RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Amphotericin B liposomal Tillomed 50 mg infusioonidispersiooni kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 50 mg amfoteritsiini B liposoomides. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml kontsentraati 4 mg amfoteritsiini B. INN. Amphotericinum B

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks viaal sisaldab 213 mg hüdrogeenitud soja fosfatidüülkoliini ja 900 mg sahharoosi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonidispersiooni kontsentraadi pulber.

Kollase värvusega steriilne lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1. Näidustused

Amfoteritsiin B on näidustatud täiskasvanutele ja lastele alates ühe kuu vanusest:

• raskete süsteemsete või invasiivsete seeninfektsioonide raviks;
• febriilse neutropeeniaga patsientidel kahtlustatavate seennakkuste empiiriliseks raviks.

Amfoteritsiini B võib kasutada vistseraalse leišmaniaasi (Leishmania donovani) teisese ravina immuunpuudulikkusega patsientidel ja nõrgenenud immuunsüsteemiga patsientidel (nt HIV- nakkusega patsiendid) (vt lõik 4.4). Nõrgenenud immuunsüsteemiga patsientidel peab arvestama retsidiivide tekkega. Retsidiivide ennetamise kogemus puudub.

Infektsioonivastase ravi määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2. Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi peab alustama invasiivsete seenhaiguste ravis kogenud arst.

Amfoteritsiini sisaldavad ravimpreparaadid ei ole ekvivalentsed Amfoteritsiini sisaldavad erinevad ravimpreparaadid (naatriumdeoksükolaat, liposomaalne, lipiidkompleks) ei ole farmakodünaamika, farmakokineetika ja annustamise poolest samaväärsed. Erinevusi arvesse võtmata ei tohi neid seetõttu üksteisega asendada. Enne manustamist tuleb kontrollida nii kaubanduslikku nimetust, toimeainet kui ka annust.

Täiskasvanud patsiendid

Mükooside ravi Annus ja ravi kestus tuleb kohandada iga patsiendi konkreetsetele vajadustele vastavaks. Ravi alustatakse tavaliselt annusega 3 mg liposomaalset amfoteritsiini B 1 kg kehakaalu kohta ööpäevas. Aspergillus’e infektsioonide raviks võib annust järk-järgult suurendada kuni annuseni 5 mg/kg ööpäevas.

Mukormükoos Mukormükoosi raviks on soovitatav annus 5…10 mg/kg ööpäevas. Vältida annuse aeglast suurendamist. Kesknärvisüsteemi haaratuse korral tuleb kaaluda ravi suurte annustega 10 mg/kg ööpäevas. Mukormükoosi ravi vajalik kestus tuleb määrata individuaalselt vastavalt haiguse ulatusele, täieliku kirurgilise ravi teostatavusele, immuunpuudulikkuse raskusele ja kliinilise ravivastuse hindamise tulemustele.

Febriilse neutropeeniaga patsientide empiiriline ravi Seeninfektsiooni kahtlusega febriilse neutropeeniaga patsientide empiiriliseks raviks on soovitatav annus 3 mg/kg ööpäevas.

Vistseraalne leišmaniaas Järgida tuleb kohalikke ja rahvusvahelisi ravisoovitusi. Tavaline annus on 3...5 mg/kg ööpäevas erinevate raviintervallidega. Ravi kestus on 10...38 päeva, olenevalt raviskeemist ja HIV- koinfektsioonist.

Patsientide erirühmad

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Neerukahjustus Liposomaalset amfoteritsiini B on kliinilistes uuringutes neerukahjustusega patsientidele manustatud annustes 1...5 mg/kg ööpäevas, ilma vajaduseta annust või annustamisintervalli kohandada (vt lõik 4.4). Manustamist hemodialüüsi või hemofiltratsiooni protseduuride ajal tuleb vältida (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidele annustamissoovituste andmiseks andmed puuduvad (vt lõik 4.4). Lapsed Liposomaalse amfoteritsiini B ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla ühe kuu ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist manustada Amphotericin B liposomal Tillomed intravenoosse infusioonina 30...60 minuti jooksul. Infusioonireaktsioonide riski vähendamiseks võib kaaluda väiksemat infusioonikiirust (2 tunni jooksul), eriti ööpäevaste suuremate annuste korral (vt lõik 4.4). Amphotericin B liposomal Tillomed’i ravimvormi puhul on amfoteritsiini B soovitatav kontsentratsioon intravenoosseks infusiooniks 0,2...2 mg/ml. Amfoteritsiini B on liposomaalse amfoteritsiinina B manustatud kumulatiivsetes annustes 16,8 g 3 kuu jooksul ilma toksilisi reaktsioone põhjustamata.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3. Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, soja, maapähkli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Anafülaksia ja anafülaktoidsed reaktsioonid Liposomaalse amfoteritsiini B kasutamisel on teatatud anafülaktilistest ja anafülaktoidsetest reaktsioonidest. Tõsise anafülaktilise/anafülaktoidse reaktsiooni korral tuleb infusioon viivitamatult katkestada ja patsiendile ei tohi Amphotericin B liposomal Tillomed’i infusioone enam manustada.

Infusioonireaktsioonid Amfoteritsiini B sisaldavate ravimipreparaatide, sealhulgas Amphotericin B liposomal Tillomed’i manustamisel võivad tekkida teised tõsised infusioonireaktsioonid (vt lõik 4.8). Kuigi infusioonireaktsioonid ei ole tavaliselt tõsised, tuleb Amphotericin B liposomal Tillomed’iga ravitavatel patsientidel selliste reaktsioonide vältimiseks või raviks kasutada ettevaatusabinõusid. Väiksemad infusioonikiirused (üle 2 tunni) ja difenhüdramiini, paratsetamooli, petidiini ja/või hüdrokortisooni rutiinne manustamine on olnud ennetamiseks ja raviks efektiivsed.

Neerutoksilisus Liposomaalne amfoteritsiin B on osutunud oluliselt vähem toksilisemaks kui tavaline amfoteritsiin B, eriti seoses nefrotoksilisusega, kuid kõrvaltoimed, sealhulgas neerude kõrvaltoimed, võivad siiski esineda.

Uuringutes, milles võrreldi liposomaalse amfoteritsiini B annust 3 mg/kg ööpäevas suuremate annustega (5, 6 või 10 mg/kg ööpäevas), leiti, et seerumi kreatiniinisisalduse suurenemise, hüpokaleemia ja hüpomagneseemia esinemissagedused olid märkimisväärselt suuremad suurte annuste kasutamise rühmades.

Laboratoorselt tuleb regulaarselt hinnata seerumi elektrolüütide, eriti kaaliumi ja magneesiumi, sisaldust, samuti neerude, maksa ja vereloome funktsiooni. Hüpokaleemia riski tõttu võib liposomaalse amfoteritsiini B manustamise ajal olla vajalik kaaliumi asjakohane täiendav manustamine. Kui ilmneb kliiniliselt oluline neerufunktsiooni vähenemine või muude näitajate halvenemine, tuleb kaaluda annuse vähendamist, ravi katkestamist või lõpetamist. Teatatud on hüperkaleemia juhtudest (mõned neist on põhjustatud südame rütmihäireid ja südameseiskust). Enamik neist tekkis neerukahjustusega patsientidel ja mõnel juhul pärast kaaliumi täiendavat manustamist varasema hüpokaleemiaga patsientidele. Seetõttu tuleb enne ravi ja ravi ajal mõõta laboratoorselt neerufunktsiooni ning kaaliumisisaldust. See on eriti oluline olemasoleva neeruhaigusega patsientidel, kellel on juba esinenud neerupuudulikkust, või patsientidel, kes samaaegselt saavad nefrotoksilisi ravimeid (vt lõik 4.5). Pulmonaalne toksilisus Leukotsüütide ülekande ajal või vahetult pärast seda on teatatud ägedast pulmonaalsest toksilisusest patsientidel, kes on saanud tavalist amfoteritsiini B (naatriumdeoksükolaadi kompleksina). Seetõttu on soovitatav infusioonid pärast sellist juhtu edasi lükata nii kaua kui võimalik ja jätkata kopsufunktsiooni jälgimist.

Vistseraalne leišmaniaas Kuna liposomaalse amfoteritsiini B kasutamise kohta vistseraalse leišmaniaasi korral on kliiniliste uuringute andmed väga piiratud, on praegu soovitatav kasutada seda ainult teisese ravina.

Ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi viaalis/annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Lapsed Ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu ei soovitata liposomaalset amfoteritsiini B kasutada alla ühe kuu vanustel lastel.

4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Liposomaalse amfoteritsiiniga B ei ole koostoimeuuringuid läbi viidud. Siiski on teada, et järgmised ravimid avaldavad koostoimeid amfoteritsiiniga B ja tõenäoliselt ka liposomaalse amfoteritsiiniga B.

Nefrotoksilised ravimid: liposomaalse amfoteritsiini B samaaegne manustamine koos teiste nefrotoksiliste ainetega (nt tsüklosporiin, aminoglükosiidid ja pentamidiin) võib mõnel patsiendil suurendada ravimite põhjustatud nefrotoksilisuse teket. Tsüklosporiini ja/või aminoglükosiidide liposomaalse amfoteritsiiniga B samaaegse manustamisega seotud nefrotoksilisi toimeid on siiski täheldatud palju harvemini kui samaaegsel manustamisel tavalise amfoteritsiiniga B. Patsientidel, kes saavad liposomaalset amfoteritsiini B koos teiste nefrotoksiliste ravimitega, on soovitatav perioodiliselt jälgida neerufunktsiooni.

Kortikosteroidid, kortikotropiin (AKTH) ja diureetikumid: kortikosteroidide, kortikotropiini (AKTH) ja diureetikumide (lingu- ja tiasiiddiureetikumid) samaaegne kasutamine võib süvendada hüpokaleemiat.

Digitaalise glükosiidid: liposomaalsest amfoteritsiinist B põhjustatud hüpokaleemia võib süvendada digitaalise toksilisust.

Lihasrelaksandid: liposomaalsest amfoteritsiinist B põhjustatud hüpokaleemia võib tugevdada skeletilihaste lõõgastajate (nt tubokurariin) kuraarelaadset toimet.

Seenevastased ained: flutsütosiini samaaegne manustamine võib suurendada flutsütosiini toksilisust, kuna selle rakkudesse sisenemine võib suureneda ja/või neerude kaudu eritumine võib olla häiritud.

Kasvajavastased ained: kasvajavastaste ainete samaaegne kasutamine võib suurendada nefrotoksilisuse, bronhospasmi ja hüpotensiooni teket. Kasvajavastaseid aineid tuleb kasutada ettevaatusega.

Leukotsüütide ülekanded: leukotsüütide ülekande ajal või vahetult pärast seda on teatatud ägedast pulmonaalsest toksilisusest patsientidel, kes on saanud tavalist amfoteritsiini B (naatriumdeoksükolaadi kompleksina). Seetõttu on soovitatav infusioonid pärast sellist juhtu võimalikult kaua edasi lükata ja jätkata kopsufunktsiooni jälgimist.

4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine Rasedus Teratogeensusuuringud rottidel ja küülikutel näitasid, et liposomaalsel amfoteritsiinil B puudub nende liikide korral teratogeenne potentsiaal (vt lõik 5.3).

Liposomaalse amfoteritsiini B ohutus rasedatele naistele ei ole tõestatud. Liposomaalset amfoteritsiini B tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui potentsiaalne kasu kaalub üles võimaliku riski emale ja lootele.

Süsteemseid seeninfektsioone on edukalt ravitud tavalise amfoteritsiiniga B, ilma et sellel oleks lootele nähtavat mõju, kuid teatatud juhtude arv ei ole piisav, et teha järeldusi liposomaalse amfoteritsiini B ohutuse kohta raseduse ajal.

Imetamine Ei ole teada, kas amfoteritsiin B eritub inimese rinnapiima. Liposomaalse amfoteritsiini B kasutamise ajal rinnaga toitmise otsustamisel tuleb arvesse võtta võimalikku riski lapsele, rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja Amphotericin B liposomal Tillomed’iga ravist saadavat kasu emale.

Fertiilsus Kõrvaltoimeid isaste või emaste rottide reproduktiivsusele ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid liposomaalse amfoteritsiini B toime kohta autojuhtimise ja masinatega töötamise võimele ei ole läbi viidud. Mõned allpool loetletud liposomaalse amfoteritsiini B kõrvaltoimed võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8. Kõrvaltoimed

Palavik ja külmavärinad on väga sageli esinevad infusioonireaktsioonid liposomaalse amfoteritsiini B manustamisel.

Aeg-ajalt esinevad infusioonireaktsioonid hõlmavad ühte või mitut järgmistest sümptomitest: pigistustunne või valu rinnus, düspnoe, bronhospasm, õhetus, tahhükardia, hüpotensioon ning luu- ja lihasevalu (kirjeldatud kui liigesevalu, seljavalu või luuvalu). Need kõrvaltoimed taanduvad kiiresti pärast infusiooni lõpetamist ja ei pruugi korduda iga järgmise annusega või võivad need puududa, kui infusiooni manustatakse aeglase kiirusega (üle 2 tunni). Infusioonireaktsioone saab ennetada premedikatsiooniga. Raskete infusioonireaktsioonide korral võib aga olla vajalik ravi liposomaalse amfoteritsiiniga B lõplikult katkestada (vt lõik 4.4).

Kahes topeltpimedas võrdlevas uuringus oli infusioonireaktsioonide esinemissagedus liposomaalse amfoteritsiiniga B ravitud patsientidel oluliselt väiksem kui tavalist amfoteritsiini B või lipiidkompleksiga amfoteritsiini B saanud patsientidel.

Randomiseeritud ja kontrolliga kliiniliste uuringute, milles osales üle 1000 patsiendi ja kus võrreldi liposomaalset amfoteritsiini B tavalise amfoteritsiiniga B, koondandmed näitasid, et kõrvaltoimed olid liposomaalse amfoteritsiiniga B ravitud patsientidel oluliselt kergemad ja oluliselt harvemad kui tavalist amfoteritsiini B saanud patsientidel.

Tavaline amfoteritsiin B on teatud määral nefrotoksikine enamikul patsientidest, kes saavad seda intravenoosselt. Kahes topeltpimedas uuringus oli nefrotoksilisuse (määratletud kui seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine rohkem kui kaks korda algväärtusest) esinemissagedus liposomaalse amfoteritsiiniga B ligikaudu poole väiksem kui tavalise amfoteritsiini B või lipiidkompleksiga amfoteritsiini B korral.

Kliiniliste uuringute andmete ja turuletulekujärgse kogemuse põhjal on liposomaalse amfoteritsiiniga B täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid. Esinemissagedus põhineb kliiniliste uuringute koondandmete analüüsil, mis hõlmas liposomaalse amfoteritsiiniga B ravitud 688 . Turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoimete esinemissagedus ei ole teada. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klasside (MeDRA) ja esinemissageduse järgi. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimete esinemissagedus põhineb järgmistel kategooriatel: väga sage (≥ 1/10) sage (≥ 1/100 kuni <1/10) aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Väga Teadmata klass harv Vere ja trombotsütopeenia aneemia lümfisüsteemi häired

Immuunsüsteemi anafülaktoidne anafülaktilised häired reaktsioon reaktsioonid, Ainevahetus- ja hüpokaleemia hüponatreemia, toitumishäired hüpokaltseemia, Närvisüsteemi peavalu konvulsioonid häired Südame häired tahhükardia südameseiskus, Vaskulaarsed hüpotensioon, häired vasodilatatsioon, Respiratoorsed, düspnoe bronhospasm rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti iiveldus, diarröa, kõhuvalu häired oksendamine Maksa ja kõrvalekalded sapiteede häired maksafunktsiooni Naha ja lööve angioneurootiline nahaaluskoe ödeem kahjustused Lihaste, luustiku seljavalu rabdomüolüüs ja sidekoe (seotud kahjustused hüpokaleemiaga), Neerude ja kreatiniini ja vere neerukahjustus, kuseteede häired uurea sisalduse neerupuudulikkus Üldised häired ja külmavärinad, valu rinnus manustamiskoha palavik reaktsioonid Fosfaadi määramise analüüside häirimine Kui liposomaalset amfoteritsiini B saavate patsientide analüüse analüüsitakse PHOSm analüüsimeetodiga (nt kasutatakse Beckman Coulteri analüsaatorites koos Synchron LX20-ga), võib tulemuseks saada ekslikult suurenenud fosfaadisisalduse.

Harvadel juhtudel on tavalise amfoteritsiiniga B ravi ajal täheldatud mööduvat kuulmislangust, tinnitust, nägemishäireid ja kahelinägemist.

Pärast tavalise amfoteritsiini B infusioone tekkisid teadmata sagedusega ka järgmised kõrvaltoimed: vererõhu tõus, agranulotsütoos, vere hüübimishäired, eosinofiilia, leukotsütoos, leukopeenia, entsefalopaatia, neuroloogilised sümptomid, perifeerne neuropaatia, nefrogeenne magediabeet,

makulopapulaarne eksanteem, sügelemine, naha eksfoliatsioon, epidermise toksiline nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, liigesevalu, lihasevalu, äge maksapuudulikkus ja ikterus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9. Üleannustamine

Liposomaalse amfoteritsiini B ägedast üleannustamisest tingitud toksilisust ei ole kindlaks tehtud, kuid on oodata kõrvaltoimeid, mis on teadaolevalt seotud liposomaalse amfoteritsiini B tavaliste annuste manustamisega (vt lõik 4.8 „Kõrvaltoimed“).

Üleannustamise korral tuleb manustamine kohe katkestada. Patsiendi kliinilist seisundit, sealhulgas neeru- ja maksafunktsiooni, seerumi elektrolüütide sisaldust ja hematoloogilist seisundit tuleb hoolikalt jälgida. Patsiente tuleb ravida vastavalt kliinilistele vajadustele. Hemodialüüs või peritoneaaldialüüs ei näi mõjutavat liposomaalse amfoteritsiini B eliminatsiooni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, antibiootikumid; ATC- kood: J02AA01.

Amfoteritsiin B on makrotsükliline seenevastane polüeen-antibiootikum, mida toodab Streptomyces nodosus. Liposoomid on suletud, sfäärilised vesiikulid, mis on moodustatud mitmesugustest amfifiilsetest ainetest, näiteks fosfolipiididest. Fosfolipiididest tekivad topeltmembraanid niipea, kui nad puutuvad kokku vesilahustega. Tänu lipofiilsetele molekulidele saab amfoteritsiini B säilitada liposoomide lipiidses topeltmembraanis. Olenevalt kehavedelikes saavutatud kontsentratsioonist ja seene tundlikkusest toimib amfoteritsiin B fungistaatiliselt või fungitsiidselt.

Arvatakse, et ravim seondub seeneraku membraanis steroolidega, muutes seeläbi membraani läbilaskvust ja võimaldades mitmesugustel väikestel molekulidel läbi membraani lekkida. Kuna imetajate rakud sisaldavad ka steroole, siis eeldatakse, et amfoteritsiini B põhjustatud rakukahjustus inimestel ja seentel põhineb sarnastel mehhanismidel. Mikrobioloogia Amfoteritsiin B, Amphotericin B liposomal Tillomed’i seenevastane komponent, omab in vitro tugevat toimet paljude seeneliikide vastu, kuid mõju puudub või on minimaalne bakteritele ja viirustele.

Enne ravi alustamist tuleb teha seenekülvid ja muud asjakohased laborianalüüsid (seroloogilised uuringud, histopatoloogilised uuringud) haigusttekitavate organismide tuvastamiseks. Ravi võib alustada enne külvide ja teiste laborianalüüside tulemuste teadasaamist, kuid pärast tulemuste teadasaamist tuleb infektsioonivastast ravi vastavalt kohandada.

Valitud liikide tundlikkus võib geograafiliselt ja ajaliselt erineda ning piirkondlik teave tundlikkuse kohta on soovitav, eriti raskete infektsioonide ravis. Tabelites 1 ja 2 esitatud teabe eesmärk on anda juhiseid selle kohta, kas mikroorganismid on liposomaalse amfoteritsiini B suhtes tõenäoliselt tundlikud või mitte. Nagu kõigi antimikroobsete ainete puhul, on kliiniliselt tuvastatud isolaate, mille tundlikkus liposomaalse amfoteritsiini B suhtes on vähenenud.

Pärmseente ja eoseid moodustavate hallituste tundlikkuse määramine viidi läbi vastavalt antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee (European Committee on Antimicrobial

Susceptibility Testing) seenevastase tundlikkuse määramise alakomitee meetoditele (AFST-EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(10):3637−41). In vitro tundlikkuse andmeid (MHK/MIK 90 väärtused) vaadake tabelitest 1 ja 2.

Tabel 1. Pärmseente in vitro tundlikkus liposomaalse amfoteritsiini B suhtes Liigid Isolaatide arv Vahemik [µg/ml]

Candida liigid C. albicans 59 0,015…0,12 C. glabrata 18 0,5…1

C. parapsilosis 18 0,5…1 C. krusei 19 0,5…2 C. lusitaniae 9 0,06…0,125

C. tropicalis 10 0,25…1 C. guilliermondii 4 0,06…0,12 Muud

Saccharomyces cerevisiae 3 0,03…0,06 Cryptococcus neoformans var. neoformans 10 0,06…0,12

Cryptococcus neoformans var. gattii 3 0,03…0,06 Trichosporon inkin 3 0,03…0,06

Trichosporon asahii 4 0,01…0,03 Geotrichum candidum 4 0,06…0,25

Tabel 2. Hallitusseente in vitro tundlikkus liposomaalse amfoteritsiini B suhtes Liigid Isolaatide arv Vahemik [µg/ml]

Aspergillus’e liigid A. fumigatus 29 0,5…2 A. terreus 34 2…4

A. flavus 21 1…4 A. niger 13 1…2

Sügomütseedid Rhizomucor’i liigid 17 0,3…0,125

Absidia corymbifera 4 0,125…1 Absidia liigid 17 0,5…2 Rhizopus microsporus var. oligosporus 3 0,03…0,25

Rhizopus oryzae 6 1…4

Rhizopus’e liigid 12 1…4 Mucor hiemalis 3 0,03…0,5 Mucor’i liigid 11 0,03…0,5 Cunninghamella liigid 4 0,5…4

Muud Scedosporium prolificans 2 >8

Scedosporium apiospermum 3 1…2 Penicillium marneffei 2 0,03…0,25 Penicillium’i liigid 2 0,5…1

Fusarium solani 2 4…8 Fusarium oxysporum 2 0,03…0,5

Sporothrix schenckii 2 1…2 Curvularia lunata 2 0,125…0,5 Bipolaris australiensis 2 0,01…0,06

Rhinocladiella aquaspersa 2 0,5…1

Liposomaalne amfoteritsiin B on loomkatsetes näidanud efektiivsust vistseraalse leišmaniaasi (põhjustavad Leishmania infantum ja Leishmania donovani) korral. Leishmania infantum’iga nakatunud hiiri raviti liposomaalse amfoteritsiiniga B annuses 3 mg/kg kolme kuni seitsme annusena. Kõik annustamisrežiimid toimisid hiirtel kiiremini kui naatriumantimonglükonaat ja toksilisust ei esinenud. Leishmania donovan’iga nakatunud hiirtel oli liposomaalne amfoteritsiin B 5 korda efektiivsem ja 25 korda vähem toksiline kui tavaline amfoteritsiin B.

Tundlikkustestide piirväärtused Antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee (EUCAST) on amfoteritsiini B jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Liposomaalse amfoteritsiini B efektiivsus süsteemsete seeninfektsioonide ravis, teadmata päritoluga palaviku ravis neutropeeniaga patsientidel ja vistseraalse leišmaniaasi ravis on tõestatud mitmes kliinilises uuringus. Need uuringud hõlmavad liposomaalse amfoteritsiini B ja tavalise amfoteritsiini B võrdlevaid randomiseeritud uuringuid kinnitatud Aspergillus’e ja Candida infektsioonide puhul, milles mõlema ravimi efektiivsus oli võrreldav. Randomiseeritud topeltpimeda kliinilise uuringu tulemused näitasid nii neutropeenilise palaviku ja seeninfektsiooni kahtlusega täiskasvanutel kui ka lastel, et liposomaalse amfoteritsiini B manustamine annuses 3 mg/kg ööpäevas on sama efektiivne kui tavaline amfoteritsiin B. Immuunkompetentsete ja immuunpuudulikkusega patsientide suures populatsioonis tõestati kindalt liposomaalse amfoteritsiini B efektiivsus vistseraalse leišmaniaasi ravis.

Invasiivsed filamentsed seeninfektsioonid (IFSI-d), sealhulgas Aspergillus spp.: liposomaalse amfoteritsiini B efektiivsus kinnitatud või tõenäolise IFSI esmases ravis tõestati suures prospektiivses randomiseeritud mitmekeskuselises uuringus (AmBiLoad Study) immuunpuudulikkusega, peamiselt neutropeenilistel täiskasvanutel ja lastel (> 30 päeva). Patsiente jälgiti 12 nädalat. Standardannust 3 mg/kg ööpäevas (n = 107) võrreldi küllastusannuse 10 mg/kg ööpäevas skeemi kasutamisega esimese 14 ravipäeva jooksul (n = 94). Modifitseeritud ravikavatsuse analüüsikogumis oli ravivastuse määr standardannuse kasutamisel 50% ja küllastusannuse kasutamisel 46%. Erinevused ei olnud statistiliselt olulised. Keskmine aeg palaviku taandumiseni oli standardannuse ja küllastusannuse skeemi puhul sarnane (vastavalt 6 ja 5 päeva). 12 nädalat pärast liposomaalse amfoteritsiini B esmakordset manustamist oli elulemuse määr standardannuse kasutamisel 72% ja küllastusannuse skeemi kasutamisel 59%, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline.

Invasiivne kandidiaas: randomiseeritud topeltpimedas mitmerahvuselises mittehalvemuse uuringus täiskasvanutel ja lastel oli liposomaalne amfoteritsiin B (3 mg/kg ööpäevas) kandideemia või invasiivse kandidoosi esmase ravina sama efektiivne kui mikafungiin (100 mg ööpäevas [kehakaal > 40 kg] või 2 mg/kg ööpäevas [kehakaal ≤ 40 kg]). Liposomaalse amfoteritsiini B ja mikafungiini manustamiskestuse mediaan oli 15 päeva. Ravivastuse määr oli liposomaalse amfoteritsiini B rühmas 89,5% (170/190) ja mikafungiini rühmas 89,6% (181/202) (protokollikohase analüüsikogumi kohta) (Kuse et al., Lancet 2007; 369:1519−27). Pediaatrilises alauuringus, mis hõlmas patsiente sünnist alates, sealhulgas enneaegseid imikuid, saavutati arvuliselt suurem ravivastuse määr liposomaalse amfoteritsiiniga B ravitud igas vanuses patsientidel, välja arvatud enneaegsetel lastel. Ravivastuse määr oli liposomaalse amfoteritsiini B kasutamisel 88,1% (37/42) ja mikafungiini kasutamisel 85,4% (35/41) (protokollikohase analüüsikogumi kohta) (Queiroz-Zelles et al., The Pediatric Infectious Disease Journal 2008; 27 (9): 1–7).

Invasiivne mukormükoos (sügomükoos): mukormükoosi näidustusel puuduvad suured randomiseeritud kliinilised uuringud. 15 aastat kestnud retrospektiivsesse uuringusse kaasati 59 hematoloogilist patsienti, kellel esines kinnitatud või kahtlustatav mukormükoos (sügomükoos). Ravi oli edukas 18 patsiendil (37%): ravile reageeris 9 patsienti 39-st, kes said tavalist amfoteritsiini B (23%), ja 7 patsienti 12-st, kes said liposomaalset amfoteritsiini B (58%) (Pagano et al., Haematologica. 2004;89(2):207−14). Euroopa meditsiinilise mükoloogia liidu (European Confederation of Medical Mycology, ECMM) sügomükoosi töörühm on prospektiivselt kogunud sügomükoosiga patsientide haigusjuhte. 130 patsienti said esmavaliku ravina liposomaalset amfoteritsiini B kas eraldi või kombinatsioonis. Patsientidel, kes said ainsa seenevastase ravimina liposomaalset amfoteritsiini B ja said terveks, oli ravi mediaankestus 55 päeva (vahemikus 14...169 päeva) ja ööpäevane mediaanannus oli 5 mg/kg (vahemikus 3...10 mg/kg). Elulemuse määr oli 68% (Skiada et al.; Clin Microbiol Infect 2011; 17 (12): 1859−67). Pilootuuringus, milles osales 20 patsienti, võrreldi ainult liposomaalset amfoteritsiini B (annused ≥ 5 mg/kg) liposomaalse amfoteritsiini B ja deferasiroksi kombinatsiooniga. Üldine edukuse määr (elulemus, kliiniline stabiilsus, radioloogiline paranemine) oli ainult liposomaalset amfoteritsiini B saanud rühmas 30 päeva pärast 67% (6 patsienti 9-st) ja 90 päeva pärast 56% (5 patsienti 9-st), võrreldes liposomaalse amfoteritsiini B ja deferasiroksi kombinatsiooni rühmaga, kus üldine edukuse määr oli 30 päeva ja 90 päeva pärast 18% (2 patsienti 11-st) (Spellberg et al; J Antimicrob Chemother 2012; 67: 715−22).

Prospektiivses pilootuuringus, milles mukormükoosi esmaseks raviks kasutati liposomaalse amfoteritsiini B suurt annust (10 mg/kg ööpäevas), oli 10 mg/kg ööpäevas saanud patsientide ravi mediaankestus 13,5 päeva (vahemikus 0...28 päeva). Esmane lõpp-punkt oli ravi edukus 4. nädalal või ravi lõpus (kui oli varem). 12 patsienti 33-st (36%) hinnatavast patsiendist reageeris ravile (18%-l esines täielik remissioon ning 18%-l osaline remissioon). 12. nädalaks suurenes ravivastuse määr 45%-ni. Elulemuse määr oli 12. nädalal 62% ja 24. nädalal 47% (Lanternier et al; J Antimicrob Chemother 2015; 70 (11): 3116−23).

5.2. Farmakokineetilised omadused

Liposomaalse amfoteritsiini B farmakokineetika profiil, mis põhineb amfoteritsiini B üldkontsentratsioonil plasmas, määrati febriilse neutropeeniaga onkoloogilistel patsientidel ja luuüdi siirdamise patsientidel, kellele manustati liposomaalset amfoteritsiini B annuses 1...7,5 mg/kg ööpäevas 1-tunnise infusioonina 3...20 päeva jooksul. Liposomaalse amfoteritsiini B farmakokineetika profiil erineb oluliselt sellest, mis on kirjanduses kirjeldatud amfoteritsiini B tavaliste ravimvormide kohta: nii plasmakontsentratsioon (C ) kui ka ekspositsioon (AUC ) olid pärast liposomaalse amfoteritsiini B manustamist suuremad kui pärast tavalise amfoteritsiini B manustamist. Liposomaalse amfoteritsiini B farmakokineetika parameetrid olid pärast esimese ja viimase annuse manustamist (keskmine ± standardhälve) järgmistes vahemikes: C 7,3 µg/ml (±3,8) kuni 83,7 µg/ml (±43,0) max Poolväärtusaeg (T ) 6,3 h (±2,0) kuni 10,7 h (±6,4) 1/2 AUC 27 µg.h/ml (±14) kuni 555 µg.hr/ml (±311) 0-24 Kliirens (Cl) 11 ml/h/kg (±6) kuni 51 ml/h/kg (±44) Jaotusruumala 0,10 l/kg (±0,07) kuni 0,44 l/kg (±0,27) Farmakokineetika minimaalsed ja maksimaalsed väärtused ei ole tingimata määratud vastavate minimaalsete ja maksimaalsete annuste suhtes. Pärast liposomaalse amfoteritsiini B manustamist saavutati kiiresti (tavaliselt pärast 4 päeva kestnud ravi) tasakaaluseisund (stabiilne seisund). Liposomaalse amfoteritsiini B farmakokineetika pärast esimese annuse manustamist ei tundu olevat lineaarne, mis tähendab, et liposomaalse amfoteritsiini B kontsentratsioon seerumis on ebaproportsionaalne annuse suurenemisega. Arvatakse, et see mitteproportsionaalne annuse ja ravivastuse suhe on tingitud liposomaalse amfoteritsiini B retikuloendoteliaalsüsteemi kliirensi küllastumisest. Pärast annuse 1...7,5 mg/kg ööpäevas korduvat manustamist ei täheldatud ravimi märkimisväärset kuhjumist plasmasse. Jaotusruumala esimesel päeval ja tasakaaluseisundis viitab sellele, et liposomaalne amfoteritsiin B jaotub ulatuslikult kudedesse. Liposomaalse amfoteritsiini B lõplik poolväärtusaeg (t β) pärast korduvat manustamist oli ligikaudu 7 tundi. Väärtuseid mõõdeti 6…10 tunni jooksul. Liposomaalse amfoteritsiini B eritumist ei ole uuritud. Amfoteritsiini B ja liposomaalse amfoteritsiini B metaboolsed teed ei ole teada. Liposoomi suuruse põhjal eeldatakse, et liposomaalne amfoteritsiin B ei filtreeru neerupäsmakestest ega eritu neerude kaudu, vältides seega amfoteritsiini B koostoimet distaalsete tuubulite rakkudega ja vähendades nefrotoksilisuse riski, mida täheldatakse amfoteritsiini B tavaliste ravimvormide korral. Neerukahjustus Neerukahjustuse mõju liposomaalse amfoteritsiini B farmakokineetikale ei ole täpselt uuritud. Olemasolevate andmete põhjal võib eeldada, et hemodialüüsi või hemofiltratsiooni protseduure saavatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kui võimalik, ei tohiks Amphotericin B liposomal Tillomed’i manustada protseduuri ajal. 5.3. Prekliinilised ohutusandmed

Subkroonilise toksilisuse uuringutes koertel (üks kuu), küülikutel (üks kuu) ja rottidel (kolm kuud) annustega, mis olid võrdsed kliiniliste terapeutiliste annustega 1...3 mg/kg ööpäevas või mõnedel liikidel sellest väiksemad, oli liposomaalse amfoteritsiini B toksilisus suunatud maksale ja neerudele – mõlemad on ka amfoteritsiini B toksilisuse sihtorganid.

Liposomaalse amfoteritsiini B puhul on näidatud, et see ei ole mutageenne bakterite ja imetajate süsteemides.

Liposomaalse amfoteritsiiniga B ei ole kantserogeensuse uuringuid läbi viidud.

Kõrvaltoimeid isaste või emaste rottide reproduktiivsusele ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1. Abiainete loetelu

Hüdrogeenitud sojafosfatidüülkoliin Kolesterool Distearoüülfosfatidüülglütserool All-rac-alfa-tokoferool Sahharoos Dinaatriumsuktsinaatheksahüdraat Naatriumhüdroksiid (E524) (pH reguleerimiseks) Kontsentreeritud vesinikkloriidhape (37%) (pH reguleerimiseks)

6.2. Sobimatus

Amphotericin B liposomal Tillomed ei ühildu soolalahustega ja seda ei tohi segada teiste ravimite ega elektrolüütidega.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3. Kõlblikkusaeg

5 aastat

Kõlblikkusaeg pärast manustamiskõlblikuks muutmist / lahjendamist

Kuna Amphotericin B liposomal Tillomed ei sisalda ühtegi bakteriostaatilist ainet, tuleb manustamiskõlblikuks muudetud või lahjendatud ravim mikrobioloogilise saastuse vältimiseks kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2...8 °C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Amphotericin B liposomal Tillomed’i keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud järgmistel tingimustel:

Kõlblikkusaeg pärast manustamiskõlblikuks muutmist Klaasviaalid 48 tundi temperatuuril 25 ± 2 °C valguse käes. Klaasviaalid ja polüpropüleensüstlad kuni 7 päeva temperatuuril 2...8 °C. Mitte lasta külmuda. ÄRGE SÄILITAGE osaliselt kasutatud viaale edaspidiseks kasutamiseks patsiendil.

Kõlblikkusaeg pärast lahjendamist glükoosi süstelahusega PVC-infusioonikott: 25 ± 2 °C või 2...8 °C. Mitte lasta külmuda.

Soovituste saamiseks vaadake allolevat tabelit.

Lahjendi Kontsent- Amfoteritsiin B Maksimaalne Maksimaalne 50 mg/ml (5%) glükoosi 1 : 2 2,0 7 päeva 72 tundi infusioonilahus 1 : 8 0,5 7 päeva 72 tundi 100 mg/ml (10%) glükoosi 1 : 2 2,0 48 tundi 72 tundi infusioonilahus 200 mg/ml (20%) glükoosi 1 : 2 2,0 48 tundi 72 tundi infusioonilahus Polüolefiinist infusioonikotid: 25 ± 2 °C või 2...8 °C. Mitte lasta külmuda.

Soovituste saamiseks vaadake allolevat tabelit. Lahjendi Kontsent- Amfoteritsiin B Maksimaalne Maksimaalne 50 mg/ml (5%) glükoosi 1 : 2 2,0 7 päeva 24 tundi infusioonilahus 1 : 8 0,5 7 päeva 24 tundi 100 mg/ml (10%) glükoosi 1 : 2 2,0 48 tundi infusioonilahus 1 : 20 0,2 48 tundi 200 mg/ml (20%) glükoosi 1 : 2 2,0 48 tundi infusioonilahus

6.4. Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu

Amphotericin B liposomal Tillomed on saadaval 20 ml steriilsetes, läbipaistvates I tüüpi klaasist viaalides. Sulgur koosneb tumehallist omniflex 3G kattega bromobutüülkummist punnkorgist ja eemaldatavast alumiiniumrõngast, mis on varustatud eemaldatava sinise reljeefita plastkorgiga. Pappkarpides ühekordsed viaalid on saadaval 5-mikroniliste filtritega.

Pakendi suurused 1 viaal 1 filtriga ja 10 viaali 10 filtriga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Enne ettevalmistamise alustamist lugege see osa hoolikalt läbi.

Ainulaadsete farmakokineetika omaduste tõttu ei ole preparaat samaväärne mitteliposomaalsete amfoteritsiini B ravimpreparaatidega.

Tuleb olla ettevaatlik, et vältida nende toimeainete segamist, kuna nende annused on erinevad.

Amphotericin B liposomal Tillomed tuleb manustamiskõlblikuks muuta steriilse süsteveega (ilma antibakteriaalsete aineteta) ning lahjendada ainult glükoosi 50 mg/ml (5%), 100 mg/ml (10%) või 200 mg/ml (20%) infusioonilahuses.

Amphotericin B liposomal Tillomed ei ühildu naatriumkloriidi lahusega. Ärge mitte kunagi muutke manustamiskõlblikuks ega lahjendage seda naatriumkloriidi lahusega ega manustage varem naatriumkloriidi jaoks kasutatud intravenoosse vooliku kaudu, välja arvatud juhul, kui seda on eelnevalt loputatud glükoosi 50 mg/ml (5%), 100 mg/ml (10%) või 200 mg/ml (20%) infusioonilahusega. Kui see ei ole teostatav, tuleb Amphotericin B liposomal Tillomed’i manustada eraldi vooliku kaudu. Amphotericin B liposomal Tillomed’i EI TOHI segada teiste ravimite ega elektrolüütidega. Kasutage kõikide tööetappide ajal aseptilist tehnikat, kuna Amphotericin B liposomal Tillomed ega ettenähtud lahustamis- ja lahjendamislahused ei sisalda säilitusaineid.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on pH 5,0 ja 6,0 vahel ja osmolaalsus vahemikus 200 mOsmol/kg kuni 400 mOsmol/kg.

Kasutusvalmis Amphotericin B liposomal Tillomed’i infusioonidispersioon valmistatakse järgmisel viisil.

1. Süstige igasse Amphotericin B liposomal Tillomed’i viaali 12 ml steriilset süstevett, et saada lahus, mis sisaldab (kogumaht 12,5 ml) 4 mg/ml amfoteritsiini B.

2. KOHE pärast süstevee lisamist loksutage PUDELIT (PUDELEID) TUGEVALT VÄHEMALT

30 SEKUNDIT, et Amphotericin B liposomal Tillomed lahustuks täielikult. Pärast süsteveega manustamiskõlblikuks muutmist on kontsentraat poolläbipaistev kollane dispersioon. Kontrollige viaali tahkete osakeste suhtes visuaalselt ja loksutage kuni täieliku dispergeerumiseni, kuid mitte rohkem kui 120 sekundit. Lahust ei tohi kasutada, kui esineb osakeste sadenemise märke.

3. Arvutage manustamiskõlblikuks muudetud Amphotericin B liposomal Tillomed’i kogus (4 mg/ml), mida edasi lahjendada (vt tabel 4).

4. Kasutusvalmis infusioonidispersioon saadakse manustamiskõlblikuks muudetud Amphotericin B liposomal Tillomed’i lahjendamisel 1...19 mahuosa 50 mg/ml (5%), 100 mg/ml (10%) või 200 mg/ml (20%) glükoosi infusioonilahusega.

Seega on Amphotericin B liposomal Tillomed’ina manustatud amfoteritsiini B lõppkontsentratsioon soovitatavas vahemikus 2,0...0,2 mg/ml (vt tabel 4). 5. Tõmmake soovitud kogus manustamiskõlblikuks muudetud Amphotericin B liposomal Tillomed’i steriilsesse süstlasse ja kandke kaasasoleva 5 µm filtri abil steriilsesse mahutisse koos vajaliku koguse 50 mg/ml (5%), 100 mg/ml (10%) või 200 mg/ml (20%) glükoosi infusioonilahusega.

Amphotericin B liposomal Tillomed’i intravenoosseks infusiooniks võib kasutada integreeritud membraanfiltrit. Filtripooride keskmine läbimõõt peab olema vähemalt 1,0 µm.

Tabel 4. Näide Amphotericin B liposomal Tillomed’i infusioonidispersiooni valmistamisest annuses 3 mg/kg ööpäevas glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahuses. Keha Vajalik Liposomaalse Manustamis- Valmistage Valmistage kaal viaalide amfoteritsiini B kõlblikuks kontsentratsioon kontsentratsioon (kg) arv kogus (mg), mis muudetud 0,2 mg/ml 2,0 mg/ml tuleb edasiseks liposomaalse (1 : 20 lahjendus) (1 : 2 lahjendus) lahjendamiseks amfoteritsiini välja tõmmata B kogus (ml)*

10 1 30 7,5 142,5 150 7,5 15 25 2 75 18,75 356,25 375 18,75 37,5 40 3 120 30 570 600 30 60 55 4 165 41,25 783,75 825 41,25 82,5 70 5 210 52,5 997,5 1050 52,5 105 85 6 255 63,75 1211,25 1275 63,75 127,5 * Amphotericin B liposomal Tillomed’i iga viaal (50 mg) muudetakse manustamiskõlblikuks 12 ml süsteveega, et saada amfoteritsiini B kontsentratsiooniks 4 mg/ml. Ravimpreparaat on ainult ühekordseks kasutamiseks ja kogu kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata. Ärge säilitage avatud viaale edaspidiseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Tillomed Malta Limited Tower Business Centre 2nd floor, Tower Street, Swatar Birkirkara, BKR4013, Malta

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1235226

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.02.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2026