RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

APO-go 5 mg/ml infusioonilahus kolbampullis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml lahust sisaldab 5 mg apomorfiinvesinikkloriidhemihüdraati. Üks 20 ml kolbampull sisaldab 100 mg apomorfiinvesinikkloriidhemihüdraati. INN. Apomorphini hydrochloridum

Teadaolevat toimet omavad abiained: 0,5 mg naatriummetabisulfitit (E223) ühe milliliitri kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus kolbampullis. Selge, värvitu lahus, praktiliselt nähtavate osakesteta. pH 3,0...4,0

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Motoorsete on/off fluktuatsioonide ravi Parkinsoni tõvega täiskasvanutel, kelle raviks ei piisa Parkinsoni tõve vastastest suukaudsetest ravimitest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

APO-go kasutamiseks sobivate patsientide valimine.

Patsiendid, kel on esinenud apomorfiini ravi algfaasis hea on-perioodi ravivastus, kuid kelle üldine ravikontroll vahelduvate süstetega on jäänud ebapiisavaks või kes vajavad palju ja sagedasi süsteid, võib üle viia pidevale subkutaansele infusioonile minipumba abil. Patsientidel, kellel esinevad sagedased off-perioodid, mis ei allu suukaudsele/transdermaalsele ravile, võib samuti alustada pidevat subkutaanset infusiooni minipumba abil ilma eelnevaid vahelduvaid süsteid kasutamata.

APO-go ravi jaoks valitud patsiendid peavad olema võimelised infusioonisüsteemi ise üles seadma või neil peab olema vastutav hooldaja, kes on võimeline seda vajadusel tegema. Apomorfiiniga ravitavatel patsientidel on tavaliselt vaja alustada vähemalt kaks päeva enne ravi alustamist ravi domperidooniga. Domperidooni annus tuleb kohandada väikseima efektiivse annuseni ja see ravi tuleb niipea kui võimalik lõpetada. Enne otsust alustada ravi domperidooni ja apomorfiiniga tuleb hoolikalt hinnata patsiendi individuaalseid QT-intervalli pikenemise riski tegureid, et tagada positiivne kasu/riski suhe (vt lõik 4.4).

Ravi apomorfiiniga tuleb alustada erialakliiniku kontrollitud keskkonnas. Apomorfiini tiitrimise faasis peab patsienti juhendama Parkinsoni tõve ravis kogenud arst (nt neuroloog). Patsiendi ravi levodopaga (kas kombinatsioonis dopamiini agonistidega või mitte) tuleb enne APO-go ravi optimeerida.

Annustamine

Piirannuse määramine Piirannus püsiinfusiooniks tuleb määrata järgnevalt. Püsiinfusiooni alustatakse kiirusega 1 mg apomorfiini (0,2 ml) tunnis ning seejärel suurendatakse iga päev vastavalt individuaalsele ravivastusele. Infusiooni kiiruse suurendamised ei tohi ületada 0,5 mg…1,0 mg/h ööpäevas. Kui on saavutatud adekvaatne kontroll motoorsete sümptomite üle, võib infusiooni kiirus jääda stabiilseks, mis on tavaliselt vahemikus 2 mg/h…8 mg/h (0,4 ml…1,6 ml). Infusioon võib toimuda ainult ärkamistundidel. 24-tunniseid infusioone ei soovitata, kui patsiendil ei esine raskeid öiseid probleeme (arsti äranägemisel). Palun meeles pidada, et soovitatav ööpäevane annus ei tohi ületada 100 mg.

Patsiendid võivad kasutada kolbampulli kuni 48 tunni jooksul, arvestades, et uut infusioonisüsteemi ja iga erinevat infusioonikohta kasutatakse 24 tundi.

Patsiendid võivad täiendada oma püsiinfusiooni vastavalt vajadusele ja arsti äranägemisele vahelduvate boolustega (mitte ületades 100 mg ööpäevas).

Tolerantsust ravi suhtes ei näi esinevat senikaua, kui öö jooksul esineb vähemalt 4-tunnine ravivaba periood. Igal juhul tuleb infusiooni kohta iga 24 tunni järel vahetada.

Ravi määramine Annust võib muuta vastavalt patsiendi ravivastusele.

Apomorfiini optimaalne annus varieerub indiviiditi, aga kui see on kohandatud, jääb iga patsiendi puhul suhteliselt konstantseks.

Ettevaatusabinõud raviga jätkamisel Kliinilistes uuringutes on tavaliselt olnud võimalik mõnevõrra vähendada levodopa ja teiste Parkinsoni tõve vastaste ravimite annuseid. See efekt varieerub märgatavalt patsientide vahel ja selle saavutamiseks on tarvis kogenud arsti hoolikat juhtimist.

Niipea kui ravi on kindlaks määratud, võib domperidooni ravi mõnedel patsientidel järk-järgult vähendada ja võimalusel ka ära jätta.

Lapsed APO-go on vastunäidustatud lastel ja alla 18-aastastel noorukitel (vt lõik 4.3). Eakad Eakad on Parkinsoni tõvega patsientide populatsioonis kõrgelt esindatud ja moodustavad suure osa isikutest, kellega on läbi viidud apomorfiini kliinilised uuringud. Eakate patsientide ravi apomorfiiniga ei erine noorte patsientide ravist. Siiski eakate patsientide puhul on posturaalse hüpotensiooni riski tõttu soovitatav ravi algstaadiumis olla eriti ettevaatlik.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientide puhul võib järgida sarnast annustamisrežiimi, nagu on soovitatud täiskasvanutele ja eakatele patsientidele (vt lõik 4.4).

Manustamisviis APO-go on mõeldud subkutaanseks kasutamiseks. APO-go on eelnevalt lahjendatud lahus, mis on mõeldud kasutamiseks lahjendamata kujul pideva subkutaanse infusioonina minipumba abil. APO-go on kavandatud kasutamiseks pumba (Crono APO- go III infusioonipumba või Crono PAR4 20 infusioonipumba) ja CronoBell hülsiga. Need on CE- märgistusega meditsiiniseadmed.

Infusioonisüsteemi ülesseadmise kokkuvõtlik juhend on esitatud lõigus 6.6.

Apomorfiini ei tohi manustada intravenoosselt.

Ei tohi kasutada lahust, kui see on muutunud roheliseks. Enne kasutamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Kasutada tohib ainult selget värvitut ja osakesteta lahust.

4.3 Vastunäidustused

Hingamisdepressiooniga, dementsed, psühhootiliste häiretega või maksapuudulikkusega patsiendid.

Patsiendid, kellel esineb levodopale on-vastus (raske düskineesia või düstoonia).

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Samaaegne kasutamine 5HT antagonistide klassi ravimitega (näiteks ondansetroon, granisetroon, dolasetrooon, palonosetroon ja alosetroon), vt lõik 4.5. Alla 18 aasta vanused lapsed ja noorukid.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neeru-, hingamisteede või südame- ja veresoonkonnahaigustega patsientidel ning iiveldusele ja oksendamisele kalduvatel patsientidel tuleb apomorfiini kasutada ettevaatusega.

Erilist tähelepanu on soovitatav pöörata ravi alustamisel eakatele ja/või nõrgestatud patsientidele.

Kuna apomorfiin võib põhjustada hüpotensiooni, tuleb isegi koos eelravimi domperidooniga manustamisel olla ettevaatlik patsientidega, kellel eelnevalt esineb südamehaigus või patsientidega, kes võtavad vasoaktiivseid ravimeid, nagu näiteks kõrgvererõhuvastaseid ravimeid, ja eriti patsientidel, kellel eelnevalt esineb posturaalne hüpotensioon.

Kuna apomorfiin, eriti suurtes annustes, võib suurendada QT-intervalli pikenemise riski, tuleb olla ettevaatlik torsade de pointes’ arütmia riskiga patsientide ravimisel.

Kasutamisel kombinatsioonis domperidooniga tuleb hoolikalt hinnata patsiendi individuaalseid riskitegureid. Seda tuleb teha enne ravi alustamist ja ravi ajal. Tähtsad riskitegurid on olemasolevad tõsised südamehaigused, näiteks südame paispuudulikkus, raske maksakahjustus või oluline elektrolüütide häire. Hinnata tuleb ka ravimite kasutamist, mis võivad mõjutada elektrolüütide tasakaalu, CYP3A4 metabolismi või QT-intervalli. Soovitatav on jälgida toimet QTc-intervallile. EKG tuleb teha:

• enne ravi alustamist domperidooniga,

• ravi alustamisjärgus,
• edaspidi juhul, kui on kliiniliselt näidustatud.

Patsiente tuleb juhendada teatama võimalikest südamega seotud sümptomitest, sealhulgas südamepekslemisest, sünkoobist või minestamiseelse seisundi tekkimisest. Samuti peavad nad teatama kliinilistest muutustest, mis võivad põhjustada hüpokaleemiat, näiteks gastroenteriidist või diureetilise ravi alustamisest. Riskitegurid tuleb igal arstivisiidil uuesti üle vaadata.

Apomorfiini on seostatud lokaalsete subkutaansete toimetega. Neid saab vahetevahel vähendada süstimiskohtade vahetamise või masseerimisega ja hea nahahügieeniga.

Apomorfiiniga ravitud patsientidel on teatatud hemolüütilist aneemiat ja trombotsütopeeniat. Regulaarselt tuleb teostada hematoloogilisi analüüse, nagu soovitatakse ka levodopa manustamisel.

Soovitatav on ettevaatus juhtudel, kui apomorfiini kombineeritakse teiste ravimitega, eriti kui need on kitsa toimespektriga (vt lõik 4.5).

Paljudel kaugelearenenud Parkinsoni tõvega patsientidel kaasuvad neuropsüühilised häireid. On tõendeid, et mõnel patsiendil võib apomorfiin neuropsüühilisi häireid võimendada. Sellistel patsientidel tuleb apomorfiini kasutada erilise ettevaatusega.

Apomorfiini kasutamist on seostatud unisuse ning äkilise magamajäämise episoodidega, seda eriti Parkinsoni tõvega patsientidel. Patsiente tuleb sellest informeerida ja tuleb soovitada olla ettevaatlik ravi ajal apomorfiiniga autojuhtimisel või masinate käsitsemisel. Patsiendid, kellel on esinenud unisust ja/või äkiliste uinumiste episoode, ei tohi autot juhtida ega masinaid käsitseda. Lisaks sellele võib kaaluda annuse vähendamist.

Impulsi kontrolli häired Patsiente tuleb regulaarselt jälgida impulsi kontrolli häirete tekke suhtes. Patsiente ja nende hooldajaid tuleb teavitada sellest, et dopamiini agonistidega, sh apomorfiiniga, ravitavatel patsientidel võivad esineda impulsi kontrolli häirete käitumuslikud sümptomid, sh patoloogiline hasartmängurlus, libiido suurenemine, hüperseksuaalsus, sundkulutamine või –ostlemine, õgimishood ja kompulsiivne söömine. Selliste sümptomite ilmnemisel tuleb kaaluda annuse vähendamist/ravi järk-järgulist lõpetamist.

Dopamiini regulatsioonihäire sündroom on sõltuvushäire, mida põhjustab mõnedel apomorfiiniga ravi saavatel patsientidel ravimi liigkasutamine. Enne ravi alustamist tuleb patsiente ja hooldajaid hoiatada dopamiini regulatsioonihäire võimalikust tekkeriskist.

APO-go sisaldab naatriummetabisulfitit, mis võib harva põhjustada rasket allergilist reaktsiooni ja bronhospasmi.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 20 ml kolbampulli kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Apomorfiiniga ravimiseks valitud patsiendid saavad suure tõenäosusega samaaegset ravi teiste Parkinsoni tõve vastaste preparaatidega. Apomorfiini ravi algstaadiumis tuleb patsienti jälgida kõrvaltoimete esinemise või toime võimendumise märkide suhtes. Koos apomorfiiniga kasutades võivad neuroleptilistel ravimitel esineda antagonistlikud toimed. Klosapiini ja apomorfiini vahel võib esineda potentsiaalne koostoime. Siiski võib klosapiini kasutada ka neuropsüühiliste sümptomite vähendamiseks.

Kui dopamiini agonistidega ravitavatel Parkinsoni tõvega patsientidel tuleb kasutada neuroleptikume, võib kaaluda apomorfiini annuse järk-järgulist vähendamist, kui seda manustatakse minipumba abil (dopamiinergilise ravi järsul ärajätmisel on harvadel juhtudel täheldatud maliigsele neuroleptilisele sündroomile viitavaid sümptomeid).

Põhinedes teadetel, kus apomorfiini manustati koos ondansetrooniga ja sellega kaasnes tugev hüpotensioon ja teadvusekadu, on apomorfiini manustamine samaaegselt 5HT antagonistide klassi ravimitega (nt ondansertooni, granisetrooni, dolasetrooni, palonosetrooni ja alosetrooniga) vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Antidopamiinergilise toimega antiemeetikumid (nt haloperidool, kloorpromasiin, prometasiin, prokloorperasiin, metoklopramiid, levopromasiin ja droperidool) võivad halvendada Parkinsoni tõvega patsientide sümptomeid, mistõttu neid tuleb vältida. Lisaks võib nende antiemeetikumide kasutamine suurendada QT-intervalli pikenemise, hüpotensiooni ja torsade de pointes arütmiate riski.

Ettevaatus on soovitatav juhtudel, kui apomorfiini kombineeritakse teiste ravimitega, eriti kui need on kitsa toimespektriga.

Hüpertensioonivastased ja südametegevust mõjutavad ravimid Isegi koos domperidooniga manustades võib apomorfiin võimendada nende ravimite hüpertensioonivastaseid toimeid (vt lõik 4.4).

Soovitatav on vältida apomorfiini koosmanustamist teiste QT-intervalli pikendatavate ravimitega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Apomorfiini kasutamise kohta rasedatel puudub kogemus.

Reproduktsiooni loomkatsed ei näita teratogeenset toimet, kuid rottidega teostatud katsetes leiti, et emasloomale toksilised annused võivad põhjustada vastsündinul hingamispuudulikkust. Vt lõik 5.3.

APO-go’d ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik. Kui seda kasutatakse, kaasneb vastsündinul pärsitud hingamise risk, mis vajab tähelepanelikku jälgimist kohe pärast sündi.

Imetamine Ei ole teada, kas apomorfiin eritub rinnapiima. Rinnapiimaga toitmise jätkamine/katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine APO-go’ga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Puuduvad andmed APO-go toimete kohta fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Apomorfiin mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Apomorfiini saavaid patsiente, kellel esineb unisust ja/või äkilise uinumise episoode, peab teavitama, et nad ei tohi enne selliste korduvate episoodide ja unisuse kadumist autot juhtida ega teostada tegevusi (nt masinate käsitsemine), kus häirunud tähelepanu võib põhjustada tõsise vigastuse või surma neile endale või teistele (vt lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Väga sage ( 1/10)

Sage ( 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100) Harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000) Väga harv (< 1/10 000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass Vere ja hemolüütiline eosinofiilia lümfisüsteemi aneemia, häired trombotsüto- Immuunsüsteemi allergilised häired reaktsioonid (sh

Psühhiaatrilised hallutsi- neuropsühhi- impulsi häired natsioonid aatrilised häired kontrolli Närvisüsteemi mööduv düskineesia4, sünkoop, häired sedatsioon3, ootamatu peavalu Vaskulaarsed posturaalne häired hüpotensioon6 Respiratoorsed, haigutamine hingamisraskus rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti iiveldus7, häired oksendamine7 Naha ja lokaalne ja nahaaluskoe generaliseeru- kahjustused nud lööve Üldised häired ja infusiooni- süstekoha perifeerne manustamiskoha koha nekroos ja turse reaktsioonid reaktsiooni haavandumine d8 Uuringud positiivne 1 põhjustatud naatriummetabisulfitist 2 hõlmab: patoloogilist hasartmängurlust, libiido tõusu, hüperseksuaalsust, sundkulutamist- või ostlemist, õgimishooge ja sundsöömist. Vt lõik 4.4 3 võib esineda ravi alguses; tavaliselt möödub mõne esimese nädalaga 4 on-perioodidel, võib vahel olla raske ning mõnel patsiendil võib põhjustada ravi lõpetamist 5 vt lõik 4.4 6 posturaalne hüpotensioon on tavaliselt mööduv (vt lõik 4.4) 7 eriti, kui apomorfiiniga ravi on alles alanud, vahel pärast domperidooni vahelejätmist (vt lõik 4.2) 8 nendeks võivad olla nahaalused sõlmekesed, kõvastumused, erüteem, hellus, pannikuliit ja lokaalsed reaktsioonid nagu ärritus, sügelus, verevalum, valu Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Apomorfiini sellise manustamisviisi puhul on üleannustamise kohta vähe kliinilisi kogemusi. Üleannustamise sümptomeid võib ravida empiiriliselt, nagu esitatud järgnevalt:

• liigset oksendamist võib ravida domperidooniga.
• hingamisdepressiooni võib ravida naloksooniga.
• hüpotensioon: kasutada sobivaid meetmeid, nt voodi jalgadepoolse osa tõstmine.
• bradükardiat võib ravida atropiiniga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Parkinsonismivastased ained, dopamiini agonistid;

ATC-kood: N04BC07

Apomorfiin on dopamiini retseptorite otsene stimuleerija ning omades nii D1- kui D2-retseptori agonistlikke omadusi, ei osale levodopaga samades transpordi- ega metaboolsetes radades.

Kuigi intaktsetel katseloomadel on apomorfiini manustamine nigrostriataalsete rakkude laenglemist vähendanud ning väikeste annuste kasutamisel on kirjeldatud motoorse aktiivsuse vähenemist (mis arvatakse olevat vahendatud endogeense dopamiini presünaptilise inhibeerimise kaudu), on selle toimed Parkinsoni tõve motoorsele puudele tõenäoliselt vahendatud postsünaptiliste retseptorite kaudu. Bifaasiline toime on esinenud ka inimestel.

Apomorfiini püsiva subkutaanse infusiooni efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseeritud, platseebokontrolliga, 12-nädalases topeltpimedas uuringus Parkinsoni tõvega patsientidel, kellel esinesid suukaudsele/transdermaalsele ravile ebapiisavalt allunud motoorsed sümptomid. Uuringu topeltpimedasse faasi (double blind phase - DBP) sisenenud patsientidelt paluti nõusolekut osalemiseks avatud faasis (open label phase - OLP) täiendavalt kuni 52 nädala jooksul. Kokku 107 patsienti randomiseeriti topeltpimeda faasi alguses ja 84 patsienti läksid edasi avatud faasi.

Mõlemas faasis alustasid patsiendid infusioone kiirusega 1 mg/h, kusjuures kiirust suurendati 0,5…1,0 mg/h võrra ööpäevas kuni maksimaalselt 8 mg/h-ni või motoorsete sümptomite ravile allumiseni, kumb esimesena saabus. Teised parkinsonismivastased ravimid võis ravi esimese 4 nädala jooksul järk-järgult ära jätta. Topeltpimedas faasis sai iga patsient apomorfiini või platseebo algannuse 1 mg/h subkutaanse infusioonina tiitrimise esimesel päeval (3. visiit, 1. päev). Voolu tunnikiirust kohandati, suurendades 0,5…1,0 mg/h võrra ööpäevas 3. visiidil (5…10 päeva haigla- või ambulatoorsetel patsientidel) ja kuni topeltpimeda ravi 6. visiidini (4. nädal) kuni oodatava püsiinfusioonikiiruseni 3…8 mg/h 14…18 tunni jooksul ööpäevas, olenevalt individuaalsest talutavusest ja efektiivsusest.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli vähim ruutkeskmine muutus off-tundide jooksul ööpäevas, märgitud patsiendipäevikutes, mis võrdlesid päeva 0 ja nädalat 12 modifitseeritud ravikavatsuslikul (mITT) populatsioonil (n=105, 53 apomorfiin ja 52 platseebo), kasutades korduvate mõõtude segaefektide mudelit (mixed effects model for repeated measures (MMRM)). Off-aja analüüs näitas off-aja statistiliselt märkimisväärset vähenemist apomorfiiniga ravi saanud patsientidel, võrreldes platseebot saanutega (p=0,0047), (tabel 1).

Neid andmeid toetasid teisesed tulemusnäitajad, milleks olid DBP ja mITT populatsioonide ööpäevane muutus on-ajal, mil ei esinenud koormavat düskineesiat, ja patsiendi muutuse üldmulje skaala (Patient’s Global Impression of Change – PGI-C), mida testiti hierarhiliselt. PGI-C skaala ulatub 1-st (väga palju parem) 7-ni (väga palju halvem). Vähim ruutkeskmine muutus igapäevases on-ajas, mil ei esinenud koormavat düskineesiat, näitas statistiliselt olulist paranemist apomorfiini saanud patsientidel, võrreldes platseebot saanutega (p=0,0022) (tabel1), ning PGI-C skoor oli 12. nädalal apomorfiini puhul statistiliselt oluliselt kõrgem kui platseebo puhul (p<0,001) (tabel 2). Tabel 1: Efektiivsuse tulemuste kokkuvõte topeltpimeda faasiga uuringust, milles võrreldi apomorfiini ja platseebo pidevat subkutaanset infusiooni

Ravirühm n Algväärtus Tulemusnäitaja Muutuse vähim Erinevuse p- Esmane tulemusnäitaja: Muutus igapäevases off-ajas 24 tunni jooksul Apomorfiin 53 6,69 (2,224) 4,06 (0,414) -2,61 (0,414) -1,87 (0,654) 0,0047

Platseebo 52 6,79 (2,569) 5,92 (0,463) -0,75 (0,463) Teisene tulemusnäitaja: Muutus igapäevases on-ajas koormava düskineesiata 24 tunni jooksul Apomorfiin 53 8,56 (2,329) 11,49 (0,423) 2,90 (0,423) 2,05 (0,666) 0,0022 Platseebo 52 8,62 (2,477) 9,44 (0,476) 0,85 (0,476) Tabel 2: Patsientide arv PGI-C skoori järgi (DBP)

Staatus 12. nädal algväärtusega Apomorfiin Platseebo võrreldes (n=43) (n=34) Väga palju parem 3 (7,0%) 0 Palju parem 12 (27,9%) 2 (5,9%) Minimaalselt parem 19 (44,2%) 6 (17,6%) Muutuseta 3 (7,0%) 12 (35,3%) Minimaalselt halvem 2 (4,7%) 10 (29,4%) Palju halvem 4 (9,3%) 3 (9,7%) Väga palju halvem 0 0 p-väärtus <0,0001 (Wilcoxoni astaksummatest)

Kaheksakümmend neli patsienti sisenes avatud faasi (open label phase - OLP), 40 apomorfiini ja 44 platseebo rühmast. Kõik said apomorfiini alates topeltpimeda faasi (double blind phase – DBP) 12. nädala visiidile järgnenud päevast ja nende annus tiitriti uuesti esialgsest 1 mg/h kuni maksimaalselt 8 mg/h tasemele või kuni patsientide motoorsed sümptomid allusid ravile, kumb enne saabus. Tulemused on kokku võetud tabelis 3 ning näitavad, et patsientidel, keda oli DBP-s ravitud apomorfiiniga, püsis ravivastus OLP-s jätkuvalt kuni 52 nädala jooksul, ning patsientidel, kes olid DBP-s saanud platseebot (apomorfiini varem mittesaanud) tekkis vastus apomorfiinile, mis püsis kuni 52 nädala jooksul. OLP ei olnud kavandatud nende tulemuste statistiliseks analüüsiks.

Tabel 3: Efektiivsustulemuste kokkuvõte avatud faasist

Ravirühm n OLP algväärtuse OLP 52. nädala Muutuse keskmine Igapäevase off-aja muutus 24 h jooksul OLP-i 52. nädalal, võrreldes OLP-i algväärtusega Apomorfiin 40 4,1 (3,6) 3,4 (3,1) -0,6 (3,1) Apomorfiini 44 6,2 (2,9) 2,8 (2,1) -3,6 (2,3) mittesaanud Igapäevase on-aja muutus, mil ei esinenud koormavat düskineesiat, OLP-i 52. nädalal, võrreldes OLP-i algväärtusega Apomorfiin 40 11,3 (3,8) 12,0 (3,3) 0,7 (3,2) Apomorfiini 44 9,3 (3.7) 12,2 (3,1) 3,0 (3,1) mittesaanud Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama APO-go 5 mg/ml infusioonilahus kolbampullis läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Subkutaansest koest imendub apomorfiin kiiresti ja täielikult, korreleerudes kliinilise toime kiire algusega (4...12 minutit) ning ravimi kliinilise toime lühike kestus (ligikaudu 1 tund) on seletatav selle suure kliirensiga. Jaotumine Apomorfiini subkutaansel manustamisel saab selle metabolismi kirjeldada kahekambrilise mudeliga, kus jaotumise poolväärtusaeg on 5 (± 1,1) minutit.

Biotransformatsioon

Apomorfiini metabolism on ulatuslik ja kompleksne ning hõlmab ensümaatilise ja mitte-ensümaatilise lagundamise radu. Hepaatiline metabolism toimub glükuronisatsiooni ja sulfoneerimise kaudu, mille arvele langeb vähemalt 10% kogumetabolismist. Ekstrahepaatiline metabolism hõlmab intravaskulaarset oksüdeerimist, metüleerimist ja enteerilist sulfaatimist.

Eritumine Apomorfiini subkutaansel manustamisel saab selle metabolismi kirjeldada kahekambrilise mudeliga, kus jaotumise poolväärtusaeg on 5 (± 1,1) minutit ja eliminatsiooni poolväärtusaeg on 33 (± 3,9) minutit.

Lineaarsus/mittelineaarsus Apomorfiini farmakokineetika on lineaarne.

Farmakokineetika/farmakodünaamika Kliiniline vastus korreleerub hästi apomorfiini tasemetega tserebrospinaalvedelikus, ravimi jaotumine on kõige paremini kirjeldatud kahekambrilise mudeliga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Subkutaanse korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud inimesele muud kahjulikku toimet, mida kirjeldatakse käesoleva ravimi omaduste kokkuvõtte teistes osades.

In vitro genotoksilisuse uuringud näitasid mutageenset ja klastogeenset toimet, mis on tõenäoliselt tingitud apomorfiini oksüdatsiooni tagajärjel tekkivatest produktidest. Sellest hoolimata ei olnud apomorfiin genotoksiline in vivo uuringutes.

Apomorfiini toimet reproduktsioonile on uuritud rottidel. Apomorfiin ei omanud sellele liigile teratogeenset toimet, kuid leiti, et emasloomale toksilised annused võivad põhjustada emahoole vähenemist ja vastsündinul hingamispuudulikkust.

Kartsinogeensuse uuringud on läbi viidud hiirtel (lühiajaliselt) ja rottidel (eluaegselt). Mõlemad uuringud näitasid naha põletikulisi muutusi korduvate süstete kohal, millega kaasnes naha- adenoomide suurenenud esinemissagedus suurima manustaud annuse korral. Rottidel esines testiste Leydigi rakkude kasvajate esinemissageduse suurenemine, ehkki selle tekkemehhanismi ei peeta oluliseks inimestel.

Keskkonnariski hindamine Apomorfiin on hästi tõestatud toimeaine. Pärast ettekirjutusekohast kasutamist patsientidel ei kujuta apomorfiin endast tõenäoliselt riski keskkonnale.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriummetabisulfit (E223) Kontsentreeritud vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat. Pärast esmast avamist tuleb Apo-go kasutada kohe.

Kasutamata lahus tuleb 48 tunni pärast hävitada ja kasutada uut kolbampulli.

6.4 Säilitamise eritingimused

Selle ravimi säilitamise tingimuste kohta pärast esmast avamist vt lõik 6.3. Hoida temperatuuril kuni 30 C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

20 ml I tüüpi selgest klaasist silikoonitud kolbampull, millel on klorobutüülkummist punnkork, alumiiniumümbris (lilla kattega) ja silikoonitud klorobutüülikummist kolb.

Iga pakend sisaldab pappalusel 5 kolbampulli, millest igaüks sisaldab 20 ml lahust, mis on paigutatud välisesse pappkarpi.

CronoBell hülss paikneb eraldi blisterpakendites, milles sisaldub 5 CronoBell hülssi.

Saadaval on liitpakendid 25 ja 50 kolbampulliga:

• 25 kolbampulliga liitpakendid sisaldavad 5 pakendit, igaühes 5 kolbampulli.
• 50 kolbampulliga liitpakendid sisaldavad 10 pakendit, igaühes 5 kolbampulli.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata lahus tuleb hävitada 48 tunni möödumisel.

Mitte kasutada, kui lahus on muutunud roheliseks. Lahust tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida. Kasutada tohib vaid selget, värvitut ja nähtavate osakesteta lahust.

Pärast kasutamist tuleb infusiooniliin, CronoBell hülss ja kolbampull visata teravate jäätmete konteinerisse.

Kuidas APO-go infusiooni üles seada: Enne mistahes infusiooniseadme käsitsemist peske ja kuivatage käed.

Enne alustamist veenduge, et teil on olemas teravate jäätmete konteiner ja järgmised esemed:

• 1 x infusiooniliin
• 1 x CronoBell hülss
• 1 x kolbampull
• 1 x pump (Crono APO-go III infusioonipump või Crono PAR4 20 infusioonipump) kraekinnitusega
• kandik

Varuks võib seada karbi, milles on ühekordseks kasutamiseks mõeldud steriilsed Luer-sulgurid.

Infusiooniliin CronoBell hülss Kolbampull Luer-

Crono APO-go III Crono PAR4 20 infusioonipump infusioonipump kraekinnitusega kraekinnitusega

Pange tähele, et on kolm erinevat viisi, kuidas kolbampulli kasutada ja vahetada, mis on näidatud allpool kirjeldatud sammudena.

Juhend kolbampulli kasutamiseks ühe päeva jooksul

Järgige allpool esitatud samme, kui kasutate kolbampulli ühe päeva jooksul seda vahetamata:

1. Peske ja kuivatage käed. 2. Eemaldage kolbampullilt 3. Eemaldage CronoBell hülss steriilsest

4. Ühendage infusiooniliin 5. Asetage kolbampull tasasele 6. CronoBell hülss (koos kolbampulli ja CronoBell hülsi otsa ja keerake pinnale ning vajutage CronoBell infusiooniliiniga) on nüüd valmis kellaosuti suunas, kuni see jääb hülss tugevalt alla kolbampulli peale, pumbaga ühendamiseks. kinni. kuni punnkork kolbampulli otsas on

7. Lükake CronoBell hülss (selles 8. Pärast sisestamist keerake 9. Kui tervishoiutöötaja on teid oleva kolbampulliga) pumba kraesse CronoBell hülssi (sees oleva juhendanud, saab infusiooniliini täita nii, et hülsil olev serv langeb kokku kolbampulliga) kellaosuti suunas, infusioonilahusega. Paigaldage pumba krael oleva tühimikuga. kuni see klõpsuga lukustub. infusiooniliin vastavalt tervishoiutöötaja

10. Kui infusiooniliini nõel on 11. Veenduge, et pumba tõukeseade 12. Visake CronoBell hülss (selles oleva kehasse viidud, võib pumba sisse on tõmbunud tagasi algasendisse. kolbampulliga) ja infusiooniliin teravate lülitada ja alustada infusiooniga. Seejärel saab CronoBell hülssi (selles jäätmete konteinerisse. Infusiooni lõpus peatage pump ja infusiooniliini keerata ja eemaldada. eemaldage infusiooniliin patsiendist. Infusioon lõpetatakse tavaliselt enne magamaminekut.

Juhend sama kolbampulli kasutamiseks 2 päeva jooksul

Järgige järgmisi samme, kui kasutate kolbampulli maksimaalselt 48 tundi:

1. Peske ja kuivatage käed. 2. Eemaldage kolbampullilt 3. Eemaldage CronoBell hülss steriilsest

4. Ühendage infusiooniliin 5. Asetage kolbampull tasasele 6. CronoBell hülss (koos kolbampulli ja CronoBell hülsi otsa ja keerake pinnale ning vajutage CronoBell infusioonliiniga) on nüüd valmis kellaosuti suunas, kuni see jääb hülss tugevalt alla kolbampulli peale, pumbaga ühendamiseks. kinni. kuni punnkork kolbampulli otsas on

7. Lükake CronoBell hülss (selles 8. Pärast sisestamist keerake 9. Kui tervishoiutöötaja on teid oleva kolbampulliga) pumba CronoBell hülssi (sees oleva juhendanud, saab infusiooniliini täita kraesse, nii et hülsil olev serv langeb kolbampulliga) kellaosuti suunas, infusioonilahusega. Paigaldage kokku pumba krael oleva kuni see klõpsuga lukustub. infusiooniliin vastavalt tervishoiutöötaja tühimikuga. juhistele. Vaadake APO-go naha

10. Kui infusiooniliini nõel on 11. Peske ja kuivatage käed nagu

viidud kehasse, võib pumba sisse sammus 1 ning eemaldage lülitada ning alustada infusiooniliin patsiendist. infusiooniga. Infusiooni lõpus peatage pump. püstiasendis, ots ülespoole, ikka Infusioon peatatakse tavaliselt kolbampulli/hülsiga. Eemaldage enne magamaminekut. pumbalt infusiooniliin ja visake

12. Keerake steriilne Luer-sulgur 13. Paigutage kandik

CronoBell hülsile (jättes infusioonipumbaga turvalisse kolbampulli sisse). kohta. Hoida temperatuuril alla

14. Järgmisel päeval peske ja 15. Keerake lahti Luer-sulgur ja 16. Kui tervishoiutöötaja on teid kuivatage käed. visake prügikonteinerisse. juhendanud, saab infusiooniliini

17. Kui infusiooniliini nõel on 18. Veenduge, et pumba 19. Visake CronoBell hülss (selles kehasse viidud, võib pumba sisse tõukeseade on tõmbunud tagasi oleva kolbampulliga) ja lülitada ning taasalustada algasendisse. Seejärel saab infusiooniliin teravate jäätmete infusiooni. CronoBell hülssi (selles oleva konteinerisse. Infusiooni lõpus peatage pump ja keerata ja eemaldada. eemaldage infusiooniliin patsiendist.

Juhend päeva jooksul kolbampulli vahetamiseks

Kui kasutate kolbampulli rohkem kui ühe päeva jooksul, võib vajalikuks osutuda uue kolbampulli kasutamine, kui vana tühjaks saab. Kolbampulli vahetamiseks päeva jooksul kasutage järgmisi samme:

1. Peske ja kuivatage käed. 2. Eemaldage uuelt kolbampullilt 3. Eemaldage CronoBell hülss

4. Asetage kolbampull tasasele 5. CronoBell hülss (kolbampulliga) 6. Lõpetage infusioon. pinnale ning vajutage CronoBell on nüüd valmis pumbaga hülss tugevalt alla kolbampulli ühendamiseks. Pühkige üle peale, kuni punnkork kolbampulli loksunud vedelik ära alkoholilapiga. otsas on läbi torgatud.

7. Eemaldage infusiooniliin 8. Pühkige infusiooniliini otsa uue 9. Ühendage infusiooniliin uue kasutatud CronoBell hülsist (milles alkoholilapiga. CronoBell hülsiga (milles on on kolbampull), jättes kolbampull). infusiooniliini nahasse. Saastumise vältimiseks ärge

10. Veenduge, et pumba tõukeseade 11. Visake kasutatud CronoBell 12. Lükake uus CronoBell hülss (selles on tõmbunud tagasi algasendisse. hülss (selles oleva kolbampulliga) oleva kolbampulliga) pumba kraesse, Seejärel saab kasutatud CronoBell teravate jäätmete konteinerisse. nii et hülsil olev serv langeb kokku hülssi (selles oleva kolbampulliga) pumba krael oleva tühimikuga. ja infusiooniliini keerata ning eemaldada.

13. Pärast sisestamist keerake 14. Pumba võib sisse lülitada ja

CronoBell hülssi (sees oleva alustada infusiooni. kolbampulliga) kellaosuti suunas, kuni see klõpsuga lukustub.

Märkus: Erinevad infusiooniliinid vajavad erinevaid sisseviimise tehnilisi võtteid. Nõela valiku otsustab arst.

Pumba ja CronoBell hülsi kasutusjuhendid on mõeldud tervishoiutöötajale. Seal on seletatud üksikasjad, kuidas üles seada APO-go pidevat infusiooni ja täiendavat boolusannustamist.

Pump, mida kasutatakse selle preparaadi ja mõnede teiste turul olevate apomorfiini preparaatide manustamiseks, on erinev. Seega kui patsient läheb ühe preparaadi kasutamiselt üle teisele preparaadile, on vajalik uus koolitus tervishoiutöötaja juhendamisel. Pärast kasutamist tuleb infusiooniliin, CronoBell hülss ja kolbampull visata teravate jäätmete konteinerisse. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Bad Vilbel, 61118 Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1242526

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.03.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2026