RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ANKTIVA 400 mikrogrammi, intravesikaalsuspensiooni kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal (0,4 ml) sisaldab 400 mikrogrammi alfanogapendekiininbakitsepti.

Alfanogapendekiininbakitsept on kompleks, mis koosneb kahest inbakitseptiga seotud alfanogapendekiini molekulist, mida toodetakse hiina hamstri munasarjarakkudes (CHO-K1) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Intravesikaalsuspensiooni kontsentraat.

Alfanogapendekiininbakitsept on läbipaistev kuni kergelt veiklev värvitu kuni kergelt kollakas lahus, mille pH on 7,4.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

ANKTIVA kombinatsioonis Bacillus Calmette-Guérin'iga (BCG) on näidustatud BCG-le mittereageeriva lihaskihti mittehaarava papillaarse või mittepapillaarse carcinoma in situ (CIS) põievähi raviks täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Induktsioonravi

ANKTIVA soovitatav annus on 400 mikrogrammi manustatuna intravesikaalselt koos BCG-ga, mille soovitatav annus on 50 ml üks kord nädalas 6 nädala jooksul. Kui induktsioonravile järgneval esimesel hindamisel (12. nädalal) esineb residuaalne CIS +/- suure agressiivsusega mitteinvasiivne papillaarne kasvaja (Ta), võib manustada teise induktsioonravi kuuri (reinduktsioon ehk kordusinduktsioon) (vt lõik 4.4, mis käsitleb tsüstektoomia korduvat kaalumist residuaalhaigusega patsientidel). Farmakodünaamilised omadused vt lõik 5.1. Säilitusravi

Pärast BCG ja ANKTIVA’ga induktsioonravi soovitatakse patsientidel, kellel haigus puudub või esineb väikese agressiivsusega Ta, jätkata ravi annusega 400 mikrogrammi intravesikaalselt koos BCG-ga üks kord nädalas kolmel järjestikusel nädalal 4., 7., 10., 13. ja 19. kuul (kokku 15 annust).

Väikese agressiivsusega Ta püsimise korral on enne manustamist vajalik põievähi transuretraalne resektsioon (transurethral resection of bladder tumour; TURBT). Pärast TURBT-i võib ravi vajaduse korral kuni 28 päeva edasi lükata. Patsientidele, kellel 25. kuul ja hiljem püsib tsüstoskoopia (vastavalt võimalustele koos TURBT-i/biopsiaga) ja uriini tsütoloogia negatiivsete tulemuste põhjal täielik ravivastus, võib ANKTIVA’t ja BCG-d manustada säilitusravina üks kord nädalas kolmel järjestikusel nädalal 25., 31. ja 37. kuul veel maksimaalselt 9 manustamiskorda. Kasvaja seisundit peab kuni 24 kuu jooksul hindama iga 3 kuu järel. Ravivastuse püsimise hindamisel kauem kui 24 kuu jooksul järgida kohalikke soovitusi. Ravi on soovitatav katkestada, kui haigus püsib ka pärast viimast induktsioonravi (pärast esimest induktsiooni või, selle kasutamisel, pärast reinduktsiooni), tekib uuesti või progresseerub (uus CIS ja/või T1 või levinum staadium), või kui tekib mitteaktsepteeritav toksilisus või on saanud täis ravi maksimaalne kestus 37 kuud.

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel ei ole vaja annust kohandada.

Maksa- ja/või neerukahjustus

Maksa- ja/või neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Lapsed

Puudub ANKTIVA asjakohane kasutus kuni 18-aastastel lastel ja noorukitel BCG-le mittereageeriva lihaskihti mittehaarava papillaarse või mittepapillaarse carcinoma in situ põievähi raviks.

Manustamisviis

Intravesikaalseks kasutamiseks.

Mitte loksutada.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised enne intravesikaalset manustamist vt lõik 6.6.

ANKTIVA’t manustatakse koos BCG-ga intravesikaalselt põide läbi kateetri. Ühendage kateeter otse suspensioonikonteineriga või kasutades 50 ml süstalt, mis on ühendatud sobiva suurusega nõela/liitmikuga; tõmmake 50 ml ANKTIVA ja BCG segu süstlasse ja ühendage see põiekateetriga. Manustage segu põiekateetri kaudu põide. Pärast manustamise lõppu põiekateeter eemaldatakse. ANKTIVA ja BCG kombinatsiooni hoitakse põies 2 tundi ja seejärel väljutatakse urineerimise teel. Patsientidel, kes ei suuda suspensiooni 2 tundi põies hoida, võib vajaduse korral lasta varem urineerida. Kui patsient urineerib enne 2 tunni möödumist, ei tohi manustamist korrata.

Teave põies hoidmise kohta ja patsiendi asendi kohta põide manustamisel vt BCG ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõte.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Ainult intravesikaalseks kasutamiseks. ANKTIVA’t EI TOHI manustada subkutaanselt, intravenoosselt ega intramuskulaarselt.

Rasked süsteemsed BCG-infektsioonid/reaktsioonid

Enne BCG-ga ravi alustamist peab kaaluma raskete süsteemsete BCG-infektsioonide võimalust ja vajadust tuberkuloosivastase ravi järele. Vt konkreetse kasutatava BCG ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Lihaskihti haarava ja metastaatilise põievähini progresseerumise risk tsüstektoomia edasilükkamise korral

Tsüstektoomia edasilükkamine BCG-le mittereageeriva lihaskihti mittehaarava papillaarse või mittepapillaarse carcinoma in situ põievähiga patsientidel, keda on ravitud ANKTIVA ja BCG kombinatsioonraviga, võib viia lihaskihti haarava või metastaatilise põievähi kujunemiseni.

Uuringus QUILT-3.032 progresseerus 100-st ANTKIVA ja BCG kombinatsioonraviga ravitud BCG-le mittereageeriva carcinoma in situ põievähiga patsiendist haigus lihaskihti haarava (T2 või levinum staadium) põievähini 10%-l patsienditest (n = 10; 95% usaldusvahemik 4,9...17,6%); neist 2 patsiendil progresseerus haigus raviperioodi jooksul. Nendest 10 patsiendist 3 olid enne progresseerumist saavutanud täieliku ravivastuse (raviperiood 16,1...108,0 nädalat), samas kui 7 ei olnud seda saavutanud (raviperiood 5,3...24,1 nädalat). Neli patsienti nimetatud 7-st täieliku ravivastuseta patsiendist said ka teise induktsioonravi (reinduktsiooni). Neljal patsiendil tuvastati haiguse progresseerumine tsüstektoomia ajal. Mediaanaeg püsiva või korduva CIS-i tuvastamisest kuni lihaskihti haarava haiguse kujunemiseni oli 224 päeva (vahemik: 0...854). Uuringu QUILT-3.032 kõikidest osalejatest tekkis 63,5-kuulise jälgimisperioodi jooksul metastaatiline haigus 24. kuuks 5%-l (12. kuuks mitte kellelgi). Viiel patsiendil 70-st (5/70), kellele ei tehtud reinduktsiooni, progresseerus haigus lihaskihti haaravaks või metastaatiliseks haiguseks; haiguse progresseerumine esines viiel patsiendil 30-st (5/30) teise induktsioonravi (reinduktsiooni) saanud patsiendist. Reinduktsiooni saanud patsientidel (n = 30, 30%) oli täieliku ravivastuse määr 50% (95% usaldusvahemik: 31,3; 68,7) ja täieliku ravivastuse kestus oli 12,0 kuud (95% usaldusvahemik: 3,9; 21,5). Reinduktsiooni mittevajavate patsientide alarühmas (n = 70) oli täieliku ravivastuse määr 80% (95% usaldusvahemik: 68,7; 88,6) ja ravivastuse kestus oli 28,7 kuud (95% usaldusvahemik: 20,7; ei saanud määrata). Kui CIS-iga patsiendid, kes on meditsiiniliselt sobivad tsüstektoomiaks, ei ole saavutanud ANKTIVA ja BCG kombinatsiooniga induktsioonravi järel 12. nädala hindamiseks täielikku ravivastust (haiguse puudumine või väikese agressiivsusega Ta), tuleb reinduktsiooni alternatiivina kaaluda tsüstektoomiat (vt lõik 4.2). Lihaskihti haarava haiguse või metastaatilise põievähi tekkerisk suureneb seda enam, mida kauem tsüstektoomiat püsiva CIS-i esinemise korral edasi lükatakse.

Abiained

Ravim sisaldab kaaliumi vähem kui 1 mmol (39 mg) annuses, see tähendab põhimõtteliselt „kaaliumivaba“.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja kuni 1 nädal pärast viimase annuse saamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Ravi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomadel ei ole ANKTIVA’ga reproduktsiooniuuringuid tehtud, kuid tiinuse hiirmudelites suurendab IL-15 signaalirada emaka NK- rakkude (natural killer cells) hulka, mille tulemusel toodetakse gammainterferooni (IFN-γ). See vähendab emaslooma tolerantsust loodete suhtes ja põhjustab tiinuste katkemise sagenemist (vt lõik 5.3). Need tulemused viitavad võimalikule riskile. Ravi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ega rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Kuna alfanogapendekiininbakitsepti (ANKTIVA) süsteemne ekspositsioon imetaval naisel pärast intravesikaalset manustamist on ebaoluline (alla kvantifitseerimispiiri), siis toimet rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei ole oodata (vt lõik 5.2). Andmed alfanogapendekiininbakitsepti (ANKTIVA) esinemise kohta rinnapiimas, toimete kohta imetatavale lapsele või rinnapiima tootmisele puuduvad. Ravi võib kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Kliinilised andmed ravi toimete kohta fertiilsusele puuduvad. Kuna alfanogapendekiininbakitsepti süsteemne ekspositsioon pärast intravesikaalset manustamist on alla kvantifitseerimispiiri, siis toimet fertiilsusele ei ole oodata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravi ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ravimi kõige sagedamad kõrvaltoimed uuringus QUILT-3.032 olid düsuuria (35%), hematuuria (35%), pollakisuuria (32%), kuseteede infektsioon (24%), urineerimispakitsus (22%), väsimus (20%), külmavärinad (13%), lihaste ja luustiku valu (11%) ning palavik (10%). Esitatud ravimi kõrvaltoimete esinemissagedused ei pruugi olla täielikult tingitud ainult ravimist, aga võivad olla osaliselt tingitud ravitavast haigusest või teistest kombinatsioonis kasutatavatest ravimitest.

Järgnevaid ≥ 3. astme kõrvaltoimeid esines rohkem kui ühel patsiendil: kuseteede infektsioon (4 patsiendil, 2%), baktereemia (2 patsiendil, 1%), sepsis (2 patsiendil, 1%), hematuuria (5 patsiendil, 3%), lihaste ja luustiku valu (2 patsiendil, 1%) ja müalgia (2 patsiendil, 1%). Järgnevaid tõsiseid kõrvaltoimeid esines rohkem kui ühel patsiendil: kuseteede infektsioonid (3 patsiendil, 2%), baktereemia (2 patsiendil, 1%), hematuuria (5 patsiendil, 3%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed kliinilisest uuringust (n = 180), kus uuritavatele (vanuses 46...93 aastat) manustati ANKTIVA’t kombinatsioonis BCG-ga. Kõrvaltoimete esinemissagedus määrati alljärgnevate kriteeriumite põhjal: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100...< 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1 000...< 1/100); harv (≥ 1/10 000...< 1/1 000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi.

Tabel 1. Kõrvaltoimed ANKTIVA ja BCG kombinatsiooni manustamisel Organsüsteemi klass Esinemissageduse Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid väga sage kuseteede infektsioon Vere ja lümfisüsteemi häired sage aneemiab, Ainevahetus- ja toitumishäired sage söögiisu vähenemine, Närvisüsteemi häired sage pearinglus, Respiratoorsed, rindkere ja sage düspnoe mediastiinumi häired Seedetrakti häired sage diarröa, Naha ja nahaaluskoe sage öine higistamine, kahjustused kihelus, Lihaste, luustiku ja sidekoe väga sage lihaste ja luustiku valud k ahjustused Neerude ja kuseteede häired väga sage hematuuriaf,

Reproduktiivse süsteemi ja sage genitaalide valuj, rinnanäärme häired prostatiit, Üldised häired ja väga sage väsimus, manustamiskoha külmavärinad, reaktsioonid palavik Uuringud sage kreatiniinisisalduse suurenemine veres, a Hõlmab bakteruuriat, asümptomaatilist bakteruuriat ja bakteriaalse uuringu positiivset tulemust. b Hõlmab aneemiat ja makrotsütaarset aneemiat. c Hõlmab kõhuvalu, alakõhuvalu ja suprapuubilist valu. d Hõlmab lihaste ja luustiku valu, seljavalu, küljevalu ja valu jäsemes. e Hõlmab müalgiat ja valu. f Hõlmab hematuuriat, hemorraagilist tsüstiiti ja vere esinemist uriinis. g Hõlmab kuseteede valu ja ebamugavustunnet kuseteedes. h Hõlmab põievalu, ebamugavustunnet põies ja põieärritust. i Hõlmab leukotsütuuriat ja vere valgeliblede esinemist uriinis. j Hõlmab peenise valu, põletustunnet peenises, vulvovaginaalset põletustunnet. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed

Arvestades alfanogapendekiininbakitsepti immuunsüsteemi aktiveerivat toimet, ei saa välistada immuunsüsteemiga seotud toksilisust, kuigi süsteemne ekspositsioon pärast intravesikaalset manustamist on alla kvantifitseerimispiiri.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puuduvad andmed, mis viitaksid sellele, et üleannustamine põhjustab muid sümptomeid peale kirjeldatud kõrvaltoimete. Üleannustamise korral peab patsiente hoolikalt jälgima kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes ja kasutama asjakohast sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: interleukiinid, ATC-kood: L03AC03

Toimemehhanism

Alfanogapendekiininbakitsept on IL-15 retseptori agonist. IL-15 signaaliülekanne toimub heterotrimeerse retseptori vahendusel, mis koosneb ühisest gamma-ahela (γc) alaühikust, beeta-ahela (βc) alaühikust ja IL-15-spetsiifilisest alfa-alaühikust (IL-15 alfa-retseptor). IL-15 transpresenteeritakse IL-15 alfa-retseptori abil CD4+ ja CD8+ T-rakkude ja NK-rakkude pinnal olevale ühisele IL-2/IL-15 retseptorile (βc ja γc). Alfanogapendekiininbakitsepti seondumine IL-15 retseptoriga põhjustab NK-, CD4+, CD8+ ja mälu- T-rakkude proliferatsiooni ja aktivatsiooni ilma immunosupressiivsete Treg-rakkude proliferatsioonita.

Farmakodünaamilised toimed

Immunogeensus

Uuringu QUILT-2.005 IIb faasis tekkisid 5%-l uuritavatest ravi tagajärjel ravimivastased antikehad. Uuringus QUILT-3.032 tekkisid 3%-l uuritavatest ravi tagajärjel ravimivastased antikehad.

Ravimivastastel antikehadel ei täheldatud mõju farmakokineetikale, efektiivsusele ega ohutusele. Andmed on siiski piiratud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ravi efektiivsust hinnati uuringus QUILT-3.032, mis oli ühe uuringurühmaga avatud disainiga mitmekeskuseline uuring, milles osales 100 patsienti, kellel oli pärast transureteraalset resektsiooni BCG-le mittereageeriv lihaskihti mittehaarav Ta/T1 papillaarne või mittepapillaarne suure riskiga carcinoma in situ põievähk.

BCG-le mittereageeriv lihaskihti mittehaarav suure riskiga carcinoma in situ põievähk oli määratletud kui püsiv või korduv CIS, üksi või koos Ta/T1 levikuga haigusega, 12 kuu jooksul pärast piisava BCG-ga ravi lõppu. Piisav BCG-ga ravi oli määratletud kui vähemalt 5 annuse manustamine esmase induktsioonravikuuri 6 annusest pluss kas vähemalt 2 annust säilitusravi 3 annusest või vähemalt 2 annust teise induktsioonravikuuri 6 annusest. Enne ravi oli kõigile Ta või T1 levikuga haigusega patsientidele tehtud TURBT kogu resekteeritava haiguse eemaldamiseks. Lubatud oli residulaane CIS, mis ei olnud eemaldatav täieliku resektsiooni, diatermia ega kauterisatsiooniga. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli anamneesis või praegu lihaskihti haarav haigus (st T2, T3 või T4), paikselt levinud, metastaatiline ja/või ekstravesikaalne (st ureetrat, ureeterit või neeruvaagnat haarav) põievähk ja pideval süsteemsel steroidravil (> 10 mg prednisooni suu kaudu ööpäevas või selle ekvivalent) olevad immuunkomprimeeritud patsiendid. Levikuta haigusega või väikese agressiivsusega Ta haigusega patsiendid said induktsioonravi perioodi ajal 400 mikrogrammi ANKTIVA’t koos BCG-ga üks kord nädalas kuuel järjestikusel nädalal ja seejärel üks kord nädalas kolmel järejestikusel nädalal 4., 7., 10., 13. ja 19. kuul (kokku 15 annust). Väikese agressiivsusega Ta esinemise korral tuli enne manustamist teha TURBT. Vajaduse korral oli lubatud ravi edasi lükata kuni 28 päeva pärast TURBT-i/biopsiat. Patsiendid, kellel esines 3. kuul püsiv CIS või suure agressiivsusega Ta, said teise induktsioonravikuuri. Patsientidele, kellel 25. kuul ja hiljem püsis tsüstoskoopia (vastavalt võimalustele koos TURBT-i/biopsiaga) ja uriini tsütoloogia negatiivsete tulemuste põhjal täielik ravivastus, manustati täiendavalt ravi üks kord nädalas kolmel järjestikusel nädalal 25., 31. ja 37. kuul veel maksimaalselt 9 manustamiskorda. Kasvaja seisundit hinnati kuni 2 aasta jooksul iga 3 kuu järel. Ravivastuse püsimise hindamisel kauem kui 24 kuu jooksul järgiti kohalikke soovitusi. Täieliku ravivastuse hindamiseks tuli esimese 6 kuu jooksul pärast ravi alustamist võtta biopsiaid juhuvaliku alusel või tsüstoskoopia kontrolli all.

Efektiivsuse peamine tulemusnäitaja oli täielik ravivastus mis tahes ajal, hinnatuna kohaliku patoloogilise uuringu ja ravivastuse kestuse põhjal. Täielik ravivastus oli määratletud järgmiselt: a. tsüstoskoopia negatiivne tulemus ja uriini tsütoloogilise analüüsi negatiivne tulemus (sh atüüpiline) või

b. tsüstoskoopia positiivne tulemus koos biopsial tõestatud healoomulise või väikese agressiivsusega lihaskihti mittehaarava Ta põievähiga ja negatiivne tsütoloogiline uuring või c. tsüstoskoopia negatiivne tulemus koos vähirakkude leidumisega uriini tsütoloogilisel uuringul, kui täidetud on mõlemad järgmised kriteeriumid: 1) vähk leiti kuseteede ülaosast või prostatat läbivas ureetras ja 2) juhuslikult võetud biopsiad põiest olid haiguse suhtes negatiivsed. d. Arstivisiidi tulemust, mille ajal tsüstoskoopia tulemus oli negatiivne ja esines üks või rohkem järjestikust puuduvat, kahtlast või pahaloomuliste rakkudega uriini tsütoloogilist uuringut ja järgnev uriini tsütoloogiline uuring oli negatiivne või atüüpiline ja tsüstoskoopia oli normaalne (või tsüstoskoopia kahtlase või ebanormaalse leiu korral oli biopsia haiguse suhtes negatiivne), peetakse täielikuks ravivastuseks. Patsientide mediaanvanus oli 73 aastat (vahemik 50...91 aastat); 87% olid meessoost; valgenahalisi oli 90%, mustanahalisi 7%, asiaate 1%, Ameerika põliselanikke või Alaska põliselanikke 1% ning teadmata rassilise kuuluvusega uuritavaid 1%; patsientide ECOG-i (Eastern Cooperative Oncology Group; patsiendi üldseisundi ja igapäevatoimetuleku hindamisrühm) sooritusvõime skoor uuringu alguses oli 0 (83%) või 1 (17%). Uuringus QUILT-3.032 suitsetamise kohta andmeid ei kogutud. ANKTIVA kliinilistes uuringutes osalenud kõikidest BCG-le mittereageeriva lihaskihti mittehaarava põievähiga patsientidest olid 84% üle 65-aastased või vanemad ja 40% olid 75-aastased või vanemad.

Kasvajat iseloomustavad näitajad uuringusse kaasamisel olid järgmised: CIS ilma Ta/T1 papillaarse haiguseta (74%), CIS koos Ta papillaarse haigusega (17%) või CIS koos T1 +/- Ta papillaarse haigusega (9%). Lihaskihti mittehaarava suure riskiga põievähiga patsientidest esines uuringu alguses refraktaarne haigus 44%-l ja haiguse retsidiiv 56%-l. Varem saadud BCG annuste mediaanarv oli 12 annust (vahemik 5...48 annust); 13% olid saanud varem osalisi BCG annuseid. Uuringu alguses oli tsüstoskoopiaks kasutatud järgnevaid kuvamismetoodikaid: ainult valge valgus (63%), valge ja sinine valgus (28%), kitsas lainepikkus (6%) ja teadmata meetod (3%).

Jälgimisperioodi mediaankestus oli 25,68 kuud. Efektiivsuse tulemused on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 2. 30% (n = 30) patsientidest said teise induktsioonravikuuri.

Tabel 2. Efektiivsuse tulemused uuringus QUILT-3.032 Täieliku ravivastuse määr (95% CI) 71% (61; 80) Täieliku ravivastuse mediaankestus (n = 71) 26,6 kuud (13,0; 49,9) Vahemik kuudesa 0,0...≥ 54 kuud Ravile reageerivate uuritavate täieliku ravivastuse määr 12. ja 24. kuul Täieliku ravivastusega uuritavate % (n) osakaal 66% (47/71)

12. kuul

Täieliku ravivastusega uuritavate % (n) osakaal 42% (30/71)

24. kuul

≥ näitab kestvat ravivastust a Põhineb 71 patsiendil, kes saavutasid täieliku ravivastuse mis tahes ajal; periood arvestati täieliku ravivastuse saavutamise hetkest.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama ANKTIVA’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta põievähi ravi korral. Teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2. Tingimuslik müügiluba

Ravimpreparaadil on tingimustega müügiluba. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Alfanogapendekiininbakitsepti (ANKTIVA) süsteemne ekspositsioon oli kõikidel patsientidel pärast heakskiidetud soovitatava annuse manustamist vähem kui 100 pg/ml. See oli kõikidel patsientidel väiksem kui kvantifitseerimise alampiir.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse tavapärased mittekliinilised uuringud ei ole intravenoossel ega subkutaansel manustamisel näidanud kahjulikku toimet inimesele, sest alfanogapendekiininbakitsepti (ANKTIVA) kliiniline süsteemne ekspositsioon pärast intravesikaalset manustamist on ebaoluline.

ANKTIVA’ga ei ole reproduktsiooni loomkatseid tehtud. Arvatakse, et IL-15 signaalirada osaleb tiinuse ajal loote suhtes tekkiva tolerantsuse säilitamises. Tiinuse hiirmudelites on näidatud, et IL-15 sekundaarne signaaliülekande mehhanism suurendab emaka NK-rakkude hulka. See toodab gammainterferooni (IFN-γ), mis vähendab emaslooma tolerantsust loodete suhtes ja põhjustab tiinuste katkemise sagenemist.

Alfanogapendekiininbakitseptiga (ANKTIVA) ei ole loomadel fertiilsusuuringuid tehtud. Rottidel ja ahvidel tehtud korduvtoksilisuse uuringus, kestusega vastavalt 13 nädalat ja 1 kuu, märgatavaid toimeid isas- ja emasloomade reproduktiivorganitele ei täheldatud. Samas, ahvid ei olnud uuringu tegemise ajal suguküpsed.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumvesinikfosfaat Kaaliumdivesinikfosfaat Naatriumkloriid Süstevesi Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

ANKTIVA kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus järgmiste ravimite segudega:

• OncoTICE – tõestatud 2 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C, valguse eest kaitstult;

• BCG-medac – tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C, valguse eest kaitstult.

ANKTIVA’t on uuritud ainult koos OncoTICE ja BCG-medac’iga.

Kui pakendi avamise / preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise / lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaali väliskarbis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,4 ml lahust viaalis, millel on punnkork (klorobutüülkummist, Flurotec B2-40 kattega) ja kollasest polüpropüleenist eemaldatava kattega alumiiniumümbris.

Pakendi suurus: 1 üheannuseline viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kui lahus ja pakend võimaldavad, tuleb parenteraalseid ravimpreparaate enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste puudumise ja värvuse muutuse suhtes. Kui lahuses on nähtavaid tahkeid osakesi, hävitage viaal.

Valmistage BCG suspensioon ette vastavalt konkreetse kasutatava BCG ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttes esitatud juhistele. Kasutada tohib ainult OncoTICE’t ja BCG-medac’it.

Võtke viaal ANKTIVA’t (ärge loksutage), eemaldage korgi pealmine kate ja desinfitseerige punnkork. Võtke viaalist 0,4 ml ANKTIVA’t, kasutades steriilset nõela ja süstalt (1...3 ml). Järgides aseptilist tehnikat, lisage ANKTIVA kohe BCG suspensiooni sisaldavasse naatriumkloriidi lahusesse. Kasutage vajalikke liitmikke ja/või korke, sõltuvalt BCG suspensiooni jaoks kasutatavast füsioloogilise lahuse konteinerist. Segage suspensiooni ettevaatlikult.

Mahaläinud ANKTIVA ja BCG segu puhastamiseks tuleb see koht vähemalt 10 minutiks katta tuberkulotsiidse desinfektandiga märjaks tehtud pabersalvrättidega. ANKTIVA ja BCG kasutamata segu ja kogu sellega kokku puutunud varustust, tarvikuid ja anumaid tuleb käsitseda bioloogiliselt ohtlikena ja vastavalt hävitada.

Juhuslik kokkupuude ANKTIVA ja BCG seguga võib toimuda endale süstimise, nahahaava kaudu dermaalse ekspositsiooni või allaneelamise teel. Tervel inimesel ei tohiks ekspositsioon märkimisväärseid tervisekahjustusi põhjustada. Juhusliku endale süstimise kahtluse korral on selle toimumise ajal ja kuus nädalat hiljem soovitatav teha tuberkuliini nahatest, et hinnata muutuseid tuberkuliintesti tulemustes. Ettevaatusabinõud enne ravimpreparaadi käsitsemist või manustamist

Isikukaitsevahendite kasutamise kohta kehtivad samad standardsed ettevaatusabinõud nagu BCG korral. ANKTIVA kasutamisel ei ole vaja täiendavaid ettevaatusabinõusid peale nende, mis kehtivad BCG käsitsemisel.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ImmunityBio Ireland Limited 15 Merrion Square North Dublin 2, Iirimaa, D02 YN15

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/2002/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

AGC Biologics, Inc. 2210 220th Street SE (Building 2) Bothell, WA 98021 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Bilthoven Biologicals Antonie van Leeuwenhoeklaan 9 3721 MA Bilthoven Madalmaad

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud määruse (EÜ) nr 507/2006 artiklis 9, mille kohaselt peab müügiloa hoidja esitama ohutusaruanded iga 6 kuu järel.

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS Tingimusliku müügiloaga ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14-a rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Alfanogapendekiininakitsepti ja Bacillus Calmette-Guérin'i 30. juuni 2027 (BCG) kombinatsiooni efektiivsuse ja ohutuse kinnitamiseks BCG-le mittereageeriva lihaskihti mittehaarava papillaarse või mittepapillaarse carcinoma in situ põievähiga täiskasvanute raviks esitab müügiloa hoidja tulemused käimasolevast avatud disainiga randomiseeritud IIb faasi uuringust QUILT-2.005, milles hinnatakse BCG ja alfanogapendekiininbakitsepti kombinatsiooni versus ainult BCG intravesikaalse manustamise efektiivsust ja ohutust BCG-d varem mittesaanud lihaskihti mittehaarava invasiivse põievähiga patsientidel. Alfanogapendekiininakitsepti ja Bacillus Calmette-Guérin'i 31. detsember 2029 (BCG) kombinatsiooni efektiivsuse ja ohutuse kinnitamiseks BCG-le mittereageeriva lihaskihti mittehaarava papillaarse või mittepapillaarse carcinoma in situ põievähiga täiskasvanute raviks esitab müügiloa hoidja käimasoleva avatud disainiga ühe uuringurühmaga II/III faasi uuringus QUILT-3.032 osalevate patsientide lõpptulemused, sealhulgas 5-aastase jälgimisperioodi andmed.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARBI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ANKTIVA 400 mikrogrammi, intravesikaalsuspensiooni kontsentraat alfanogapendekiininbakitsept

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal (0,4 ml) sisaldab 400 mikrogrammi alfanogapendekiininbakitsepti.

3. ABIAINED

Abiained: dinaatriumvesinikfosfaat, kaaliumdivesinikfosfaat, naatriumkloriid, süstevesi, vesinikkloriidhape ja naatriumhüdroksiid. Lisateave vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Intravesikaalsuspensiooni kontsentraat 1 üheannuseline viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Mitte loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravesikaalseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi säilivusaeg vt pakendi infoleht.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaali väliskarbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

ImmunityBio Ireland Limited 15 Merrion Square North Dublin 2, Iirimaa, D02 YN15

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/2002/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

ANKTIVA 400 μg, intravesikaalsuspensiooni kontsentraat alfanogapendekiininbakitsept Intravesikaalseks kasutamiseks.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,4 ml

6. MUU