Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Akeega 50mg/500mg õhukese polümeerikattega tabletid Akeega 100mg/500mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Akeega 50mg/500mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab nirapariibtosilaatmonohüdraati, mis vastab 50mg nirapariibile(niraparibum), ja 500mg abirateroonatsetaati(abirateroni acetas), mis vastab 446mg abirateroonile.
Akeega 100mg/500mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab nirapariibtosilaatmonohüdraati, mis vastab 100mg nirapariibile(niraparibum), ja 500mg abirateroonatsetaati(abirateroni acetas), mis vastab 446mg abirateroonile.
Teadaolevat toimet omavad abiained Üksõhukese polümeerikattegatablett sisaldab 241mg laktoosi (vt lõik4.4)
Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).
Akeega 50mg/500mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollakasoranžid kuni kollakaspruunid ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid (22mmx11mm), mille ühel küljel on pimetrükk „N50A“ ja teine külg on sile.
Akeega 100mg/500mg õhukese polümeerikattega tabletid Oranžid ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid (22mmx11mm), mille ühel küljel on pimetrükk „N100A“ ja teine külg on sile.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Akeega on näidustatud koos prednisooni või prednisolooniga: kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kellel on BRCA1/2 mutatsioon (iduliini ja/või somaatiline); metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kellel on BRCA1/2 mutatsioon (iduliini ja/või somaatiline) ja kellele kemoteraapia ei ole kliiniliselt näidustatud.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi Akeegaplussprednisooni või prednisolooniga peab alustama ja jälgimaeesnäärmekartsinoomi ravis kogenudarst.
Enne Akeega’ga ravi alustamist täiskasvanud patsientidel: metastaatilise hormoontundlikueesnäärmevähiga(metastatic hormone-sensitive prostate cancer,mHSPC)patsientideltuleb valideeritud testimeetodi abil tuvastada BRCA-positiivne staatus (vt lõik5.1).
metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)patsientideltuleb valideeritud testimeetodi abil tuvastada BRCA-positiivne staatus (vt lõik5.1). Annustamine Akeega soovitatav annus on 200mg/1000mg (kaks 100mg nirapariibi / 500mg abirateroonatsetaadi tabletti) ühe ööpäevase annusena iga päev ligikaudu samal ajal (vt allpool „Manustamisviis“).Annuse vähendamiseks on saadaval 50mg/500mg tablett.
Patsientidel, kes ei ole kirurgiliselt kastreeritud, tuleb ravi ajal jätkata medikamentoosset kastratsiooni gonadotropiini vabastava hormooni (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) analoogiga.
Prednisooni või prednisolooni annustamine mHSPC-gapatsientidele manustatakse Akeega’t koos 5mg prednisooni või prednisolooniga ööpäevas.mCRPC-gapatsientidele manustatakse Akeega’t koos 10mg prednisooni või prednisolooniga ööpäevas.
Ravi kestus Patsiente tuleb ravidakuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatutoksilisusetekkeni.
Vahele jäänud annus Kui vahele on jäänud kas Akeega, prednisooni või prednisolooni annus, tuleb see võtta niipea kui võimalik samal päeval ning järgmisel päevaljätkataravi tavaskeemi järgi. Kui annus jäi võtmata, ei tohilisatablette võtta.
Annuse kohandamine kõrvaltoimete tekkimisel Mittehematoloogilised kõrvaltoimed Patsientidel, kellel tekivad ≥3.astme mittehematoloogilised kõrvaltoimed, tuleb ravi katkestada ja alustada sobivate ravimite manustamist (vt lõik4.4). Ravi Akeega’ga ei tohi uuesti alustada enne, kui toksilise toime sümptomid on taandunud 1.astmeni või algtasemeni.
Hematoloogilised kõrvaltoimed Patsientidel, kellel tekib≥3.astme või mittetalutav hematoloogiline toksilisus, tuleb Akeega annustamine pigem katkestadakuilõpetada, ning kaaluda toetavat ravi. Akeega manustaminetuleb jäädavalt lõpetada, kui hematoloogiline toksilisus ei ole taandunud vastuvõetava tasemeni 28-päevase katkestusperioodi kestel.
Soovitused annuse kohandamisekstrombotsütopeenia ja neutropeenia korral on loetletud tabelis1. Tabel1. Soovitused annuse kohandamiseks trombotsütopeenia ja neutropeenia korral
1.aste Muutuseta, kaaluda jälgimist üks kord nädalas 2.aste Jälgida vähemalt üks kord nädalas ning kaaluda Akeega manustamise ≥3.aste Katkestada Akeega manustamineja jälgida vähemalt üks kord nädalas, kuni
≥3.aste teist Katkestada Akeega manustamineja jälgida vähemalt üks kord nädalas, kuni korda trombotsüütide ja neutrofiilide arv on taastunud 1.astmeni. Edasist ravi uuesti
≥3.aste Lõpetada ravi jäädavalt. kolmandat korda 1 Akeega manustamise katkestuse ajal võib arst kaaluda ravi jätkamist abirateroonatsetaadi ja prednisooni või prednisolooniga ningmäärataabirateroonatsetaati ööpäevase annuse säilitamiseks (vt abirateroonatsetaadi ravimiteavet).
Akeega annustamist tohib uuesti alustada üksnes siis, kui trombotsütopeenia ja neutropeeniaga seotud toksilisuse on paranenud 1.astmeni või taandunud algtasemeni. Ravi võib uuesti alustada Akeega väiksema tugevusega 50mg/500mg (2tabletti). Kõige sagedamate kõrvaltoimete kohta vt lõik4.8.
≥3.astmeaneemia korral tuleb Akeega manustamine katkestada ja määratatoetav ravi, kuni aneemia on taandunud ≤2.astmeni. Aneemia püsimisel tuleb kliinilise hinnangu alusel kaaluda annuse vähendamist (kaks 50mg/500mg tabletti). Soovitused annuse kohandamiseks aneemia korral on loetletud tabelis2.
Tabel2. Soovitused annuse kohandamiseks aneemia korral 1.aste Muutuseta, kaaluda jälgimist üks kord nädalas. 2.aste Jälgida vähemalt üks kord nädalas 28päeva jooksul, kui algtasemel oli ≥3.aste Katkestada Akeega manustamine1ja määratatoetav ravi ning jälgida vähemalt
≥3.aste teist Katkestada Akeega manustamine,määratatoetav ravi ning jälgida vähemalt korda üks kord nädalas, kuni aneemia on taandunud ≤2.astmeni. Edasist ravi uuesti
≥3.aste Kaaluda kliinilise hinnangu alusel Akeega manustamiselõpetamist. kolmandat korda 1 Akeega manustamise katkestuse ajal võib arst kaaluda ravi jätkamist abirateroonatsetaadi ja prednisooni või prednisolooniga ningmäärataabirateroonatsetaati ööpäevase annuse säilitamiseks (vt abirateroonatsetaadi ravimiteavet).
Maksatoksilisus Patsientidel, kellel tekib ≥3.astme maksatoksilisus (alaniini aminotransferaasi [ALAT] aktiivsuse suurenemine või aspartaadi aminotransferaasi [ASAT] aktiivsuse suurenemine rohkem kui viis korda üle normi ülempiiri [upper limit of normal, ULN]), tuleb katkestada ravi Akeega’ga ja jälgida hoolikalt maksafunktsiooni (vt lõik4.4).
Ravi tohib uuesti alustada üksnes pärast seda, kui patsiendimaksafunktsioonilaboratoorsed näitajad on taandunud algtasemeni ning vähendatud annusesühe tavatugevusega Akeega tabletiga(vastab 100mg nirapariibile /500mg abirateroonatsetaadile). Patsientidel, kellel alustatakse raviuuesti, tuleb jälgida seerumi transaminaasideaktiivsustvähemalt iga kahe nädala järel kolme kuu jooksul ning edaspidi üks kord kuus. Maksatoksilisuse kordumisel vähendatud annusega 100mg/500mg ööpäevas (1tablett)tuleb raviAkeega’ga lõpetada.
Kui patsiendil tekib ravi ajal Akeega’ga raske maksatoksilisus(ALAT võiASAT 20korda üle ULN-i), tuleb ravi jäädavalt lõpetada.
Ravi Akeega’ga tuleb jäädavalt lõpetada patsientidel, kellel tekivad üheaegselt ALAT-i aktiivsuse suurenemine üle 3ULN jaüldbilirubiini sisaldus üle2ULN, kui samaaegse suurenemise põhjuseks ei ole sapiobstruktsioon või teised põhjused(vt lõik4.4).
Soovitatav jälgimine Vererakkude diferentsiaalloendustuleb tehaenne ravi alustamist, esimesel kuul üks kord nädalas, järgmisel kahel kuul iga kahe nädala järel, edasi esimesel aastal üks kord kuusjaseejärel igal teisel kuulkogu ülejäänud ravi ajal, et jälgida patsienti mis tahes hematoloogiliste näitajate kliiniliselt oluliste muutuste suhtes (vt lõik4.4).
Seerumiaminotransferaasideaktiivsustja üldbilirubiinisisaldusttuleb määrata enne ravi alustamist, esimesel kolmel ravikuul iga kahe nädala järel, edasiesimesel aastal üks kord kuus ja seejärelkogu ravi kestel igal teisel kuul. Kui pärast annustamise katkestamist alustatakse ravi Akeega väiksema tugevusegaannusega (kaks 50mg/500mgtabletti), tuleb jälgida patsiendi maksafunktsiooni iga kahe nädala järel kuue nädala jooksul abiraterooni süsteemse saadavuse suurenemise riski tõttu(vt lõik5.2), enne kui naastakse tavalise jälgimise juurde. Seerumi kaaliumisisaldust tuleb jälgida esimesel aastal üks kord kuus ja edasi kogu ravi kestel igal teisel kuul (vt lõik4.4).
Vererõhku tuleb jälgida esimesel kahel kuul üks kord nädalas, esimese aasta jooksul üks kord kuus ja edasi kogu ravi kestel igal teisel kuul. Patsientide puhul, kellel on hüpokaleemia juba enne ravi alustamist või kellel tekib hüpokaleemia Akeega manustamise ajal, tuleb kaaluda patsiendi kaaliumisisalduse säilitamist tasemel ≥4,0mM.
Patsientide erirühmad Eakad Eakatel ei ole vaja annust kohandada(vt lõik5.2).
Maksakahjustus Olemasoleva kerge maksakahjustusega(Childi-Pugh’ klassA)patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Puuduvad andmed Akeega korduvate annuste kliinilise ohutuse ja efektiivsuse kohta, kui seda manustatakse mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele(Childi-Pugh’ klassB võiC). Annuse kohandamist ei saa ette näha. Akeegakasutamist tuleb hoolikalt hinnatamõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellepuhul peab kasu selgelt ületamavõimaliku riski (vt lõigud4.4 ja 5.2). Akeega on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele(vt lõigud4.3, 4.4ja 5.2).
Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada, kuid mõõduka neerukahjustuse korral tuleb ohujuhtumeid hoolikalt jälgida nirapariibi süsteemse saadavuse võimaliku suurenemise tõttu. Puuduvad andmed Akeega kasutamisekohtaraske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega hemodialüüsilpatsientidel.Akeega’t tohib raske
neerukahjustusega patsientidel kasutada üksnes tingimusel, et kasu ületabvõimaliku riski, ning patsienti tuleb hoolikalt jälgida neerufunktsiooni ja kõrvaltoimete suhtes(vt lõigud4.4 ja 5.2).
Lapsed Puudub Akeega asjakohane kasutus lastel.
Manustamisviis Akeega on suukaudseks manustamiseks. Tablette tuleb manustadaühekordse annusena üks kord ööpäevas. Akeega’t tuleb võtta tühja kõhuga, vähemalt 1tund enne või 2tundi pärast sööki(vt lõik5.2). Optimaalse imendumise tagamiseks tuleb Akeega tabletid neelata alla tervelt koos veega, neid ei tohi murda, purustada eganärida.
Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid Rasedad või rasestumisvõimelisednaisedpeavad tablettide käsitsemisel kandma kindaid (vt lõik6.6).
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeainete või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Naised, kes on rasedad või rasestumisvõimelised(vt lõik4.6).
Raske maksakahjustus [Childi-Pugh’ klassC (vt lõigud4.2, 4.4 ja4.5)].
Akeega koos prednisooni või prednisolooniga on vastunäidustatud kombinatsioonisRa-223-raviga.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Hematoloogilised kõrvaltoimed Akeega’garavitud patsientidel on teatatud hematoloogilistest kõrvaltoimetest(trombotsütopeenia, aneemia ja neutropeenia; vt lõik4.2).
Soovitatav on tehavererakkude diferentsiaalloendusüks kord nädalas esimesel kuul, iga kahe nädala järel järgmisel kahel kuul, edasi üks kord kuus esimesel aastal ja seejärel iga kahe kuu järelülejäänud ravi kestel, et jälgida mis tahes hematoloogiliste näitajate kliiniliselt olulisi muutusi ravi ajal(vt lõik4.2).
Põhinedes individuaalsetel laboratoorseteuuringute tulemustelvõib olla vajalik iganädalane jälgimine teise kuu jooksul. Kui patsiendil tekib raske püsiv hematoloogiline toksilisus, sh pantsütopeenia, mis ei lahene 28päevaga pärast ravi katkestamist, tuleb Akeega kasutamine lõpetada.
Tulenevalt trombotsütopeenia riskist tulebAkeega’t manustavatelpatsientidel teisi teadaolevalt trombotsüütide arvu vähendavaid ravimpreparaatekasutadaettevaatusega(vt lõik4.8).
Kui pärast annustamise katkestamist hematoloogiliste kõrvaltoimete tõttu alustatakse raviAkeega väiksema tugevusegaannusega (kaks 50mg/500mgtabletti), tuleb jälgida patsiendi maksafunktsiooni iga kahe nädala järel kuue nädala jooksul abiraterooni süsteemse saadavuse suurenemise riski tõttu (vt lõik5.2), enne kui naastakse tavalise jälgimise juurde (vt lõik4.2).
Hüpertensioon Akeega võib põhjustada hüpertensiooni ja olemasolev hüpertensioon peab enne ravi alustamist Akeega’ga olema piisavalt ravitud. Vererõhku tuleb jälgida vähemalt üks kord nädalas kahe kuu jooksul, seejärel üks kord kuus esimesel aastal ja edaspidi iga kahe kuu järel kogu ravi ajal Akeega’ga.
Mineralokortikoidide liiast tingitud hüpokaleemia, vedelikupeetus ja kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed Akeega võib põhjustada hüpokaleemiat ja vedelikupeetust(vt lõik4.8)CYP17 inhibeerimisest tuleneva mineralokortikoidide sisalduse suurenemise tõttu(vt lõik5.1). Kortikosteroidide samaaegne manustamine pärsib adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) sekretsiooni, mis vähendab nende kõrvaltoimete esinemissagedust ja raskust. Peab olema ettevaatlik ravidespatsiente, kelle olemasolev haigus võib halveneda hüpokaleemia (nt südameglükosiide kasutavad patsiendid) või vedelikupeetuse (nt südamepuudulikkuse, raske või ebastabiilse stenokardia, hiljutise müokardiinfarkti või ventrikulaarse arütmiaga ning raske neerukahjustusega patsiendid) tõttu. Patsientidel, kellel seoses raviga Akeega’gatekkis hüpokaleemia, on täheldatud QT-intervalli pikenemist. Hüpokaleemia ja vedelikupeetus tuleb korrigeerida ja hoida kontrolli all.
Ennemärkimisväärse südame paispuudulikkuse riskiga(nt anamneesis südamepuudulikkus või südameprobleemid,nagu südame isheemiatõbi)patsientideravituleb neil korrigeerida südamepuudulikkus ja optimeerida südamefunktsioon. Patsienti tuleb jälgida vedelikupeetuse (kehakaalu suurenemine, perifeersed tursed)ja teiste südame paispuudulikkuse nähtude ja sümptomite suhtes iga kahe nädala järel kolme kuu jooksul, edasi üks kord kuus ning kõrvalekalded tuleb korrigeerida. Akeega’t kasutamisel peab olema ettevaatlikpatsientidega, kellel on anamneesis kardiovaskulaarne haigus.
Akeega’ga ravitavatelpatsientidel tuleb südame riskitegurite (sh hüpertensioon, düslipideemia ja diabeet) ravi optimeerida ning neid patsiente tuleb südamehaiguse nähtude ja sümptomite suhtes hoolikalt jälgida.
Abirateroonatsetaat, mis on Akeega koostisosa, suurendab mineralokortikoidide sisaldust ja sellega kaasneb kardiovaskulaarsete sündmuste risk. Mineralokortikoidide liig võib põhjustada hüpertensiooni, hüpokaleemiat ja vedelikupeetust.Varasem kokkupuude androgeen-deprivatsioonraviga(androgen deprivation therapy,ADT) ning ka kõrgem vanus on kardiovaskulaarse haigestumuse ja surma täiendavad riskitegurid. UuringutestAMPLITUDE ja MAGNITUDE jäeti välja patsiendid, kellel oli kliiniliselt oluline südamehaigus, misväljendus müokardiinfarktina, arteriaalse ja venoosse tromboosinaviimase 6kuu jooksul, raske või ebastabiilse stenokardia või NYHA II…IVklassi südamepuudulikkusenavõi südame väljutusfraktsioon mõõtmisel <50%. Patsiendid, kellel on anamneesis südamepuudulikkus,peavadolema kliiniliselt optimeeritud seisundis ja neil peabolema alustatud sobivatsümptomaatilistravi. Südamefunktsiooni kliiniliselt olulise vähenemise korral tulebkaaluda Akeega kasutamise lõpetamist.
Infektsioonid UuringutesAMPLITUDE ja MAGNITUDEoliraskeid infektsioone, sh surmaga lõppenudCOVID-19 infektsioone sagedamini neil patsientidel, kes said ravi Akeega’ga. Patsiente tuleb jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Rasked infektsioonid võivad tekkida neutropeenia ja/või leukopeenia puudumisel.
Kopsuemboolia(Pulmonary embolism, PE) UuringutesAMPLITUDE ja MAGNITUDE teatati PEjuhtudest Akeega’ga ravitud patsientidel suurema esinemissagedusega kui kontrollrühmas. Patsientidel, kellel on anamneesis PE või venoosne tromboos, võib olla suurem risk selle kordumiseks. Patsiente tuleb jälgida PE kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. PE kliiniliste ilmingute tekkimisel tuleb kohe hinnata patsiendi seisundit ja alustada sobivat ravi.
Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom (posteriorreversible encephalopathy syndrome, PRES) PRES on harvaesinev pöörduv neuroloogiline häire, mis võib avalduda kiiresti arenevate sümptomitega, shkrambihood, peavalu, muutunud vaimne seisund, nägemishäired või kortikaalne pimedus koos kaasuva hüpertensiooniga või ilma. PRES-i diagnoos vajab kinnitust aju piltuuringuga, eelistatultmagnetresonantsuuringuga(MRT).
PRES-ist on teatatud patsientidel, kes saidmunasarjavähi populatsioonis monoteraapiana 300mg nirapariibi(Akeegakoostisosa). UuringutesAMPLITUDE ja MAGNITUDE osalenud eesnäärme kartsinoomiga patsientidel, kes said ravi 200mg nirapariibiga, ei teatatud ühestki PRES-i juhust.
PRES-i korral tuleb raviAkeega’ga jäädavalt lõpetada ning alustada sobivate ravimite manustamist.
Maksatoksilisusja maksakahjustus On täheldatud, et maksatoksilisus on abirateroonatsetaadi, Akeega koostisosa, kasutamiseoluline tuvastatud risk. Abirateroonatsetaadi maksatoksilisuse mehhanismiei ole täielikult selgitatud. Mõõduka ja raske maksakahjustusega (NCI klassifikatsioon) patsiendid ja Childi-Turcotte-Pugh’B-ja C-klassi patsiendid jäeti Akeega kombineerituduuringutest välja.
KõigisAkeegakliinilistes uuringutes vähendati maksatoksilisuse riski sel teel, et uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli enne ravi alustamisthepatiit või olulisi kõrvalekaldeid maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates(seerumi üldbilirubiin>1,5ULN või konjugeeritudbilirubiin>1ULN ja ASAT või ALAT>3ULN).
Kliinilistes uuringutes esinesmaksaensüümide aktiivsuse märkimisväärsetsuurenemist, mis põhjustas ravi katkestamise või lõpetamise, kuid seda esines harva(vt lõik4.8).Aminotransferaaside aktiivsust ja üldbilirubiini sisaldust seerumis tuleb mõõta enneravi alustamist, iga kahe nädala järel esimesel kolmel ravikuul ning edaspidi üks kord kuusesimese aasta jooksul jaseejärel igal teiselkuulkogu ravi kestel. Kui pärast annustamise katkestamist alustatakse ravi Akeega väiksema tugevusegaannusega (kaks50mg/500mgtabletti), tuleb jälgida patsiendi maksafunktsiooni iga kahe nädala järel kuue nädala jooksul abiraterooni süsteemse saadavuse suurenemise riski tõttu (vt lõik5.2), enne kui naastakse tavalise jälgimise juurde. Maksatoksilisusele viitavate kliiniliste sümptomite või nähtude ilmumisel tuleb kohe määrata transaminaaside aktiivsus seerumis. Akeega’ga ravitavatelpatsientidel tuleb aminotransferaaside aktiivsuse suurenemiselravikohe katkestada. Kui ALAT-i või ASAT-i aktiivsus suureneb mis tahes ajahetkel üle 5-kordse ULN-i, tuleb ravi Akeega’ga katkestada ja jälgida hoolikalt maksafunktsiooni. Ravi võib taasalustada üksnes pärast maksafunktsioonilaboratoorsete näitajatenormaliseerumist patsiendi algtasemeleja vähendatud annusega (vt lõik4.2).
Ravi tuleb jäädavalt lõpetada, kui patsiendi ALAT-i või ASAT-i aktiivsus suureneb >20ULN. Ravi tuleb jäädavalt lõpetada, kui patsiendil tekivadüheaegselt ALAT-i aktiivsuse suurenemine >3ULN jaüldbilirubiin>2ULN, kui samaaegse suurenemisepõhjuseks ei ole sapiobstruktsioon või teised põhjused.
Kui patsiendil tekib mis tahes ajahetkel ravi jooksul raske maksatoksilisus(ALAT võiASAT 20korda üleULN), tuleb raviAkeega’ga jäädavalt lõpetada. Kliinilistest uuringutest jäeti välja aktiivsevõi sümptomaatilise viirushepatiidiga patsiendid; seega puuduvad andmed, mis toetaksid Akeega kasutamist sellistel patsientidel.
On näidatud, et mõõdukas maksakahjustus(Childi-Pugh’ klassB või mis tahes ASAT ja üldbilirubiin >1,5x…3xULN) suurendababiraterooni ja nirapariibi süsteemset saadavust (vt lõik5.2). Puuduvad andmed Akeega korduvate annuste kliinilise ohutuse ja efektiivsuse kohta mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidelemanustamisel. Akeega manustamist tuleb hoolikalt hinnatamõõduka maksakahjustusega patsientidel, kelle puhul peab kasuselgelt ületamavõimalikuriski(vt lõigud4.2 ja 5.2). Akeega’t ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel(vt lõigud4.2, 4.3 ja5.2).
Hüpoglükeemia Abirateroonatsetaadi (Akeega koostisosa) manustamisel koos prednisoonivõi prednisolooniga olemasoleva diabeediga patsientidele, kes said pioglitasooni või repagliniidi (mille metabolism toimub CYP2C8 vahendusel), on teatatud hüpoglükeemia juhtudest (vt lõik4.5). Seetõttu tuleb diabeediga patsientidel jälgida veresuhkru sisaldust.
Müelodüsplastiline sündroom / äge müeloidne leukeemia (myelodysplastic syndrome, MDS /acute myeloid leukaemia,AML) Munasarjavähi uuringutes, milles patsiendid manustasid300mg nirapariibi (Akeega koostisosa), teatati MDS/AML-ist, sh surmaga lõppenud juhtudest.
UuringutesAMPLITUDE ja MAGNITUDE on teatatudMDS/AML-i juhtudest, sh surmaga lõppenud juhtudest, eesnäärmevähiga patsientidel, keda raviti 200mg nirapariibi ja 1000mg abirateroonatsetaadiplussprednisooni või prednisolooniga.
MDS/AML-ikahtluse korral või kui pikaajaline hematoloogiline toksilisus ei ole lahenenud pärast annuse vähendamist või ravi katkestamist tuleb patsient edasiseks hindamiseks suunata hematoloogi konsultatsioonile. MDS-i/AML-i diagnoosi kinnitumisel tuleb ravi Akeega’ga jäädavalt lõpetada ning patsienti tuleb asjakohaselt ravida.
Kortikosteroidide ärajätunähud ja ravi stressirohkeperioodiajal Soovitatav on ettevaatus ja jälgimineneerupealiste puudulikkuse suhtes, kui patsiendil lõpetatakse prednisooni või prednisolooni manustamine. Kui pärast kortikosteroidi ärajätmist jätkatakse ravi Akeega’ga, tuleb patsiente jälgida mineralokortikoidide liia sümptomite suhtes (vt teave eespool).
Prednisooni või prednisolooni manustavatelpatsientidel, kellel on ebatavaliselt stressirohke periood, võib olla näidustatud kortikosteroidide annuse suurendamine enne stressirohket olukorda, selle ajal ja järel.
Luutihedus Kaugelearenenud metastaatilise eesnäärmekartsinoomiga meestel võib luutihedus väheneda. Abirateroonatsetaadi (Akeega koostisosa) kasutamine kombinatsioonis glükokortikosteroidiga võib seda toimetsuurendada.
Luumurdude tekke ja suremuse suureneminekombinatsioonis raadium (Ra) 223dikloriidiga Ravi Akeega’ga koosprednisooni või prednisolooniga kombinatsioonis Ra-223raviga on vastunäidustatud(vt lõik4.3)suurenenudluumurduderiski ja suurenenudsuremuse tõttu asümptomaatiliste või kergete sümptomitega eesnäärmekartsinoomigapatsientideseas, mida täheldati abirateroonatsetaadi (Akeega koostisosa) kliinilistes uuringutes.
Järgnevat ravi Ra-223-ga on soovitatav alustada mitte varem kui vähemalt viis päeva pärast Akeega ja prednisooni või prednisolooni kombinatsiooni viimast manustamiskorda. Hüperglükeemia Glükokortikoidide kasutamine võib suurendada hüperglükeemiat, seetõttu tuleb diabeediga patsientidel tihti mõõta veresuhkrut.
Toimed skeletilihastele Akeega’garavitudpatsientidel ei ole olnudmüopaatia ega rabdomüolüüsi juhtusid. Abirateroonatsetaadi (Akeega koostisosa) monoteraapia uuringutes tekkis enamik juhtudest esimese kuue ravikuu jooksul ja need taandusid pärast abirateroonatsetaadiärajätmist. Ettevaatus onsoovitatav patsientidel, kes manustavadsamaaegselt ravimeid, mis on teadaolevalt seotud müopaatia/rabdomüolüüsiga.
Koostoimed teiste ravimpreparaatidega Ravi ajal tuleb vältida tugevateCYP3A4 indutseerijate kasutamist, välja arvatud juhul kui puudub alternatiivne ravi, sest esineb risk abiraterooni süsteemsesaadavusevähenemiseks(vt lõik4.5).
Laktoos ja naatrium Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Farmakokineetilised koostoimed Akeega’gaei ole läbi viidud kliinilisi uuringuid ravimi koostoimete hindamiseks. Koostoimed, mis on tuvastatud Akeega üksikkomponentide (nirapariib ja abirateroonatsetaat) uuringutes, määravad ära, millised koostoimed võivad tekkidaAkeega kasutamisel.
Teiste ravimpreparaatide mõju nirapariibile ja abirateroonatsetaadile CYP3A4 indutseerijad ja inhibiitorid Abirateroon on CYP3A4 substraat. Ühes kliinilises uuringus tervetel isikutel, kellele oli eelnevalt manustatud tugevatCYP3A4 indutseerijat rifampitsiini600mg ööpäevas kuue päeva jooksul ja seejärel abirateroonatsetaadi üksikannus1000mg, vähenes abiraterooni keskmine AUC plasmas 55% võrra. Ravi ajal Akeega’ga tuleb vältida tugevaidCYP3A4 indutseerijaid (nt fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, rifabutiin, rifapentiin, fenobarbitaal, naistepuna ürt[Hypericum perforatum]), välja arvatud juhul kui teisi ravivõimalusi ei ole(vt lõik4.4). Eraldi kliinilises uuringus tervetel isikutel ei mõjutanud ketokonasooli, tugeva CYP3A4 inhibiitori samaaegne manustamine abiraterooni farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.
Nirapariibi või abirateroonatsetaadi mõju teistele ravimpreparaatidele CYP2D6 substraadid Abirateroon on CYP2D6 inhibiitor. Ühes kliinilises uuringus, milles määrati abirateroonatsetaadi ja prednisooni (AAP) koosmõju CYP2D6 substraadi dekstrometorfaani üksikannusele, suurenes dekstrometorfaani süsteemne saadavus(AUC) ligikaudu 2,9-kordselt. Dekstrorfaani, dekstrometorfaani aktiivse metaboliidiAUC suurenes ligikaudu33%. Tuleb kaaluda kitsa terapeutilise vahemikuga CYP2D6 vahendusel metaboliseeruvate ravimpreparaatideannuse vähendamist.CYP2D6 vahendusel metaboliseeruvate ravimpreparaatidehulka kuuluvad näiteks metoprolool, propranolool, desipramiin, venlafaksiin, haloperidool, risperidoon, propafenoon, flekainiid, kodeiin, oksükodoon ja tramadool. CYP2C8 substraadid Abirateroon on CYP2C8 inhibiitor. Üheskliinilises uuringus tervetelisikutelsuurenes CYP2C8 substraadipioglitasooni AUC 46%võrra ja pioglitasooni aktiivsete metaboliitideM-III ja M-IV AUC-d vähenesidkumbki 10% võrra, kui pioglitasooni manustati koos abirateroonatsetaadi 1000mg üksikannusega. Samaaegsel kasutamisel koos Akeega’ga tuleb abirateroonatsetaadikomponendi tõttu patsiente jälgida kitsa terapeutilise vahemikuga CYP2C8 substraadi toksilisuse nähtude suhtes. CYP2C8vahendusel metaboliseeruvate ravimpreparaatide hulka kuuluvad näiteks pioglitasoon ja repagliniid (vt lõik4.4). Farmakodünaamilised koostoimed Akeegajavaktsiinide või immunosupressantidekoostoimetei ole uuritud.
Nirapariibi ja tsütotoksiliste ravimite kombinatsiooni kohta on vähe andmeid. Ettevaatlik peab olema Akeegakasutamiselkombinatsioonis elus-või nõrgestatud elusvaktsiinide, immunosupressantide või teiste tsütotoksiliste ravimpreparaatidega.
Kasutamine koos teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimpreparaatidega Kuna androgeen-deprivatsioonravi võib pikendada QT-intervalli, on soovitatav ettevaatusAkeega manustamiselkoos ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli, või ravimpreparaatidega, mis võivad esile kutsuda pöörduvate tippude tahhükardiat (Torsade de pointes), nagu IAklassi (nt kinidiin, disopüramiid) võiIIIklassi(ntamiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid) antiarütmikumid, metadoon, moksifloksatsiin, antipsühhootikumid jne.
Kasutamine koos spironolaktooniga Spironolaktoon seondub androgeeni retseptorile ja võib suurendada prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) sisaldust. Kasutamine koosAkeega’ga ei ole soovitatav(vt lõik5.1).
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestumisvõimelised naised/ kontratseptsioon meestel ja naistel Ei ole teada, kas spermas leidub Akeega koostisosivõi nende metaboliite.
Ravi ajal ja nelja kuu jooksul pärast Akeega viimast annust: kui patsiendil on seksuaalvahekord raseda naisega, on vajalik kasutada kondoomi; kui patsiendil on seksuaalvahekord rasestumisvõimelisenaisega, on vajalik kasutada kondoomi koos teise efektiivse rasestumisvastase vahendiga. Loomkatsed on näidanudkahjulikku toimetreproduktiivsusele(vt lõik5.3).
Rasedus Akeegaei ole mõeldud naistel kasutamiseks (vt lõik4.3).
Akeega kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Mõlema koostisosa toimemehhanismi ning abirateroonatsetaadi loomkatsete leidude põhjal võib Akeega’l olla loodet kahjustav mõju. Nirapariibiga ei ole tehtud arengu-ja reproduktsioonitoksilisuse loomkatseid(vt lõik5.3).
Imetamine Akeega ei ole mõeldud naistel kasutamiseks.
Fertiilsus Puuduvad kliinilised andmed Akeega mõju kohta fertiilsusele. Loomkatsetes vähenes isasloomade fertiilsus nirapariibivõi abirateroonatsetaadi toimel, kuid need mõjud olid pärast ravi katkestamist pöörduvad(vt lõik5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Akeegamõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Akeega’t manustavatel patsientidel võib esinedajõuetust, väsimust, pearinglust või keskendumisraskusi. Patsiendid peavad autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olemaettevaatlikud.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Akeega üldine ohutusprofiil põhineb kahe IIIfaasi kliinilise uuringu, milles osales559patsienti, koondandmetel (AMPLITUDE [n=347] ja MAGNITUDE 1.kohort [n=212]).Kõige sagedamad mis tahesastme kõrvaltoimed, mida esines>10%-lnirapariibi plussAAPharus, olid aneemia (51,9%), hüpertensioon (40,1%), väsimus (39,7%), lihaste ja luustiku valu (35,8%), kõhukinnisus (34,7%), iiveldus(28,6%), hüpokaleemia (22,0%), trombotsütopeenia (20,9%), neutropeenia (19,7%), tursed (18,1%), hingamisteede infektsioonid (17,7%), düspnoe(16,6%), oksendamine (15,7%), vähenenud söögiisu (15,0%), leukopeenia (14,5%), kuumahood (14,1%), pearinglus (14,0%), kehakaalu vähenemine (14,0%), kõhuvalu (13,4%), hüperglükeemia (13,4%), unetus (13,1%), kõhulahtisus (12,3%), lümfopeenia (12,2%), peavalu (12,0%), kreatiniinisisalduse suurenemine veres (11,8%),kuseteede infektsioon(11,8%)ja köha (10,4%). Kõige sagedamini täheldatud3.kuni 4.astme kõrvaltoimed olid aneemia(29,7%), hüpertensioon (22,7%), hüpokaleemia (9,3%), neutropeenia (8,4%),trombotsütopeenia (7,5%)ja lümfopeenia (5,2%). Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis Kliinilistes uuringutes tekkinudkõrvaltoimed on allpool loetletud esinemissageduse kategooriate järgi. Esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage(≥1/10); sage(≥1/100 kuni<1/10); aeg-ajalt(≥1/1000 kuni<1/100); harv(≥1/10000 kuni<1/1000); väga harv(<1/10000) ja teadmata(esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel3. Kliinilistes uuringutes tuvastatud kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja väga sage hingamisteede infektsioonid1, kuseteede infektsioon2 infestatsioonid sage pneumoonia, seedetrakti infektsioon3, sepsis4 Hea-, pahaloomulised aeg-ajalt müelodüsplastiline sündroom / äge müeloidne leukeemia ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi väga sage aneemia, trombotsütopeenia, neutropeenia, leukopeenia, häired lümfopeenia Immuunsüsteemi aeg-ajalt ülitundlikkus7 häired Endokriinsüsteemi teadmata neerupealiste puudulikkus8 häired Ainevahetus-ja väga sage vähenenud söögiisu, hüpokaleemia, hüperglükeemia toitumishäired sage lipiidide ainevahetuse häired9 Psühhiaatrilised väga sage unetus häired sage depressioon, ärevus, segasusseisund Närvisüsteemi häired väga sage pearinglus, peavalu Südame häired sage südamepuudulikkus11, arütmia12, stenokardia13, Vaskulaarsed häired väga sage hüpertensioon16, kuumahood Respiratoorsed, väga sage düspnoe17, köha rindkere ja sage kopsuemboolia,ninaverejooks mediastiinumi häired aeg-ajalt pneumoniit Seedetrakti häired väga sage kõhukinnisus, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu18, Maksa ja sapiteede sage hüperbilirubineemia häired aeg-ajalt maksapuudulikkus, hepatiit19 Naha ja nahaaluskoe sage lööve20, kihelus, valgustundlikkusreaktsioon kahjustused Lihaste, luustikuja väga sage lihaste ja luustiku valu21 sidekoe kahjustused teadmata rabdomüolüüs8, müopaatia8 Neerude ja kuseteede sage hematuuria, äge neerukahjustus häired aeg-ajalt veritsus kusitist Üldised häired ja väga sage väsimus22, tursed23 manustamiskoha sage südamega mitteseotud valu rindkeres reaktsioonid aeg-ajalt valu rindkeres, limaskestapõletik Uuringud väga sage kehakaalu vähenemine, kreatiniinisisalduse suurenemine Vigastus, mürgistus ja sage luumurrud24 protseduuri tüsistused 1 Sealhulgasülemiste hingamisteede infektsioon, alumiste hingamisteede infektsioon, larüngiit, riniit, bronhiit, nasofarüngiit, hingamisteede viirusinfektsioon, larüngofarüngiit, ülemiste hingamisteede viirusinfektsioon 2 Sealhulgastsüstiit
3 Sealhulgasgastroenteriit, viiruslik gastroenteriit, mükootiline ösofagiit,söögitoru kandidiaas, orofarüngeaalne kandidiaas 4 Sealhulgasurosepsis 5 Sealhulgasstreptokokkinfektsioon 6 Akeega manustamisel ei ole täheldatud.Teatatud nirapariibi monoteraapia korral 7 Uuringus AMPLITUDE täheldati ülitundlikkust ilma anafülaksiata. Akeega kliinilistes uuringutes ei teatatud anafülaktilistest reaktsioonidest, kuid neist on teatatud turuletulekujärgselt nirapariibi monoteraapia korral 8 Akeega manustamisel ei ole täheldatud. Teatatud turuletulekujärgselt abiraterooni monoteraapia korral 9 Sealhulgashüperkolesteroleemia, hüpertriglütserideemia, düslipideemia 10 Sealhulgasmaitsetundlikkuse häire 11 Sealhulgas äge südamepuudulikkus, südame paispuudulikkus, kopssüda, vasakuvatsakese funktsiooni häire 12 Sealhulgaskodade fibrillatsioon, ekstrasüstolid, supraventrikulaarsed ekstrasüstolid, ventrikulaarsedekstrasüstolid, siinusarütmia 13 Sealhulgas südame isheemiatõbi, äge koronaarsündroom 14 Sealhulgassiinustahhükardia, kodade tahhükardia 15 Sealhulgasmüokardi isheemia 16 Sealhulgassüstoolne hüpertensioon 17 Sealhulgaspingutusdüspnoe 18 Sealhulgas ülakõhuvalu, alakõhuvalu 19 Sealhulgas maksafunktsiooni kõrvalekalle, äge hepatiit, fulminantne hepatiit, maksa tsütolüüs, maksatoksilisus 20 Sealhulgas erüteem, dermatiit, makulopapuloosne lööve, pruriitiline lööve 21 Sealhulgasartralgia, seljavalu, müalgia, ebamugavustunne lihastesja luustikus Sealhulgasjõuetus 23 Sealhulgasperifeersed tursed, paistetus, näoturse, perifeerne paistetus, paistes nägu 24 Sealhulgas osteoporoos, roidemurd, reieluu kaela murd, reieluu murd, kontsluu murd, õlavarreluu murd, pindluu murd, alajäseme luumurd, rinnakuluu murd, stressmurd, ülajäseme luumurd, puusanapa murd, kodarluu murd, rinnalüli murd, sääreluu murd Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Alljärgnevalt kirjeldatud valitud kõrvaltoimed põhinevad kahe IIIfaasi kliinilise uuringu 559patsiendi koondandmetel (AMPLITUDE [n=347] ja MAGNITUDE [n=212]).
Hematoloogiline toksilisus Hematoloogiline toksilisus(aneemia, trombotsütopeenia ja neutropeenia), shlaboratoorsed leiud, on kõige sagedam nirapariibi (Akeega koostisosa) kasutamisega seostatav kõrvaltoime. Need toksilisused ilmnesid üldiselt esimese kolmeravikuu jooksul ja nende esinemissagedus vähenes aja jooksul.
UuringutesMAGNITUDE ja AMPLITUDEolid kaasamise kriteeriumiteks järgmised hematoloogilised parameetrid: neutrofiilide absoluutarv (absolute neutrophil count,ANC) ≥1500rakku/μl; trombotsüütide arv≥100000rakku/μlja hemoglobiin ≥9g/dl. Hematoloogilisi kõrvaltoimeid reguleeritilaboratoorse jälgimise ja annuse muutmiste teel(vt lõigud4.2 ja4.4).
Aneemia Aneemiaoli kõige sagedam kõrvaltoime (51,9%) ning kõige sagedaminitäheldatud3.kuni 4.astme kõrvaltoime(29,7). Aneemia esinesravi algfaasis(avaldumisaja mediaan 64,5päeva). Annustamine katkestati26,1%-lja annust vähendati 13,6%-lpatsientidest. 25,9%patsientidest said aneemia raviks vähemalt ühe verepunaliblede ülekande. Ravi lõpetati2,5%-lpatsientidest. Trombotsütopeenia Trombotsütopeeniastteatati 20,9%-lravi saanud patsientidest, seejuures7,5%-l patsientidest oli3. kuni 4.astme trombotsütopeenia. Aja mediaan esimesest annusest kuni esmakordse avaldumiseni oli 56päeva.Trombotsütopeeniat raviti annuse muutmise(ravi katkestamine9,5% jaannuse vähendamine 1,6%) ning trombotsüütide ülekandega(2,1%) vastavalt vajadusele(vt lõik4.2). Ravi lõpetati0,5%-lpatsientidest. Trombotsütopeenia jamitte-eluohtlikuveritsuse juhtusid esines2,3%-l patsientidest.
Neutropeenia Neutropeeniast teatati19,7%-lpatsientidest, seejuures 3.kuni 4.astme neutropeeniast teatati8,4%-l patsientidest. Aja mediaan esimesest annusest kuni neutropeeniastesmakordse teatamisenioli
58päeva. Neutropeeniatõttu katkestati ravi8,9%-lpatsientidest ja annust vähendati1,3%-l patsientidest. Ravi lõpetati 0,4%-l patsientidest. Neutropeeniast ja infektsioonist teatati 2,5%-l patsientidest.
Hüpertensioon Hüpertensioon on mõlema Akeega koostisosa kõrvaltoime ning raviga korrigeerimata hüpertensiooniga (püsivalt süstoolne vererõhk≥160mmHg või diastoolne vererõhk≥100mmHg) patsiendid jäeti välja kõigist kombineerituduuringutest.
Hüpertensioonist teatati 40,6%-lpatsientidest, neist22,9%-loli≥3.aste.Aja mediaan hüpertensiooni avaldumiseni oli70päeva. Hüpertensiooni raviti täiendavate ravimpreparaatidega.
Enne Akeega’ga ravi alustamist peab patsientide vererõhk olema ravitudning vererõhku tuleb ravi ajal jälgida(vt lõik4.4).
Südame kõrvaltoimed Südamehäiretena avalduvate ravist tingitud kõrvaltoimete (Treatment-Emergent Adverse Events, TEAE; kõik astmed)esinemissagedusoli sarnane nirapariibi pluss AAP harus ja platseebo pluss AAP harus, välja arvatud arütmia kategoorias, kus kõrvaltoimeid täheldati nirapariibi pluss AAP harus 17,2%-lpatsientidest ning platseebo pluss AAP harus 7,9%-lpatsientidest(vt lõik4.4). Arütmiate suurem esinemissagedus tulenes põhiliselt madala astme palpitatsioonide, tahhükardiate ja kodade arütmiate juhtudest.Aja mediaan rütmihäireavaldumiseni oli nirapariibi pluss AAP harus150,5päeva ning platseebo pluss AAP harus233,5päeva. Rütmihäiredlahenesid nirapariibi pluss AAP harus 70,8%-lpatsientidest ning platseebo pluss AAP harus72,7%-lpatsientidest.
Südamepuudulikkuse(grupeeritud termin)esinemissagedus oli nirapariibi pluss AAP harus 4,7% ning platseebo pluss AAP harus1,8%. Aja mediaan südamepuudulikkuse avaldumiseni oli nirapariibi pluss AAP harus359,5päeva ning platseebo pluss AAP harus 165,5päeva. Südamepuudulikkuse juhud lahenesid nirapariibi pluss AAPharus 42,3%-lpatsientidestja platseebo pluss AAP harus 40%-l patsientidest.
Südame isheemiatõve (grupeeritud termin) esinemissagedusolinirapariibi pluss AAP harus5,4%ja platseebo pluss AAP harus 5,0%. Südame isheemiatõbi hõlmas stenokardiat, pärgarterite haigustvõi stenoosi, müokardiinfarkti, laboratoorseid kõrvalekaldeid (nt suurenenud troponiin) ja südame isheemiatõvega sobivaidelektrokardiogrammi muutusi. Aja mediaan südame isheemiatõve avaldumiseni oli nirapariibi pluss AAP harus237,5päeva ning platseebo pluss AAP harus 322,5päeva. Südame isheemiatõve juhud lahenesid nirapariibi pluss AAP harus73,3%-lpatsientidest japlatseebopluss AAP harus67,9%-lpatsientidest. Maksatoksilisus Maksatoksilisuse üldine esinemissagedus oli sarnane nirapariibi pluss AAP harus(13,6%) japlatseebo plussAAPharus(17,5%)(vt lõigud4.2 ja4.4). Enamik neist kõrvaltoimetest olid madala astme aminotransferaaside aktiivsuse suurenemised. 3.astme kõrvaltoimeid esinesnirapariibi pluss AAP harus 2,0%-lpatsientidest ning ühel patsiendil(0,2%)esines 4.astme kõrvaltoime ja ühel patsiendil (0,2%) 5.astme kõrvaltoime. Tõsistekõrvaltoimete (SeriousAdverse Event, SAE) esinemissagedus oli 0,7%. Aja mediaan maksatoksilisuse avaldumiseni oli43päeva. Maksatoksilisust raviti annustamise katkestamistega2,0%-lning annuse vähendamisega0,7%-lpatsientidest.Ravi lõpetati 0,5%-l patsientidest.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vtV lisa)kaudu.
4.9 Üleannustamine
Akeega üleannustamisel puudub spetsiifiline ravi. Üleannustamise korral tuleb järgida üldiseid toetavaid meetmeid ja ravida patsiente sümptomaatiliselt, shjälgimine arütmiate, hüpokaleemia ning vedelikupeetuse nähtude ja sümptomite suhtes. Samuti tuleb hinnata maksafunktsiooni.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XK52
Toimemehhanism Akeega on kombinatsioon nirapariibist, polü(ADP-riboosi)polümeraasi(PARP)inhibiitoristja abirateroonatsetaadist(abiraterooni eelravim), CYP17 inhibiitorist, mis on suunatud kahele vähirakkude vohamiseks ja/või ellujäämiseks vajalikulegeenile metastaatilise eesnäärme kartsinoomi ja homoloogse rekombinatsiooni reparatsiooni (HRR)geenimutatsioonidegapatsientidel.
Nirapariib Nirapariib on polü(ADP-riboos)polümeraasi (PARP) ensüümide PARP-1 ja PARP-2 inhibiitor, mis osaleb DNA reparatsioonis. In vitrouuringutes on näidatud, et nirapariibipoolt esile kutsutud tsütotoksilisus võib hõlmata PARP-i ensümaatilist aktiivsust ja PARP-DNA komplekside moodustumise suurenemist, mis põhjustab DNA kahjustusi, apoptoosi ja rakusurma.
Abirateroonatsetaat Abirateroonatsetaat muudetakse in vivoabiraterooniks, mis on androgeenide biosünteesi inhibiitor. Täpsemalt inhibeerib abirateroon selektiivselt ensüümi17α-hüdroksülaas/C17,20-lüaas (CYP17). See ensüüm avaldub ja on vajalikandrogeenide biosünteesiks munandite, neerupealise ja eesnäärme kasvajakudedes. CYP17 katalüüsib pregnenolooni ja progesterooni konverteerimist testosterooni prekursoriteks –vastavalt DHEA-ksja androstenediooniks17α-hüdroksülatsiooni jaC17,20 sideme lõhustamise teel. CYP17 inhibeerimine põhjustab ka mineralokortikoidide suurenenud tootmist neerupealistes(vt lõik4.4).
Androgeenide suhtes tundlik eesnäärme kartsinoom reageerib ravile, mis vähendab androgeenide sisaldust. Androgeen-deprivatsioonravid, nagu ravi luteiniseerivat hormooni vabastava hormooni (luteinising hormone releasing hormone,LHRH)analoogidega või orhidektoomia, vähendavad androgeenide tootmist munandites, kuid ei mõjuta androgeenide tootmist neerupealistes või kasvajas. Kasutatuna koos LHRH analoogidega (või orhidektoomiaga) vähendab ravi abirateroonatsetaadiga testosteroonisisaldust vereseerumis sellisel määral, et seda ei saa enam tavapäraste üldkasutatavate analüüsivahenditega määrata. Farmakodünaamilised toimed Abirateroonatsetaat Abirateroonatsetaat vähendab testosterooni ja teiste androgeenide sisaldust vereseerumis madalamale tasemele, kui saavutatakse ainult LHRH analoogide kasutamisel või orhidektoomia rakendamisel. See on tingitud androgeenide biosünteesiks vajaliku ensüümi CYP17 selektiivsest inhibeerimisest.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Akeega efektiivsus tõestati kahes randomiseeritud platseebokontrolliga mitmekeskuselises IIIfaasi kliinilises uuringus: mHSPC-ga patsientidel uuringus AMPLITUDE (uuring67652000PCR3002)ja mCRPC-ga patsientidel uuringus MAGNITUDE (uuring64091742PCR3001).
BRCA 1/2mutatsioonidega mHSPC-gapatsientide ravi AMPLITUDE on IIIfaasi randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga mitmerahvuseline uuring, milles hinnati ravi nirapariibi (200mg) ja abirateroonatsetaadi(1000mg)kombinatsioonipluss prednisooniga(5mg) üks kord ööpäevas võrreldesAAP standardraviga 696-l mHSPC-ga patsiendil, kellel olid valitud HRR geenialteratsioonid.Patsiendid randomiseeriti(1:1) saama kas nirapariibi plussAAP-d(N=348) või platseebot plussAAP-d(N=348) suukaudselt üks kord ööpäevas. Randomiseerimine stratifitseeriti vastavaltHRR geenialteratsioonile(BRCA2 versusCDK12 versus kõik ülejäänud patogeensed alteratsioonid), varasemale dotsetakseeli ravile mHSPC raviks (jah või ei) ning haiguse ulatusele sõelumise ajal(suur või väike ulatus). Ravi jätkati kuni haiguse progressioonini, mittevastuvõetava toksilisuseni või surmani.
mHSPC-ga patsiendid, kellelolid valitudHRR geenialteratsioonid, võisid eelnevalt olla saanud ≤6dotsetakseeli tsüklit, ≤45päeva eelnevatAAP-d, ≤6kuudADT-d ja kuni 2nädalat ketokonasooli. Patsiendid võisid samuti olla saanud 1kuuri kiiritusravi ja läbinud 1kirurgilise sekkumise eesnäärmevähi sümptomaatilise ravi eesmärgil. Sellest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli väikerakk-või neuroendrokriinne eesnäärme kartsinoom. Kõigil patsientidel analüüsiti plasma-, vere-ja/või kasvajaproove valideeritud järgmise põlvkonna sekveneerimistesti abil iduliini ja/või somaatilise HRR geenimutatsiooni staatuse kindlakstegemiseks. Uuringusse kaasatud696patsiendil oli vähemalt üks järgmistest mutatsioonidest (348said Akeega’t): BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B, RAD54L. 387uuringusse kaasatud isikul oliBRCA1/2 mutatsioon (191said Akeega’t). Uuringusse kaasati lisaks 309patsienti, kellel olimitte-BRCA1/2 mutatsioon (BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B, RAD54L) (157said Akeega’t). Ida onkoloogiaalase koostöörühma sooritusvõime staatuse (The Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status,ECOG PS) skoor uuringusse kaasamisel oli 0, 1 ja 2vastavalt 68,0%-l, 31,0%-l ja 1,0%-l patsientidest. Enamik patsiente sai androgeen-deprivatsioonraviGnRH analoogiga (95,3%) ning kirurgilisest kastratsioonist kahepoolse orhidektoomiaga teatati 6,5%-l patsientidest. Patsiendid, kellele ei olnud eelnevalt tehtud orhidektoomiat, jätkasid ADT-dGnRH analoogiga.
Esmane tulemusnäitaja oli radiograafilise progressioonivaba elulemus (radiographic progression free survival, rPFS), mis defineeriti ajavahemikuna alates randomiseerimise kuupäevast kuni uurija poolt hinnatud esimese radiograafilise progressiooni kuupäevani või surmani mis tahes põhjusel, ükskõik kumb saabus varem. Radiograafiline progressioondefineeriti kui esmakordne progressioon (luukolle) luustiku-uuringul vastavalt eesnäärme kartsinoomi 3.töörühma (Prostate Cancer Working Group3, PCWG-3) kriteeriumitelevõi pehmete kudede kolle KTvõi MRTuuringul (vastavalt soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumitele (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST)1.1). Aega sümptomaatilise progressioonini (time to symptomatic progression,TSP) määratleti kui aega alates randomiseerimisest kuni sümptomaatilise progressiooni avaldumiseni, mis hõlmas skeleti-või vaagnapiirkonna sümptomite väliskiiritusravi kasutamist, vähiga seotud haigusjuhte, uue süsteemse vähivastase ravi alustamist ja teisi vähiga seotud protseduure. Tulemusnäitajaid testiti formaalselt järjekorrasrPFS, TSP ja üldine elulemus (overall survival,OS) ning kontrolliti mitmekordsuse suhtes. Uuringus AMPLITUDE olid patsientide demograafilised ja ravieelsed omadused mõlemas raviharus võrreldavad. Üldkokkuvõttes oli vanuse mediaan algtasemel 67aastat(vahemik41…92) ja 20,9% patsientidest olid≥75-aastased.Uuringupopulatsioonist69,5% olid europiidsest rassist, 23,8% asiaadid ning3,6% mustanahalised või afroameeriklased. Hispaania või latiino päritolust teatati 12%-l patsientidest. Diagnoosimise ajal oli PSA mediaan107,00µg/l(vahemik0,1…15900,0) ja enamikul (82,2%) patsientidest oli Gleasoni skoor≥8. Uuringusse sisenemiseajal olid98,2%-l luumetastaasid, 40,8%-lainult luu metastaasid(ilma teiste metastaatiliste haiguskolleteta), 16,5%-lvistseraalsed metastaasid(metastaasid sellistes elundites nagumaks, kopsud või neerupealised)ja49,6%-l olid metastaasid lümfisõlmedes. Enamikul patsientidest oli suure ulatusega haigus(79,1%) ja 20,9%-l oli väikese ulatusega haigus. Eelnevast dotsetakseeligaravist teatati 16,0%-l patsientidest. Luukude säästvaid toimeaineid(bisfosfonaadid võidenosumab) oli raviks kasutatud 24,1%-l patsientidest nirapariibiplussAAP harus ja23,0%-l patsientidestplatseebo plussAAP harus.
BRCA populatsioonis täheldati statistiliselt olulist paranemist uurija poolt hinnatud rPFS-sisikutel, keda raviti nirapariibi pluss AAP-ga, võrreldes isikutega, kes said platseebot pluss AAP-d. Peamised
efektiivsustulemused BRCA populatsioonis on esitatud tabelis4. Uurija poolt hinnatud rPFS-i ja OS-i Kaplani-Meieri kõverad BRCA populatsioonis on esitatud vastavalt joonistel1ja2.
Tabel4. Efektiivsuse tulemused BRCA populatsioonisuuringusAMPLITUDE Tulemusnäitajad (N=191) (N=196) Radiograafilise progressiooni vaba elulemus2 Juhud 57 (29,8%) 93 (47,4%) Juhu tekkeni kulunud aja mediaan (95% CI) (kuud) NE (41,20;NE) 25,99 (22,11; Riskitiheduste suhe(95% CI) 0,515 (0,370; 0,717) p-väärtus <0,0001 Aeg sümptomaatilise progressioonini3 Juhud 31 (16,2%) 66 (33,7%) Juhu tekkeni kulunud aja mediaan (95% CI) (kuud) NE (NE;NE) NE (39,72;NE) Riskitiheduste suhe(95% CI) 0,444 (0,290; 0,681) p-väärtus 0,0001 Üldine elulemus4 Juhud 65 (34,0%) 80 (40,8%) Juhu tekkeni kulunud aja mediaan (95% CI) (kuud) 52,01 (44,98;NE) 47,61 (39,36;NE) Riskitiheduste suhe(95% CI) 0,799 (0,576; 1,109) 1 P=prednisoon võiprednisoloon 2 Esmane analüüs(kliinilised andmed seisuga 7. jaanuar 2025), jälgimisperioodi mediaan 30,7kuud 3 Esimene vaheanalüüs (kliinilised andmed seisuga 7. jaanuar 2025),jälgimisperioodi mediaan 30,7kuud 4 Teine vaheanalüüs (kliinilised andmed seisuga 3. oktoober 2025), jälgimisperioodi mediaan 40,4kuud NE=ei ole hinnatav
Joonis1. Uurija hinnanguga radiograafilise progressiooni vaba elulemus BRCA populatsioonis Kaplani-Meieri diagrammil (AMPLITUDE, esmane analüüs)
Joonis2. Üldine elulemus BRCA populatsioonis Kaplani-Meieri diagrammil(AMPLITUDE, teine vaheanalüüs)
BRCA1/2 mutatsioonidegamCRPC-ga patsientide esmavalikuravi MAGNITUDE oli IIIfaasi randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga mitmekeskuseline uuring, milles hinnati ravi nirapariibi(200mg) ja abirateroonatsetaadi(1000mg)kombinatsiooniga pluss prednisoon (10mg) üks kord ööpäevas võrreldes AAP standardraviga. Efektiivsuse andmed põhinevad 1.kohordil, millesse kuulus 423mCRPC-ga patsienti, kellel olid valitud HRR-i geenimutatsioonid ning kes randomiseeriti(1:1) saama kas nirapariibi plussAAP-d(N=212) või platseebot plussAAP-d (N=211) suukaudselt üks kord ööpäevas. Ravi jätkati kuni haiguse progressiooni, vastuvõetamatu toksilisuse või surmani.
Uuringusse kaasatimCRPC-gapatsiendid, kes ei olnudvarem saanud mCRPC süsteemset ravi, välja arvatud lühiajaline varasem AAP (kuni 4kuud) ja käimasolev ADT. Kõigi patsientide puhul testiti plasmast, verest ja/või kasvajakoest võetud analüüse valideeritud järgmise põlvkonna sekveneerimismeetodil, et määrata iduliinija/või somaatilise HRR-i geenimutatsioonistaatus. Uuringus osales 225isikut, kellel oli BRCA1/2 mutatsioon(113said Akeega’t). Lisaks osales uuringus 198patsienti, kellel oli mitte-BRCA1/2 mutatsioon(ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2; 99said Akeega’t). Esmane tulemusnäitaja oli radiograafilise progressioonivaba elulemus (rPFS), mis defineeriti pimemeetodil sõltumatu keskse radioloogilise (blinded independent central radiology, BICR) hinnangugavastavalt soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumitele (RECIST)1.1(pehmed ja kudede kolded) ja eesnäärme kartsinoomi 3.töörühma (PCWG-3) kriteeriumitele (luulised kolded). Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid aeg sümptomaatilise progressioonini (TSP),aeg tsütotoksilise keemiaravini (time to cytotoxic chemotherapy, TCC) ja üldine elulemus (OS).
HRR-iüldpopulatsioonis näitasid esmased efektiivsuse tulemused, millejälgimisperioodi mediaanoli 18,6kuud,statistiliselt olulist BICR läbivaatuse abil hinnatud rPFS-i paranemist(HR=0,729 (95% CI: 0,556;0,956; p=0,0217)).
Tabelis5on kokku võetud uuringu MAGNITUDE1.kohortikaasatud BRCA patsientide demograafilised ja lähteväärtused. PSAmediaan oli diagnoosisaamise ajal 41,07µg/l(vahemik: 01…12080). Kõigil patsientidel oli Ida onkoloogiaalasekoostöörühma sooritusvõime staatuse (ECOG PS) skoor uuringusse kaasamisel0 või1. Kõik patsiendid, kelleleei olnud eelnevalt tehtud orhidektoomiat, jätkasid foonravina GnRH analoogiga androgeen-deprivatsioonravi.
Tabel5. Kokkuvõte demograafilistest ja lähteväärtustest uuringu MAGNITUDE 1.kohordis (BRCA) Vanus (aastates) <65 39 (34,5) 37 (33,0) 76 (33,8) ≥65…74 44 (38,9) 52 (46,4) 96 (42,7) ≥75 30 (26,5) 23 (20,5) 53 (23,6) Mediaan 67,0 68,0 68,0 Vahemik 45…100 43…88 43…100 Rass Europiidid 78 (69,0) 84 (75,0) 162 (72,0) Asiaadid 18 (15,9) 20 (17,9) 38 (16,9) Mustanahalised 3 (2,7) 0 3 (1,3) Teadmata 14 (12,4) 8 (7,1) 22 (9,8) Stratifikatsioonitegurid Varasem kokkupuude taksaanipõhise raviga 26 (23,0) 29 (25,9) 55 (24,4) Varasem kokkupuude androgeeni retseptorile (AR) suunatud raviga VarasemAAP kasutamine 30 (26,5) 29 (25,9) 59 (26,2) Algtaseme haigustunnused Gleasoniskoor ≥8 83 (74,1) 72 (64,3) 155 (69,2) Luude haaratus 99 (87,6) 93 (83,0) 192 (85,3) Vistseraalne haigus(maks, kops, neerupealised, muud) Metastaatiline staadium esmase diagnoosi saamise ajal(M1) Aja mediaan alates esmasest diagnoosist kuni randomiseerimiseni (aastates) Aja mediaan alatesmCRPC-st kuni esimese annuseni (aastates) BPI-SF valuskooriviimane skoor enne esimese annuse manustamist 0 57 (50,4) 57 (50,9) 114 (50,7) 1…3 51 (45,1) 40 (35,7) 91 (40,4) >3 5 (4,4) 15 (13,4) 20 (8,9) ECOG sooritusvõime staatuse skoor 0 69 (61,1) 80(71,4) 149 (66,2) 1 44 (38,9) 32 (28,6) 76 (33,8) 1 P=prednisoon või prednisoloon Esmases analüüsis täheldatistatistiliselt olulist BICR hinnangugarPFS-i paranemistBRCA patsientide puhul, kes said raviks nirapariibi pluss AAP-d,võrreldes BRCA patsientidega, kes said platseebot pluss AAP-d.Põhilised efektiivsuse tulemused BRCA populatsioonis on esitatud tabelis6. BICR hinnangugarPFS-i Kaplani-Meieri kõverad BRCA populatsioonis on näidatud joonisel3.
Tabel6. Efektiivsuse tulemused BRCA populatsioonis uuringusMAGNITUDE Tulemusnäitajad (N=113) (N=112) Radiograafilise progressioonivaba elulemus2 Haiguse progressiooni või surma juht(%) 45(39,8%) 64(57,1%) Mediaankuudes(95% CI) 16,6(13,9; NE) 10,9(8,3; 13,8) Riskitiheduste suhe(95% CI) 0,533(0,361;0,789) p-väärtus 0,0014 Üldine elulemus3 Riskitiheduste suhe(95% CI) 0,788(0,554; 1,120) 1 P=prednisoon või prednisoloon 2 Esmane analüüs/vaheanalüüs (andmed seisuga 8. okt. 2021), jälgimisperioodi mediaan 18,6kuud 3 Lõplikanalüüs(andmed seisuga 15. mai2023), jälgimisperioodi mediaan 35,9kuud NE=ei ole hinnatav Joonis3. BICR-i hinnangugaradiograafiliseprogressioonivaba elulemus BRCA populatsioonis Kaplani-Meieri diagrammil (MAGNITUDE, esmane analüüs)
Joonis4. Üldine elulemus Kaplani-Meieri diagrammil (MAGNITUDE 1.kohort, BRCA, lõplik analüüs)
Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Akeega’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta eesnäärme pahaloomuliste kasvajate korral(teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Nirapariibi ja abiraterooni samaaegne manustamine ei mõjuta üksikkomponentide süsteemset saadavust. Nirapariibi ja abiraterooniAUC ja C on võrreldavad manustamisel niiAkeegatavalise tugevusega (100mg/500mg) õhukese polümeerikattega tabletina kuika üksikkomponentide kombinatsioonina,võrreldes vastavate süsteemsetesaadavustegamonoteraapia korral. Imendumine Akeega Akeega tablettide korduvalmanustamisel mCRPC-ga patsientideletühja kõhuga ja modifitseeritud tühja kõhuga saavutatimaksimaalne kontsentratsioonvereplasmas nirapariibi puhul aja mediaaniga 3tundi ja abiraterooni puhul aja mediaaniga1,5tundi.
Ühes suhtelise biosaadavuse uuringus olid abiraterooni maksimaalne (C ) ja üldine (AUC ) süsteemne saadavus mCRPC patsientidel (n=67), kes said ravi Akeega väiksema tugevusega õhukese polümeerikattega tablettidega (2x50mg/500mg), vastavalt 33% ja 22% suuremad võrreldes süsteemse saadavusegapatsientidel (n=67), kes võtsid toimeaineideraldi (100mg nirapariibi kapsel ja 4x250mg abirateroonatsetaadi tabletti) (vt lõik4.2). Kontsentratsioonide isikutevaheline varieeruvus(%CV) oli vastavalt80,4% ja 72,9%. Nirapariibi süsteemne saadavus Akeega väiksema tugevusega õhukese polümeerikattega tablettidestja eraldi manustatud toimeainetest oli võrreldav. Nirapariib Nirapariibi absoluutne biosaadavus on ligikaudu 73%.Nirapariib on P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein,BCRP) substraat. Tulenevalt selle suurest permeaablusest ja biosaadavusest on risk kliiniliselt oluliste koostoimete tekkimiseks koos neid transportereid inhibeerivate ravimpreparaatidega siiski ebatõenäoline.
Abirateroonatsetaat Abirateroonatsetaat konverteeritaksein vivokiiresti abiraterooniks(vt lõik5.1).
Abirateroonatsetaadi koos toiduga manustamisel suurenes abiraterooni süsteemne saadavuskuni 10korda (AUC) ja kuni 17korda (C ) võrreldes tühja kõhuga manustamisega ning see sõltus toidu rasvasisaldusest. Arvestades toidukordade koostise ja sisu tavapärase varieeruvusega, võib abirateroonatsetaadi manustaminekoos toiduga põhjustada süsteemse saadavuseväga suurt kõikuvust. Seetõttu ei tohi abiraterooni võtta koos toiduga. Jaotumine Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel olid nirapariibi ja abiraterooni näivad jaotusruumalad vastavalt 1117lja 25774l, mis näitab ulatuslikku ekstravaskulaarset jaotumist.
Nirapariib Nirapariibseondub inimplasmas mõõdukalt(83,0%)valguga, peamiselt seerumi albumiiniga.
Abirateroonatsetaat Inimese vereplasmas on 14C-abiraterooni seonduvus plasmavalkudega 99,8%.
Biotransformatsioon Nirapariib Nirapariibmetaboliseerubpeamiselt karboksüülesteraaside(carboxylesterase,CE) vahendusel, selle käigusmoodustub põhiline inaktiivne metaboliitM1. Massi-tasakaalu uuringus olid peamised tsirkuleerivad metaboliidid M1 ja M10 (moodustub hiljem M1 glükuroniididest).CYP3A4 võimalikku inhibeerimistsoolestikusei ole asjakohaste nirapariibi kontsentratsioonide juures tuvastatud. Suurte kontsentratsioonide juures indutseerib nirapariib kergelt CYP1A2 in vitro.
Abirateroonatsetaat Pärast 14C-abirateroonatsetaadi kapslitesuu kaudu manustamist hüdrolüüsub abirateroonatsetaat CE-de vahendusel abiraterooniks, mis metaboliseerub seejärel peamiselt maksas sulfaatimise, hüdroksüülumise ja oksüdeerumise teel. Abirateroon on CYP3A4 ja sulfotransferaas2A1 (SULT2A1) substraat. Enamik vereringes leiduvast radioaktiivsusest (ligikaudu 92%) leitakseabiraterooni metaboliitidena. 15tuvastatavast metaboliidist moodustasidkaks peamist metaboliiti, abirateroonsulfaat ja N-oksiidabirateroonsulfaat, kumbkiligikaudu 43% kogu radioaktiivsusest. Abirateroon on ravimeid metaboliseerivate maksaensüümide CYP2D6 ja CYP2C8 inhibiitor (vt lõik4.5). Eritumine Akeega mCRPC-ga isikute populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel oli kombinatsioonina manustatud nirapariibi ja abiraterooni keskmine t vastavalt ligikaudu 62tundi ja20tundi ning nirapariibi ja abiraterooni näivCL/F oli vastavalt16,7l/h ja 1673l/h. Nirapariib Nirapariiberitub peamiselt hepatobiliaarsel ja renaalsel teel. Pärast [14C]-nirapariibi 300mg suukaudse üksikannuse manustamist tuvastati uriinist ja roojast 21päeva jooksul keskmiselt86,2% (vahemik 71…91%) annusest. Uriinisttuvastati 47,5% (vahemik33,4…60,2%) radioaktiivsusest ning roojast 38,8% (vahemik28,3…47,0%) radioaktiivsest annusest. Kuue päeva jooksul kogutud analüüsides kokku tuvastati 40,0% annusest uriinis peamiselt metaboliitidena ja 31,6% annusest tuvastati roojas peamiselt muutumatu nirapariibina.Metaboliit M1 on hulgiravimi-ja toksiinide väljavooluvalkude (multidrug and toxin extrusion,MATE) 1 ja 2substraat.
Abirateroonatsetaat Pärast 1000mg 14C-abirateroonatsetaadi suukaudset manustamist oli 88% radioaktiivsest annusest tuvastatav roojast ning ligikaudu 5% uriinist. Peamised roojast leitud ühendid olid abirateroonatsetaat muutumatul kujul ja abirateroon (vastavalt ligikaudu 55% ja 22% manustatud annusest).
Nirapariibi või abiraterooni mõju transportvalkudele NirapariibinhibeeribP-gp-dnõrgalt, seejuures IC =161μM. NirapariibonBCRP, orgaanilise katiooni transporteri1 (organic cation transporter1, OCT1), MATE-1 jaMATE-2inhibiitor, IC väärtustega vastavalt5,8μM, 34,4μM, 0,18μM ja ≤0,14μM. On näidatud, et abirateroonipeamised metaboliidid abirateroonsulfaat ja N-oksiidabirateroonsulfaat inhibeerivad maksa sissevoolu transporterit, orgaanilisi anioone transportivat polüpeptiidi 1B1(Organic Anion Transport Polypeptide 1B1, OATP1B1)ning selle tagajärjel võib suureneda OATP1B1 vahendusel erituvateravimite süsteemne saadavus plasmas. Puuduvad kliinilised andmed, mis kinnitaksid transporterOATP1B1-l põhinevaid koostoimeid. Patsientide erirühmad Maksakahjustus Põhinedes populatsiooni farmakokineetika analüüsil, mille andmed saadi kliinilistest uuringutest eesnäärmekartsinoomiga patsientidelt, kellele manustati kas ainult nirapariibi või nirapariibi/AA kombinatsiooni, ei mõjutanud kerge maksakahjustus(NCI-ODWG kriteeriumid, n=231)nirapariibi süsteemset saadavust. Vähipatsientide kliinilistes uuringutes, milles maksakahjustuse astme liigitamiseks kasutati NCI-ODWG kriteeriume, oli nirapariibiAUC pärast ühekordse 300mg annuse manustamist mõõduka maksakahjustusega patsientidel(n=8) 1,56-kordne(90% CI:1,06…2,30)võrreldes nirapariibiAUC väärtusega normaalse maksafunktsiooniga patsientidel(n=9). inf Abiraterooni farmakokineetikat uuriti olemasoleva kerge (n=8) või mõõduka (n=8) maksakahjustusega (vastavalt Childi-Pugh’ klassA jaB)patsiendilja 8tervel kontrollrühma isikul. Pärast 1000mg ühekordse suukaudse annuse manustamist suurenes abiraterooni süsteemne saadavus olemasoleva kerge ja mõõduka maksakahjustusega isikutel vastavalt ligikaudu 1,11ja 3,6korda. Teises uuringus hinnati abiraterooni farmakokineetikat olemasoleva raske (n=8) maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassC)patsiendilja 8tervel, normaalse maksafunktsiooniga kontrollrühma isikul. Raske maksakahjustusega patsientidel suurenes abiraterooni AUC ligikaudu 7korda ja vaba ravimi fraktsioon suurenes 1,8korda võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega. Puudub kliiniline kogemus Akeega kasutamises mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik4.2).
Neerukahjustus Kliinilistest uuringutest eesnäärmekartsinoomiga patsientidel, kellele manustati kas ainult nirapariibi või nirapariibi/AA kombinatsiooni, saadud andmete farmakokineetika analüüsi alusel olikerge (kreatiniini kliirens 60…90ml/min, n=337) ja mõõduka (kreatiniini kliirens 30…60ml/min, n=114) neerukahjustusega patsientidel nirapariibi kliirens veidi vähenenud võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega (kuni 13% suurem süsteemne saadavus kerge ning 13…40% suurem süsteemne saadavus mõõduka neerukahjustuse korral). Abiraterooni farmakokineetikat hinnati lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kes said stabiilse skeemi järgi hemodialüüsi (n=8), võrreldes normaalse neerufunktsiooniga, sobitatudkontrollrühma isikutega (n=8). Pärast ühekordset suukaudset annust 1000mg ei suurenenud abiraterooni süsteemne saadavus lõppstaadiumis neeruhaigusega dialüüsi saavatel isikutel. Puudub kliiniline kogemus Akeega kasutamisesraske neerukahjustusega patsientidel(vt lõik4.2).
Kehakaal, vanus ja rass Kliinilistest uuringutest eesnäärmekartsinoomiga patsientidel, kellele manustati kas ainult nirapariibi võiainult abirateroonatsetaati võinende kombinatsiooni, saadud andmete farmakokineetika analüüsi alusel: kehakaal ei mõjutanud kliiniliselt oluliselt nirapariibi (kehakaalu vahemik: 43,3…165kg) ja abiraterooni(kehakaalu vahemik: 56,0…135kg)süsteemset saadavust; vanusei mõjutanud märkimisväärselt nirapariibi (vanusevahemik 45…90aastat) ja abiraterooni (vanusevahemik 19…85aastat) farmakokineetikat; puuduvad piisavad andmed, et hinnata rassi mõju nirapariibi ja abiraterooni farmakokineetikale.
Lapsed Akeega farmakokineetika uurimiseks lastel ei ole uuringuid läbi viidud.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Akeega Akeega’ga ei ole mittekliinilisi uuringuid läbi viidud. Mittekliinilisedtoksilisuse andmed põhinevad nirapariibi ja abirateroonatsetaadi eraldi läbi viidud uuringute leidudel.
Nirapariib Nirapariib inhibeeris in vitrodopamiini transportereid kontsentratsioonidejuures, mis olid väiksemad võrreldes süsteemse saadavusegainimesel. Hiirtel suurendasid nirapariibi üksikannused dopamiini ja metaboliitide rakusisest kontsentratsiooni ajukoores. Ühes kahest hiirtel läbi viidud üksikannuse uuringust täheldati vähenenud lokomotoorset aktiivsust. Nende leidude kliiniline tähendus ei ole teada. Korduvannuste toksilisuse uuringutes ei täheldatud rottidel ja koertel mõju käitumuslikele ja/või neuroloogilistele parameetritele hinnangulise süsteemse saadavuse korral kesknärvisüsteemis, mis oli terapeutilise süsteemse saadavusega sarnanevõi sellest väiksem.
Vähenenud spermatogeneesi täheldati nii rottidel kui ka koertel süsteemse saadavusejuures, mis oli väiksemkui raviannustega saavutatavsüsteemne saadavus, ning need olid suures osas pöörduvad nelja nädala jooksul pärast annustamiselõpetamist.
Nirapariib ei olnud mutageenne bakteriaalse pöördmutatsiooni (Ames) testis, kuid oli klastogeenne ühesin vitroimetajate kromosomaalse aberratsiooni testis ning ühes in vivorottide luuüdi mikrotuumade testis. See klastogeensus on kooskõlas genoomse ebastabiilsusega, mis tuleneb nirapariibi esmasest farmakoloogiast ja viitab võimalikule genotoksilisusele inimestel.
Nirapariibiga ei ole läbi viidud reproduktsiooni-ja arengutoksilisuse uuringuid.
Nirapariibiga ei ole läbi viidud kartsinogeensuse uuringuid.
Abirateroonatsetaat Toksilisuse loomkatsetesoli tsirkuleeriva testosterooni sisaldus oluliselt vähenenud. Selle tulemusena täheldati elundite kaalu vähenemist ja morfoloogilisi ja/või histopatoloogilisi muutusi reproduktiivorganites ning neerupealistes, hüpofüüsis ja rinnanäärmetes. Kõik muutused näitasid täielikku või osalist pöörduvust. Reproduktiivorganite ja androgeenide suhtes tundlike organite muutused vastavad abiraterooni farmakoloogiale. Kõik raviga seotud hormonaalsed muutused olid pöörduvad või taandusid tõendatultpärast 4-nädalast taastumisperioodi. Nii isastekui ka emaste rottide fertiilsuse uuringutes vähendas abirateroonatsetaat fertiilsust, mis oli täielikult pöörduv neli kuni 16nädalat pärast abirateroonatsetaadi manustamise lõpetamist.
Arengutoksilisuse uuringus rottidel mõjutas abirateroonatsetaat tiinust, vähendades muuhulgas loodete kaalu ja elulemust. Täheldati mõju välistele genitaalidele, kuigi abirateroonatsetaat ei olnud teratogeenne.
Nendes fertiilsuseja arengutoksilisuse uuringutes rottidel olid kõik toimed seotud abirateroonatsetaadi farmakoloogilise aktiivsusega.
Peale loomade toksikoloogilistes uuringutes täheldatud reproduktiivelundite muutuste ei leitud farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilistes uuringutes spetsiifilisikahjulikke toimeidinimesele. Abirateroonatsetaat ei olnud kantserogeenne 6-kuulises uuringus transgeensetel (Tg.rasH2) hiirtel. 24-kuulises kartsinogeensuse uuringus rottidel suurendas abirateroonatsetaat interstitsiaalsete rakkude neoplasmade esinemissagedust munandites. Seda leidu seostatakse abirateroonatsetaadi farmakoloogilise toimega ja peetakse rottidele spetsiifiliseks. Abirateroonatsetaat ei olnud kartsinogeenne emastel rottidel.
Keskkonnariski hindamine Keskkonnariski hindamise uuringutes on näidatud, et abirateroonatsetaat võib kujutada ohtu pinnaveele, põhjaveeleja settekihtidele(vt lõik6.6).
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Akeega 50mg/500mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti tuum Kolloidne veevaba ränidioksiid Krospovidoon Hüpromelloos Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumlaurüülsulfaat
Tableti kate Must raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Naatriumlaurüülsulfaat Glütseroolmonokaprülokapraat Polüvinüülalkohol Talk Titaandioksiid (E171)
Akeega 100mg/500mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti tuum Kolloidne veevaba ränidioksiid Krospovidoon Hüpromelloos Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumlaurüülsulfaat Tableti kate Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Naatriumlaurüülsulfaat Glütseroolmonokaprülokapraat Polüvinüülalkohol Talk Titaandioksiid (E171)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
30kuud.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Iga 28-päevane karp sisaldab 56õhukese polümeerikattega tabletti kahes kartongist ümbrises, kummaski 28õhukese polümeerikattega tabletti PVdC/PE/PVC blistris, mis on kaetud läbisurutava alumiiniumfooliumiga.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Põhinedes toimemehhanismil, võib see ravim kahjustada arenevat loodet.Seetõttu peavadrasedad või rasestumisvõimelisednaised käsitsema Akeega’t kaitsevahenditega, näiteks kinnastega (vt lõik4.6).
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjaltuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.See ravimpreparaat võib olla ohtlik keskkonnale (vt lõik5.3).
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340 Beerse Belgia
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/23/1722/001 EU/1/23/1722/002
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:19. aprill 2023 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Janssen Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele Latina04100 Itaalia
B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada: Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
KARP 50mg/500mg (28päeva)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Akeega 50mg/500mg õhukese polümeerikattega tabletid niraparibum/abirateroni acetas
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50mg nirapariibi ja 500mg abirateroonatsetaati.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
56õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Võtke Akeega’t vähemalt kaks tundi pärast söömist. Ärge sööge midagi vähemalt üks tund pärast Akeega võtmist. Neelake tabletid tervelt. Tablette ei tohi murda, purustada ega närida. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMITTULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Rasedad ja rasestumisvõimelisednaised peavadAkeega’t käsitsema kinnastega.
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Visake kasutamata sisu ära vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340 Beerse Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/23/1722/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Akeega 50mg/500mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLINE ÜMBRIS 50mg/500mg (28päeva)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Akeega 50mg/500mg õhukese polümeerikattega tabletid niraparibum/abirateroni acetas
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50mg nirapariibi ja 500mg abirateroonatsetaati.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
28õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Võtke Akeega’t vähemalt kaks tundi pärast söömist. Ärge sööge midagi vähemalt üks tund pärast Akeega võtmist. Neelake tabletid tervelt. Tabletteei tohi murda, purustada ega närida. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
(1) Vajutage ja hoidke all
(2) Tõmmake välja
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Rasedad ja rasestumisvõimelisednaised peavadAkeega’t käsitsema kinnastega.
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕISELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Visake kasutamata sisu ära vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340 Beerse Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/23/1722/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Akeega 50mg/500mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHETUL SISEPAKENDIL
SISEMINE ÜMBRIS 50mg/500mg (28päeva)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Akeega 50mg/500mg õhukese polümeerikattega tabletid niraparibum/abirateroni acetas
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Janssen-Cilag International NV
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. MUU
Sulgemiseks murdke kokku
Avamiseks võtke lahti
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL
BLISTER 50mg/500mg (blister on kinnises sisemises ümbrises)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Akeega 50mg/500mg õhukese polümeerikattega tabletid niraparibum/abirateroni acetas
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Janssen-Cilag International NV
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. MUU
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
KARP 100mg/500mg (28päeva)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Akeega 100mg/500mg õhukese polümeerikattega tabletid niraparibum/abirateroni acetas
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattegatablett sisaldab 100mg nirapariibi ja 500mg abirateroonatsetaati.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
56õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Võtke Akeega’t vähemalt kaks tundi pärast söömist. Ärge sööge midagi vähemalt üks tund pärast Akeega võtmist. Neelake tabletid tervelt. Tablette ei tohi murda, purustada ega närida. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMITTULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Rasedad ja rasestumisvõimelisednaised peavadAkeega’t käsitsema kinnastega.
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Visake kasutamata sisuära vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340 Beerse Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/23/1722/002
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Akeega 100mg/500mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLINE ÜMBRIS 100mg/500mg (28päeva)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Akeega 100mg/500mg õhukese polümeerikattega tabletid niraparibum/abirateroni acetas
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100mg nirapariibi ja 500mg abirateroonatsetaati.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
28õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Võtke Akeega’t vähemalt kaks tundi pärast söömist. Ärge sööge midagi vähemalt üks tund pärast Akeega võtmist. Neelake tabletid tervelt. Tablette ei tohi murda, purustada ega närida. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
(1) Vajutage ja hoidke all
(2) Tõmmake välja
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Rasedad ja rasestumisvõimelisednaised peavadAkeega’t käsitsema kinnastega.
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Visake kasutamata sisu ära vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340 Beerse Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/23/1722/002
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Akeega 100mg/500mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHETUL SISEPAKENDIL
SISEMINE ÜMBRIS 100mg/500mg (28päeva)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Akeega 100mg/500mg õhukese polümeerikattega tabletid niraparibum/abirateroni acetas
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Janssen-Cilag International NV
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. MUU
Sulgemiseks murdke kokku
Avamiseks võtke lahti
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL
BLISTER 100mg/500mg(blister on kinnises sisemises ümbrises)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Akeega 100mg/500mg õhukese polümeerikattega tabletid niraparibum/abirateroni acetas
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Janssen-Cilag International NV