RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Artesunate Amivas 110 mg süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pulbri viaal sisaldab 110 mg artesunaati. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab süstelahus 10 mg artesunaati ml lahuse kohta.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab süstelahus 13,4 mg naatriumi ml lahuse kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Pulber: valge või peaaegu valge peen kristalne pulber. Lahusti: selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Artesunate Amivas on näidustatud raske malaaria esialgseks raviks täiskasvanutel ja lastel (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Malaariavastaste ainete määramisel ja kasutamisel tuleb jälgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Artesunate Amivast soovitatakse kasutada raske malaariaga patsientide raviks ainult pärast nõu pidamist malaaria ravimises kogenud arstiga.

Annustamine

Raske malaaria esialgsele ravile artesunaadiga peab alati järgnema täielik ravikuur sobiva suukaudse malaariavastase raviga.

Täiskasvanud ja lapsed (sünnist kuni alla 18-aastased) Soovitatav annus on 2,4 mg/kg (0,24 ml manustamiskõlblikuks muudetud süstelahust kg kehamassi kohta) intravenoosse süstena 0., 12. ja 24. tunnil (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Pärast vähemalt 24 tunnist (3 annust) ravi Artesunate Amivasiga võivad patsiendid, kes ei talu suukaudset ravi, jätkata intravenoosse raviga annuses 2,4 mg/kg üks kord iga 24 tunni järel (alates 48 tunnist pärast ravi algust).

Kui patsient talub suukaudset ravi, tuleb ravi Artesunate Amivasiga lõpetada. Pärast ravi lõpetamist Artesunate Amivasiga tuleb kõigil patsientidel läbida täielik ravikuur malaariavastase sobiva suukaudse kombinatsioonravi skeemiga.

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Annuse kohandamist vanuse või kehamassi alusel ei soovitata (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Artesunate Amivas on ette nähtud ainult intravenoosseks manustamiseks. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb manustada aeglase boolussüstena 1…2 minuti jooksul.

Artesunate Amivas tuleb enne manustamist muuta manustamiskõlblikuks kaasasoleva lahustiga. Et artesunaat on vesilahuses ebastabiilne, tuleb manustamiskõlblikuks muudetud lahus ära kasutada 1,5 tunni jooksul pärast valmistamist. Seetõttu tuleb artesunaadi vajalik annus (annus mg = patsiendi kehamass kg × 2,4) välja arvutada ja vajaminevate artesunaadi viaalide arv määrata enne artesunaadi pulbri lahustamist.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6. Pärast lahuse valmistamist peab ravimi lahus olema selge, värvitu ja ilma nähtavate osakesteta.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, mis tahes muu artemisiniinipõhise malaariavastase aine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Intravenoosse artesunaadi korral on teatatud allergilistest reaktsioonidest, sh anafülaksiast. Muud teatatud allergilised reaktsioonid on urtikaaria, lööve ja kihelus (vt lõik 4.8).

Artesunaadijärgne hiline hemolüüs

Artesunaadijärgsele hilisele hemolüüsile on iseloomulik hemoglobiini sisalduse vähenemine koos hemolüüsi leiuga laborianalüüsides (nt haptoglobiini sisalduse vähenemine ja laktaadi dehüdrogenaasi sisalduse suurenemine), mis avaldub vähemalt 7 päeva ja mõnikord mitu nädalat pärast ravi alustamist artesunaadiga. Tagasi saabunud reisijatel on väga sageli teatatud artesunaadijärgsest hilisest hemolüüsist pärast edukat raske malaaria ravi, mida alustati intravenoosse artesunaadiga. Artesunaadijärgse hilise hemolüüsi suurim tekkerisk võib olla hüperparasiteemiaga patsientidel ja

noorematel lastel. Patsientidel tuleb jälgida hemolüütilise aneemia tekkimise nähte 4 nädala jooksul pärast artesunaadiga ravi alustamist. Artesunaadijärgne hiline hemolüüs laheneb iseenesest tavaliselt mõne nädala jooksul. Kuid on esinenud ka artesunaadijärgse hemolüütilise aneemia juhte, mis olid piisavalt rasked, et vajada vereülekannet. Kuna on tõendeid immuunvahendatud hemolüütilise aneemia esinemisest pärast ravi saamist artesunaadiga tekkinud hilise hemolüüsiga patsientide ühel alarühmal, tuleb kaaluda direktse antiglobuliinitesti tegemist, et teha kindlaks, kas ravi, nt kortikosteroididega, on vajalik. Vt lõik 4.8.

Retikulotsütopeenia

In vitro on tõendatud artemisiniinide otsene inhibeeriv toime inimese erütrotsüütide eellasrakkudele ning nad inhibeerivad luuüdi (eriti erütrotsüütide eellasrakkude) vastust loommudelites. Loomuuringute prekliiniliste ja inimuuringute kliiniliste andmete alusel tekib pöörduv retikulotsütopeenia seoses artesunaadi intravenoosse raviga vähemalt sageli (vt lõik 4.8).

Retikulotsüütide arv taastub pärast ravi lõpetamist.

Plasmodium vivax’i, Plasmodium malariae või Plasmodium ovale põhjustatud malaaria Artesunate Amivast ei ole hinnatud Plasmodium vivax’i, Plasmodium malariae või Plasmodium ovale

põhjustatud raske malaaria ravis. Kättesaadavate andmete põhjal on ravim efektiivne kõigi perekonna Plasmodium liikide vastu (vt lõik 5.1). See ei ravi Plasmodium’i hüpnozoiitvorme maksastaadiumis ega enneta seega Plasmodium vivax’i või Plasmodium ovale põhjustatud malaaria retsidiive. Patsientidele, keda raviti esialgu artesunaadiga P. vivax’i või P. ovale põhjustatud raske malaaria tõttu, tuleb manustada malaariavastast ravimit, mis toimib Plasmodium’i hüpnozoiitvormide vastu maksastaadiumis.

Intravenoosse artesunaadi samaaegne manustamine tugevate UGT ensüümide inhibiitoritega (nt aktsitiniib, vandetanib, imatinib, diklofenak) võib suurendada DHA plasmakontsentratsiooni. Samaaegset manustamist tuleb võimaluse korral vältida (vt lõik 4.5). Artesunate Amivase samaaegne manustamine UGT indutseerijatega (nt nevirapiin, ritonaviir, rifampitsiin, karbamatsepiin, fenütoi n) võib vähendada DHA taset, mis võib viia efektiivsuse vähenemiseni või kaotuseni. Samaaegset manustamist tuleb vältida (vt lõik 4.5).

Rasedus

Artesunate Amivase kasutamine esimesel trimestril ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ema kasu ületab lootele tekkida võiva riski (vt lõik 4.6).

Alla 6-kuused imikud

Kliinilised andmed Artesunate Amivasi ohutuse ja efektiivsuse kohta alla 6-kuustel imikutel on ebapiisavad. Farmakokineetilistest mudelitest ja simulatsioonidest nähtub, et pärast 2,4 mg/kg artesunaadi intravenoosset manustamist on dihüdroartemisiniini (DHA) plasmakontsentratsioon alla 6- kuustel imikutel tõenäoliselt suurem kui vanematel imikutel ja lastel (vt lõik 5.2).

Eakad

Kliinilised andmed intravenoosse artesunaadi ohutuse ja efektiivsuse kohta vähemalt 65-aastastel raske malaariaga patsientidel on ebapiisavad (vt lõik 5.2).

Teave abiainete kohta

Ravim sisaldab193 mg naatriumi ühes 60 kg kehamassiga täiskasvanule soovitatavas annuses, mis on võrdne 9,6%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Et esimene ja teine annus soovitatakse manustada 12-tunnise vahega, on päevadel, kui 24 tunni jooksul manustatakse kaks annust, annus kokku 386 mg naatriumi ööpäevas, mis on võrdne 19,2%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Artesunate Amivasiga ei ole tehtud kliinilisi ravimite koostoimete uuringuid.

Muude ravimite toime artesunaadile ja/või dihüdroartemisiinile (DHA)

Pärast intravenoosset manustamist muundub artesunaat esteraaside ja CYP2A6 toimel DHA-ks. DHA muundub mitteaktiivseteks glükuroniidkonjugaatideks peamiselt UGT1A9 toimel.

Intravenoosse artesunaadi manustamine koos UGT-ensüümide tugevate inhibiitoritega (nt aksitiniib, vandetaniib, imatiniib, diklofenak) võib suurendada DHA plasmaekspositsioone. Samaaegset manustamist tuleb võimalusel vältida (vt lõik 4.4).

Artesunate Amivasi manustamine koos UGT-indutseerijatega (nt nevirapiin, ritonaviir, rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin) võib vähendada DHA ekspositsioone, mis põhjustab efektiivsuse vähenemist või kadu. Samaaegset manustamist tuleb vältida (vt lõik 4.4).

Artesunaadi ja/või DHA toime muudele ravimitele

Piiratud andmed in vitro uuringutest ning suukaudse artesunaadi ja/või suukaudse DHA ravimvormide kliinilistest koostoimeuuringutest on näidanud, et DHA indutseerib CYP3A-d ja inhibeerib CYP1A2. Ettevaatlik tuleb olla intravenoosse artesunaadi ja CYP3A4 või CYP1A2 kitsa terapeutilise vahemikuga substraatide samaaegsel manustamisel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Artesunate Amivasi raseduse esimesel trimestril kasutamise kliiniline kogemus on piiratud. Riski lootele ei saa välistada. Loomuuringud on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Seega ei soovitata Artesunate Amivasi kasutamist raseduse esimesel trimestril, v.a kui kasu emale on suurem kui risk lootele.

Mõõdukas kogus kliinilisi andmeid rasedate kohta (300…1000 rasedust) näitab, et artesunaadi intravenoosne manustamine teisel või kolmandal trimestril ei tekita väärarendeid ega loote- /neonataaltoksilisust. Ettevaatusmeetmena on soovitatav vältida Artesunate Amivasi kasutamist raseduse teisel või kolmandal trimestril. Rasedusregister Kõigi raseduste ja nende lõpete seireks pärast ravi Artesunate Amivasiga on loodud rasedusregister.

Imetamine

Artesunaadi metaboliit DHA esineb inimese rinnapiimas. Artesunaadi või DHA toime kohta rinnapiima saavatele imikutele või piima tekkele andmed puuduvad. Imetamise kasulikkust emale ja imikule tuleb kaaluda võimaliku riski suhtes, mis tuleneb imiku kokkupuutest DHA-ga rinnapiima kaudu.

Fertiilsus

Fertiilsuse kohta andmed inimestel puuduvad. Loomuuringutes on teatatud toimeid isasloomade reproduktiivorganitele, kuid uuringud emaste rottidega ei ole mõju fertiilsusele näidanud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringud toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele puuduvad. Pearinglus on Artesunate Amivase tavaline soovimatu toime, mis võib mõõdukalt mõjutada patsiendi võimet juhtida ja kasutada masinaid.Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei juhiks autot ega käsitseks masinaid, kui nad tunnevad väsimust või peapööritust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedam kliinilistes uuringutes teatatud ravimi kõrvaltoime on aneemia. Kuigi raske malaariaga patsientidel esineb aneemia haiguse ja efektiivse ravi tõttu väga sageli, on annusest sõltumatut aneemiat täheldatud ka tervetel isikutel intravenoosse artesunaadi kliinilis-farmakoloogilistes uuringutes.

Reisijatel ja lastel on väga sageli teatatud artesunaadijärgsest hilisest hemolüüsist pärast raske malaaria efektiivset ravi intravenoosse artesunaadiga (vt lõik 4.4).

Retikulotsütopeenia, mis laheneb pärast intravenoosse artesunaadiga ravi lõpetamist, esineb sageli või

väga sageli (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel

Allpool on loetletud organsüsteemide, organsüsteemi klasside ja absoluutse esinemissageduse järgi kõrvaltoimed, mille seos artesunaadiga on vähemalt võimalik. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (1/100 kuni 1/10), aeg-ajalt (1/1000 kuni 1/100) ja teadmata (esinemissagedust ei saa määrata) (tabel 1).

Tabel 1. Ravimi kõrvaltoimete kokkuvõte organsüsteemide ja sageduste kaupa

Organsüsteemid Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata

Infektsioonid ja Riniit infestatsioonid Vere ja Aneemia Immuunvahendatu lümfisüsteemi Retikulotsüütide arvu d hemolüütiline häired vähenemine aneemia Immuunsüsteemi Anafülaksia häired

Ainevahetus- ja Anoreksia toitumishäired Närvisüsteemi Peapööritus, häired düsgeusia, peavalu Südame häired Bradükardia QT-intervalli Vaskulaarsed Hüpotensioon, Õhetus häired flebiit Respiratoorsed, Köha rindkere ja mediastiinumi häired

Organsüsteemid Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata Seedetrakti häired kõhulahtisus, Maksa ja Hüperbilirubineem sapiteede häired ia Naha ja Stevensi- nahaaluskoe Johnsoni kahjustused sündroom, Neerude ja Hemoglobinuuria kuseteede häired Äge Üldised häired ja Palavik Väsimus, manustamiskoha süstekoha valu reaktsioonid Uuringud Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kahtluse korral tuleb kasutada asjakohast sümptomaatilist ja toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Algloomade vastased ained, artemisiniin ja selle derivaadid, ATC-kood: P01BE03. Toimemehhanism

Üldiselt arvatakse, et artesunaadi malaariavastane toimemehhanism sõltub aktivatsioonist, mis hõlmab raua vahendatavat DHA endoperoksiidsilla lõhustumist, et tekitada ebastabiilne orgaaniline vaba radikaal, millele järgneb alküülimine, kus vaba radikaal seondub malaariavalkudega, mis põhjustab parasiidi membraanide hävitamise.

In vitro toime

Olemasolevatest in vitro andmetest selgub, et artesunaadi 50% inhibeerivad kontsentratsioonid (IC väärtused) on üldiselt võrreldavad P. falciparum’i ja muude inimestel malaariat põhjustavate Plasmodium’i liikide korral (P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi). Resistentsus artemisiniini suhtes

Tundlikkuse vähenemist artesunaadi ja muude artemisiniinide suhtes, mis kliiniliselt avaldub parasiitide elimineerimise (kliirensi) aeglasema kiirusega, seostatakse parasiidi Kelchi propellervalku Kelch13 kodeeriva geeni K13 mutatsiooniga.

Kliiniline efektiivsus

Bangladeshis tehtud avatud mitmekeskuselises uuringus SEAQUAMAT (South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial) randomiseeriti 1461 P. falciparum’i põhjustatud raske malaariaga patsienti (1259 täiskasvanut ja 202 alla 15-aastast last) saama esialgset intravenoosset ravi artesunaadi või kiniiniga, kuni suukaudne ravi muutus talutavaks. Artesunaati manustati intravenoosselt annuses 2,4 mg/kg 0., 12. ja 24. tunnil ja seejärel iga 24 tunni järel. Kiniini manustati intravenoosselt annuses 20 mg/kg 4 tunni jooksul ja seejärel 10 mg/kg kolm korda ööpäevas 2…8 tunni jooksul. Ravikavatsusega populatsiooni suremus oli 14,7% (107 patsienti 730st) artesunaadi rühmas ja 22,4% (164 patsienti 731st) kiniini rühmas, uuringukoha suhtes kohandatud surmariski vähenemine oli 40% (95% usaldusvahemik: 21%, 55%; p = 0,0002). Raske malaariaga patsientide suremus oli 19,8% (101 patsienti 509st) artesunaadi rühmas võrreldes 28,1%-ga (152 patsienti 541st) kiniini rühmas, uuringukoha suhtes kohandatud surmariski vähenemine oli 35% (95% usaldusvahemik: 13%, 52%; p = 0,003). AQUAMAT (African Quinine Artesunate Malaria Trial) oli avatud mitmekeskuseline uuring, milles < 15-aastased (n = 5425) P. falciparum’i põhjustatud raske malaariaga Aafrika lapsed randomiseeriti saama parenteraalset artesunaati või parenteraalset kiniini samas annuses kui uuringus SEAQUAMAT. Ravikavatsusega populatsiooni suremus oli 8,5% (230 patsienti 2712st) artesunaadi

rühmas ja 10,9% (297 patsienti 2713st) kiniini rühmas, uuringukoha suhtes kohandatud surmariski vähenemine oli 25% (95% usaldusvahemik: 10%, 37%; p = 0,0022). Raske malaariaga laste suremus oli 9,9% (226 last 2280st) artesunaadi rühmas ja 12,4% (291 last 2338st) kiniini rühmas, uuringukoha suhtes kohandatud surmatõenäosuse vähenemine oli 23% (95% usaldusvahemik: 7%, 36%; p = 0,0055).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Tabelis 2 on artesunaadi ja dihüdroartemisiniini farmakokineetika plasmas pärast artesunaadi intravenoosset manustamist boolussüstena 1…2 minuti jooksul.

Tabel 2. Raske malaariaga patsientide farmakokineetiliste parameetrite kokkuvõte

Parameeter Artesunaat DHA C (ng/ml) 1020…3260 2060…3140 max V (l/kg) 1,3 0,75 (mediaanväärtus) CL (l/kg/h) 3,4 1,1 t (min) 15 80 ½ AUC (ng-h/ml) 727…750 2017…3492 Jaotumine Artesunaat ja DHA jaotuvad organismis rakuvälises vedelikus. Tüsistusteta malaariainfektsiooniga patsientidel on ligikaudu 93% DHA-st seondunud valkudega. DHA kontsentratsioonid plasmoodiumitega nakatunud erütrotsüütides on väga suured võrreldes selle plasmakontsentratsiooniga (nt 300 korda suuremad kui keskmine plasmakontsentratsioon).

Biotransformatsioon

Artesunaat muundub DHA-ks tsütokroom 2A6 ja vere esteraaside toimel. Inimese maksa mikrosoomide inkubaatides leiti ainsa DHA-metaboliidina DHA-glükuroniidi. Patsientide uriinist tuvastati α-DHA-β-glükuroniidi (α-DHA-G) ja varieeruvas koguses α-DHA-G

tetrahüdrofuraanisomeeri. DHA ise esines väga väikestes kogustes.

Eritumine

Artesunaat elimineerub verest väga kiiresti (mõne minutiga) DHA-ks muundumise teel. Pärast intravenoosse annuse manustamist elimineerub DHA verest mõne tunniga, peamiselt uriiniga glükuroniidide eritumise kaudu.

Patsientide erirühmad

Eakad Vähemalt 65-aastastele raske malaariaga patsientidele intravenoosse artesunaadi manustamise järgsed farmakokineetilised andmed puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientide kohta farmakokineetilised andmed puuduvad. Kliiniliste uuringute andmed raske malaaria ja kaasuva neerukahjustusega patsientide kohta ravi alguses näitavad, et annuse muutmine ei ole vajalik.

Maksakahjustus Maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta farmakokineetilised andmed puuduvad. Kliiniliste uuringute andmed raske malaaria ja kaasuva maksakahjustusega patsientide kohta ravi alguses näitavad, et annuse muutmine ei ole vajalik.

Lapsed Vastsündinutel ja imikutel on intravenoosse artesunaadi kasutamise kohta farmakokineetilisi andmeid piiratud hulgal. Füsioloogiapõhiste farmakokineetiliste mudelite ja simulatsioonide põhjal on

plasmakontsentratsioonid alla 6-kuustel imikutel tõenäoliselt suuremad kui üle 6 kuustel imikutel (vt lõik 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Artesunaat oli negatiivne in vitro bakteriaalse pöördmutatsiooni analüüsis, in vitro hiina hamstri munasarja kromosoomiaberratsiooni analüüsis, in vivo hiire luuüdi mikrotuumade analüüsis suukaudset manustamist kasutades ning in vivo hiire mikrotuumade analüüsis rottidel intravenoosse manustamisega. Artesunaadiga ei ole tehtud kantserogeensuse uuringuid. Kõrvaltoimeid, mida ei täheldatud kliinilistes uuringutes, kuid nähti loomuuringutes raviannustega sarnaste annuste manustamisel loomadele ja mis võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised, olid järgmised.

Reproduktsooni- ja arengutoksilisus

Fertiilsuse ja varase embrüonaalse arengu uuringus ei mõjutanud intravenoosne artesunaadi manustamine rottidele 1...2-kordses kliinilises annuses (kehapindalade võrdlemise põhjal) emasloomade fertiilsust ega varast embrüonaalset arengut. Artesunaadi suukaudne manustamine organogeneesi ajal rottidele, jänestele ja ahvidele põhjustab annusest sõltuvat embrüoletaalsust ja loote väärarendite tekke sagenemist (sh südame-veresoonkonna, aju ja/või luustiku väärarendid) 0,3…1,6- kordsete kliiniliste annuste korral, mis põhinevad kehapindala võrdlustel. Kuigi mitmel loomaliigil tehtud reproduktiivuuringutes on nähtud loote kahjustusi suukaudselt ja intravenoosselt manustatud artesunaadi ja muude artemisiniini rühma ravimite korral, ei ole loomuuringute andmete kliiniline olulisus selge.

Teaduskirjanduses avaldatud uuringud tõendavad, et isasrottidele suukaudselt manustatud artesunaat võib annusest ja ravi kestusest sõltuvalt avaldada mõju munandimanusele ja munanditele koos eluvõimelise sperma tekke pöörduva vähenemisega kliinilisele annusele lähedastes annustes. Sellist

mõju ei täheldatud rottidel ja koertel tehtud 28-päevase heale laboritavale vastavate uuringutega, milles kasutati intravenoosset manustamisviisi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Lahusti

Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat Kontsentreeritud fosforhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 1,5 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C. Kui pakendi avamise / preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise / lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle kasutusaegse säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitustingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber tarnitakse I tüüpi klaasviaalis, mis on suletud lateksivaba bromobutüülkummist korgi ja alumiiniumümbrisega ning sisaldab 110 mg artesunaati.

Lahusti on pakendatud I tüüpi Klaasviaalis, mis on kaetud lateksivaba bromobutüül- või klorobutüülkummist sulguri ja alumiiniumkorgiga, sisaldades 12 ml steriilset 0,3 M naatriumfosfaatpuhvrit lahuse valmistamiseks.

Üks pakend sisaldab 2 või 4 viaali artesunaadi pulbriga ja 2 või 4 viaali fosfaatpuhvri lahustiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Manustamiskõlblikuks muutmise juhised

Tõmmake nõela abil süstlasse 11 ml kaasasolevat 0,3 M fosfaatpuhvrit ning süstige viaali, mis sisaldab Artesunate Amivas süstepulbrit (artesunaadi lõppkontsentratsioon pärast manustamiskõlblikuks muutmist on 10 mg/ml). Keerutage viaali käte vahel õrnalt (mitte loksutada) 5…6 minutit kuni pulber on täielikult lahustunud ja lahuses ei ole nähtavaid osakesi.

Kasutamis- ja hävitamisjuhised Kontrollige viaalis olevat lahust visuaalselt, et selles ei ole nähtavaid osakesi ja selle värvus ei ole muutunud. Ärge manustage, kui lahus on muutnud värvi või sisaldab tahkeid osakesi.

Süstige manustamiskõlblikuks muudetud lahus intravenoosselt aeglase boolusena 1…2 minuti jooksul. Ärge manustage intravenoosse pidevinfusioonina.

Pärast kasutamist hävitage viaal ja kasutamata jäänud ravim.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Amivas Ireland Ltd Suite 5, Second Floor Station House Railway Square Waterford Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1582/001 EU/1/21/1582/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22/11/2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja nimi ja aadress MIAS Pharma Limited Suite 1 Stafford House Strand Road Portmarnock Co. Dublin Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Artesunate Amivas 110 mg süstelahuse pulber ja lahusti artesunaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pulbri viaal sisaldab 110 mg artesunaati. Üks viaal lahustiga ravimi manustamiskõlblikuks muutmiseks sisaldab 12 ml 0,3 M naatriumfosfaatpuhvrit. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab süstelahus 10 mg artesunaati ml lahuse kohta.

3. ABIAINED

Abiained: naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, kontsentreeritud fosforhape, naatriumhüdroksiid, süstevesi. Vaata lisainfot selles brošüüris

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti

2 viaali artesunaadi pulbriga ja 2 viaali naatriumfosfaatpuhvri lahustiga 4 viaali artesunaadi pulbriga ja 4 viaali naatriumfosfaatpuhvri lahustiga

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne kasutamine pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Enne kasutamist muuta manustamiskõlblikuks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb ära kasutada 1,5 tunni jooksul pärast valmistamist.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Amivas Ireland Ltd. Suite 5, Second Floor Station House Railway Square Waterford Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1582/001 (2 × 2 VIAALI) EU/1/21/1582/002 (4 × 4 VIAALI)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PULBRI VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Artesunate Amivas 110 mg süstelahuse pulber artesunaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pulbri viaal sisaldab 110 mg artesunaati. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab süstelahus 10 mg artesunaati ml lahuse kohta

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne. Enne kasutamist muuta ravim manustamiskõlblikuks 11 ml kaasasoleva lahustiga.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb ära kasutada 1,5 tunni jooksul pärast valmistamist

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Manustamiskõlblikuks muutmise kuupäev ja kellaaeg: _/_/_

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Amivas Ireland Ltd. Suite 5, Second Floor Station House Railway Square Waterford Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1582/001 (2 × 2 VIAALI) EU/1/21/1582/002 (4 × 4 VIAALI)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

LAHUSTI VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Artesunate Amivas 110 mg süstelahuse lahusti naatriumfosfaatpuhver

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks lahusti viaal sisaldab 12 ml 0,3 M naatriumfosfaatpuhvrit

3. ABIAINED

Abiained: naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, kontsentreeritud fosforhape, naatriumhüdroksiid, süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse lahusti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ravimi manustamiskõlblikuks muutmiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Amivas Ireland Ltd. Suite 5, Second Floor Station House Railway Square Waterford Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1582/001 (2 × 2 VIAALI) EU/1/21/1582/002 (4 × 4 VIAALI)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED