RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Brexin 20 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 191,2 mg piroksikaam-ß-tsüklodekstriini, mis vastab 20 mg piroksikaamile. INN. Piroxicamum

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 102,8 mg laktoosmonohüdraati.

Täielik abiainete loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kahvatukollane kuusnurkne tablett, mille ühel küljel on poolitusjoon. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Osteoartroosi, reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi sümptomaatiline ravi. Ravimi ohutusprofiili tõttu ei ole piroksikaam esmavalikuravim MSPVA-te määramise korral (vt lõik 4.2, 4.3 ja 4.4). Otsus määrata patsiendile piroksikaami peab põhinema üldise riski hindamisel igal üksikjuhul (vt lõik 4.3 ja 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Ravi alustamiseks tohib piroksikaami määrata põletikuliste või degeneratiivsete reumaatiliste haiguste diagnoosimise ja ravi kogemusega arst. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 20 mg. Kõrvaltoimeid saab vähendada, kasutades minimaalset efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul, mis sümptomite kontrollimiseks vajalik. Ravist saadavat kasu ja taluvust tuleb hinnata 14 päeva jooksul. Kui ravi jätkamist peetakse vajalikuks, peab ka patsiendi jälgimine olema sagedasem. Kuna on näidatud, et piroksikaami manustamisega kaasub seedetrakti kahjustuse suurem risk, tuleks kaaluda kombineeritud ravi seedetrakti kaitsvate ravimitega (nt misoprostool või prootonpumba inhibiitorid), eriti eakate patsientide puhul.

Eakad Annuse suuruse üle peab otsustama arst, vajalikuks võib osutuda annuse vähendamine. Lapsed Piroksikaam-ß-tsüklodekstriini annustamist ja näidustust lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Brexin´i tuleb kasutada üks kord päevas.

Suukaudne. Kui patsiendile määratakse pool annust, tuleb tablett asetada tasasele pinnale poolitusjoon ülevalpool. Kergelt pöidlaga vajutades murdub tablett kaheks võrdseks osaks.

4.3 Vastunäidustused

• Anamneesis seedetrakti haavandid, verejooksud või perforatsioon.
• Patsiendil on anamneesis seedetraktihäired, mis on eelsoodumuseks veritsushäiretele, nt haavandiline koliit, Crohni tõbi, seedetrakti vähkkasvajad või divertikuliit.
• Äge peptiline haavand, põletikulised seedetrakti haigused või seedetrakti verejooks.
• Samaaegne teiste MSPVA-te kasutamine, k.a selektiivsed COX-2 inhibiitorid ja atsetüülsalitsüülhape analgeetilistes annustes.
• Samaaegne antikoagulantide kasutamine.
• Anamneesis varasemad rasked igat tüüpi allergilised reaktsioonid, eriti nahareaktsioonid, nt multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs.
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes, anamneesis ülitundlikkusreaktsioonid (sõltumata raskusastmest) piroksikaami, teiste MSPVA-te või muude ravimite suhtes.
• Piroksikaam-ß-tsüklodekstriini ei tohi määrata patsientidele, kellel on atsetüülsalitsüülhappe või teiste MSPVA-de kasutamine indutseerinud astma, riniidi, angioödeemi või urtikaaria teket.
• Mõõduka või raske südamepuudulikkusega patsiendid.
• Hüpertensiooniga patsiendid.
• Raske maksahaigusega patsiendid.
• Raske neeruhaigusega patsiendid.
• Raskete verehaigustega või hemorraagilise diateesiga patsiendid.
• Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).
• Lapsed.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõrvaltoimeid saab vähendada, kasutades minimaalset efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul, mis sümptomite kontrollimiseks vajalik. Ravist saadavat kasu ja taluvust tuleb perioodiliselt hinnata ning esimeste nahanähtude või vastavate seedetrakti nähtude ilmnemisel ravi kohe katkestada.

Seedetrakti nähud, risk seedetrakti haavandumise, verejooksu ja perforatsiooni tekkeks MSPVA-d, k.a piroksikaam, võivad põhjustada raskeid seedetrakti nähte, k.a verejooks, haavandumine, ja mao, peensoole või jämesoole perforatsioon, mis võib olla letaalse lõppega. Need rasked kõrvaltoimed võivad MSPVA-ravi mistahes ajahetkel, kas hoiatavate sümptomitega või ilma. Nii MSPVA-te pika- kui lühiajaline kasutamine võib suurendada seedetrakti raskete kõrvaltoimete riski. Jälgimisuuringute tulemusel võib eeldada, et piroksikaami kasutamine võib olla seotud seedetrakti raske toksilisusega, mis on omane ka teistele MSPVA-tele. Seedetrakti kõrvaltoimete tekkeks märkimisväärsete riskifaktoritega patsiente tohib piroksikaamiga ravida ainult pärast ravivajaduse hoolikat kaalumist (vt lõik 4.3 ja allpool). Kaaluda tuleks kombineeritud ravi vajadust seedetrakti kaitsvate ravimitega (nt misoprostool või prootonpumba inhibiitorid) (vt lõik 4.2). Rasked seedetrakti komplikatsioonid Riskigrupi patsientide identifitseerimine Raskete seedetraktitüsistuste risk suureneb patsiendi vanusega. Vanus üle 70 aasta on seotud tüsistuste suure riskiga. Manustamist üle 80-aastastele tuleb vältida. Seedetrakti raskete tüsistuste suurema riskiga on patsiendid, kes samal ajal kasutavad suukaudseid kortikosteroide, selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRId) või trombotsüütide agregatsiooni pärssivaid ravimeid, nt atsetüülsalitsüülhapet väikestes annustes (vt allpool ja lõik 4.5).

Sarnaselt teiste MSPVA-dega tuleb ka piroksikaami manustamisel riskigrupi patsientidele kaaluda seedetrakti kaitsvate ravimite (nt misoprostool või prootonpumba inhibiitorid) kombineeritud manustamist. Nii patsiendid kui raviarst peavad piroksikaamravi ajal hoolikalt jälgima seedetrakti haavandite ja/või verejooksu nähte ja sümptomeid. Patsientidele tuleb selgitada, et nad teataksid igast uuest või ebatavalisest kõhusümptomist, mis tekib ravi ajal. Kui ravi käigus kahtlustatakse seedetrakti tüsistusi, tuleb piroksikaam kohe ära jätta ja kaaluda täiendavat kliinilist läbivaatust ja ravi.

Kardiovaskulaarsed ja tserebrovaskulaarsed häired Hüpertensiooniga ja/või südamepuudulikkusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja nõustada, kuna seoses MSPVA-de kasutamisega on teatatud vedelikupeetuse ja turse tekkest.

Kliinilised uuringud ja epidemioloogilised andmed lubavad oletada, et teatud MSPVA-de kasutamine, (eriti suurtes annustes ja pikaajaliselt) võib olla seotud arteriaalse tromboosi juhtude (nt müokardiinfarkt ja insult) vähese kõrgenenud riskiga. Puuduvad andmed, mis võimaldavad selle riski piroksikaam-ß-tsüklodekstriini kasutamisel korral välistada. Kontrollimata hüpertensiooniga, kongestiivse südamepuudulikkusega, südame isheemiatõvega, perifeersete arterite haiguse ja/või ajuveresoonkonna haigusega patsiente tuleb ravida piroksikaamiga üksnes pärast hoolikat kaalumist. Samuti tuleb kaaluda pikaajalise ravi määramist kardiovaskulaarsete riskifaktoritega patsientidele (nt arteriaalne hüpertensioon, hüperlipideemia, diabeet, suitsetamine).

Neerufunktsiooni kahjustus On teatatud pöörduvast jääklämmastiku ja kreatiniini sisalduse tõusust veres. Harva on teatatud, et MSPVA-d võivad põhjustada interstitsiaalset nefriiti, glomerulonefriiti, papillaarset nekroosi ja nefrootilist sündroomi. Need inhibeerivad renaalset prostaglandiinide sünteesi, millel on oluline roll renaalse perfusiooni säilitamisel vähenenud verehulgaga ja neerude verevarustusega patsientidel. Sellistel patsientidel võib MSPVA-de kasutamine soodustada neerukahjustuse teket, mis üldjuhul taastub pärast MSPVA-de manustamise lõpetamist. Suurem risk selliste reaktsioonide tekkeks esineb kongestiivse südamepuudulikkusega, maksatsirroosiga, nefrootilise sündroomiga ja neeruhaigusega patsientidel. Selliseid patsiente tuleb MSPVA-ravi ajal hoolikalt jälgida. Ravi piroksikaam-ß-tsüklodekstriiniga tuleb ettevaatusega alustada patsientidel, kellel esineb dehüdratsioon.

Piroksikaam-ß-tsüklodekstriini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on nefropaatia.

Nahareaktsioonid Piroksikaamiga seoses on teatatud fikseeritud ravimlööbe juhtudest. Piroksikaamiga seotud fikseeritud ravimlööbe anamneesiga patsientidel ei tohi ravi piroksikaamiga uuesti alustada. Esineda võib ristreaktiivsus teiste oksikaamidega. Piroksikaami kasutamisel on teatatud eluohtlikest nahakahjustustest (Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs). Patsiente tuleb teavitada võimalikest nähtudest ja sümptomitest ning jälgida hoolikalt nahareaktsioonide tekke suhtes. Kõige suurem risk Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi tekkeks on ravi esimesel nädalal. Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi sümptomite tekkimisel (ulatuslik nahalööve, sageli koos villilise lööbe või limaskesta kolletega) tuleb ravi piroksikaamiga katkestada. Parimad tulemused Stevensi- Johnsoni sündroomi ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi taandumisel saadakse, kui need avastatakse võimalikult vara ning katkestatakse kohe ravi. Prognoos on parem, kui ravi lõpetatakse kohe. Kui patsiendil on tekkinud Stevensi-Johnsoni sündroom või toksiline epidermaalne nekrolüüs seoses piroksikaami kasutamisega, ei tohi see patsient seda ravimit enam kunagi kasutada.

Muu Arahhidoonhappe metabolismi mõjutamise tõttu võib ravim astma või astmasoodumusega patsientidel tekitada bronhospasmihooge ja isegi šokki ning teisi allergilisi reaktsioone. Nagu teisedki MSPVR-id, vähendab piroksikaam trombotsüütide agregatsioonivõimet ja pikendab veritsusaega. Seda tuleb arvestada vereanalüüside tegemisel ning kui patsienti ravitakse samaaegselt trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega, on vajalik ettevaatus. Kuna MSPVR-ite kasutamisel on täheldatud mõnikord silmadega seotud muutusi, on pikaajalise ravi korral soovitatav perioodiliselt kontrollida silmi.

Abiained Brexin sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galalaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Sarnaselt teiste MSPVA-tega, tuleb vältida piroksikaami manustamist koos atsetüülsalitsüülhappe või teiste MSPVA-tega, k.a piroksikaami teiste ravimvormidega, sest et näidata taolise kombinatsiooni paremat ravitoimet võrreldes ainult piroksikaami manustamisel saaduga on ebapiisavad, lisaks sellele suureneb ka kõrvaltoimete tekke võimalus (vt lõik 4.4). Inimuuringud on näidanud, et piroksikaami ja atsetüülsalitsüülhappe koosmanustamisel väheneb piroksikaami plasmakontsentratsioon ligikaudu 80% algväärtusest (vt lõik 4.3).

Kortikosteroidid: suurenenud risk seedetrakti verejooksu või haavandi tekkeks (vt lõik 4.4).

Antikoagulandid: MSPVA-d, k.a piroksikaam, võivad suurendada antikoagulantide, nt varfariini toimet. Seetõttu tuleb vältida piroksikaami manustamist koos selliste antikoagulantidega nagu varfariin (vt lõik 4.3).

Trombotsüütide agregatsiooni ja selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRId): seedetrakti verejooksude suurenenud risk (vt lõik 4.4).

Hästi valku siduvad ained: piroksikaami väga hea seondumise tõttu plasmavalkudega võib oodata teiste, plasmavalkudega hästi seonduvate ravimite väljatõrjumist. Patsiente, kes saavad lisaks piroksikaam-ß - tsüklodekstriinile teisi plasmavalkudega hästi seonduvaid ravimeid, tuleb hoolikalt jälgida annuse muutmise vajaduse osas. Liitium: on teatatud, et MSPVA-d, sealhulgas piroksikaam, suurendavad liitiumi plasmakontsentratsiooni, mistõttu on piroksikaam-ß-tsüklodekstriiniga ravi alustamisel, kohandamisel või lõpetamisel vajalik jälgimine.

Antatsiidid: piroksikaam-ß-tsüklodekstriini ja antatsiidide samaaegne manustamine ei mõjuta piroksikaami kontsentratsiooni veres.

Südameglükosiidid (digoksiin või digitoksiin): MSPVA-d võivad süvendada südamepuudulikkust, vähendada glomerulaarfiltratsioonimäära (GFR) ja suurendada südameglükosiidide taset veres. Piroksikaam-ß-tsüklodekstriini samaaegne manustamine digoksiini või digitoksiiniga ei mõjuta kummagi ravimi ega ka piroksikaami plasmakontsentratsiooni. Tsimetidiin: on mõningad tõendid, et pärast tsimetidiini manustamist suurenes piroksikaami imendumine vähesel, kuid mitte olulisel määral - puudusid olulised muutused eliminatsioonimääras ja poolestusajas. On ebatõenäoline, et selline väike muutus imendumises on kliiniliselt oluline.

Diureetikumid: MSPVA-d võivad põhjustada naatriumi, kaaliumi või vedelikupeetust ja võivad mõjutada diureetilise ravimite natriureetilist toimet; seda tuleb võtta arvesse, kui patsiendil ravitakse südamefunktsioonihäiret või hüpertensiooni nende seisundite süvenemise vältimiseks.

Tsüklosporiin ja takroliimus: MSPVA-de manustamisel tsüklosporiini või takroliimusega võib suureneda nefrotoksilisuse risk.

Piroksikaam võib vähendada diureetikumide ja võimalik, et ka antihüpertensiivsete ravimite toimet. Kaaliumi sisaldavate ravimite või kaaliumi säästvate diureetikumide samaaegsel manustamisel on risk, et kaaliumikontsentratsioon seerumis suureneb liigselt (hüperkaleemia).

Vältida tuleb alkoholi tarbimist. MSPVA-sid ei soovitata manustada koos kinolooni derivaatidega.

Piroksikaam võib vähendada emakasiseste vahendite toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kirjandusest pärinevate andmete alusel ei ole teatatud piroksikaam-ß-tsüklodekstriini teratogeensetest toimetest loomkatsete käigus. Sellegipoolest, ei ole selle ohutust rasedatel ja imetavatel naistel tõestatud. Nagu teisedki MSPVA-d inhibeerib piroksikaam prostaglandiinide sünteesi ja vabastab seda tsüklooksügenaasi pöörduval inhibeerimisel- ravimi manustamisel raseduse hilises staadiumis on loomkatsete käigus toimet seostatud düstookia ja hilinenud sünnitegevuse suurenenud juhtude arvuga. Alates 20. rasedusnädalast võib piroksikaami kasutamine põhjustada loote neerufunktsiooni häiretest tingitud oligohüdramnioni. See võib tekkida kohe pärast ravi alustamist ja on ravi lõpetamisel tavaliselt pöörduv. Lisaks on teatatud arterioosjuha ahenemisest pärast MSPVA-de kasutamist raseduse teisel trimestril, mis enamikul juhtudel taandus pärast ravi lõpetamist. Seetõttu ei tohi raseduse esimesel ja teisel trimestril piroksikaami manustada, v.a juhul, kui see on selgelt vajalik. Kui piroksikaami kasutab rasestuda sooviv naine või seda kasutatakse raseduse esimesel ja teisel trimestril, peab annus olema võimalikult väike ja ravi kestus võimalikult lühike. Pärast mitmepäevast kokkupuudet piroksikaamiga alates 20. rasedusnädalast tuleb kaaluda raseda sünnituseelset jälgimist oligohüdramnioni ja arterioosjuha ahenemise suhtes. Oligohüdramnioni ja arterioosjuha ahenemise ilmnemisel tuleb piroksikaami kasutamine lõpetada.

Raseduse kolmandal trimestril võivad kõik prostaglandiini sünteesi inhibiitorid tekitada järgmist lootel:

• kardiopulmonaalne toksilisus (arterioosjuha enneaegne ahenemine/sulgumine ja pulmonaalne hüpertensioon);
• neerufunktsiooni häire (vt eespool);

raseduse lõpus emal ja vastsündinul:

• veritsusaja võimalik pikenemine, antiagregeeriv toime, mis võib esineda isegi väga väikeste annuste korral;
• emaka kontraktsioonide pärssimine, mis põhjustab sünnituse hilinemist või pikenemist.

Seetõttu on piroksikaam raseduse kolmandal trimestril vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine Andmed viitavad, et piroksikaami kontsentratsioon rinnapiimas on 1…3% ema veres olevast kogusest. 52 päevase ravi jooksul ei ole täheldatud selle akumuleerumist rinnapiimas. Piroksikaam-ß- tsüklodekstriini manustamine imetavatele emadele ei ole soovitatav, kuna kliinilist ohutust vastsündinutel ei ole tõestatud.

Fertiilsus Piroksikaami kasutamine võib mõjutada naise viljakust ja ei ole soovitatav naisele, kes soovib rasestuda. Naised, kellel on probleeme rasestumisega või kellele tehakse viljakusuuringuid, peaksid kaaluma piroksikaami kasutamise lõpetamist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Piroksikaam-ß-tsüklodekstriin võib muuta tähelepanuvõimet sellisel määral, et võib mõjutada autojuhtimist või kiiret reageerimist nõudvate toimingute (näiteks masinate käsitsemine) tegemist. Piroksikaami manustamisega seoses on teatatud silmade tursest, ähmasest nägemisest ja silmaärritusest, tuleb patsiente enne nende tegevuste teostamist hoiatada; kuigi rutiinsed oftalmoloogilised uuringud ei ole näidanud muutusi silmas, tuleb selliste sümptomite tekkimisel teostada vastavad uuringud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide klassi ja sageduse järgi. Sagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 ja < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 ja < 1/100); harv (≥ 1/10 000 ja < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteem Kõrvaltoime Sagedus Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia, trombotsütopeenia, Sage Immuunsüsteemi häired Allergiline reaktsioon, Teadmata Ainevahetus- ja toitumishäired Isutus, hüperglükeemia Sage Psühhiaatrilised häired Depressioon, ebatavalised Teadmata Närvisüsteemi häired Pearinglus, peavalu, unisus Sage Silma kahjustused Ähmane nägemine Aeg-ajalt Kõrva ja labürindi kahjustused Vertiigo, tinnitus Sage Südame häired Palpitatsioonid Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Hüpertensioon, vaskuliit Teadmata Respiratoorsed, rindkere ja Düspnoe, bronhospasm, Teadmata mediastiinumi häired epitaksia Seedetrakti häired Ebamugavustunne kõhus, Sage

Maksa ja sapiteede häired Ikterus, hepatiit Teadmata Naha ja nahaaluskoe Lööve, sügelus Sage kahjustused Rasked naha kõrvaltoimed: on Väga harv Neerude ja kuseteede häired Interstitsiaalne nefriit, renaalne Harv Üldised häired ja Turse Sage manustamiskoha reaktsioonid Halb enesetunne Teadmata Uuringud Suurenenud transaminaaside Sage Seoses MSPVA-raviga on teatatud tursest, hüpertensioonist ja südamepuudulikkusest. Selle tõttu tuleb pidada silmas, et see võib soodustada kongestiivse südamepuudulikkuse teket eakatel või südamefunktsioonihäirega patsientidel. Kliinilised ja epidemioloogilised andmed viitavad, et mõnede MSPVA-de kasutamist (eriti suurtes annustes ja pikaajalise ravi jooksul) võib seostada arteriaalsete trombootiliste juhtude vähese suurenenud riskiga (nt müokardiinfarkt või insult) (vt lõik 4.2). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Piroksikaami üleannustamise korral on näidustatud toetav ja sümptomaatiline ravi; aktiivsöe suukaudne manustamine võib vähendada piroksikaam-ß-tsüklodekstriini manustamist. Kuigi uuringud puuduvad, ei ole hemodialüüs tõenäoliselt piroksikaami eritumise suurendamisel kasulik, kuna ravim seondub tugevalt plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakoterapeutiline rühm: mittesteroidsed põletikuvastased ja antireumaatilised ravimid. ATC-kood: M01AC01.

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Piroksikaam-ß-tsüklodekstriin on piroksikaami ja ß-tsüklodekstriini kompleks (piroksikaam-ß- tsüklodekstriin). Piroksikaam-ß-tsüklodekstriin on amorfne tahke molekulaarne dispersioon, millel on hästi defineeritud stöhhiomeetriline määr 1:2,5. See on hüdrofiilne kompleks, mis on kiiresti märguv ja see lahustub kiiresti (100% 10 minuti jooksul), samas kui puhas piroksikaam lahustub väga aeglaselt. Võrreldes puhta piroksikaamiga võimaldab see toimeaine kiiremat imendumist ning võimaldab kiiremini saavutada analgeetilise toime (vt farmakokineetika). Piroksikaam-ß-tsüklodekstriini valuvaigistavat toimet hinnati modifitseeritud Siegmundi meetodil (fenüülkinolooni indutseeritud) hiirel; kompleksi maksimaalset toimet (99% maks. inhibitsioon) täheldati 5 minutit pärast suukaudset manustamist, samas kui vastav väärtus puhta piroksikaami puhul oli 78%. Mõlema ravimi aktiivsus oli püsiv 2 tunni jooksul pärast manustamist.

Sarnased tulemused põletikuvastase aktiivsuse määramisel saadi kasutades Winteri meetodit (karrageen- indutseeritud turse roti jäsemetes). Ühe tunni jooksul pärast manustamist inhibeeris piroksikaam-ß- tsüklodekstriin karrageen-indutseeritud turset oluliselt suuremal määral kui piroksikaam: piroksikaam- ß-tsüklodekstriini puhul oli see 58% ja piroksikaami puhul 39%. Piroksikaam-ß-tsüklodekstriini terapeutiline indeks on 2,65 korda suurem võrreldes piroksikaamiga; rektaalselt manustatava piroksikaam-ß-tsüklodekstriini terapeutiline indeks on 2,31 korda suurem võrreldes piroksikaam-ß-tsüklodekstriini manustamisel suukaudselt. Kolme topeltpimeda kontrollitud uuringu käigus vabatahtlikel leidis kinnitust piroksikaam-ß- tsüklodekstriini paranenud seedetrakti taluvus, vere esinemist roojas hinnata 51Cr märgistusega punaserakulise tehnikaga. Kõikide nende uuringute kestus oli vähemalt 28 päeva. Kaks uuringut näitasid olulist erinevust vere esinemises roojas pärast 4-nädalast uuringuperioodi võrreldes piroksikaam-ß- tsüklodekstriini piroksikaamiga, ka kolmas uuring näitas analoogset trendi. Lisauuringus hinnati endoskoopiliselt piroksikaam-ß-tsüklodekstriini, puhast piroksikaami, indometatsiini ja platseebot 14-päevase perioodi jooksul; samuti hinnati võimalikke erinevusi mao limaskestas. Piroksikaam-ß-tsüklodekstriin põhjustas vähem toimeid võrreldes piroksikaami või indometatsiiniga, seega esines positiivne korrelatsioon magu kaitsvate ravimite ja endoskoopiliste väärtuse vahel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast manustamist lagunes piroksikaam-ß-tsüklodekstriini kompleks kiiresti, nii et saavutati dünaamiline tasakaal vaba ja kompleksis oleva piroksikaami vahel, mis oli tugevalt nihkunud vaba piroksikaami poole. Piroksikaami lipofiilne omadus imendumisel ja ravimi tugev seondumine plasmavalkudega soodustab ß-tsüklodekstriini toimimist kandeainena, mis viib piroksikaami seedetrakti lipofiilsetesse manustamiskohtadesse. Kompleks laguneb ning imendub vaid piroksikaam, kuid mitte ß- tsüklodekstriin ega kogu kompleks. Pärast suukaudset manustamist imendus ainult toimeaine (piroksikaam) ja mitte kogu kompleks.

In vivo uuringud näitavad, et moodustades piroksikaami kompleksi ß-tsüklodekstriiniga, mõjutab see piroksikaami imendumisprofiili, kuid ei mõjuta jaotumist, metabolismi ega eritumist. Piroksikaami imendumine piroksikaam-ß-tsüklodekstriini kompleksist on kiirem kui puhtast piroksikaamist, seega on maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg palju lühem, kliiniliselt avaldub see kiiremas analgeetilise toime avaldumises pärast ühekordset või korduvat annust. Uuringud tervetel vabatahtlikel on näidanud, et pärast suukaudset ühekordset võrdsete annuste manustamist (20 mg piroksikaami), oli imendumine piroksikaam-ß-tsüklodekstriini kompleksist 2 korda kiirem võrreldes puhta ainega. Piroksikaami maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati piroksikaam-ß-tsüklodekstriini kasutamisel 30...60 minuti jooksul ja see oli suurem võrreldes puhta piroksikaamiga saadud kahe

tunniga. Piroksikaami kompleks ß-tsüklodekstriiniga ei mõjuta eliminatsiooni kineetikat, seega eliminatsiooni ja poolväärtusaja konstant piroksikaam-ß-tsüklodekstriinil on võrdsed. Ravimi peamise metaboliidi (5'-0H P) eritumine uriiniga 120 tunni jooksul on ligikaudu 10% nii piroksikaam-ß-tsüklodekstriini kui piroksikaami puhul. ß-tsüklodekstriini imendumist kompleksist ei ole meetodi tundlikkuse alusel (1 mikrogrammi/ml) võimalik pärast manustamist määrata ei verest ega uriinist. ß-tsüklodekstriin metaboliseeritakse käärsooles soole mikrofloora abil lineaarseteks dektriinideks, maltoosiks ja glükoosiks.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Piroksikaam-ß-tsüklodekstriini akuutset suukaudset toksilisust manustades koos kunstliku toiduga hinnati rottidel, hiirtel, küülikutel ja merisigadel (rotid LD50 298 mg/kg M ja 162 mg/kg F; hiired LD50 167 mg/kg M ja 149 mg/kg F; küülikud LD50 232 mg/kg M ja merisead LD50 270 mg/kg (M+F). Korduv päevane manustamine 26 nädala jooksul näitas, et piroksikaam-ß-tsüklodekstriini toksikoloogilised toimed (mao- ja neerutoksilisus suurtes annustes) olid sarnased piroksikaamiga. In vitro (Ames´i test Salmonella typhimurium’iga, geenimutatsioon CH-V79 rakkudes, mitteplaaniline DNA süntees inimese diplomid-rakkudes ja kromosoomi hälbed hiina hamstrite munasarjarakkudes) ja in vivo (mikronukleaarne test hiirtel) ei leitud mingeid tõendeid mutageense või kartsinogeense toime kohta.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat Krospovidoon Naatriumtärklisglükolaat Kolloidne hüdreeritud ränidioksiid Modifitseeritud tärklis Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 oC. Hoida originaalpakendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10, 20 või 30 tabletti valges läbipaistmatus PVC/PVDC/AL/PVDC blisterpakendis, mis on pakendatud karpi.

6.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Ideal Trade Links Kerupės g. 17, Zapyškis LT-53431 Kauno r. Leedu

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBER

1092023

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

30.01.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

jaanuar 2023