patsientidest ja 7,6% platseebot saanud patsientidest.
Hüpoglükeemia insuliiniga ravitud 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel 2. tüüpi suhkurtõvega ülekaalulisi või rasvunud patsiente hõlmavas kliinilises uuringus, kus patsiente raviti insuliini ja liraglutiidiga 3,0 mg ööpäevas ning patsiendid muutsid toitumisharjumusi, suurendasid füüsilist aktiivsust ja said kuni 2 suukaudset diabeedivastast ravimit, teatas tõsise hüpoglükeemia juhtumitest (mille puhul patsient vajas kõrvalist abi) 1,5% liraglutiidiga 3,0 mg ööpäevas ravitud patsientidest. Selles uuringus teatas dokumenteeritud sümptomaatilisest hüpoglükeemiast (tingimusteks on plasma glükoosisisaldus ≤ 3,9 mmol/l koos sümptomitega) 47,2% liraglutiidi 3,0 mg ööpäevas saanud patsientidest ja 51,8% platseebot saanud patsientidest. Nendest patsientidest, kes samal ajal said ravi sulfonüüluureaga, teatas dokumenteeritud sümptomaatilistest hüpoglükeemia episoodidest 60,9% liraglutiidiga 3,0 mg ööpäevas ravitud patsientidest ja 60,0% platseebot saanud patsientidest.
Seedetraktiga seotud kõrvaltoimed Suurem osa seedetraktiga seotud kõrvaltoimetest olid kerged kuni mõõdukad ja lühiajalised; suurem osa neist ei tinginud ravi katkestamist. Tavaliselt tekkisid need kõrvaltoimed esimestel ravinädalatel ning kadusid ravi jätkudes mõne päeva või nädala jooksul.
Seedetrakti häired võivad sageneda ≥ 65 aasta vanustel patsientidel, keda ravitakse liraglutiidiga.
Kerge või mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min) patsientidel võib olla liraglutiidiga ravimise ajal rohkem seedetraktiga seotud kõrvaltoimeid.
Äge neerupuudulikkus GLP-1 retseptori agonistidega ravitud patsientide hulgas on teatatud ägeda neerupuudulikkuse tekke juhtumitest. Suurem osa neist juhtumitest oli patsientidel, kellel tekkis iivelduse, oksendamise või kõhulahtisuse tõttu hüpovoleemia (vt lõiku 4.4). Allergilised reaktsioonid Liraglutiidi turuloleku ajal on teatatud mõnest anafülaktilisest reaktsioonist, mille sümptomiteks olid hüpotensioon, südamepekslemine, düspnoe ja turse. Anafülaktilised reaktsioonid võivad olla potentsiaalselt eluohtlikud. Anafülaktilise reaktsiooni kahtluse korral tuleb ravi liraglutiidiga lõpetada ja seda ei tohi taasalustada (vt lõik 4.3).
Süstekoha reaktsioonid Liraglutiidiga ravitud patsientide hulgas on teatatud süstekoha reaktsioonidest. Need reaktsioonid olid harilikult kerged ja mööduva iseloomuga ning suurem osa neist kadus ravi jätkamisel.
Tahhükardia Kliinilistes uuringutes ilmnes tahhükardiat 0,6% liraglutiidiga ravitud patsientidest ja 0,1% platseebot saanud patsientidest. Suurem osa episoodidest olid kergekujulised kuni mõõdukad. Need episoodid ei olnud korduva iseloomuga ning suurem osa neist kadus liraglutiidiga ravi jätkamisel.
Naha amüloidoos Süstekohas võib tekkida naha amüloidoos (vt lõik 4.2).
Lapsed
Rasvunud noorukitel vanuses 12…17 aastat liraglutiidiga läbi viidud 56 nädalat kestnud kliiniline uuring hõlmas 125 patsienti. Üldiselt olid ülekaaluliste noorukite kõrvaltoimete sagedus, tüüp ja tõsidus võrreldavad täiskasvanute populatsiooniga. Oksendamist esines noorukitel 2 korda sagedamini kui täiskasvanutel. Patsientide protsent, kes teatasid vähemalt ühest kliiniliselt olulise hüpoglükeemia juhust, oli liraglutiidiga kõrgem (1,6%) kui platseeboga (0,8%). Uuringu ajal ei ilmnenud ühtegi tõsist hüpoglükeemia juhtu.
Liraglutiidiga läbi viidud 56 nädalat kestnud kliiniline uuring rasvunud lastel vanuses 6…12 aastat (uuring 4392) hõlmas 56 patsienti.
Üldiselt olid rasvunud lastel kõrvaltoimete sagedus, tüüp ja tõsidus võrreldavad noorukite ja täiskasvanutega.
Lastel teatati enam seedetrakti kõrvaltoimeid nii liraglutiidi kui platseebo rühmas võrreldes noorukite ja täiskasvanutega, sealhulgas täheldati, et võrreldes täiskasvanutega esines lastel 2 korda enam oksendamist.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Liraglutiidi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud üleannustamisest annustega kuni 72 mg (24-kordne kaalulangetamiseks soovitatav annus). Teatatud kõrvaltoimeteks olid tugev iiveldus, rohke oksendamine ja raske hüpoglükeemia.
Üleannustamise korral tuleb alustada patsiendi kliiniliste nähtude ja sümptomite kohast toetavat ravi. Patsiente tuleb jälgida dehüdratsiooni kliiniliste sümptomite suhtes; samuti tuleb jälgida veresuhkru sisaldust.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, glükagoonilaadse peptiid 1 (GLP-1) analoogid. ATC-kood: A10BJ02.
Toimemehhanism
Liraglutiid on inimese glükagoonilaadse peptiid 1 (GLP-1) atsüleeritud analoog, mille aminohappejärjestus on 97% homoloogiline inimese endogeense GLP-1-ga. Liraglutiid seondub GLP- 1 retseptoriga (GLP-1R) ja aktiveerib selle.
GLP-1 on söögiisu ja söödava toidu koguse füsioloogiline regulaator, mille täpne toimemehhanism ei ole teada. Loomuuringutes kaasnes liraglutiidi perifeerse manustamisega selle mõju söögiisu reguleerimises osalevatele ajupiirkondadele. Retseptorit GLP-1R aktiveerides suurendas liraglutiid peamisi täiskõhutundesignaale ja vähendas näljatundesignaale, põhjustades seega kehakaalu vähenemist.
GLP-1 retseptoritel on samuti spetsiifilised asukohad südames, veresoontes, immuunsüsteemis ja neerudes. Hiire ateroskleroosi mudelites hoidis liraglutiid ära aterosklerootiliste naastude
progresseerumise aordis ja vähendas põletikku naastude piirkonnas ning sellel oli kasulik toime plasma lipiididele. Liraglutiid ei vähendanud naastude suurust juba moodustunud naastudes.
Farmakodünaamilised toimed
Inimestel vähendab liraglutiid kehakaalu peamiselt rasvamassi vähendamise teel, kusjuures vistseraalse rasvamassi suhteline vähenemine on suurem kui subkutaanse rasvamassi vähenemine. Liraglutiid reguleerib söögiisu, suurendades täiskõhu- ja küllastustunnet, vähendades näljatunnet ja söögiisu ning seega vähendades söödavaid toidukoguseid. Liraglutiid ei suurenda platseeboga võrreldes energiakulu.
Liraglutiid stimuleerib insuliini vabastamist ja vähendab glükagooni sekretsiooni glükoosist sõltuval moel, mille tulemuseks on madalam paastuveresuhkru sisaldus ja veresuhkru sisaldus vahetult pärast söömist. Veresuhkru sisaldust vähendav mõju on diabeedi eelse seisundiga ja diabeediga patsientidel tugevam kui normoglükeemilistel patsientidel. Kliinilistest uuringutest nähtub, et liraglutiid võib parandada ja säilitada beetarakkude funktsiooni, mida näitab homöostaasi mudeli hindamine (HOMA- B) ning proinsuliini ja insuliini suhe.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Liraglutiidi efektiivsust ja ohutust kehakaalu langetamisel kombinatsioonis toidu energiasisalduse vähendamisega ja füüsilise aktiivsuse suurendamisega uuriti neljas III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, milles osales kokku 5358 täiskasvanud patsienti.
- 1. uuring (SCALE Obesity & Pre-Diabetes - 1839): Kokku 3731 rasvunud (KMI ≥ 30 kg/m2) või ülekaalulist (KMI 27 kg/m2) kaasneva düslipideemiaga ja/või hüpertensiooniga patsienti rühmitati vastavalt diabeedi eelsele seisundile skriinimisfaasis ja KMI algväärtusele (≥ 30 kg/m2 või < 30 kg/m2). Kõik 3731 patsienti randomiseeriti 56-nädalaseks raviks ja 2254 skriinimisfaasis diabeedi eelse seisundiga patsienti randomiseeriti 160 nädalaseks raviks. Mõlemale raviperioodile järgnes 12-nädalane ilma ravimita/platseebo vaatlus-järelkontrolli periood. Elustiili muutmine vähendatud energiasisaldusega dieedi ja liikumisnõustamise abil oli taustaraviks kõigile patsientidele. 1. uuringu 56-nädalases rühmas uuriti kehakaalu vähenemist 3731 randomiseeritud patsiendil (2590 patsienti osales uuringus lõpuni). 1. uuringu 160-nädalases rühmas uuriti 2. tüüpi diabeedi algust 2254 randomiseerimisel diabeedi eelses seisundis olnud patsiendil (1128 patsienti osales uuringus lõpuni).
- 2. uuring (SCALE Diabetes - 1922): 56-nädalane kehakaalu vähenemise uuring, milles osales 846 randomiseeritud ülekaalulist ja rasvunud patsienti (628 patsienti osales uuringus lõpuni). Patsientidel oli ebapiisavalt ravitud 2. tüüpi suhkurtõbi (HbA vahemik 7…10%). Uuringueelseks raviks oli kas ainult kontrollitud toitumine ja füüsilise aktiivsuse suurendamine, metformiin, mõni sulfonüüluurea, glitasoon või mõni nende kombinatsioon.
- 3. uuring (SCALE Sleep Apnoea - 3970): 32-nädalane uneapnoe tõsiduse ja kehakaalu vähenemise uuring, milles osales 359 randomiseeritud rasvunud patsiendi. (276 patsienti osales uuringus lõpuni). Patsientidel oli mõõdukas kuni raske obstruktiivne uneapnoe.
- 4. uuring (SCALE Maintenance - 1923): 56-nädalane kehakaalu säilitamise ja vähendamise uuring, milles osales 422 randomiseeritud rasvunud ja ülekaalulist patsienti. (305 patsienti osales uuringus lõpuni). Patsientidel oli hüpertensioon või düslipideemia ja nad olid eelnevalt tänu madala kalorsusega dieedile kaotanud ≥ 5% kehakaalust.
Kehakaal Liraglutiidi saanud rasvunud/ülekaaluliste patsientide kehakaal vähenes kõigis uuritud rühmades rohkem kui platseebot saanud patsientidel. Uuringupopulatsioonides oli ≥ 5% ja > 10% kehakaalu vähenemise saavutanud patsientide osakaal liraglutiidi saanud patsientide hulgas suurem kui platseebot saanud patsientide hulgas (tabelid 5…7). 1. uuringu 160-nädalases rühmas ilmnes kehakaalu vähenemine peamiselt esimesel aastal ja püsis kogu 160 nädala jooksul. 4. uuringus oli ravi alustamise eelselt saavutatud madalama kehakaalu säilitanud patsientide osakaal liraglutiidi saanud patsientide hulgas suurem kui platseebot saanud patsientide hulgas (vastavalt 81,4% ja 48,9%).
Täpsemad andmed kehakaalu vähenemise, ravile alluvuse, ajast sõltuvuse ja kehakaalu muutuse kumulatiivse jaotuse (%) kohta uuringutes 1…4 on esitatud tabelites 5…9 ja joonistel 1, 2 ja 3.
Kehakaalu vähenemine pärast 12 nädalat kestnud ravi liraglutiidiga (3,0 mg) Varajasteks reageerijateks nimetati patsiente, kelle kehakaal vähenes ≥ 5% pärast 12 nädalat liraglutiidi raviannuste kasutamist (4 nädalat annuse suurendamist ja 12 nädalat raviannuseid).
1. uuringus 56-nädalases rühmas vähenes 67,5% patsientide kehakaal 12 nädalaga ≥ 5%. 2. uuringus vähenes 50,4% patsientide kehakaal 12 nädalaga ≥ 5%. Prognoositakse, et ravi jätkamisel liraglutiidiga väheneb 86,2% varajaste reageerijate kehakaal ≥ 5% ja 51% varajaste reageerijate kehakaal ≥ 10% pärast 1 aasta kestvat ravi. 1 aasta jooksul ravi jätkavate varajaste reageerijate prognoositav keskmine kehakaalu vähenemine on 11,2% uuringu alguses mõõdetud kehakaalust (9,7% meeste puhul ja 11,6% naiste puhul). Nende patsientide hulgas, kelle kehakaal väheneb pärast 12 nädala liraglutiidi raviannuste kasutamisel < 5%, ei saavuta 93,4% 1. aasta lõpuks kehakaalu vähenemist ≥ 10%.
Glükeemiliste parameetrite kontroll Liraglutiidiga ravi parandas oluliselt glükeemilisi parameetreid normoglükeemilistes, diabeedi eelse seisundiga ja 2. tüüpi suhkurtõvega alampopulatsioonides. 1. uuringus 56-nädalases rühmas tekkis liraglutiidiga ravi saanud rühmas 2. tüüpi suhkurtõbi väiksemal osal patsientidest kui platseeborühmas (vastavalt 0,2% ja 1,1%). Diabeedi eelne seisund taandus suuremal osal patsientidest kui platseeborühmas (vastavalt 69,2% ja 32,7%). 1. uuringu 160-nädalase rühma esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli 2. tüüpi diabeediga patsientide suhtarv 2. tüüpi diabeedi alguse ajal. 160-ndaks nädalaks oli 3%-l liraglutiidiga ravitud ja 11%-l platseeboga ravitud patsientidest diagnoositud 2. tüüpi diabeet. Hinnanguline 2. tüüpi diabeedi alguse aeg oli 3,0 mg liraglutiidiga ravitud patsientide puhul 2,7 korda pikem (95% usaldusvahemik [1,9; 3,9]), ja riskitiheduste suhe 2. tüüpi diabeedi tekkeks oli 0,2 liraglutiidil võrreldes platseeboga.
Kardiometaboolsed riskitegurid Liraglutiidiga ravi parandas võrreldes platseeboga oluliselt süstoolset vererõhku ja vööümbermõõtu (tabelid 5, 6 ja 7).
Apnoe/hüpnoe indeks (AHI) Liraglutiidiga ravi vähendas võrreldes platseeboga oluliselt obstruktiivse uneapnoe raskusastet, mis väljendus AHI muutuses uuringu alguses määratud AHI-ga võrreldes (tabel 8).
Tabel 5 1. uuring: Kehakaalu, glükeemia ja kardiometaboolsete parameetrite muutused 56. nädalaks Kehakaal Algväärtus, kg (SD) 106,3 (21,2) 106,3 (21,7) - Keskmine muutus 56. nädalaks, % (95% CI) Keskmine muutus 56. nädalaks, kg (95% CI) ≥ 5% kehakaalust kaotanud patsientide suhtarv 56. 63,5 26,6 4,8** (4,1; 5,6) nädalal, % (95% CI) > 10% kehakaalust kaotanud patsientide suhtarv 56. 32,8 10,1 4,3** (3,5; 5,3) nädalal, % (95% CI) Glükeemia ja Algväär Algväär kardiometaboolsed tegurid tus tus
Kehakaal HbA1c, % 5,6 -0,3 5,6 -0,1 -0,23** (-0,25; -0,21) FPG, mmol/l 5,3 -0,4 5,3 -0,01 -0,38** (-0,42; -0,35) Süstoolne vererõhk, mmHg 123,0 -4,3 123,3 -1,5 -2,8** (-3,6; -2,1) Diastoolne vererõhk, mmHg 78,7 -2,7 78,9 -1,8 -0,9* (-1,4; -0,4) Vööümbermõõt, cm 115,0 -8,2 114,5 -4,0 -4,2** (-4,7; -3,7) Täielik analüüside kogum. Kehakaalu, HbA1c, FPG, vererõhu ja vööümbermõõdu algväärtused on keskväärtused, muutused algväärtuse suhtes 56. nädalaks on hinnangulised keskväärtused (vähimruutude meetodil arvutatud) ja ravierinevused 56. nädalaks on hinnangulised ravierinevused. ≥ 5 / > 10% kehakaalust kaotanud patsientide suhtarvud on hinnangulised šansside suhted. Puuduvad uuringu alguse järgsed väärtused arvutati kaudselt viimase olemasoleva andmepunkti järgi. * p < 0,05. ** p < 0,0001. CI = usaldusintervallid. FPG = paastu plasmaglükoos. SD = standardhälve. Tabel 6 1. uuring: Kehakaalu, glükeemia ja kardiometaboolsete parameetrite muutused 160. nädalaks Kehakaal Algväärtus, kg (SD) 107,6 (21,6) 108,0 (21,8) Keskmine muutus 160. nädalaks, % -6,2 -1,8 -4,3** (-4,9; -3,7) (95% CI) Keskmine muutus 160. nädalaks, kg (95% CI) ≥ 5% kehakaalust kaotanud patsientide suhtarv 160. nädalal, 49,6 23,4 3,2** (2,6; 3,9) % (95% CI) > 10% kehakaalust kaotanud patsientide suhtarv 56. nädalal, % 24,4 9,5 3,1** (2,3; 4,1) (95% CI) Glükeemia ja Algväär Algväär kardiometaboolsed tegurid tus tus HbA1c, % 5,8 -0,4 5,7 -0,1 -0,21** (-0,24; -0,18) FPG, mmol/l 5,5 -0,4 5,5 0,04 -0,4** (-0,5; -0,4) Süstoolne vererõhk, mmHg 124,8 -3,2 125,0 -0,4 -2,8** (-3,8; -1,8) Diastoolne vererõhk, mmHg 79,4 -2,4 79,8 -1,7 -0,6 (-1,3; 0,1) Vööümbermõõt, cm 116,6 -6,9 116,7 -3,4 -3,5** (-4,2; -2,8) Täielik analüüside kogum. Kehakaalu, HbA1c, FPG, vererõhu ja vööümbermõõdu algväärtused on keskmised väärtused, muutused algväärtuse suhtes 56. nädalaks on hinnangulised keskmised väärtused (vähimruutude meetodil arvutatud) ja ravierinevused 160. nädalaks on hinnangulised ravierinevused. ≥ 5 / > 10% kehakaalust kaotanud patsientide suhtarvud on hinnangulised šansside suhted. Puuduvad uuringu alguse järgsed väärtused arvutati kaudselt viimase olemasoleva andmepunkti järgi. ** p < 0,0001. CI = usaldusvahemik. FPG = paastu plasmaglükoos. SD = standardhälve.
Joonis 1. Kehakaalu muutus algväärtuse suhtes (%) aja jooksul 1. uuringus (0…56. nädal)
Joonis 2. Kehakaalu muutuse (%) kumulatiivne jaotus 56 nädalat pärast ravi algust 1. uuringus
Tabel 7 2. uuring: Kehakaalu, glükeemia ja kardiometaboolsete parameetrite muutused 56. nädalaks Kehakaal Algväärtus, kg (SD) 105,6 (21,9) 106,7 (21,2) - Keskmine muutus 56. -5,9 -2,0 -4,0** (-4,8; -3,1) nädalaks, % (95% CI) Keskmine muutus 56. -6,2 -2,2 -4,1** (-5,0; -3,1) nädalaks, kg (95% CI) ≥ 5% kehakaalust kaotanud 49,8 13,5 6,4** (4,1; 10,0) patsientide suhtarv 56. nädalal, % (95% CI) > 10% kehakaalust kaotanud 22,9 4,2 6,8** (3,4; 13,8) patsientide suhtarv 56. nädalal, % (95% CI) Glükeemia ja Algväär- Muutus Algväärtu Muutus kardiometaboolsed tegurid tus s HbA1c, % 7,9 -1,3 7,9 -0,4 -0,9** (-1,1; -0,8) FPG, mmol/l 8,8 -1,9 8,6 -0,1 -1,8** (-2,1; -1,4) Süstoolne vererõhk, mmHg 128,9 -3,0 129,2 -0,4 -2,6* (-4,6; -0,6) Diastoolne vererõhk, mmHg 79,0 -1,0 79,3 -0,6 -0,4 (-1,7; 1,0) Vööümbermõõt, cm 118,1 -6,0 117,3 -2,8 -3,2** (-4,2; 2,2) Täielik analüüside kogum. Kehakaalu, HbA1c, FPG, vererõhu ja vööümbermõõdu algväärtused on keskväärtused, muutused algväärtuse suhtes 56. nädalaks on hinnangulised keskväärtused (vähimruutude meetodil arvutatud) ja ravierinevused 56. nädalaks on hinnangulised ravierinevused. ≥ 5 / > 10% kehakaalust kaotanud patsientide suhtarvud on hinnangulised šansside suhted. Puuduvad uuringu alguse järgsed väärtused arvutati kaudselt viimase olemasoleva andmepunkti järgi. * p < 0,05. ** p < 0,0001. CI = usaldusintervallid. FPG = paastu plasmaglükoos. SD = standardhälve. Tabel 8 3. uuring: Kehakaalu ja apnoe/hüpnoe indeksi muutused 32. nädalaks Kehakaal Algväärtus, kg (SD) 116,5 (23,0) 118,7 (25,4) - Keskmine muutus 32. -5,7 -1,6 -4,2** (-5,2; -3,1) nädalaks, % (95% CI) Keskmine muutus 32. -6,8 -1,8 -4,9** (-6,2; -3,7) nädalaks, kg (95% CI) ≥ 5% kehakaalust kaotanud 46,4 18,1 3,9** (2,4; 6,4) patsientide suhtarv 32. nädalal, % (95% CI) > 10% kehakaalust 22,4 1,5 19,0** (5,7; 63,1) kaotanud patsientide suhtarv 32. nädalal, % (95% CI) Apnoe/hüpnoe indeks, 49,0 -12,2 49,3 -6,1 -6,1* (-11,0; -1,2) episoode tunnis Täielik analüüside kogum. Algväärtused on keskväärtused, muutused algväärtuse suhtes 32. nädalaks on hinnangulised keskväärtused (vähimruutude meetodil arvutatud) ja ravierinevused 32. nädalaks on hinnangulised ravierinevused (95% CI). ≥ 5 / > 10% kehakaalust kaotanud patsientide suhtarvud on hinnangulised šansside suhted. Puuduvad uuringu alguse järgsed väärtused arvutati kaudselt viimase olemasoleva andmepunkti järgi. * p < 0,05. ** p < 0,0001. CI = usaldusintervallid. SD = standardhälve.
Tabel 9 4. uuring: Kehakaalu muutused 56. nädalaks Algväärtus, kg (SD) 100,7 (20,8) 98,9 (21,2) - Keskmine muutus 56. nädalaks, % (95% -6,3 -0,2 -6,1** (-7,5; -4,6) CI) Keskmine muutus 56. nädalaks, kg (95% -6,0 -0,2 -5,9** (-7,3; -4,4) CI) ≥ 5% kehakaalust kaotanud patsientide 50,7 21,3 3,8** (2,4; 6,0) suhtarv 56. nädalal, % (95% CI) > 10% kehakaalust kaotanud patsientide 27,4 6,8 5,1** (2,7; 9,7) suhtarv 56. nädalal, % (95% CI) Täielik analüüside kogum. Algväärtused on keskväärtused, muutused algväärtuse suhtes 56. nädalaks on hinnangulised keskväärtused (vähimruutude meetodil arvutatud) ja ravierinevused 56. nädalaks on hinnangulised ravierinevused. ≥ 5 / > 10% kehakaalust kaotanud patsientide suhtarvud on hinnangulised šansside suhted. Puuduvad uuringu alguse järgsed väärtused arvutati kaudselt viimase olemasoleva andmepunkti järgi. ** p < 0,0001. CI = usaldusintervallid. SD = standardhälve.
Joonis 3. Kehakaalu muutus (%) randomiseerimisväärtuse (nädal 0) suhtes aja jooksul 4. uuringus
Enne nädalat 0 kasutati patsientide raviks ainult madala kalorsusega dieeti ja füüsilise aktiivsuse suurendamist. Nädalal 0 randomiseeriti patsiendid liraglutiidi või platseebo ravirühmadesse.
Immunogeensus Kuna ravim sisaldab potentsiaalselt immunogeensete omadustega proteiine või peptiide võivad patsiendil liraglutiidiga ravi järgselt tekkida liraglutiidivastased antikehad. Kliinilistes uuringutes tekkisid liraglutiidi vastu antikehad 2,5%-l liraglutiidiga ravitud patsientidest. Antikehade teket ei ole seostatud liraglutiidi efektiivsuse langusega.
Kardiovaskulaarne hinnang Olulisi kardiovaskulaarsete sündmuste episoode (MACE, Major Adverse Cardiovascular Event), millena defineeriti surmaga mittelõppenud südamelihaseinfarkte, surmaga mittelõppenud insulte ja südamesurmi, uuris väline sõltumatute ekspertide rühm. Kõigis liraglutiidiga tehtud pikaajalistes kliinilistes uuringutes esines liraglutiidiga ravitud patsientide hulgas 6 MACE juhtumit ja platseebot saanud patsientide hulgas 10 MACE juhtumit. Liraglutiidi ja platseebo ohusuhe ja 95% CI on 0,33 [0,12; 0,90]. III faasi kliinilistes uuringutes täheldati liraglutiidi saanud patsientide hulgas südame löögisageduse suurenemist algväärtuse suhtes keskmiselt 2,5 löögi võrra minutis (erinevate uuringute
lõikes vahemikus 1,6 kuni 3,6 löögi võrra minutis). Südame löögisagedus saavutas maksimumväärtuse ligikaudu 6. nädala järel. Selle keskmiselt suurenenud südame löögisageduse pikaajalist kliinilist mõju ei ole tuvastatud. Liraglutiidiga ravi lõpetamisel taastus ravieelne südame löögisagedus (vt lõiku 4.4).
Liraglutiidi mõju ja toime hindamise uuringus diabeedi kardiovaskulaarsetele tagajärgedele (LEADER, Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcomes Results) osales 9340 ebapiisavalt kontrollitud 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti. Nendest suurel enamusel esines kardiovaskulaarne haigus. Patsiendid jaotati juhuslikult kas liraglutiidi rühma ööpäevase annusega kuni 1,8 mg (4668) või platseeborühma (4672), mõlemad rühmad jätkasid samal ajal tavaraviga.
Ravi kestis vahemikus 3,5…5 aastat. Keskmine vanus oli 64 aastat ning keskmine KMI oli 32,5 kg/m2. Keskmine HbA1c algväärtus oli 8,7 ning see paranes pärast 3 aastat 1,2% võrra liraglutiidi rühma patsientidel ning 0,8% võrra platseeborühma patsientidel. Esmaseks tulemusnäitajaks oli aeg randomiseerimisest kuni ükskõik millise olulise kardiovaskulaarse sündmuse episoodini (MACE, Major Adverse Cardiovascular Event): kardiovaskulaarne surm, surmaga mittelõppenud südamelihaseinfarkt, surmaga mittelõppenud insult.
Liraglutiid vähendas märkimisväärselt oluliste kardiovaskulaarsete sündmuste episoodide esinemiste määra (esmase tulemusnäitaja episoodid, MACE) võrreldes platseeboga (3,41 võrreldes 3,90 vaadelduna 100 patsiendiaasta kohta vastavalt liraglutiidi ja platseebo rühmas) koos riski vähenemisega 13% võrra, HR 0,87, [0,78, 0,97] [95% CI]) (p = 0,005) (vt joonis 4).
Joonis 4. Kaplani-Meieri ajadiagramm esimese olulise kardiovaskulaarse sündmuse episoodini (MACE) – FAS populatsioon
Lapsed Topeltpimedas uuringus, milles võrreldi liraglutiidi efektiivsust ja ohutust platseeboga kehakaalu langetamisel 12-aastastel ja vanematel rasvunud noorukitel, oli pärast 56-nädalast ravi liraglutiidi kehakaalu langetamisel (hinnatud BMI standardhälbe skoorina) platseebost parem (tabel 10). Liraglutiidiga saavutas suurem osa patsientidest kehamassiindeksi vähenemise ≥ 5% ja ≥ 10% kui platseebo puhul, samuti ka keskmise kehamassiindeksi ja kehakaalu suurema languse (tabel 10). Pärast 26-nädalast uuringuvälise ravimi jälgimisperioodi täheldati kehakaalu taastumist liraglutiidi ja platseebo korral (tabel 10).
Tabel 10 Uuring 4180: Kehakaalu ja KMI algväärtuse muutused 56. nädalaks ja KMI standardhälbe skoori (SDS) muutused 56. nädalast 82. nädalani KMI SDS Algväärtus, KMI SDS (SD) 3,14 (0,65) 3,20 (0,77)
KMI SDS Keskmine muutus 56. nädalaks (95% CI)
56. nädal, KMI SDS (SD) 2,88 (0,94) 3,14 (0,98)
Keskmine muutus 56. nädalast
82. nädalani, KMI SDS (95% 0,22 0,07 0,15** (0,07; 0,23)
CI) Kehakaal Algväärtus, kg (SD) 99,3 (19,7) 102,2 (21,6) - Keskmine muutus 56. nädalaks, % (95% CI) Keskmine muutus 56. nädalaks, kg (95% CI) KMI Algväärtus, kg/m2 (SD) 35,3 (5,1) 35,8 (5,7) - Keskmine muutus 56. nädalaks, kg/m2 (95% CI) ≥ 5% KMI’st kaotanud patsientide suhtarv 56. nädalal, 43,25 18,73 3,31** (1,78; 6,16) % (95% CI) ≥ 10% KMI’st kaotanud patsientide suhtarv 56. nädalal, 26,08 8,11 4,00** (1,81; 8,83) % (95% CI) Täielik analüüside kogum. KMI SDS’i, kehakaalu ja KMI algväärtused on keskväärtused, muutused algväärtuse suhtes 56. nädalaks on hinnangulised keskväärtused (vähimruutude meetodil arvutatud) ja ravierinevused 56. nädalaks on hinnangulised ravierinevused. KMI SDS’i 56. nädala algväärtused on keskväärtused, muutused 56. nädalast 82. nädalani on hinnangulised keskväärtused (vähimruutude meetodil arvutatud) ja ravierinevused 82. nädalaks on hinnangulised ravierinevused. Kehamassiindeksi langusega ≥ 5% / ≥ 10% patsientide osakaal esitati hinnanguliste koefitsientide suhtarvudena. Puuduvad tähelepanekud arvutati platseeborühmast, mis tuginesid mitme (×100) võrdluse teisaldamisel statistilise asendamise meetodiga. *p < 0,01, **p < 0,001. CI = usaldusintervallid. SD = standardhälve. Vastavalt taluvusele suurendati annust ja säilitati see tasemel 3,0 mg 103 patsiendil (82,4%), suurendati annust ja säilitati see tasemel 2,4 mg 11 patsiendil (8,8%), suurendati annust ja säilitati see tasemel 1,8 mg 4 patsiendil (3,2%), suurendati annust ja säilitati see tasemel 1,2 mg 4 patsiendil (3,2%) ning annust 0,6 mg säilitati 3 patsiendil (2,4%). Pärast 56-nädalast ravi ei ilmnenud mõju noorukite kasvule ega puberteedi arengule. Liraglutiidi efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks Prader-Willi sündroomi ja rasvumusega lastel viidi läbi 16-nädalane topeltpime ja 36-nädalane avatud uuring. Uuringusse kaasati 32 patsienti vanuses 12 kuni < 18 aastat (A-osa) ja 24 patsienti vanuses 6 kuni < 12 aastat (B-osa). Patsiendid randomiseeriti suhtega 2:1 saama liraglutiidi või platseebot. Patsiendid kehakaaluga alla 45 kg alustasid annuse suurendamist väiksemast annusest ehk 0,3 mg 0,6 mg asemel ja nende annus suurendati maksimumannuseni 2,4 mg. Keskmise standardiseeritud KMI erinevus vastavalt ravile 16. nädalal (A-osa: -0,20 versus -0,13, B- osa: -0,50 versus -0,44) ja 52. nädalal (A-osa: -0,31 versus -0,17, B-osa: -0,73 versus -0,67) olid liraglutiidi ja platseebo puhul sarnased. Uuringus täiendavaid ohutusprobleeme ei täheldatud. 56 nädalat kestnud topeltpimedasse uuringusse kaasati 82 rasvunud last vanuses 6 kuni < 12 aastat ning patsiendid randomiseeriti 2:1 liraglutiid 3,0 mg või platseebo rühma. Uuringu kestel said patsiendid tervisliku toitumise ja füüsilise aktiivsuse alast nõustamist.
Ravi lõppedes (nädal 56) oli platseeboga võrreldes liraglutiidi rühmas KMI langus suurem ja ka kliiniliselt oluline (vt tabel 11). Lisaks saavutas proportsionaalselt suurem osa liraglutiidi saanud patsientidest ≥ 5% KMI vähenemise võrreldes platseeboga (vt tabel 11).
Tabel 11 Uuring SCALE KIDS 4392: nädal 56 tulemused KMI Keskmine KMI algväärtusena, kg/m2 30,9 (4,7) 31,3 (7,0) (SD) Keskmine muutus algväärtusest, % -5,80 1,60 -7,40 (-11,56, -3,24) (95% CI) ≥ 5% KMI’st kaotanud patsientide 46,2% 8,7% 6,27 (1,36, 28,79) suhtarv 56. nädalal (95% CI) Kehakaal Keskmine kehakaal algväärtusena, kg 69,8 (17,7) 71,0 (23,2) (SD) Keskmine muutus algväärtusest, % 1,59 9,96 -8,37 (-13,39, -3,34) (95% CI) KMI: kehamassiindeks, SD: standardhälve, CI: usaldusintervall. KMI ja kehakaalu algväärtused on keskväärtusena, muutused algväärtuse suhtes 56. nädalaks on hinnangulised keskväärtused (vähimruutude meetodil arvutatud) ja ravierinevused 56. nädalaks on hinnangulised ravierinevused. Patsientide osakaal, kes kaotasid ≥ 5% KMI, esitati hinnanguliste koefitsientide suhtarvudena. ANCOVA: nädal 56 analüüsiti kasutades kovariatsioonistruktuuri, stratifitseerimist rühmade alusel (sugu ja Tanneri staadium algväärtusena) ning faktoritena stratifikatsiooni rühmade omavahelist mõju ja kovariandina vastava tulemusnäitaja algväärtust. RD-MI: Puuduvate vaatluste jaoks rakendati mitmekordset (×1000) imputeerimist sõltumata randomiseerimisest.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Liraglutiid imendus pärast subkutaanset manustamist aeglaselt, saavutades maksimaalse kontsentratsiooni ligikaudu 11 tundi pärast annustamist. Rasvunud patsientidele (KMI 30…40 kg/m2) 3 mg liraglutiidi manustamise järgselt oli liraglutiidi keskmiseks stabiilseks kontsentratsiooniks (AUC ) ligikaudu 31 nmol/l. Liraglutiidi plasmakontsentratsioon kasvas proportsionaalselt τ/24 annusega. Liraglutiidi absoluutne biosaadavus pärast subkutaanset manustamist on umbes 55%. Jaotumine
Keskmine näiline jaotusruumala pärast subkutaanset manustamist on 20…25 l (ligikaudu 100 kg kaaluva patsiendi puhul). Liraglutiid seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 98%).
Biotransformatsioon
24 tunni jooksul pärast radioloogilise märgistusega [3H]-liraglutiidi üksikannuse manustamist tervetele katsealustele oli plasma põhikomponendiks muutumatul kujul liraglutiid. Tuvastati kaks väiksemat plasma metaboliiti (≤ 9% ja ≤ 5% plasma radioaktiivsest koguekspositsioonist).
Eritumine
Liraglutiid metaboliseeritakse suurte valkudega sarnasel viisil ja peamise elimineerimisteena ei ole kindlaks tehtud ühtegi konkreetset organit. Uriinist ega roojast ei leitud [3H]-liraglutiidi annuse järel muutumatul kujul liraglutiidi. Ainult väike osa manustatud radioaktiivsusest eritati liraglutiidi metaboliitidena uriini või rooja kaudu (vastavalt 6% ja 5%). Radioaktiivsus eritati uriini ja rooja kaudu peamiselt esimese 6…8 päeva jooksul vastavalt kolme metaboliidina.
Liraglutiidi keskmine kliirens pärast subkutaanset manustamist on umbes 0,9…1,4 l/h eliminatsiooni poolväärtusajaga ligikaudu 13 tundi.
Erirühmad
Eakad Ülekaaluliste ja rasvunud patsientide (18…82-aastased) populatsiooni andmete farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal ei omanud vanus kliiniliselt olulist mõju liraglutiidi farmakokineetikale. Annuseid ei ole vaja kohandada vanusest sõltuvalt.
Sugu Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal on kehakaalu järgi kohandatud liraglutiidi kliirens naistel 24% madalam kui meestel. Plasmakontsentratsiooni andmete põhjal ei ole annuste kohandamine soost olenevalt vajalik.
Etniline päritolu Valge- ja mustanahaliste patsientide, asiaatide ja hispaaniakeelsetest kogukondadest pärit ülekaaluliste ja rasvunud patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal ei omanud etniline päritolu kliiniliselt olulist mõju liraglutiidi farmakokineetikale.
Kehakaal Liraglutiidi plasmakontsentratsioon on seda väiksem, mida suurem on kehakaal ravi alguses. Liraglutiidi päevane annus 3,0 mg tagas piisava plasmakontsentratsioon kehakaalude vahemikus 60…234 kg, mida kliinilistes uuringutes plasmakontsentratsiooni sõltuvuse suhtes hinnati. Liraglutiidi plasmakontsentratsiooni ei hinnatud patsientidel kehakaaluga > 234 kg.
Maksakahjustus Üksikannuse uuringus (0,75 mg) hinnati liraglutiidi farmakokineetikat erineva maksakahjustuse astmega patsientidel. Liraglutiidi ekspositsioon vähenes kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel 13…23% võrrelduna tervete patsientidega. Plasmakontsentratsioon oli oluliselt väiksem (44%) raske maksakahjustusega patsientidel (Childi Pugh’ skoor > 9).
Neerukahjustus Üksikannuse uuringus (0,75 mg) oli liraglutiidi plasmakontsentratsioon neerukahjustusega patsientidel vähenenud, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Liraglutiidi plasmakontsentratsioon oli kerge (kreatiniini kliirens CrCl 50…80 ml/min), mõõduka (CrCl 30…50 ml/min) ja raske neerukahjustusega (CrCl < 30 ml/min) ning lõppstaadiumis dialüüsi vajava neeruhaigusega patsientidel vastavalt 33%, 14%, 27% ja 26% väiksem. Lapsed Kliinilistes uuringutes hinnati liraglutiidi, 3 mg annuses, farmakokineetilisi omadusi rasvunud noorukitel vanuses 12…17 aastat (134 patsienti, kehakaaluga 62…178 kg). Noorukitel (vanuses 12…17 aastat) oli liraglutiidi plasmakontsentratsioon sarnane rasvunud täiskasvanute omaga.
Kliinilistes uuringutes hinnati liraglutiid 3,0 mg farmakokineetilisi omadusi ka 6…12-aastastel rasvunud lastel (59 patsienti, kehakaal 35…114 kg). Liraglutiidi plasmakontsentratsioon oli lastel (vanuses 6 kuni 12 aastat) suurem võrreldes täiskasvanute ja noorukitega. Pärast kehakaalu erinevuste kohandamist oli plasmakontsentratsioon täiskasvanute ja noorukitega sarnane.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse konventsionaalsed mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kaks aastat väldanud kantserogeensusuuringutes täheldati rottidel ja hiirtel kilpnäärme C-rakulisi kasvajaid, mis ei olnud eluohtlikud. Mittetäheldatavat kahjuliku toime taset (NOAEL, no observable adverse effect level) ei ole rottidel täheldatud. Nimetatud kasvajaid ei leitud ahvidel, kes said ravi
20 kuu jooksul. Närilistega tehtud uuringutes põhjustab neid leide mittegenotoksiline spetsiifiline glükagoonitaolise peptiid-1 (GLP-1) retseptorvahendatud mehhanism, mille suhtes närilised on eriti tundlikud. Tõenäosus, et sama kehtib inimeste kohta, on väike, aga seda ei saa täielikult välistada.
Ühtegi teist raviga seotud kasvajat ei ole leitud.
Loomuuringud ei näidanud otseselt kahjulikke toimeid viljastumisvõimele, kuid kõige suurema annuse korral veidi kõrgemat varast embrüonaalset suremust. Liraglutiidi manustamine tiinuse keskel põhjustas ema kaalu ja loote kasvu vähenemist koos kaasuvate ebaselgete mõjudega rottide roietele ja muutustega küülikute luustikus. Liraglutiidiga ravi saanud rottide vastsündinute kasv aeglustus ja püsis kõrge annusega katsegrupis aeglasena ka võõrutusjärgsel perioodil. Ei ole teada, kas rotipoegade kasvu aeglustumist põhjustas GLP-1 otsese mõju tõttu vähenenud rotipoegade piimatarbimine või vähenenud kalorsusega toitumise tõttu vähenenud emapiima teke.
Noorloomadel (rotid) põhjustas liraglutiid kliiniliselt olulise ekspositsiooni korral hilisemat sugulist küpsemist nii isas- kui ka emasloomadel. Need viivitused ei mõjutanud kummagi soo viljakust ja paljunemisvõimet ega emasloomadel tiinuse lõpunikandmist.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Propüleenglükool Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat Fenool Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi
6.2 Sobimatus
Ablymico’le lisatud ained võivad põhjustada liraglutiidi lagunemist. Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
18 kuud.
Pärast esmast avamist: 1 kuu.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida eemal külmutusseadmest.
Pärast esmast avamist: hoida temperatuuril kuni 30 °C või hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Hoida otsik pen-süstlil, valguse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Kolvi (bromobutüül) ja lamineeritud kummist sulguriga kolbampull (I tüüpi klaas), mis asub mitmeannuselises akrülonaatbutadieen-stüreenist, polüatsetaalist ja polütsükloheksüleendimetüültereftalaadist pen-süstlis.
Üks pen-süstel sisaldab 3 ml lahust ja saab manustada 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg ja 3,0 mg
annuseid.
Pakendi suurused: 1, 3 või 5 pen-süstlit.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Lahust ei tohi kasutada, kui lahus ei ole selge ja värvitu või peaaegu värvitu.
Ablymico’t ei tohi kasutada, kui see on olnud külmunud.
Pen-süstel on ette nähtud kasutamiseks ühekordsete nõeltega, mille pikkus on kuni 8 mm ja paksus kuni 32G.
Pakend ei sisalda nõelu.
Patsiendile tuleb soovitada süstla nõel pärast igat süsti ära visata ja hoida pen-süstlit ilma nõelata. See hoiab ära saastumise, nakatumise ja lekke. Lisaks tagab see täpse annustamise.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2 -18 61118 Bad Vilbel Saksamaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/26/2036/001-003
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: {PP. kuu AAAA}
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
{KK AAAA}
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
Universal Farma, S.L C. El Tejido, 2 19200 Azuqueca de Henares, Guadalajara Hispaania
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2 -18 61118 Bad Vilbel, Hessen Saksamaa
STADA Arzneimittel GmbH Muthgasse 36/2 1190 Wien Austria
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti, kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimohutuse või riski minimeerimise eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Ablymico 6 mg/ml süstelahus pen-süstlis liraglutidum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
1 ml sisaldab 6 mg liraglutiidi. Üks pen-süstel sisaldab 18 mg liraglutiidi
3. ABIAINED
Sisaldab propüleenglükooli, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraati, fenooli, vesinikkloriidhapet/naatriumhüdroksiidi (pH reguleerimiseks), süstevett.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahus
1 pen-süstel 3 pen-süstlit 5 pen-süstlit
Üks pen-süstel sisaldab 3 ml lahust ja saab manustada 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg ja 3,0 mg annuseid.
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Pakend ei sisalda nõelu. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Subkutaanne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Hoidke pen-süstel ilma nõelata. Ainult individuaalseks kasutamiseks.
8. KÕLBLIKKUSAEG
Hävitage pen-süstel 1 kuu pärast esmakordset kasutamist
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis Mitte lasta külmuda Pärast esmakordset kasutamist hoida pen-süstlit temperatuuril kuni 30 °C või külmkapis. Hoida otsik pen-süstlil, valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2 -18 61118 Bad Vilbel Saksamaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/26/2036/001 – 1 x 3 ml
EU/1/26/2036/002 – 3 x 3 ml
EU/1/26/2036/003 – 5 x 3 ml
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Ablymico
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
PEN-SÜSTLI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Ablymico 6 mg/ml süstelahus liraglutidum s.c.