RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AMGLIDIA 0,6 mg/ml suukaudne suspensioon AMGLIDIA 6 mg/ml suukaudne suspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

AMGLIDIA 0,6 mg/ml suukaudne suspensioon

Üks ml sisaldab 0,6 mg glibenklamiidi.

AMGLIDIA 6 mg/ml suukaudne suspensioon

Üks ml sisaldab 6 mg glibenklamiidi.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Üks ml sisaldab 2,8 mg naatriumi ja 5 mg naatriumbensoaati (E211). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne suspensioon. Valge suspensioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

AMGLIDIA on näidustatud vastsündinusuhkurtõve raviks, kasutamiseks vastsündinutel, imikutel ja lastel. On tõendatud, et sulfonüüluurea preparaadid, sh AMGLIDIA, on efektiivsed beeta-rakkude ATP- tundlikku kaaliumikanalit kodeerivate geenimutatsioonidega ja kromosoomiga 6q24 seotud mööduva vastsündinusuhkurtõvega patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi glibenklamiidi suspensiooniga peab alustama arst, kellel on kogemused väga varakult avalduva diabeedi raviks.

Määramisjuhend

AMGLIDIA määramisel ja manustamisel tuleb olla ettevaatlik, et vältida annustamisvigu milligrammi (mg) ja milliliitri (ml) segaminiajamise tõttu. Tuleb veenduda, et teatatakse ja väljastatakse nõuetekohane annus ning tugevus.

Annustamine

Naatriumbensoaadi aktsepteeritava ööpäevase annuse ületamise vältimiseks ei tohi AMGLIDIA ööpäevane annus ületada 1 ml/kg ööpäevas. Seetõttu ei tohi kasutada 0,6 mg/ml AMGLIDIA annuse puhul üle 0,6 mg/kg ööpäevas. Naatriumbensoaadi ekspositsiooni piiramiseks ja manustamisviisi seisukohast (1 ml ja 5 ml suusüstlad) ei ole soovitatav kasutada AMGLIDIAt 0,6 mg/ml tugevusega annustamisel, mis ületab allpool kirjeldatut.

Tabel 1. Maksimaalne soovitatav annus

Kehakaal (kg) mg/kg ööpäevas), kus võib kasutada AMGLIDIAt Kuni 10 0,6

11 0,5 12 0,5 13 0,4 14 0,4 15 0,4 16 0,3 17 0,3

18 0,3 19 0,3 20 0,3

Teistel juhtudel tuleb eelistada AMGLIDIAt 6 mg/ml. AMGLIDIAga ravi tuleb alustada 0,2 mg/kg kohta ööpäevas, jagatuna kaheks annuseks enne toitmist (sh pudelist toitmist), ja suurendada 0,2 mg/kg/ööpäevas kuni insuliinisõltumatuse saavutamiseni.

Kuna AMGLIDIAt manustatakse suusüstlaga, mis on gradueeritud milliliitrites, tuleb arvutatud ööpäevane annus väljendada milliliitrites, ning selgelt peab olema märgitud kasutatav tugevus.

Süstal valitakse (1 ml või 5 ml) tuginedes manustatavale kogusele ml-tes, nagu arst on määranud. 5 ml süstalt tuleb kasutada juhul, kui maht on suurem kui 1 ml.

Kasutada tuleb lähimat mahtu väljaarvestatud mahule. Raviarst peab patsiente tiitrimisfaasi ajal hoolikalt jälgima.

Statsionaarse ravi sissejuhatus

AMGLIDIA kasutamist tuleb alustada annusest 0,2 mg/kg ööpäevas manustatuna kaks korda ööpäevas. Basaal- ja boolusinsuliini tuleb manustada 1. päeval. 2. päeval, kui ravimit manustatakse subkutaanselt, võib basaalinsuliini ära jätta. Kui ravimit manustatakse insuliinipumba abil, tuleb insuliini baasmäära vähendada 50% võrra ja seejärel vähendada täiendavalt, tulenevalt kapillaarvere glükoosisisalduse mõõtmistest. Kogu üleminekuperioodi jooksul tuleb boolusinsuliini või insuliinipumba boolusi manustada vajaduse korral koos toiduga, et säilitada sobiv glükeemiline kontroll. Alates 2. päevast kuni tiitrimisfaasi lõpuni, kui kapillaarvere glükoosisisaldus on ≥ 7 mmol/l, tuleb AMGLIDIA annust suurendada 0,2 mg/kg ööpäevas. Kui kapillaarvere glükoosisisaldus on < 7 mmol/l, ei tohi AMGLIDIA annust suurendada, vaid söögieelsete insuliinibooluste annust tuleb vähendada 50% võrra. Hommikusöögieelne glükoos võib langeda väga aeglaselt. Lõuna- ja õhtusöögieelne glükoosisisaldus langeb kiiremini ja on üldiselt AMGLIDIA ravivastuse parem marker. Sama protokolli tuleb korrata iga päev, kuni on saavutatud insuliinisõltumatus. Niipea, kui insuliini manustamine katkestatakse, reguleeritakse AMGLIDIA annust vastavalt kapillaarvere glükoosisisaldusele. Patsientide puhul, kes saavad veel insuliini 6. päeval, tuleb AMGLIDIA manustamist jätkata vähemalt 4 nädala jooksul. Seda ravi võib läbi viia ambulatoorselt. Patsientide ravi võib lõpetada, kui nad enam ei vaja insuliinravi, olles saavutanud stabiilsuse AMGLIDIA ja insuliini kombinatsioonraviga või ainult insuliini manustades. Ambulatoorse ravi sissejuhatus AMGLIDIA ravi tuleb alustada annuses 0,2 mg/kg ööpäevas, manustades kaks korda ööpäevas, ja annust tuleb järk-järgult suurendada igal nädalal 0,2 mg/kg ööpäevas võrra. Annuse suurendamisel on tavaliselt võimalik insuliini annust vähendada ja seejärel peatada.

Alates 2. nädalast, kui kapillaarvere glükoosisisaldus on ≥ 7 mmol/l, tuleb AMGLIDIA annust suurendada 0,2 mg/kg/ööpäevas võrra ja insuliini annust vähendada. Kui kapillaarvere glükoosisisaldus on < 7 mmol/l, tuleb insuliini annust vähendada.

Kui vere glükoosisisaldus tõuseb pärast insuliini annuse vähendamist, tuleb AMGLIDIA annust suurendada 0,2 mg/kg/ööpäevas võrra. Insuliini annuse vähendamine peab toimuma kasutades söögieelset glükoosi.

Sama protokolli tuleb korrata igal nädalal, kuni saavutatakse insuliinisõltumatus. Niipea kui insuliin lõpetatakse, kohandatakse AMGLIDIA annust vastavalt kapillaarvere glükoosisisaldusele.

Kui selle 5- või 6-nädalase perioodi lõpus ei ole tõendeid ravivastuse kohta ravi alustamisel kasutatud annustega sarnaste insuliiniannuste osas, on soovitatav proovida manustada 2 mg/kg ööpäevas ühe nädala jooksul (harvadel juhtudel on kulunud täielikuks võõrutamiseks insuliinist 4 kuud).

Kui annusel 2 mg/kg/ööpäevas on selge insuliinivajaduse vähenemine (insuliini vähendamine kuni vähemalt 60%-ni AMGLIDIA-eelsest annusest), on valitud juhtudel mõtet jätkata pikema aja jooksul AMGLIDIA suurema annusega.

Annuse kohandamine ja pikaajaline juhtimine

Nagu on näidatud kirjanduses ja glibenklamiidi kliinilistes uuringutes, eeldatakse, et keskmine ööpäevane annus on ligikaudu 0,2 kuni 0,5 mg/kg ööpäevas enamikul imikutel, kellel on vastsündinu diabeet. Mõnikord on jälgitud kõrgemate annuste kasutamist ning annuseid kuni 2,8 mg/kg ööpäevas on edukalt manustatud ilma kõrvaltoimeteta, vastavalt andmetele kirjandusest. Osalise ravivastuse puhul väiksemate annuste korral, nagu näitab vähenenud insuliinivajadus, võib valitud juhtudel annust suurendada kuni 2,8 mg/kg ööpäevas.

Mõnedel lastel on glükeemilist kontrolli võimalik paremini saavutada, kui glibenklamiidi manustatakse 3 korda või 4 korda ööpäevas. Kui paranemist ei ole täheldatud (sama insuliini annus, sarnane glükeemiline kontroll ja neuroloogilist paranemist ei täheldata), tuleb AMGLIDIA kasutamine lõpetada.

Tiitrimisperioodil tuleb jälgida patsientide kapillaarvere glükoosisisaldust neli korda ööpäevas ja uneajal, kuna insuliinivajadus võib jätkuvalt langeda või võib osutuda vajalikuks AMGLIDIA annuse tiitrimine. Kui on saavutatud stabiilne olukord, ei ole kapillaarvere glükoosisisaldust enam vaja jälgida igapäevaselt, välja arvatud metaboolse tasakaaluga seotud kliiniliste olukordade korral (vt allpool). Kõikidel juhtudel tuleb HbA1c sisaldust jälgida iga kolme kuu järel.

Mõnikord langeb vere glükoosisisaldus isegi juhul, kui patsient manustab kindlat AMGLIDIA annust. Seetõttu tuleb hüpoglükeemia vältimiseks kaaluda AMGLIDIA annuse vähendamist või ravi lõpetamist.

Raviarsti jaoks peaks AMGLIDIA annuse vähendamine olema ootuspärane ning kindlasti tuleb seda teha juhul, kui glükoosi väärtused on alla 4 mmol/l (72 mg/dl).

AMGLIDIA annust võib olla vaja kohandada patsientidel, kellel esineb kaasuvaid infektsioone, trauma, šokk või anesteesia: suuremate operatsioonide korral peab insuliinravi asendama AMGLIDIA; o maksa- või neerufunktsiooni häire korral võib olla vaja annust vähendada; o erakorralistes stressirohketes olukordades (nt trauma, operatsioon, febriilsed infektsioonid), võib o vere glükoosisisalduse reguleerimine halveneda ja insuliiniannuse ajutine muutmine võib osutuda vajalikuks hea metaboolse kontrolli säilitamiseks.

Patsientidel võivad aeg-ajalt olla väga kõrged glükoosiväärtused, st 20 mmol/l (> 360 mg/dl). Mõnel juhul võivad need kõrged glükoosiväärtused normaliseeruda AMGLIDIA tavapärase annuse abil. Siiski on kõikidel juhtudel vajalik vere glükoosisisalduse hoolikas jälgimine (vt ka allpool pealkirja „Annuse vahelejätmine“ all antud soovitusi) ja tuleb kasutusele võtta piisavaid meetmeid euglükeemia taastamiseks (nt kolmanda ööpäevase AMGLIDIA või insuliini annuse manustamine).

Bioekvivalentsus tablettidega

AMGLIDIA ei ole bioekvivalentne (purustatud) tablettidega, mis sisaldavad sama kogust glibenklamiidi. Olemasolevad andmed on toodud lõigus 5.2.

Vahelejäänud annus Kui annus jääb vahele, tekib hüperglükeemia risk. Vere glükoosisisaldust tuleb kontrollida viivitamatult ja AMGLIDIAt tuleb võtta niipea kui võimalik. Kui vere glükoosisisaldus ületab 16,5 mmol/l, tuleb kontrollida ka ketonuuria või ketoneemia olemasolu. Kui esineb ketokehasid, tuleb süstida kiiresti insuliini metaboolse seisundi taastamiseks. Seejärel tuleb võtta ühendust raviarstiga.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel on vaja annust kohandada. Nendel patsientidel tuleb alustada ravi madalaimast annusest ja järgida rangelt annuse taset, et vältida hüpoglükeemilisi reaktsioone (vt lõik 4.4). Raske neerukahjustuse kohta vt lõik 4.3. Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel on vaja annust kohandada. Nendel patsientidel tuleb alustada ravi madalaimast annusest ja järgida rangelt annuse taset, et vältida hüpoglükeemilisi reaktsioone (vt lõik 4.4). Raske maksapuudulikkuse kohta vt lõik 4.3.

Eakad AMGLIDIA suukaudse suspensiooni ohutust ja efektiivsust eakatel patsientidel ei ole lõplikult tõendatud, kuna ravim on näidustatud lastele.

Riskirühma kuuluvad patsiendid Alatoitunud patsientidel või neil, kellel ilmneb üldseisundi oluline muutus, või neil, kellel on kalorite tarbimine ebakorrapärane, ja neeru- või maksakahjustusega patsientidel tuleb alustada ravi madalaimast annusest ja järgida rangelt annuse taset, et vältida hüpoglükeemilisi reaktsioone (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Ravimit manustatakse suukaudselt kasutamiseks valmis suukaudse suspensioonina, kasutades gradueeritud suusüstalt. Seda manustatakse otse lapse suhu. Pudelit ei ole vaja enne manustamist loksutada. Et glibenklamiidi ja piima vahelise koostoime uuringut ei ole tehtud ja hoolimata glibenklamiidi imendumisele avalduva toidu toime puudumisest, on soovitatav manustada suspensiooni 15 minutit enne lapse toitmist piimaga.

Kasutada tohib ainult väliskarbis olevat suusüstalt.

Olenevalt suukaudselt manustatavast mahust on kaht tüüpi suusüstlaid, mis on gradueeritud kuni 1 ml või 5 ml tähiseni. Iga süstal sisaldub konkreetses pakendisuuruses. Asjakohase süstla (1 ml või 5 ml), mis kuulub konkreetsesse AMGLIDIA pakendisuurusse, kirjutab arst välja iga annuse puhul manustatava mahu alusel. Need kaks süstalt, mis kuuluvad kummagi tugevuse puhul vastavalt kahte erinevasse pakendisuurusse, on selgelt eristatavad: 1 ml suukaudne süstal on peen ja väike, samas kui 5 ml süstal on jäme ning pikk.

Manustatav annus saadakse, tõmmates kolbi tagasi iga lapse jaoks määratud annuse skaalatähiseni.

Manustamise annus milliliitrites ja manustamiskordade arv ööpäevas peavad täpselt vastama arsti poolt määratule.

Vältida tuleb toitmissondi kaudu manustamist.

Ravimpreparaadi kasutamise juhiseid enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

See ravimpreparaat on vastunäidustatud järgmistel juhtudel: − ülitundlikkus toimeaine, teiste sulfonüüluurea preparaatide või sulfoonamiidide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes; − ketoatsidoosi põdevatel patsientidel on põhiraviks endiselt pidev intravenoosne insuliini süstimine ja füsioloogilise naatriumkloriidi lahuse intravenoosne infundeerimine. − porfüüriat põdevatel patsientidele; − bosentaani võtvatel patsientidele (vt lõik 4.5); − raske neerukahjustusega patsientidele; − raske maksakahjustusega patsientidele.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Eriline ettevaatus on vajalik annuse arvutamisel. Enne iga manustamiskorda tuleb kontrollida, kas kasutatakse õiget tugevust ja süstalt (vt lõik 4.2).

Glibenklamiidi ei tohi kasutada patsientidel, kellel on insuliinsõltuv 1. tüüpi diabeet tõenditega beetarakkude autoimmuunse hävitamise kohta.

G6PD ensüümipuudulikkusega patsientidel G6PD ensüümipuudulikkusega patsientidel on teatatud glibenklamiidi puhul ägeda hemolüütilise aneemia juhtudest. Seega ei tohi seda nendele patsientidele määrata ja alternatiivse raviviisi kasutamine on tungivalt soovitatav, kui see on kättesaadav. Kui alternatiivi ei ole, peab otsus iga patsiendi puhul arvestama hemolüüsi ohtu ja ravist saadavat potentsiaalset kasu. Kui ravimit on vaja määrata, tuleb teostada sõelumine hemolüüsi esinemise suhtes.

Ketoatsidoos

Vastsündinute diabeet on hüperglükeemiast tingitud eluohtlik ja krooniliselt kurnav seisund, millega kaasnevad sümptomid, nagu janu, sagedane urineerimine ja dehüdratsioon. Rasketel juhtudel on see seotud ketoatsidoosiga, mis võib põhjustada surma. Glibenklamiidi ei tohi kunagi kasutada sellise eluohtliku seisundi raviks. Insuliini pidev intravenoosne süstimine ja füsioloogilise naatriumkloriidilahuse intravenoosne infusioon jääb standardraviks.

Hüpoglükeemia Hüpoglükeemia võib esineda ravimisel hüpoglükeemiliste sulfoonamiididega. Mõnikord võib see olla raske ja pikaajaline. Seejärel võib osutuda vajalikuks haiglaravile paigutamine ja on võimalik, et mitu päeva tuleb manustada suhkrut. Kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine Mõnel patsiendil võib esineda esialgu kõhulahtisust, kui glibenklamiidi suspensiooni annust suurendatakse, kuid annuse säilitamisel see vaibub. Iivelduse korral näib glükeemia säilivat ja insuliini ei ole vaja uuesti kasutusele võtta, kuni patsient suudab võtta glibenklamiidi suspensiooni. Kui esineb suurem oksendamine, tuleb kasutada patsiendi ravimiseks lühikese toimeajaga insuliini kuni oksendamise lõppemiseni. Kui esineb väiksem oksendamine, tuleb anda oksendamisvastast ravimit ja ravi glibenklamiidiga võib jätkata.

Bioloogilised analüüsid.

Vere glükoosisisaldust tuleb jälgida perioodiliselt kogu glibenklamiidiga ravi jooksul. Kui vere glükoosisisaldus ületab 16,5 mmol/l, tuleb kontrollida ka ketonuuria või ketoneemia olemasolu. Kui esineb ketokehasid, tuleb süstida kiiresti insuliini metaboolse seisundi taastamiseks.

Glükoseeritud hemoglobiini sisaldust tuleb mõõta iga kolme kuu järel lapse metaboolse tasakaalu hindamiseks.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsiente tuleb jälgida ravi ajal perioodiliselt suurenenud hüpoglükeemia riski tõttu. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel on vaja annust kohandada (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsiente tuleb jälgida ravi ajal perioodiliselt suurenenud hüpoglükeemia riski tõttu. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel on vaja annust kohandada (vt lõik 4.2).

Naatrium Ravim sisaldab 2,8 mg naatriumi ühes ml-s suukaudses suspensioonis, mis on võrdne 0,1%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi ööpäevasest kohusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Bensoehape ja bensoaadid (naatriumbensoaat) Ravim sisaldab 5 mg bensoaati ühes ml-s suukaudses suspensioonis. Bilirubineemia suurenemine pärast albumiinist väljatõrjumist võib suurendada vastsündinute ikterust, mis võib areneda kernikteruseks (mittekonjugeeritud bilirubiini ladestumine ajukoesse).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole glibenklamiidi kahe suukaudse suspensiooni (0,6 mg/ml ja 6 mg/ml) puhul uuritud. Hüpoglükeemia võib tekkida samaaegselt teiste ravimite võtmisel. Valkudega ülimalt hästi seonduvad ravimid, mis võivad võimendada ka glibenklamiidi hüpoglükeemilist toimet glibenklamiidi väljatõrjumise tõttu plasmavalkudest, hõlmavad suukaudseid antikoagulante, fenütoiini, salitsülaate ja teisi mittestreroidseid põletikuvastaseid aineid. Vere glükoosisisaldust vähendava toime nõrgenemine ja seega vere glükoosisisalduse suurenemine võivad tekkida samaaegselt teiste ravimite võtmisel. Sümpatolüütiliste ravimite (beetablokaatorid, klonidiin, guanetidiin, reserpiin) mõjul võivad adrenergilise vastureaktsiooni nähud hüpoglükeemiana olla väheväljendunud või puududa. Hüpoglükeemia sümptomid võivad olla ka leebemad või puududa, kui hüpoglükeemia tekib aeglaselt või kui esineb autonoomne neuropaatia. Väga harvadel juhtudel võib esineda alkoholi talumatust. Nii akuutne kui ka krooniline alkoholitarbimine või liigne alkoholitarbimine inimeste poolt, kes tarbivad aeg-ajalt, võib nõrgendada glibenklamiidi hüpoglükeemilist toimet või võimendada seda ohtlikult, viivitades metaboolset inaktivatsiooni. Disulfiraamitaolisi reaktsioone on esinenud pärast alkoholi ja glibenklamiidi samaaegset kasutamist väga harva.

Glibenklamiid võib suurendada tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni ja põhjustada potentsiaalselt selle toksilisuse suurenemist. Seega on tsüklosporiini jälgimine ja annuse kohandamine soovitatav, kui mõlemat ravimit manustatakse koos.

Kolesevelaam seondub glibenklamiidiga ja vähendab glibenklamiidi imendumist seedetraktist. Koostoimet ei täheldatud, kui glibenklamiidi võeti vähemalt 4 tundi enne kolesevelaami. Seega tuleb manustada glibenklamiidi vähemalt 4 tundi enne kolesevelaami.

Koostoimete kokkuvõte

Eespool kirjeldatud koostoimete kokkuvõte ja täiendavate koostoimete kokkuvõte on esitatud tabelis allpool.

Tabel 2. Koostoimete kokkuvõte

Toimeaine Koostoime mõju Võimalik risk

AKE inhibiitorid Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Atsetasoolamiid Vere glükoosisisalduse vähendamise Suurenenud vere Adrenaliin (epinefriin) Vere glükoosisisalduse vähendamise Suurenenud vere ja teised toime nõrgenemine glükoosisisaldus sümpatomimeetikumeid. Alkohol Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Anaboolsed steroidid ja Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia meessuguhormoonid toime võimendumine Barbituraadid Vere glükoosisisalduse vähendamise Suurenenud vere Beetablokaatorid Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Biguaniidid Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Bosentaan Maksaensüümide aktiivsuse Plasma glükoosisisalduse Kaltsiumikanali Vere glükoosisisalduse vähendamise Suurenenud vere blokaatorid toime nõrgenemine glükoosisisaldus Klooramfenikool Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Tsüklosporiin Tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni Tsüklosporiini suurenenud Tsimetidiin Vere glükoosisisalduse vähendamise Suurenenud vere Klaritromütsiin Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Klonidiin Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia

Kolesevelaam Glibenklamiidi seedetraktist imendumise Plasma glükoosisisalduse Kortikosteroidid Vere glükoosisisalduse vähendamise Suurenenud vere Kumariini derivaadid Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Tsüklofosfamiidid Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Diasoksiid Vere glükoosisisalduse vähendamise Suurenenud vere Disopüramiid Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Diureetikumid Vere glükoosisisalduse vähendamise Suurenenud vere Fenfluramiin Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Fenüramidool Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Fibraadid Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Fluoksetiin Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Glükagoon Vere glükoosisisalduse vähendamise Suurenenud vere Guanetidiin Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia H2-retseptori Vere glükoosisisalduse vähendamise Plasma glükoosisisalduse antagonistid toime võimendumine või nõrgenemine vale kontroll Hepariin Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Ifosfamiid Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Insuliin Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Isoniasiid Vere glükoosisisalduse vähendamise Suurenenud vere Lahtistite suured Vere glükoosisisalduse vähendamise Suurenenud vere annused toime nõrgenemine glükoosisisaldus Pika toimeajaga Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia sulfoonamiidid toime võimendumine Monoamiini oksüdaasi Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia (MAO) inhibiitorid toime võimendumine

Mikonasool Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Nikotiinhape (suurtes Vere glükoosisisalduse vähendamise Suurenenud vere annustes) toime nõrgenemine glükoosisisaldus Östrogeenid Vere glükoosisisalduse vähendamise Suurenenud vere Teised suukaudsed Vere glükoosisisalduse Hüpoglükeemia diabeedi raviks vähendamise toime võimendumine kasutatavad ained Okspentifülliin Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Oksüfenbutasoon Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Fenotiasiini derivaadid Vere glükoosisisalduse vähendamise Suurenenud vere Fenütoiin Vere glükoosisisalduse vähendamise Suurenenud vere Fosfamiidid Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Probenetsiid Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Gestageenid Vere glükoosisisalduse vähendamise Suurenenud vere Kinolooni tüüpi Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia antibiootikumid toime võimendumine Reserpiin Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Rifampitsiin Vere glükoosisisalduse vähendamise Suurenenud vere Kilpnäärme hormoonid Vere glükoosisisalduse vähendamise Suurenenud vere Salitsülaadid Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Sulfametoksasool Vere glükoosisisalduse Hüpoglükeemia trimetopriimiga vähendamise toime võimendumine (ko-trimoksasool) Tetratsükliinid Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia Tritokvaliin Vere glükoosisisalduse vähendamise Hüpoglükeemia

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Üldine AMGLIDIA on näidustatud vastsündinusuhkurtõve raviks vastsündinutel, imikutel ja lastel.

Fertiilses eas naised Fertiilses eas naised, kes planeerivad rasedust, tuleb üle viia suukaudselt glibenklamiidilt insuliinile. Glibenklamiidi ei tohi raseduse ajal kasutada.

Rasedus Piiratud koguse avaldatud andmete põhjal ei näi glibenklamiidi kasutamine 1. trimestril põhjustavat kaasasündinud väärarenguid. Fetotoksilisi toimeid 2. ja 3. trimestri kohta avaldatud andmetest ei ilmnenud. Loomkatsed ei näita teratogeenset potentsiaali.

Glibenklamiid läbib platsenta enamasti väikestes kogustes; siiski on ülekanne patsientide hulgas äärmiselt varieeruv.

Rasedatel naistel on insuliin soovitatav veresuhkru kontrolliks.

Imetamine Avaldatud andmed 11 emal, keda raviti glibenklamiidiga näitavad, et glibenklamiid ei eritu inimese rinnapiima ja hüpoglükeemiast imetatavatel vastsündinutel ei ole teatatud. Imetamine näib olevat sobiv, kuid ettevaatusabinõuna on soovitatav imetatava imiku veresuhkru sisalduse täielik jälgimine.

Fertiilsus Kliinilised andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Glibenklamiid mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuna glibenklamiid võib suurendada hüpoglükeemia riski. See ei tarvitse sihtpopulatsiooni puhul asjakohane olla. Siiski võib tekitada teedel liigeldes (nt jalgrattasõit) või sportides (nt rulasõit) probleeme vähenenud tähelepanelikkuse tõttu.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte. Kõige sagedamad kõrvaltoimed on hüpoglükeemia, ajutine kõhulahtisus ja kõhuvalu. Tõsiseim kõrvaltoime on hüpoglükeemia (vt lõik 4.4). Tervikuna on glibenklamiidi ohutusprofiil kooskõlas teiste sulfonüüluurea preparaatide ohutusprofiiliga. Kõrvaltoimete tabel Lastel vastsündinute diabeedi ravimise raames glibenklamiidi (suukaudse suspensiooni või purustatud tablettide) puhul teatatud kõrvaltoimed on loetletud allpool organsüsteemi klassi ja esinemissageduse rühmade järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: Väga sage (≥ 1/10); Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); Väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Esinemissageduse rühmades on kõrvaltoimed esitatud raskuse vähenemise järjekorras.

Tabel 3. Kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed Väga sage Sage Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia Silma kahjustused Hägune nägemine Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia Seedetrakti häired Mööduv Hammaste värvuse muutus Uuringud Transaminaaside aktiivsuse Naha kahjustused Nahalööve

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kliinilises uuringus (Neogli uuringus) ja pikendusfaasi ajal on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid. See oli II faasi ühekeskuselise, prospektiivse, avatud, mitterandomiseeritud uuringuga. Pärast uuringusse kaasamist jätkasid patsiendid glibenklamiidi tablettide tavapäraste annuste võtmist 1 kuu. Kümme patsienti viidi üle glibenklamiidi suukaudsele suspensioonile ja ravi suukaudse suspensiooniga jätkus 3 kuud.

Hüpoglükeemia Täheldati kaht hüpoglükeemia juhtumit, mida peeti ravimiga seotuks. Rakendati sümptomaatilisi meetmeid ja kahel juhul olukord lahenes.

Mööduv kõhulahtisus, oksendamine ja kõhuvalu ning düspepsia Kahel lapsel oli kõhuvalu (ühel mööduv kõhulahtisus ja oksendamine sama episoodi ajal), mida peeti ravimiga seotuks. Rakendati sümptomaatilisi meetmeid ja ravimi manustamine jätkus ning kahel juhul olukord lahenes.

Ühel lapsel oli düspepsia, mida peeti ravimiga seotuks. Rakendati sümptomaatilisi meetmeid ja olukord lahenes.

Neutropeenia ja transaminaaside aktiivsuse mööduv suurenemine Ühel lapsel oli leukotsüütide tase madal, kuid lähedane normaalsele vahemikule (neutrofiilid 1,3 × 103 µl normaalse 1,5 × 103 µl madalama piirväärtuse puhul). Samal lapsel oli mööduv ja minimaalne ASAT 73 RÜ/l ning ALAT 42 RÜ/l suurenes (normaalne vahemik vastavalt alla 60 ja 40). Hiljem need taandusid. Naha kahjustused Ühel lapsel esines isoleeritud nahalöövet.

Turuletulekujärgselt on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Silma kahjustused Ühel lapsel esines ähmast nägemist. Nägemishäirete põhjuseks võib olla vedeliku liikumine silma ja silmast välja kõrge vere glükoosisisalduse tõttu.

Täiskasvanud patsientidel, keda raviti teiste glibenklamiidi sisaldavate ravimitega, täheldati järgmisi kõrvaltoimeid. AMIGLIDIAga neid kõrvaltoimeid ei täheldatud, kuid neid võib esineda.

Silma kahjustused Teatatud on mööduvatest nägemishäiretest (nägemise hägustumine ja akommodatsioonihäire), eriti ravi alguses, ilma glükeemilise variatsioonita.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Üksikjuhtudel võib esineda valgustundlikkus. Nahalööve, kihelus, urtikaaria, naha allergiline reaktsioon. Aeg-ajalt on teatatud täiskasvanutel bulloossetest löövetest, eksfoliatiivsest dermatiidist ja multiformsest erüteemist.

Immuunsüsteemi häired Teatatud on anafülaktilisest reaktsioonist, sealhulgas düspnoe, hüpotensioon ja šokk.

Verehäired Täheldatud on verehäireid, mis ravi lõpetamisel üldjuhul taanduvad. Teatatud on hüpereosinofiiliast, leukopeeniast, kergest või raskest trombotsütopeeniast, mis võib põhjustada purpuri. Harvadel juhtudel on teatatud ka agranulotsütoosist, hemolüütilisest aneemiast, luuüdi aplaasiast ja pantsütopeeniast.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sulfoonamiidide üleannustamine võib põhjustada hüpoglükeemiat. Mõõduka hüpoglükeemia sümptomid ilma teadvusekaotuse või neuroloogiliste nähtudeta tuleb kohandada täielikult, võttes suhkrut, kohandades annust ja/või muutes toitumisalast käitumist. Patsiendi pere peab jätkama vere glükoosisisalduse hoolikat jälgimist, kuni pere ja arst, kui temaga on vaja ühendust võtta, on kindlad, et patsient ei ole enam ohus. Võimalikud on rasked hüpoglükeemilised reaktsioonid kooma, krampide või teiste neuroloogiliste häiretega ning need on meditsiinilised erakorralised olukorrad, mis nõuavad viivitamatut ravi enne patsiendi ravilevõttu haiglas niipea, kui põhjus on diagnoositud või seda kahtlustatakse. Kui diagnoositakse või kahtlustatakse hüpoglükeemilist koomat, peab patsient saama kiiresti kontsentreeritud glükoosilahuse intravenoosse süsti (0,5 g kehakaalu kilogrammi kohta 30% glükoosilahusena). Sellele peab järgnema rohkem lahjendatud glükoosilahuse (10%) pidev infundeerimine kiirusel, mis on vajalik vere glükoosisisalduse säilitamiseks tasemel üle 100 mg/dl (100 mg/dl = 5,5 mmol/l). Patsiente tuleb jälgida hoolikalt vähemalt 48 h ja olenevalt patsiendi seisundist sellel ajal otsustab arst, kas täiendav jälgimine on vajalik.

Glibenklamiidi plasmakliirens võib pikeneda maksahaigusi põdevatel patsientidel. Glibenklamiidi tugeva seondumise tõttu valkudega ei ole dialüüsist patsiendile kasu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, sulfonüüluurea derivaadid, ATC-kood A10BB01

Toimemehhanism

Sulfonüüluurea preparaadid avaldavad toimet pankrease beeta-rakkudele, inhibeerides ATP-tundlikke kaaliumikanaleid. Toime saavutamiseks väljapakutud toimemehhanismid hõlmavad insuliini vabanemist pankrease beeta-rakkudest. Toime saavutamiseks peetakse minimaalseks aktiivseks kontsentratsiooniks 30...50 ng/ml glibenklamiidi.

Farmakodünaamilised toimed

Glibenklamiid, teise põlvkonna, lühikese poolväärtusajaga sulfonüüluurea preparaat, on hüpoglükeemiline aine, mis vähendab vere glükoosisisaldust, stimuleerides insuliini vabanemist pankreasest; nimetatud toime oleneb aktiivsete beeta-rakkude või glibenklamiidi poolt aktiivseks muudetud beeta-rakkude olemasolust pankrease saarekestes vastsündinusuhkurtõve teatud juhtumite puhul.

Insuliini sekretsiooni stimuleerimine glibenklamiidi poolt vastusena söögikorrale on väga oluline. Glibenklamiidi manustamine diabeetikule võimendab einejärgset insulinotroopset vastust. Kaaliumikanali häired jätkavad vastsündinusuhkurtõve korral insuliini ja peptiidi C eritumist hõlmavate einejärgsete vastuste võimendumist pärast vähemalt 6 kuu pikkust ravi ja isegi paljude aastate jooksul. On tõendatud, et glibenklamiid on efektiivne beeta-rakkude ATP-tundlikku kaaliumikanalit kodeerivate geenimutatsioonidega ja kromosoomiga 6q24 seotud mööduva vastsündinusuhkurtõvega patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ravi sulfonüüluurea preparaatidega kaaliumikanali häiretega seotud vastsündinusuhkurtõve puhul toetavad avaldatud uuringud, mis näitavad glükeemilise kontrolli mõõdetavat parenemist ja on soovitatud neuropsühhomotoorse ning neuropsühholoogilise defitsiidi korral, mis on suuremad noorematel patsientidel.

Kirjanduses avaldatud andmetest on teada, et ravi sulfonüüluureaga on edukas ligikaudu 90% K-ATP kanali mutatsiooniga seotud vastsündinute diabeediga patsientidel. Kirjanduses mainitud keskmine annus (kliinilistes uuringutes ja juhtumiaruannetes) on ligikaudu 0,5 mg/kg ööpäevas. Ainult kliiniliste uuringute või prospektiivsete andmekogude põhjal väheneb keskmine annus kuni 0,2 kuni 0,3 mg/kg/ööpäevas võrra. Aeg-ajalt on kirjanduses teatatud suurematest annustest, kus annused ulatuvad kuni 2,8 mg/kg/ööpäevas ilma soovimatute kõrvaltoimeteta ja täieliku üleminekuga insuliinilt. II faasi ühekeskuselises, prospektiivses, avatud, mitterandomiseeritud uuringus mõõdeti purustatud tablettidelt AMGLIDIA suspensioonile üleviimise vastuvõetavust, efektiivsust ja taluvust. Raviti kümmet KCNJ11 mutatsiooniga patsienti (7 poissi / 3 tüdrukut), vanuse mediaan 2,7 aastat (0,3 kuni 16,2) ja glibenklamiidiga ravi kestuse mediaan 2,3 aastat (6 päeva kuni 11,3 aastat).

Ööpäevased annused olid vahemikus 0,1...0,8 mg/kg glibenklamiidi tablettide (annuse mediaan, 0,3 mg/kg) ja 0,1...0,6 mg/kg suukaudse suspensiooni puhul (keskmine annus 0,1 kuni 0,2 mg/kg/ööpäevas uurimisperioodi jooksul) manustatuna 2 kuni 4 korda ööpäevas).

Pärast lülitamist glibenklamiidi tablettidelt AMGLIDIA suspensioonile ei esinenud olulist muutust glükeemilise kontrolli halvenemist, mida tõendavad sarnased seerumi HbA1c (vastavalt 6,5 versus 6,1% visiitidel M0 ja M4; p = 0,076) ja fruktoosamiini (vastavalt 283,4 versus 271,2 µmol/l visiitidel M0 ning M4; p = 0,55) keskmised kontsentratsioonid.

Ühelgi patsiendil ei esinenud glükeemilise kontrolli halvenemist, mis on määratletud HbA1c suurenemisena > 0,5% ja 5,6% ületamisena patsientidel, kelle algtaseme HbA1c on ≤ 5,6%, või HbA1c suurenemisena > 0,5% patsientidel, kelle algtaseme HbA1c > 5,6%.

Käimas on KCNJ11 mutatsioonidest põhjustatud vastsündinutediabeedi suur rahvusvaheline pikaajaline uuring ja andmed on saadaval 81 patsiendi kohta 90-st uuringusse kaasatud sobivast patsiendist, kes olid algselt kaasatud mediaanse [interkvartiilne vahemik, interquartile range, IQR], järelkontrolli kestusega 10,2 aastat [ 9,3…10,8 aastat]. Üleminek ravile sulfonüüluureaga toimus lapsepõlves vanuses mediaanselt [IQR] 4,8 aastat [1,7…11,4 aastat]. 75 patsienti (93%) jäid ainult sulfonüüluureaga ravile kõige viimase järelkontrolli uuringu ajal ja 6/81 (7%) said sulfonüüluurea preparaate ja igapäevast insuliini. Ainult sulfonüüluurea preparaate saavatel patsientidel paranes vere glükoosisisalduse kontroll peale nende viimist sulfonüüluureaga ravile mediaaniga [IQR] HbA1c 5,9% [5,4…6,5%] 1 aasta möödumisel võrreldes 8,0% [7,2…9,2%] enne üleviimist (p < 0,0001) ja püsis väga hästi kontrollituna

pärast 10 aastat mediaanväärtusega [IQR] HbA1c 6,4% [5,9…7,2%].

Sulfonüüluurea preparaatide mediaanne [IQR] annus langes järelkontrolli perioodis mediaanse annusega [IQR] 0,30 mg/kg ööpäevas [0,14…0,53 mg/kg/ööpäevas] 1 aasta möödumisel ja 0,23 mg/kg/ööpäevas [0,12…0,41 mg/kg/ööpäevas] 10 aasta möödumisel, p = 0,03. Raske hüpoglükeemia episoodidest ei teatatud. Kõrvaltoimetest (kõhulahtisus / iiveldus / söögiisu vähenemine / kõhuvalu) teatati 10/81 (12%) juhul; need olid mööduvad ja nende tõttu patsientidel sulfonüüluurea preparaatide manustamist ei katkestatud. Mikrovaskulaarsetest tüsistustest teatati 7/81 (9%) patsientide puhul; makrovaskulaarseid tüsistusi ei olnud. Tüsistustega patsiendid olid sulfonüüluurea preparaatidega ravile üleviimisel tüsistusteta patsientidest vanemad (vanus üleviimisel 20,5 versus 4,1 aastat, p = 0,0005). Suukaudsed glükoositaluvuse testid ja intravenoosse glükoositaluvuse testid näitasid head insuliinvastust glükoosile ning säilitasid inkretiini toime pärast kümmet aastat.Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub glibenklamiid kiiresti ja toime tekib 2,5 tunni jooksul kestusega kuni 15 tundi, ehkki elimineerimise poolväärtusaeg on 5...10 tundi. Toidu toime glibenklamiidi suukaudse suspensiooni imendumise kiirusele või tasemele ei ole uuritud. Biosaadavuse uuringud on tõendanud, et mittemikroniseeritud tabletid võimaldavad glibenklamiidi kontsentratsioone, mis ei ole bioekvivalentsed mikroniseeritud tablettidest saadavatega.

Otse võrreldavad farmakokineetikaandmed glibenklamiidi suspensiooni ja mikroniseeritud tablettide rakendamise kohta puuduvad. Mikroniseeritud tablettide ja suspensiooni vahelist ümberarvestuse proportsiooni ei ole lõplikult tõendatud.

Glibenklamiidi suukaudsete suspensioonide kahe suspensiooni (0,6 mg/ml ja 6 mg/ml) ning purustatud glibenklamiidi tablettide (Daonil 5 mg) vaheline võrdlev uuring näitas, et glibenklamiidi suukaudsete suspensioonide manustamisel saavutatakse glibenklamiidi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 0,5 tundi varem sellest, mida täheldatakse purustatud Daonili tableti puhul (manustamisjärgne mediaanne väärtus 2,5 tundi võrreldes 3 tunniga). Maksimaalsete plasmakontsentratsioonide väärtused (Cmax) olid mõlema suspensiooni puhul sarnased (201,71 ± 71,43 ng/ml 6 mg/ml suspensiooni ja 206,93 ± 67,33 ng/ml 0,6 mg/ml suspensiooni puhul). Need väärtused olid ligikaudu 40% suuremad kui need, mis saadi purustatud tableti puhul (148,34 ± 46,74 ng/ml). Ekspositsioonid olid mõlema glibenklamiidi suukaudse suspensiooni puhul vastavalt sarnased ja suuremad kui need, mida täheldati pärast purustatud Daonili tablettide manustamist. Suhteline biosaadavus oli 121,6% 0,6 mg/ml suspensiooni puhul ja 114,1% 6 mg/ml suspensiooni puhul võrreldes purustatud Daonili tablettidega.

Populatsiooni farmakokineetika meetodit kasutati tasakaalukontsentratsioonide võrdlemiseks pärast 0,9 mg kaks korda ööpäevas lastel kehakaaluga 10...30 kg ning 1,25 mg kaks korda ööpäevas täiskasvanutel. Simuleeritud laste populatsioonis oli plasma glibenklamiidi tase täiskasvanute tasemest ligikaudu 30...60% madalam. Väiksema kehakaalu puhul kontsentratsioon suurenes, kuid ületas täiskasvanu plasmataset minimaalsel määral ainult ensüümide madala aktiivsusega isikutel.

Jaotumine Glibenklamiid seondub tugevalt plasma albumiiniga (99%), millega võivad olla seletatavad teatud ravimite koostoimed, ent ei ole happeliste ravimitega hõlpsalt eraldatav.

Biotransformatsioon ja eritumine Glibenklamiid metaboliseerub maksas täielikult 3 inaktiivseks metaboliidiks, mis erituvad sapi (60%) ja uriini (40%) kaudu; elimineerimine jõuab lõpule 45...72 tunni jooksul. Kliinilistest uuringutest näib ilmnevat, et CYP2C9 soodustab oluliselt glibenklamiidi ainevahetust in vivo. Maksapuudulikkus vähendab glibenklamiidi ainevahetust ja aeglustab seega oluliselt selle elimineerimist. Metaboliitide eritumine sapiga suureneb neerupuudulikkuse korral proportsionaalselt neerufunktsiooni muutuse raskusastmega. Neerupuudulikkus ei mõjuta selle elimineerimist, kui kreatiniini kliirens jääb tasemele üle 30 ml/min.

Poolväärtusaegade elimineerimine oli mõlema suspensiooni puhul sarnane (peaaegu 8 tundi) ja natuke

lühem kui need, mida täheldati purustatud Daonili tablettide puhul.

On tõendeid, et glibenklamiidi manustamine võib KCNJ11 või ABCC8 mutatsioonidest tingitud vastsündinusuhkurtõvega patsientidel parandada insuliini sekretsioonist sõltumatu mehhanismi abil teatud neuroloogilisi häireid, nt epilepsia, motoorne funktsioon ja hüpotoonia. Varasem ravi alustamine võib olla suurema kasuga.

5.2 Prekliinilised ohutusandmed

Annuse korduvtoksilisuse uuringutes glibenklamiidi suurte annuste suukaudse manustamisega täheldati toimeid pankrease beeta-rakkudele (Langerhansi saarekeste suurenemine korrapäratult konfigureeritud saarekeste ja pankrease beeta-rakkude granulatsiooni vähenemisega rottidel annusel ≥ 30 mg/kg ööpäevas, beeta-rakkude ammendumisega, mida näitab insuliini sisaldavate graanulite ammendumine, küülikutel annusel > 100 mg/kg ööpäevas).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

hüdroksüetüültselluloos piimhape puhastatud vesi naatriumbensoaat (E211) naatriumtsitraat ksantaankummi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat. Pärast esmakordset avamist: 30 päeva. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida pudel välispakendis, valguse eest kaitstult. Säilitustingimused pärast ravimpreparaadi esmakordset avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pruun klaaspudel (III tüüpi) lastekindla korgiga (polüpropüleenist keeratav kork, mille sees on polüetüleentihend) karbis, mis sisaldab olenevalt väljakirjutatud pakendisuurusest 1 ml või 5 ml gradueeritud LDPE-st ja polüpropüleenist suusüstalt ning adapterit (LDPE), mille abil saab pärast pudeli avamist ühendada süstalt pudeliga.

1 ml suusüstal on peen ja väike ning gradueeritud sammuga 0,05 ml. 5 ml süstal on jäme ja pikk ning gradueeritud sammuga 0,1 ml.

Pakendi suurused

Üks pudel 30 ml suspensiooni ja üks eraldi kotti pakendatud 1 ml suusüstal ja üks süstlaadapter.

Üks pudel 30 ml suspensiooni ja üks eraldi kotti pakendatud 5 ml suusüstal ja üks süstlaadapter.

6.6 Erinõuded hävitamiseks ja käsitlemiseks

Esimesel kasutuskorral tuleb avada pudel, keerata lahti lastekindel kork seda samal ajal allapoole surudes. Adapter tuleb suruda kindlalt pudelisse, hoides pudelit püstiasendis. Keeratav kork tuleb seejärel panna adapteriga pudelile tagasi ja adapterit ei tohi 30-päevase kasutuse ajal eemaldada. Keeratav kork tuleb tihedalt sulgeda, et lükata adapter sügavale pudelisse.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AMMTeK 8 rue Campagne Première 75014 Pariis Prantsusmaa Tel: + 33 (0)6 74 29 38 14

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EL/1/18/1279/001 EL/1/18/1279/002 EL/1/18/1279/003 EL/1/18/1279/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24. mai 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Euromed Pharma France 1 Rue de la Chaudanne 69290 Grézieu-la-Varenne Prantsusmaa

Centre Spécialités Pharmaceutiques 76-78 Avenue du midi 63800 Cournon d’Auvergne Prantsusmaa

Unither Pharmaceuticals Zone d'Activites Tech Espace Avenue Toussaint Catros 33185 Le Haillan PRANTSUSMAA Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne AMGLIDIA turuletoomist peab müügiloa hoidja igas liikmesriigis kooskõlastama riikliku pädeva asutusega AMGLIDIA teavitusprogrammi sisu ja vormi, sealhulgas teabeedastusvahendid, jaotamise korra ning programmi kõik muud aspektid.

Teavitusmaterjal on suunatud teadlikkuse suurendamisele nelja kättesaadava pakendisuuruse suhtes

(ravimpreparaadi kaks tugevust, millest kumbki sisaldab kas 1 ml või 5 ml süstalt) ja hüpoglükeemia riski vähendamisele erinevate pakendisuuruste segiajamiste korral.

Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus AMGLIDIAt turustatakse, on AMGLIDIAt eeldatavalt määravatel spetsialistidel juurdepääs järgmisele teabejuhendile:

• määramisjuhend, sealhulgas lisatud AMGLIDIA ravimi omaduste kokkuvõte.

Määramisjuhend sisaldab järgmist olulist informatsiooni:

• Amglidia on suspensioon, mida tuleb manustada komplekti kuuluva suusüstlaga, mis on gradueeritud tähisega ml. Tervishoiuspetsialistid või patsiendid ei tohi kasutada kunagi ühtki teist süstalt peale selle, mis on karbis kaasas, et vältida raskeid kahjustusi põhjustavaid annustamisvigu.

• Amglidia on saadaval neljas erinevas karbis, mis vastavad neljale erinevale pakendisuurusele (neli erinevat tugevust).  Üks karp 0,6 mg/ml tugevusele ühe 1 ml süstlaga: kollast värvi väliskarp ja negatiiv-tüüpi kollast värvi etikett.  Üks karp 0,6 mg/ml tugevusele ühe 5 ml süstlaga: kollast värvi väliskarp ja negatiiv-tüüpi kollast värvi etikett.  Üks karp 6 mg/ml tugevusele ühe 1 ml süstlaga: purpurpunast värvi väliskarp ja negatiiv- tüüpi purpurpunast värvi etikett.  Üks karp 6 mg/ml tugevusele ühe 5 ml süstlaga: purpurpunast värvi väliskarp ja negatiiv- tüüpi purpurpunast värvi etikett.

• Amglidia tugevuse valik tuleb määratleda vastavalt määratud annusele ja patsiendi kehakaalule.

• Amglidia 0,6 mg/ml tugevust ei tohi kasutada annuse puhul üle 0,6 mg/kg ööpäevas, et piirata kokkupuudet abiaine naatriumbensoaadiga. Lugege määramisjuhendile lisatud ravimi omaduste kokkuvõttes läbi annustamine ja manustamisviis.

• Kasutatava süstla valik.  Pärast seda, kui kasutatav ööpäevane koguannus ja tugevus on määratletud, tuleb tuua välja igapäevase manustamise sagedus ning arvutada vastav maht manustamiskorra kohta.  Olenevalt manustamiskorra kohta arvutatud mahust:  kui maht manustamiskorra kohta on 1 ml või väiksem, tuleb kirjutada välja 1 ml  kui maht manustamiskorra kohta on suurem kui 1 ml, tuleb kirjutada välja 5 ml

• Retseptis peab olema kirjas arvutatud ööpäevane annus ml kujul, kasutatava Amglidia tugevus, manustamiskordade arv, milleks ööpäevane annus on jaotatud, ja iga annuse puhul manustatav maht ml kujul ning kasutatava süstla suurus.

• Patsientidele või nende hooldajatele tuleb selgitada järgmist.  Neile kirjutatakse välja Amglidia annus ml kujul vastavalt kehakaalule. Annus tuleb manustada komplekti kuuluva suusüstlaga, mis on gradueeritud tähisega ml.  Sama tugevuse puhul on 2 pakendisuurust: üks 1 ml süstlaga ja üks 5 ml süstlaga.  Patsientidele või nende hooldajatele tuleb meenutada nende retseptis nimetatud õige süstla kasutamist.

• Kui patsiendile kirjutatakse välja teistsugune pakendisuurus, peab ravimi määraja rõhutama patsiendile pakendite erinevusi erinevate pakendisuuruste vahel (suunama tähelepanu värvide eristamisele, hoiatuslausetele karbil, komplekti kuuluva süstla jämedusele ja pikkusele).

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AMGLIDIA 0,6 mg/ml suukaudne suspensioon glibenklamiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab 0,6 mg glibenklamiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumi ja bensoaati, vt lisateabeks infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne suspensioon. 1 × 30 ml pudel

1 suusüstal (1 ml) 1 suusüstal (5 ml) 1 süstlaadapter.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Kasutada tuleb ainult süstalt, mille teie arst on välja kirjutanud. Veenduge, et teil on karp, mis sisaldab süstalt suurusega, mille arst on välja kirjutanud. Kui arst kirjutab välja AMGLIDIA uue pakendisuuruse, viige eelmine pakendisuurus ja süstal tagasi apteeki, et vältida süstalde segiajamist.

EXP Pärast avamist hoida pudel pärast iga kasutuskorda tihedalt suletuna ja hoida maksimaalselt 30 päeva.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida pudel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AMMTeK 8 rue Campagne Première 75014 Pariis Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1279/001 EU/1/18/1279/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

AMGLIDIA 0,6 mg/ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

AMGLIDIA 0,6 mg/ml suukaudne suspensioon glibenklamiid Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP: Hoida pudel välispakendis, valguse eest kaitstult. Pärast avamist hoida pudel tihedalt suletuna pärast iga kasutamiskorda ja hoida maksimaalselt 30 päeva.

4. PARTII NUMBER

Partii nr.:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

30 ml

6. MUU

Üks ml sisaldab 0,6 mg glibenklamiidi.

Sisaldab naatriumi ja bensoaati, vt lisateabeks infolehte.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AMGLIDIA 6 mg/ml suukaudne suspensioon glibenklamiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab 6 mg glibenklamiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumi ja bensoaati, vt lisateavet infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne suspensioon. 1 × 30 ml pudel. 1 suusüstal (1 ml). 1 suusüstal (5 ml). 1 süstlaadapter.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Kasutada tuleb ainult süstalt, mille teie arst on välja kirjutanud. Veenduge, et teil on karp, mis sisaldab süstalt suurusega, mille arst on välja kirjutanud. Kui arst kirjutab välja AMGLIDIA uue pakendisuuruse, viige eelmine pakendisuurus ja süstal tagasi apteeki, et vältida süstalde segiajamist.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP: Pärast avamist hoida pudel tihedalt suletuna pärast iga kasutamiskorda ja hoida maksimaalselt 30 päeva.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida pudel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AMMTeK 8 rue Campagne Première 75014 Pariis Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1279/003 EU/1/18/1279/004

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

AMGLIDIA 6 mg/ml

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

AMGLIDIA 6 mg/ml suukaudne suspensioon glibenklamiid

Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Hoida pudel välispakendis, valguse eest kaitstult. Pärast avamist hoida pudel tihedalt suletuna pärast iga kasutamiskorda ja hoida maksimaalselt 30 päeva.

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

30 ml

6. MUU

Üks ml sisaldab 6 mg glibenklamiidi.

Sisaldab naatriumi ja bensoaati, vt lisateabeks infolehte.