Biograstim

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Biograstim 30 MIU/0,5 ml süste- või infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml süste- või infusioonilahust sisaldab 60 miljonit rahvusvahelist ühikut [MIU] (600 μg)

filgrastiimi.

Iga süstel sisaldab 30 MIU (300 μg) filgrastiimi 0,5 ml-s süste- või infusioonilahuses.

Filgrastiim (rekombinantne metionüül inimese granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor) on

toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil Escherichia coli tüves K802.

Abiaine: Lahuse 1 ml sisaldab 50 mg sorbitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste- või infusioonilahus

Selge, värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Biograstim on näidustatud neutropeenia kestuse lühendamiseks ja febriilse neutropeenia

esinemissageduse vähendamiseks pahaloomuliste kasvajate (välja arvatud kroonilise müeloidse

leukeemia ja müelodüsplastiliste sündroomide) raviks tsütotoksilist kemoteraapiat saavatel patsientidel

ning neutropeenia kestuse lühendamiseks patsientidel, kes saavad müeloablatiivset ravi, millele

järgneb luuüdi siirdamine, ning kellel on suurenenud risk pikaajalise raske neutropeenia tekkeks.

Filgrastiimi ohutus ja efektiivsus on sarnased nii tsütotoksilist kemoteraapiat saavatel täiskasvanutel

kui lastel.

Biograstim on näidustatud vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks perifeersesse verre.

Biograstim´i pikaajaline manustamine neutrofiilide hulga suurendamiseks ning infektsioossete

tüsistuste esinemissageduse ja kestuse vähendamiseks on näidustatud raskekujulise kaasasündinud,

tsüklilise või idiopaatilise neutropeeniaga lastele ja täiskasvanud patsientidele, kellel on neutrofiilide

absoluutarv ≤ 0,5 x 109/l ning on esinenud raskekujulisi või retsidiveeruvaid infektsioone.

Biograstim on näidustatud püsiva neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv ≤ 1,0 x 109/l) raviks

kaugelearenenud HIV-infektsiooniga patsientidel bakteriaalsete infektsioonide riski vähendamiseks,

kui teised neutropeenia ravivõimalused ei ole sobivad.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Erinõuded

Filgrastiimravi tohib kasutada ainult koostöös onkoloogiakeskusega, mis on kogenud ravis

granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktoriga (G-CSF) ja hematoloogias ning kus on olemas

vajalikud diagnostilised võimalused. Mobilisatsiooni ja afereesi protseduurid tuleb läbi viia koostöös

hematoloogia-onkoloogia keskusega, millel on piisav kogemus antud valdkonnas ning kus on

võimalik korrektselt läbi viia vereloome tüvirakkude hindamist.

Tsütotoksiline kemoteraapia kindlaksmääratud annustes

Filgrastiimi soovitatav annus on 0,5 MIU (5 μg)/kg ööpäevas. Filgrastiimi esimest annust ei tohi

manustada enne, kui tsütotoksilisest kemoteraapiast on möödunud 24 tundi. Filgrastiimi manustatakse

üks kord ööpäevas nahaaluse süstena või intravenoosse infusioonina. Infusiooniks lahjendatakse ravim

50 mg/ml (5%) glükoosilahuses ja manustatakse 30 minuti jooksul (lahjendamise juhised vt lõik 6.6).

Enamikel juhtudel on eelistatav subkutaanne manustamine. Ühekordse annuse manustamise uuringust

on saadud tõendeid selle kohta, et intravenoosse manustamise korral võib lüheneda toime kestus. Selle

leiu kliiniline tähtsus korduvannuste manustamisel on teadmata. Manustamistee valik sõltub

konkreetsest kliinilisest situatsioonist. Randomiseeritud kliinilistes uuringutes kasutati subkutaanset

annust 23 MIU (230 μg)/m2 ööpäevas (4,0...8,4 μg/kg ööpäevas).

Filgrastiimi igapäevane manustamine peab jätkuma senikaua, kui arvatav madalaim neutropeenia

staadium on möödas ja neutrofiilide arv on tõusnud normaalse tasemeni. Soliidtuumorite, lümfoomide

ja lümfoidse leukeemia puhul kasutatava kemoteraapia järgselt on eeldatav ravi kestus nimetatud

kriteeriumide täitmiseks kuni 14 päeva. Ägeda müeloidse leukeemia puhul kasutatud induktsioon- ja

konsolideeriva ravi järgselt võib ravi kestus olla oluliselt pikem (kuni 38 päeva), olenedes kasutatud

tsütotoksilise kemoteraapia tüübist, annustest ja manustamisskeemist.

Tsütotoksilist kemoteraapiat saavate patsientide puhul täheldatakse tavaliselt 1...2 päeva pärast

filgrastiimravi alustamist neutrofiilide arvu mööduvat suurenemist. Kuid püsiva ravivastuse

saavutamiseks ei tohi ravi filgrastiimiga lõpetada enne, kui arvatav madalaim neutropeenia staadium

on möödas ja neutrofiilide hulk on tõusnud normaalse tasemeni. Filgrastiimravi enneaegne lõpetamine

(enne arvatava madalaima neutropeenia staadiumi möödumist) ei ole soovitatav.

Patsiendid, kes saavad müeloablatiivset ravi, millele järgneb luuüdi siirdamine

Filgrastiimi soovitatav algannus on 1,0 MIU (10 μg)/kg ööpäevas, manustatuna intravenoosse

infusioonina 30 minuti või 24 tunni jooksul, või 1,0 MIU (10 μg)/kg ööpäevas pideva 24 tundi kestva

nahaaluse infusioonina. Filgrastiim tuleb lahjendada 20 ml-s 50 mg/ml (5%)

glükoosiinfusioonilahuses (lahjendamise juhised vt lõik 6.6).

Filgrastiimi esimest annust ei tohi manustada enne, kui tsütotoksilisest kemoteraapiast on möödunud

24 tundi ega 24 tunni jooksul pärast luuüdi infusiooni.

Pärast neutrofiilide madalseisu ületamist tuleb filgrastiimi ööpäevast annust tiitrida vastavalt

neutrofiilide arvule järgmiselt:

Neutrofiilide arv Filgrastiimi annuse korrigeerimine

> 1,0 x 109/l kolmel järjestikusel päeval Vähendada annust kuni 0,5 MIU (5 μg)/kg

ööpäevas

Kui neutrofiilide absoluutarv püsib seejärel

> 1,0 x 109/l kolmel järjestikusel päeval

Lõpetada filgrastiimi manustamine

Kui neutrofiilide absoluutarv langeb raviperioodi jooksul < 1,0 x 109/l, peab filgrastiimi annust uuesti

suurendama vastavalt eespool kirjeldatule

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimine perifeersesse verre patsientidel, kes saavad

müelosupressiivset või müeloablatiivset ravi, millele järgneb perifeersest verest separeeritud

vereloome tüvirakkude autoloogne siirdamine

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre on filgrastiimi soovitatav annus

monoteraapiana 1,0 MIU (10 μg)/kg ööpäevas 24 tundi kestva nahaaluse püsiinfusioonina või

ööpäevast koguannust sisaldava ühekordse nahaaluse süstena 5...7 järjestikuse päeva jooksul.

Infusiooniks tuleb filgrastiim lahjendada 20 ml-s 50 mg/ml (5%) glükoosilahuses (lahjendamise

juhised vt lõik 6.6). Leukafereesi ajad: sageli piisab ühest või kahest leukafereesist, mis teostatakse 5.

ja 6. päeval. Teistel juhtudel võib olla vajalik täiendav leukaferees. Filgrastiimi manustamine peab

jätkuma kuni viimase leukafereesini.

Müelosupressiivsele kemoteraapiale järgneval vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse

verre on filgrastiimi soovitatav annus 0,5 MIU (5 μg)/kg ööpäevas nahaaluse süstena alates esimesest

kemoteraapia järgsest päevast kuni neutrofiilide madalseisu ületamiseni ja neutrofiilide arvu

taastumiseni. Sobiv aeg leukafereesiks on periood, mil neutrofiilide absoluutarv suureneb

5,0 x 109/l. Patsientide puhul, kes ei ole saanud ulatuslikku kemoteraapiat, piisab

tavaliselt ühest leukafereesist. Muudel juhtudel soovitatakse täiendavat leukafereesi.

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimine perifeersesse verre tervetel doonoritel enne perifeerse vere

tüvirakkude allogeenset siirdamist

Tervetele doonoritele manustatakse vereloome tüvirakkude perifeersesse verre mobiliseerimiseks

filgrastiimi 4...5 järjestikusel päeval subkutaanselt annuses 1,0 MIU (10 μg)/kg ööpäevas.

Leukafereesi alustatakse 5. päeval ja jätkatakse vajadusel kuni 6. päevani, et koguda 4 x 106 CD34+

rakku/kg retsipiendi kehakaalu kohta.

Raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsiendid

Kaasasündinud neutropeenia

Soovitatav algannus on 1,2 MIU (12 μg)/kg ööpäevas subkutaanselt ühe või jaotatud annustena.

Idiopaatiline või tsükliline neutropeenia

Soovitatav algannus on 0,5 MIU (5 μg)/kg ööpäevas subkutaanselt ühe või jaotatud annustena.

Annuse kohandamine

Filgrastiimi manustatakse iga päev nahaaluse süstena kuni neutrofiilide arvu suurenemiseni püsivalt

üle taseme 1,5 x 109/l. Ravi jätkatakse minimaalse efektiivse annusega, mis säilitab saavutatud taset.

Piisava neutrofiilide arvu säilitamiseks on vajalik pikaajaline ravimi igapäevane manustamine.

Patsiendil saavutatud ravivastusest lähtuvalt võib esialgset annust pärast ühe- kuni kahenädalast ravi

kahekordistada või poole võrra vähendada. Seejärel korrigeeritakse annust individuaalselt iga

1...2 nädala järel, et säilitada keskmist neutrofiilide arvu vahemikus 1,5 x 109/l...10 x 109/l. Kiiremat

annuse suurendamise skeemi võib kaaluda raskekujuliste infektsioonidega patsientidel. Kliiniliste

uuringute käigus saavutas 97% ravile allunud patsientidest täieliku ravivastuse annusega 2,4 MIU

(24 μg)/kg ööpäevas. Filgrastiimi pikaajalise manustamise ohutust raskekujulise kroonilise

neutropeeniaga patsientidele annustes üle 2,4 MIU (24 μg)/kg ööpäevas ei ole kindlaks tehtud.

HIV-infektsiooniga patsiendid

Neutropeenia pöördumine

Filgrastiimi soovitatava algannusena manustatakse nahaaluse süstena 0,1 MIU (1 μg)/kg ööpäevas,

mida suurendatakse tiitrimise teel maksimaalselt annuseni 0,4 MIU (4 μg)/kg ööpäevas kuni

neutrofiilide arv on suurenenud püsivalt üle taseme 2,0 x 109/l. Kliinilistes uuringutes saavutas nende

annuste kasutamisel ravivastuse > 90% patsientidest ning neutropeenia pöördumine saavutati

keskmiselt 2 päevaga.

Väikesel arvul patsientidest (< 10%) vajati neutropeenia pöördumiseks annuseid kuni 1,0 MIU

(10 μg)/kg ööpäevas.

Neutrofiilide normaalse arvu säilitamine

Kui on saavutatud neutropeenia pöördumine, tuleks kindlaks teha minimaalne efektiivne annus

neutrofiilide normaalse arvu säilitamiseks. Alguses soovitatakse manustada ülepäeviti 30 MIU

(300 μg) nahaaluse süstena. Vajadusel võib annust edaspidi kohandada vastavalt patsiendi

neutrofiilide absoluutarvule, et neutrofiilide arv püsiks > 2,0 x 109/l. Kliinilistes uuringutes vajati

neutrofiilide absoluutarvu > 2,0 x 109/l säilitamiseks 30 MIU (300 μg) manustamist 1...7 päeval

nädalas. Keskmiselt manustati ravimit sagedusega kolm korda nädalas. Neutrofiilide absoluutarvu

säilitamiseks > 2,0×109/l võib olla vajalik pikaajaline ravi.

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid

Filgrastiimiga läbi viidud kliinilistes uuringutes on osalenud väike arv eakaid patsiente, kuid

spetsiaalseid uuringuid ei ole antud vanusegrupis läbi viidud ja seetõttu puuduvad vastavad

annustamissoovitused.

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Uuringute põhjal ei erine filgrastiimi farmakokineetiline ja farmakodünaamiline profiil raskekujulise

neeru- või maksakahjustusega patsientidel tervetel indiviididel täheldatust, mistõttu ei ole antud

juhtudel annuse kohandamine vajalik.

Kasutamine raskekujulise kroonilise neutropeenia ja pahaloomulise kasvajaga lastel

Raskekujulise kroonilise neutropeenia uuringuprogrammis osalenud patsientidest olid 65% alla

18-aastased. Selles vanusegrupis (enamusel neist esines kaasasündinud neutropeenia) oli ravi

efektiivsus ilmne. Ohutusprofiili osas ei täheldatud raskekujulise kroonilise neutropeenia tõttu ravi

saanud lastel mingeid vanusele iseloomulikke erinevusi.

Lastega läbi viidud kliinilistest uuringutest saadud andmed näitavad, et tsütotoksilist kemoteraapiat

saanud täiskasvanutel ja lastel on filgrastiimi ohutus ja efektiivsus sarnased.

Annustamisjuhised lastele on samad, mis müelosupressiivset tsütotoksilist keemiaravi saavatele

täiskasvanutele.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hoiatused

Filgrastiimi ei tohi kasutada selleks, et suurendada tsütotoksilise kemoteraapia kindlaksmääratud

annuseid (vt allpool).

Filgrastiimi ei tohi manustada raske kaasasündinud neutropeeniaga (Kostmanni sündroom)

patsientidele, kellel esinevad tsütogeneetilised kõrvalekalded (vt allpool).

Erilised ettevaatusabinõud ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidel

Pahaloomuliste rakkude kasv

In vitro võib granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor soodustada müeloidsete rakkude ning ka

mõnede mittemüeloidsete rakkude kasvu.

Müelodüsplastilise sündroomi või kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel ei ole filgrastiimi

kasutamise ohutust ja efektiivsust tõestatud. Nendel juhtudel ei ole filgrastiimi kasutamine

näidustatud. Eriline ettevaatus on vajalik kroonilise müeloidse leukeemia blastse faasi eristamisel

ägedast müeloidsest leukeemiast.

Kuna vastavad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta on piiratud, tuleb sekundaarse ägeda müeloidse

leukeemiaga patsientidele filgrastiimi manustada ettevaatusega.

Filgrastiimi ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud alla 55-aastastel de novo ägeda müeloidse

leukeemiaga patsientidel, kellel on head tsütogeneetilised näitajad [t(8;21), t(15;17) ja inv(16)].

Muud erilised ettevaatusabinõud

Kui osteoporootilist luuhaigust põdevatele patsientidele manustatakse filgrastiimi pidevalt kauem kui

6 kuud, tuleb jälgida luutiheduse näitajaid.

Pärast G-CSF-i manustamist on teatatud harva esinevatest pulmonaalsetest kõrvaltoimetest, eriti

interstitsiaalsest pneumooniast. Patsiendid, kellel on hiljuti olnud kopsuinfiltraadid või pneumoonia,

võivad olla enam ohustatud. Hingamisteede nähtude tekkimine (köha, palavik ja hingeldus) koos

kaasneva röntgenleiuga kopsuinfiltraatide näol ja kopsufunktsiooni halvenemine võivad olla

täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomi eelnähtudeks. Filgrastiimi manustamine tuleb nendel

juhtudel lõpetada ja võtta kasutusele vastavad ravimeetmed.

Erilised ettevaatusabinõud vähihaigete puhul

Leukotsütoos

Vähem kui 5%-l filgrastiimiga (annus üle 0,3 MIU/kg (3 μg/kg) ööpäevas) ravitud patsientidest on

täheldatud valgete vereliblede arvu üle 100 x 109/l või enam. Ei ole teatatud kõrvaltoimetest, mida

võiks otseselt seostada sellise leukotsütoosi tasemega. Siiski, pidades silmas raske leukotsütoosiga

seotud võimalikke riske, peab leukotsüütide taset filgrastiimravi käigus regulaarselt kontrollima. Ravi

filgrastiimiga tuleb lõpetada kohe, kui leukotsüütide arv suureneb arvatava madalseisu järgselt uuesti

tasemeni üle 50 x 109/l. Kui filgrastiimi manustatakse vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks

perifeersesse verre, tuleks juhtudel, kui leukotsüütide arv suureneb > 70 x 109/l, filgrastiimi

manustamine lõpetada või annust vähendada.

Kemoteraapia suurendatud annustega seotud ohud

Patsientide ravimisel kemoteraapia suurte annustega peab olema eriti ettevaatlik, kuna kasvajavastase

toime paranemine sel puhul on tõestamata ning kemoterapeutikumide suurendatud annused võivad viia

suurenenud toksilisuseni, sh südame, kopsude, närvisüsteemi ja naha poolt (palun vt vastavate

kemoterapeutikumide ravimi omaduste kokkuvõtteid).

Ravi filgrastiimiga ei välista müelosupressiivse kemoteraapia mõjul tekkivat trombotsütopeeniat ja

aneemiat. Trombotsütopeenia ja aneemia tekke oht võib olla suurem, kuna võimalikud määratavad

kemoteraapia annused on suuremad (nt määratud raviskeemi täisannused). Soovitatav on regulaarselt

kontrollida trombotsüütide arvu ja hematokriti väärtusi. Eriti ettevaatlik peab olema juhul, kui

manustatakse eraldi või kombineeritult kemoterapeutikume, mis teadaolevalt põhjustavad raskekujulist

trombotsütopeeniat.

On leidnud kinnitust, et müelosupressiivse või müeloablatiivse kemoteraapia järgse trombotsütopeenia

kestus ja raskusaste vähenevad filgrastiimiga mobiliseeritud perifeerse vere tüvirakkude mõjul.

Muud erilised ettevaatusabinõud

Oluliselt vähenenud müeloidsete eellasrakkude arvuga patsientidel ei ole filgrastiimi toimet uuritud.

Filgrastiim suurendab neutrofiilide hulka, toimides eelkõige neutrofiilide eellasrakkudele. Seetõttu

võib vähenenud neutrofiilide eellasrakkude hulgaga patsientidel olla neutrofiilide hulga suurenemine

oodatust väiksem (nt patsientidel, kes on saanud ulatuslikku kiiritusravi või kemoteraapiat või kellel

on luuüdi infiltreeritud kasvaja poolt).

Teatatud on transplantaat-peremehe vastu haiguse (GvHD) juhtudest ja surmajuhtudest patsientidel,

kes on saanud G-CSFi pärast allogeenset luuüdi siirdamist (vt lõik 5.1).

Luuüdi suurenenud hematopoeetilise aktiivsuse ja kasvufaktori ravil on leitud mööduv seos

postitiivsete luuskaneerimise leidudega. Seda tuleks silmas pidada luuskaneerimise tulemuste

hindamisel.

Erilised ettevaatusabinõud vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre

Mobilisatsioon

Kahte soovitatavat mobilisatsiooni meetodit (filgrastiim üksinda või kombinatsioonis

müelosupressiivse kemoteraapiaga) võrdlevaid randomiseeritud prospektiivseid uuringuid samas

patsientide populatsioonis ei ole läbi viidud. Varieeruvuse tõttu individuaalsete patsientide hulgas ja

CD34+ rakkude määramiseks kasutatavates laboratoorsetes analüüsides on erinevate uuringute otsene

võrdlemine raske. Seetõttu on raske soovitada ka optimaalset meetodit. Mobilisatsiooni meetod tuleb

valida iga individuaalse patsiendi puhul püstitatud üldistest ravieesmärkidest lähtuvalt.

Eelnev tsütotoksiliste ainete kasutamine

Eelneva väga intensiivse müelosupressiivse ravi korral võib vereloome tüvirakkude mobilisatsioon

perifeersesse verre osutuda ebapiisavaks, et saavutada soovitatud minimaalset rakuhulka

(2,0 x 106 CD34+ rakku/kg) või kiirendada trombotsüütide taastumist samale tasemele.

Mõned tsütotoksilised ained on tüvirakkudele eriti toksilised ja raskendavad seetõttu nende

mobilisatsiooni. Näiteks selliste ainete nagu melfalaani, karmustiini (BCNU) ja karboplatiini

pikemaajaline manustamine enne mobilisatsiooni võib vähendada mobiliseeritavate tüvirakkude hulka.

Sellegipoolest on tõestatud, et melfalaani, karboplatiini või BCNU manustamine koos filgrastiimiga on

efektiivne tüvirakkude mobilisatsiooni seisukohalt. Juhul, kui on ette näha vajadust perifeerse vere

tüvirakkude siirdamise järele, on soovitatav teostada tüvirakkude mobiliseerimise protseduur varases

ravistaadiumis. Enne suureannuselise kemoteraapia kasutamist sellistel patsientidel on oluline hinnata

mobiliseeritud tüvirakkude hulka. Kui saadud kogus on ebapiisav, hinnatuna ülaltoodud kriteeriumide

järgi, tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi, mis ei nõua tüviraku siirdamist.

Tüvirakkude hulga määramine

Filgrastiimiga ravitud patsientidelt kogutud tüvirakkude hulga hindamisel peab olema eriti

tähelepanelik koguse määramise meetodi suhtes. CD34+ rakkude voolutsütomeetrilise analüüsi

tulemused varieeruvad, sõltuvalt täpsest metodoloogiast, seetõttu on erinevates laborites teostatud

uuringute tulemuste tõlgendamisel vajalik ettevaatus.

Statistiline analüüs viitab komplekssele, kuid pidevale seosele tagasimanustatud CD34+ rakkude hulga

ja trombotsüütide arvu taastumise kiiruse vahel pärast suureannuselist kemoteraapiat.

Minimaalne soovitatav kogus 2,0 x 106/CD34+ rakku/kg põhineb avaldatud andmetel saavutatud

adekvaatse hematoloogilise taastumise kohta. Nimetatud koguse suurendamisel näib taastumine olevat

kiirem ja vastupidi.

Erilised ettevaatusabinõud vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre tervetel

doonoritel

Vereloome tüvirakkude perifeersesse verre mobiliseerimisest ei saa terved doonorid otsest kliinilist

kasu ja selle kasutamist tuleks kaaluda ainult tüvirakkude allogeense siirdamise eesmärgil.

Vereloome tüvirakkude perifeersesse verre mobiliseerimist tohib kaaluda ainult nende doonorite

puhul, kes vastavad tüvirakkude donatsiooni normaalsetele kliinilistele ja laboratoorsetele

sobivuskriteeriumidele, pöörates erilist tähelepanu hematoloogilistele näitajatele ja infektsioossetele

haigustele.

Filgrastiimi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud tervetel doonoritel vanuses alla 16 ja üle 60 eluaasta.

Filgrastiimi manustamise ja leukafereesi järgselt täheldati 35% uuritud isikutest mööduvat

trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 100 x 109/l). Nende seas kahel uuritaval vähenes

trombotsüütide arv alla 50 x 109/l ja vajalik oli leukaferees.

Kui leukafereesi vajatakse rohkem kui üks kord, tuleb enne leukafereesi läbiviimist pöörata erilist

tähelepanu doonoritele, kelle tromobotsüütide arv on < 100 x 109/l. Üldiselt ei soovitata afereesi

läbiviimist, kui trombotsüütide arv on < 75 x 109/l.

Leukafereesi ei tohi läbi viia doonoritel, kes saavad antikoagulantravi või kellel esineb teadaolevalt

vere hüübimishäireid.

Filgrastiimi manustamine tuleb katkestada või selle annust vähendada, kui leukotsüütide arv tõuseb

> 70 x 109/l.

Vereloome tüvirakkude perifeersesse verre mobiliseerimiseks G-CSF preparaate saavaid doonoreid

tuleb jälgida kuni hematoloogiliste näitajate normaliseerumiseni.

Tervetel doonoritel on G-CSF-i manustamise järgselt täheldatud mööduvaid tsütogeneetilisi muutusi.

Nende muutuste tähtsus pahaloomulise hematoloogilise kasvaja tekke suhtes on teadmata. Käimas on

doonorite pikaajalise ohutuse järeluuring. Siiski ei saa välistada pahaloomulise müeloidse

kasvajaklooni tekke ohtu. Afereesi teostamise keskuses on soovitatav süstemaatiliselt registreerida ja

jälgida (vähemalt 10 aasta vältel) andmeid tüviraku doonorite kohta, et oleks ülevaade pikaajalise

ohutuse kohta.

Tervetel doonoritel ja patsientidel on G-CSF-i manustamise järgselt sageli teatatud enamasti

asümptomaatilise splenomegaalia ja väga harvadel juhtudel põrnarebendi juhtudest. Mõned

põrnarebendi juhtumid on lõppenud surmaga. Seetõttu tuleb hoolikalt jälgida põrna suurust (nt

arstlikul läbivaatusel, ultraheliuuringul). Põrnarebendit tuleks kahtlustada doonoritel ja/või

patsientidel, kes kaebavad valu vasakul ülakõhus või õlas.

Turustamisjärgses faasis on väga harva teatatud pulmonaalsetest kõrvaltoimetest (veriköha,

kopsuhemorraagia, kopsuinfiltraadid, düspnoe, hüpoksia) tervetel doonoritel. Kahtlustatavate või

kinnitust leidnud pulmonaalsete kõrvaltoimete ilmnemisel tuleb kaaluda filgrastiimravi katkestamist ja

alustada asjakohast ravi.

Erilised ettevaatusabinõud filgrastiimiga mobiliseeritud allogeensete perifeerse vere tüvirakkude

retsipientide puhul

Olemasolevate andmete põhjal võivad immunoloogilised koostoimed allogeenselt siirdatud perifeerse

vere tüvirakkude ja retsipiendi vahel suurendada riski ägeda ja kroonilise GvHD tekkeks, võrreldes

luuüdi siirdamisega.

Erilised ettevaatusabinõud raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientide puhul

Vererakkude arv

Trombotsüütide hulka peab hoolikalt jälgima, eriti filgrastiimravi esimestel nädalatel. Patsientidel,

kellel tekib trombotsütopeenia (s.o trombotsüütide arv on püsivalt < 100000/mm3), peab kaaluma

filgrastiimi manustamise ajutist katkestamist või annuse vähendamist.

Ka muud vererakkude muutused, sealhulgas aneemia ning müeloidsete eellasrakkude arvu mööduv

suurenemine, nõuavad vererakkude arvu täpset jälgimist.

Transformatsioon leukeemiaks või müelodüsplastiliseks sündroomiks

Raskekujulise kroonilise neutropeenia diagnoosimisel peab olema eriti hoolikas, eristamaks seda

teistest hematoloogilistest haigustest, nagu aplastiline aneemia, müelodüsplaasia ja müeloidne

leukeemia. Enne ravi alustamist peab tegema täieliku vereanalüüsi koos “verevalemi” ja

trombotsüütide hulga kindlaksmääramisega ning hindama luuüdi morfoloogiat ja karüotüüpi.

Kliinilistes uuringutes filgrastiimiga ravitud raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidel

esines harva (ligikaudu 3% juhtudest) müelodüsplastilisi sündroome (MDS) või leukeemiat. Seda

leidu on täheldatud ainult kaasasündinud neutropeeniaga patsientidel. MDS ja leukeemiad on haiguse

loomulikud komplikatsioonid ja nende seos filgrastiimiga on ebaselge. Ligikaudu 12%-l uuringu

alustamisel normaalsete tsütogeneetiliste näitajatega patsientidest täheldati rutiinsel korduval

jälgimisel tsütogeneetilisi muutusi (sh monosoomia 7). Kui raskekujulise kroonilise neutropeeniaga

patsientidel tekib normist kõrvalekalduv tsütogeneetika, peab hoolikalt kaaluma filgrastiimravi

jätkamisega seotud riske ja kasulikke toimeid. MDS-i või leukeemia ilmnemisel tuleb ravi

filgrastiimiga katkestada. Praegu on ebaselge, kas raskekujulise kaasasündinud neutropeeniaga

patsiendid, kes saavad pikaajalist ravi filgrastiimiga, on disponeeritud tsütogeneetilistele muutustele,

MDS-le või leukeemilisele transformatsioonile. Soovitatav on regulaarsete intervallide (ligikaudu iga

12 kuu) järel teha morfoloogiline ja tsütogeneetiline luuüdi uuring.

Muud erilised ettevaatusabinõud

Mööduva neutropeenia põhjused, nagu näiteks viirusinfektsioonid, peavad olema välistatud.

Filgrastiimravi otsene tagajärg on põrna suurenemine. Kolmekümne ühel protsendil (31%) uuringutes

osalenud patsientidest leiti palpeeritav splenomegaalia. Radiograafiliselt määratud põrna mahu

suurenemist täheldati kohe filgrastiimravi alustamise järgselt ja see püsis platoona. Annuse

vähendamisel põrna edasine suurenemine aeglustus või peatus, 3%-l patsientidest oli vajalik

splenektoomia. Põrna suurust peab regulaarselt jälgima. Kõhu palpatsioon peaks olema piisav põrna

mahu ebanormaalse suurenemise kindlakstegemiseks.

Väikesel arvul patsientidest tekkis hematuuria/proteinuuria. Selle leiu jälgimiseks tuleb regulaarsete

ajavahemike järel teha uriinianalüüs.

Vastsündinute ja autoimmuunse neutropeeniaga patsientide ravi ohutus ja efektiivsus ei ole kindlaks

tehtud.

Erilised ettevaatusabinõud HIV-infektsiooniga patsientidel

Vererakkude arv

Hoolikalt tuleb jälgida neutrofiilide absoluutarvu, eriti filgrastiimravi esimestel nädalatel. Osadel

patsientidel võib pärast filgrastiimi algannuse manustamist väga kiiresti tekkida ravivastus ja oluline

neutrofiilide arvu suurenemine. Esimesel 2…3 filgrastiimi manustamise päeval soovitatakse

neutrofiilide absoluutarvu määrata iga päev. Edaspidi soovitatakse neutrofiilide absoluutarvu määrata

säilitusravi ajal vähemalt kaks korda nädalas esimesel kahel nädalal ja seejärel üks kord nädalas või

igal teisel nädalal. Tsüklilise ravi korral filgrastiimi annustega 30 MIU (300 μg)/kg ööpäevas võivad

ilmneda patsiendi neutrofiilide absoluutarvu ulatuslikud kõikumised. Madalaima neutrofiilide

absoluutarvu kindlaks tegemiseks soovitatakse võtta vereanalüüsid neutrofiilide absoluutarvu

määramiseks vahetult enne iga filgrastiimi annuse manustamist.

Müelosupressiivsete ravimite suurendatud annustega seotud ohud

Ainult filgrastiimi kasutamine ei välista müelosupressiivsetest ravimitest tingitud trombotsütopeeniat

ega aneemiat. Kuna filgrastiimravi puhul suureneb võimalus nimetatud ravimite annuste või arvu

suurendamiseks, suureneb oht trombotsütopeenia ja aneemia tekkeks. Soovitatav on regulaarne

verepildi jälgimine (vt eespool).

Müelosupressiooni põhjustavad infektsioonid ja pahaloomulised kasvajad

Neutropeeniat võivad põhjustada luuüdi infiltreerivad oportunistlikud infektsioonid (nagu

Mycobacterium aviumi kompleks) või pahaloomulised kasvajad (nt lümfoom). Kui patsiendil esineb

luuüdi infiltratsioon infektsioonide või pahaloomulise kasvaja poolt, tuleks neutropeenia ravimisel

lisaks filgrastiimile rakendada põhihaiguse ravi. Filgrastiimi mõju infektsioonist või pahaloomulisest

kasvajast tingitud luuüdi infiltratsiooni tagajärjel tekkinud neutropeeniale ei ole välja selgitatud.

Erilised ettevaatusabinõud sirprakulise aneemia puhul

Teatatud on mõnedel juhtudel surmaga lõppenud sirprakuliste kriiside tekkest seoses filgrastiimi

kasutamisega sirprakulise aneemiaga patsientide raviks. Filgrastiimi kasutamisel sirprakulise

aneemiaga patsientide raviks peab arst olema ettevaatlik ning eelnevalt hindama raviga seotud

võimalikke riske ja kasu.

Abiained

Biograstim sisaldab sorbitooli. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda

ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Müelosupressiivse tsütotoksilise kemoteraapiaga samal päeval manustatud filgrastiimi ohutus ja

efektiivsus on kindlalt tõestamata. Pidades silmas kiiresti jagunevate müeloidsete rakkude tundlikkust

müelosupressiivsele tsütostaatilisele kemoteraapiale, ei soovitata filgrastiimi kasutada 24 tundi enne ja

24 tundi pärast kemoteraapiat. Esialgsed andmed väikese arvu patsientide kohta, kes on saanud

samaaegset ravi filgrastiimi ja 5-fluorouratsiiliga näitavad, et neutropeenia raskusaste võib suureneda.

Võimalikke koostoimeid teiste vereloome kasvufaktorite ja tsütokiinidega ei ole kliiniliste uuringute

käigus hinnatud.

Kuna liitium soodustab neutrofiilide vabanemist, tugevdab see tõenäoliselt filgrastiimi toimet. Kuigi

seda koostoimet ei ole nõuetekohaselt uuritud, puuduvad tõendid selle koostoime ohtlikkuse kohta.

4.6 Rasedus ja imetamine

Filgrastiimi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Kirjanduse andmetel läbib filgrastiim

rasedatel platsentaarbarjääri. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt

lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Filgrastiimi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole

hädavajalik.

Ei ole teada, kas filgrastiim eritub inimese rinnapiima. Filgrastiimi eritumist piima ei ole loomadel

uuritud. Otsuse tegemisel, kas jätkata/lõpetada rinnaga toitmine või jätkata/lõpetada ravi filgrastiimiga,

tuleb arvesse võtta rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja filgrastiimravist saadavat kasu naisele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Filgrastiim ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kui patsient

tunneb ennast väsinuna, on soovitav autojuhtimisel ja masinate käsitslemisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes said Biograstim´i 541 vähihaiget ja 188 tervet vabatahtlikku. Nendes kliinilistes

uuringutes täheldatud Biograstim´i ohutusprofiil oli ühtiv sellega, mida kirjeldati nimetatud uuringutes

kasutatud referentspreparaadi puhul.

Avaldatud andmete põhjal on filgrastiimravi puhul täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid vastava

esinemissagedusega.

Kõrvaltoimete hindamine põhineb järgmistel esinemissageduse andmetel:

Väga sage: ≥1/10

Sage: ≥1/100, <1/10

Aeg-ajalt: ≥1/1000, <1/100

Harv: ≥1/10000, <1/1000

Väga harv: <1/10000

Teadmata: ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vähihaiged

Kliinilistes uuringutes olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed filgrastiimi soovitatud annuste

manustamisel kerge või keskmise raskusega lihas-skeleti valu (10% patsientidest) ja tugev lihas-skeleti

valu (3% patsiendidest). Lihas-skeleti valu allub üldiselt tavalistele analgeetikumidele. Harvem esineb

soovimatu kõrvaltoimena uroloogilisi häireid, peamiselt kerge või mõõduka düsuuria näol.

Randomiseeritud, platseebokontrollitud kliiniliste uuringute põhjal ei suurenda filgrastiim

tsütotoksilise kemoteraapiaga seotud kõrvaltoimete esinemissagedust. Nii filgrastiimi/kemoteraapia

kui platseebo/kemoteraapia puhul esinesid võrdse sagedusega järgmised kõrvaltoimed: iiveldus ja

oksendamine, alopeetsia, kõhulahtisus, väsimus, isutus, mukosiit, peavalu, köha, nahalööve, valu

rinnus, üldine nõrkus, kurguvalu, kõhukinnisus ja täpsustamata valu.

Filgrastiimi soovitatud annuste manustamisel on kirjeldatud pöörduvat, annusest sõltuvat ja enamasti

kerget või mõõdukat laktaatdehüdrogenaasi (LDH) aktiivsuse, alkaalse fosfataasi aktiivsuse, seerumi

kusihappesisalduse ja gammaglutamüültransferaasi (GGT) aktiivsuse suurenemist. Kirjeldatud

muutused tekkisid vastavalt 50%, 35%, 25% ja 10% patsientidest.

Aeg-ajalt on ilmnenud mööduv ja ravi mittevajav vererõhu langus.

Teatatud on GvHD juhtudest ja surmajuhtudest patsientidel, kes on saanud G-CSFi pärast allogeenset

luuüdi siirdamist (vt lõik 5.1).

Patsientidel, kes said suurtes annustes kemoteraapiat sellele järgnenud autoloogse luuüdi siirdamisega,

on aeg-ajalt kirjeldatud vaskulaarseid häireid, sealhulgas oklusiivseid veenihaigusi ning vee ja

elektrolüütide tasakaalu häireid. Põhjuslikku seost filgrastiimiga ei ole tuvastatud.

Filgrastiimiga ravitud patsientidel on väga harvadel juhtudel kirjeldatud naha vaskuliiti, mille

tekkemehhanism ei ole teada.

Aeg-ajalt on kirjeldatud Sweet’i sündroomi (äge febriilne dermatoos) teket. Ent kuna märkimisväärne

osa nendest patsentidest põdes leukeemiat, mida seostatakse Sweet’i sündroomi tekkega, ei ole

põhjuslikku seost filgrastiimiga tuvastatud.

Üksikjuhtudel on kirjeldatud reumatoidartriidi ägenemist.

Filgrastiimravi saavatel kasvajatega patsientidel on teatatud pseudopodagra esinemisest.

Harva on teatatud pulmonaalsete kõrvaltoimete, kaasa arvatud interstitsiaalse pneumoonia, kopsuturse

ja kopsuinfiltraatide tekkest, mille järgselt tekkis mõnedel juhtudel hingamispuudulikkus või

täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (ARDS), mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4).

Allergilised reaktsioonid: Teatatud on allergilist tüüpi reaktsioonide, kaasa arvatud anafülaksia,

nahalööbe, urtikaaria, angioödeemi, hingelduse ja hüpotensiooni tekkest filgrastiimiga ravitud

patsientidel nii ravimi esmakordsel kui korduval manustamisel. Üldiselt esines seda sagedamini ravimi

intravenoossel manustamisel. Mõnedel juhtudel viis korduv manustamine sümptomite taastekkeni,

viidates põhjuslikule seosele. Tõsise allergilise reaktsiooni saanud patsientidel peab ravi filgrastiimiga

püsivalt lõpetama.

Sirprakulise aneemiaga patsientidel on üksikjuhtudel kirjeldatud sirprakulisi kriise (vt lõik 4.4).

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Alkaalse fosfataasi aktiivsuse

suurenemine, LDH aktiivsuse

suurenemine,

kusihappesisalduse suurenemine

Närvisüsteemi häired Sage Peavalu

Vaskulaarsed häired Harv Veresoonte kahjustus

Respiratoorsed, rindkere ja Sage Köha, kurguvalu

mediastiinumi häired Väga harv Kopsuinfiltraadid

Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus/oksendamine

Sage Kõhukinnisus, isutus,

kõhulahtisus, mukosiit

Maksa ja sapiteede häired Väga sage GGT aktiivsuse suurenemine

Naha ja nahaaluskoe Sage Alopeetsia, nahalööve

kahjustused Väga harv Sweet’i sündroom, naha

vaskuliit

Lihas-skeleti ja sidekoe Väga sage Valu rinnus, lihas-skeleti valu

kahjustused Väga harv Reumatoidartriidi ägenemine

Neerude ja kuseteede häired Väga harv Uroloogilised häired

Sage Väsimus, üldine nõrkus

Aeg-ajalt Täpsustamata valu

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid

Väga harv Allergiline reaktsioon

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimine perifeersesse verre tervetel doonoritel

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeks oli kerge kuni mõõdukas mööduv lihas-skeleti valu.

Leukotsütoosi (leukotsüüdid > 50 x 109/l) täheldati 41% doonoritest ning filgrastiimi ja leukafereesi

järgset mööduvat trombotsütopeeniat (trombotsüüdid < 100 x 109/l) täheldati 35% doonoritest.

Filgrastiimi saanud tervetel doonoritel on kirjeldatud mööduvat alkaalse fosfataasi, LDH, ASAT

(aspartaataminotransferaasi) aktiivsuse ja seerumi kusihappesisalduse vähest suurenemist, mis ei

avaldunud kliiniliselt.

Väga harva on kirjeldatud artriidinähtude ägenemist.

Väga harva on teatatud raskekujulistele allergilistele reaktsioonidele viitavatest sümptomitest.

Perifeersest verest separeeritud tüvirakkude doonoritega läbiviidud uuringutes on kirjeldatud peavalu

juhtusid, mis olid tõenäoliselt seotud filgrastiimi manustamisega.

Tervetel doonoritel ja patsientidel on G-CSF-i manustamise järgselt sageli teatatud üldjuhul

asümptomaatilise splenomegaalia ja väga harvadel juhtudel põrnarebendi juhtudest (vt lõik 4.4).

Turustamisjärgses faasis on väga harva teatatud pulmonaalsetest kõrvaltoimetest (veriköha,

kopsuhemorraagia, kopsuinfiltraadid, düspnoe, hüpoksia) tervetel doonoritel (vt lõik 4.4).

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Väga sage Leukotsütoos,

trombotsütopeenia

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt Põrna kahjustus

Sage Alkaalse fosfataasi aktiivsuse

suurenemine, LDH aktiivsuse

suurenemine

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt ASAT aktiivsuse suurenemine,

hüperurikeemia

Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu

Lihas-skeleti ja sidekoe Väga sage Lihas-skeleti valu

kahjustused Aeg-ajalt Reumatoidartriidi ägenemine

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt Raskekujuline allergiline

reaktsioon

Raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsiendid

Seoses filgrastiimi manustamisega raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidele on kirjeldatud

kõrvaltoimeid ning mõnel juhul on nende esinemissagedus aja jooksul vähenenud.

Kõige sagedasemad filgrastiimiga seotud kõrvaltoimed olid luuvalu ning üldine lihas-skeleti valu.

Kirjeldatud on ka põrna suurenemist, mis vähestel juhtudel võib olla progresseeruva iseloomuga, ning

trombotsütopeeniat. Vahetult pärast ravi alustamist filgrastiimiga on kirjeldatud peavalu ja

kõhulahtisust, tavaliselt alla 10% patsientidest. Kirjeldatud on ka aneemia ja ninaverejooksu

juhtumeid.

Täheldatud on asümptomaatilist mööduvat seerumi kusihappesisalduse, laktaatdehüdrogenaasi ja

alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemist. Samuti on kirjeldatud mööduvat mõõdukat mittetühja

kõhuga mõõdetud veresuhkru taseme langust.

Kõrvaltoimed, mis võivad olla seotud filgrastiimraviga ja esinesid tüüpiliselt alla 2% raskekujulise

kroonilise neutropeeniaga patsientidest, olid süstekoha reaktsioon, peavalu, hepatomegaalia,

liigesevalu, alopeetsia, osteoporoos ja lööve.

Pikaajalisel kasutamisel on 2% raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidest kirjeldatud naha

vaskuliidi esinemist. Väga vähestel juhtudel on esinenud proteinuuriat/hematuuriat.

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Väga sage Aneemia, splenomegaalia

Sage Trombotsütopeenia

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt Põrna kahjustus

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Veresuhkru taseme langus,

alkaalse fosfataasi ja LDH

aktiivsuse suurenemine,

hüperurikeemia

Närvisüsteemi häired Sage Peavalu

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Väga sage Ninaverejooks

Seedetrakti häired Sage Kõhulahtisus

Maksa ja sapiteede häired Sage Hepatomegaalia

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Sage Alopeetsia, naha vaskuliit,

süstekoha valu, lööve

Lihas-skeleti ja sidekoe Väga sage Lihas-skeleti valu

kahjustused Sage Osteoporoos

Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Hematuuria, proteinuuria

HIV-ga patsiendid

Kliinilistes uuringutes olid ainsateks filgrastiimi manustamisega järjekindlalt seotud kõrvaltoimeteks

lihas-skeleti valu, eelkõige kerge kuni mõõdukas luuvalu ja lihasvalu. Nende kõrvaltoimete

esinemissagedus oli sarnane vähihaigetel kirjeldatuga.

Põrna suurenemist seostati filgrastiimraviga < 3% patsientidest. Kõigil juhtudel oli põrna suurenemine

arstliku läbivaatuse põhjal kerge kuni keskmise raskusega, kliiniliselt healoomulise kuluga ja ühelgi

juhul ei diagnoositud hüpersplenismi ning ei olnud vajalik põrna eemaldamine. Põrna suurenemine on

HIV-infektsiooniga patsientide puhul tavaliseks leiuks, mida esineb erinevas raskusastmes enamikel

AIDSihaigetel. Seos filgrastiimraviga on ebaselge.

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Põrna kahjustus

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Väga sage Lihas-skeleti valu

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

Tavaliselt langeb filgrastiimravi lõpetamisel 1...2 päeva jooksul tsirkuleerivate neutrofiilide hulk 50%,

saavutades normaalse taseme 1...7 päevaga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: kolooniat stimuleerivad faktorid, ATC-kood: L03AA02

Inimese G-CSF on glükoproteiin, mis reguleerib küpsete neutrofiilide produktsiooni ja vabanemist

luuüdist. Biograstim´is sisalduv r-metHuG-CSF (filgrastiim) põhjustab 24 tunni jooksul

märkimisväärse neutrofiilide ja vähemal määral monotsüütide arvu suurenemise perifeerses veres.

Mõnedel raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidel võib filgrastiim esile kutsuda ka

tsirkuleerivate eosinofiilide ja basofiilide arvu vähese suurenemise võrreldes algväärtusesega; mõnedel

neist patsientidest võib eosinofiilia või basofiilia esineda juba enne ravi. Soovitatud annuste

kasutamisel on neutrofiilide arvu suurenemine annusest sõltuv. Kemotaktilise ja

fagotsütoosifunktsiooni uuringud on näidanud, et filgrastiimi toimel produtseeritud neutrofiilid on

normaalsete või võimendatud omadustega. Filgrastiimravi lõpetamise järgselt väheneb tsirkuleerivate

neutrofiilide hulk 50% võrra 1...2 päeva jooksul, normaalne tase saabub 1...7 päeva jooksul.

Tsütotoksilist kemoteraapiat saavate patsientide ravi filgrastiimiga vähendab oluliselt neutropeenia ja

febriilse neutropeenia esinemissagedust, raskust ja kestust. Ägeda müeloidse leukeemiaga patsientide

induktsioonravile või müeloablatiivsele ravile koos pärastise luuüdi siirdamisega järgnev ravi

filgrastiimiga vähendab oluliselt febriilse neutropeenia kestust, antibiootikumide kasutamist ja

hospitaliseerimist. Kummalgi juhul ei vähenenud palaviku esinemissagedus ega registreeritud

infektsioonide arv. Müeloablatiivse ravi järgselt luuüdi siirdamise läbi teinud patsientidel palaviku

kestus ei lühenenud.

Ravi filgrastiimiga nii üksinda kui kemoteraapia järgselt mobiliseerib vereloome tüvirakud

perifeersesse verre. Neid autoloogseid perifeerse vere tüvirakke on võimalik koguda ja pärast

suureannuselist tsütotoksilist kemoteraapiat tagasi manustada nii lisaks luuüdi siirdamisele kui selle

asemel. Perifeerse vere tüvirakkude infusioon kiirendab hemopoeetilist taastumist, lühendades

hemorraagiliste komplikatsioonide võimalikku tekke perioodi ja vähendades trombotsüütide ülekande

vajadust.

Filgrastiimiga mobiliseeritud allogeensete perifeerse vere tüvirakkude retsipientidel tekkis

märkimisväärselt kiirem hematoloogiliste näitajate paranemine, mis lühendas olulisel määral

trombotsüütide taastumise aega võrreldes allogeense luuüdi siirdamisega.

Euroopas läbi viidud ühes retrospektiivses uuringus hinnati G-CSFi kasutamist ägeda leukeemiaga

patsientidel allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt ja täheldati, et G-CSFi manustamisel suurenes

transplantaat-peremehe vastu haiguse tekkerisk, raviga seotud suremus (RSS) ja üldine suremus.

Teises rahvusvahelises retrospektiivses uuringus ägeda ja kroonilise müelogeense leukeemiaga

patsientidel ei esinenud muutust transplantaat-peremehe vastu haiguse tekkeriski, RSS ja üldise

suremuse osas. Allogeense transplantaadi uuringute meta-analüüsis, sealhulgas 9 prospektiivset

randomiseeritud uuringut, 8 retrospektiivset uuringut ja 1 kontrollitud juhuga uuring, ei täheldatud

muutust ägeda või kroonilise transplantaat-peremehe vastu haiguse tekkeriski või raviga seotud

varajase suremuse osas.

aAnalüüs hõlmab luuüdi transplantaadi uuringuid sel perioodil; mõnedes uuringutes kasutati GM-CSFi

(granulotsüütide ja makrofaagide kolooniaid stimuleeriv tegur)

bAnalüüs hõlmab luuüdi transplantaadiga patsiente sel perioodil

Enne allogeenset perifeerse vere tüvirakkude siirdamist võimaldab filgrastiimi kasutamine tervetel

doonoritel tüvirakkude mobiliseerimiseks koguda 4 x 106 CD34+ rakku kg retsipiendi kehakaalu kohta

enamikelt doonoritelt pärast kahte leukafereesi. Tervetele doonoritele manustatakse subkutaanne

annus 10 μg/kg ööpäevas 4...5 järjestikusel päeval.

Raskekujulise kroonilise neutropeeniaga (raskekujuline kaasasündinud, tsükliline ja idiopaatiline

neutropeenia) laste ja täiskasvanud patsientide ravimisel filgrastiimiga suureneb püsivalt neutrofiilide

absoluutarv perifeerses veres ning väheneb infektsioonide ja nendega seotud tüsistuste oht.

Filgrastiimi kasutamine HIV-infektsiooniga patsientidel säilitab normaalset neutrofiilide arvu, mis

võimaldab ettenähtud viirusevastaste ja/või teiste müelosupressiivsete ravimite kasutamist. Puuduvad

tõendid selle kohta, et filgrastiimiga ravitud HIV-infektsiooniga patsientidel suureneks HI-viiruse

replikatsioon.

Sarnaselt teistele vereloome kasvufaktoritele on ka G-CSF puhul demonstreeritud in vitro

stimuleerivaid omadusi inimese endoteelirakkudele.

Biograstim´i efektiivsust ja ohutust on hinnatud randomiseeritud, kontrollitud III faasi uuringutes

rinnanäärmevähi, kopsuvähi ja mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientidel. Raskekujulise neutropeenia

kestuse ja febriilse neutropeenia esinemissageduse osas ei esinenud olulisi erinevusi Biograstim´i ja

referentspreparaadi vahel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

196 terve vabatahtliku osalusega randomiseeritud, ühekordse annuse ühepoolselt pimedates, ristuva

ülesehitusega uuringutes oli Biograstim´i farmakokineetiline profiil nii subkutaanse kui intravenoosse

manustamise järgselt võrreldav referentspreparaadi omaga.

Filgrastiimi kliirens on korrelatsioonis esmase farmakokineetikaga nii nahaaluse kui veenisisese

manustamise korral. Filgrastiimi eliminatsiooni poolväärtusaeg seerumist on ligikaudu 3,5 tundi ja

kliirens ligikaudu 0,6 ml/min/kg. Filgrastiimi kuni 28 päeva kestev püsiinfusioon autoloogsest luuüdi

siirdamisest taastuvatele haigetele ei kutsunud esile ravimi kuhjumist ega eliminatsiooni

poolväärtusaja pikenemist. Filgrastiimi kontsentratsioon seerumis on annusega positiivses lineaarses

sõltuvuses nii veenisisese kui nahaaluse manustamise korral. Soovitatud annuste subkutaansel

manustamisel püsib kontsentratsioon seerumis 8...16 tunni jooksul üle 10 ng/ml. Jaotusruumala veres

on ligikaudu 150 ml/kg.

Vähihaigetel oli Biograstim´i ja referentspreparaadi farmakokineetiline profiil võrreldav nii ühekordse

kui korduva subkutaanse manustamise puhul.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja lokaalse taluvuse mittekliinilised uuringud ei ole

näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kroonilise toksilisuse prekliinilised uuringud on näidanud oodatud farmakoloogilisi toimeid,

sealhulgas leukotsüütide arvu suurenemist, müeloidset hüperplaasiat luuüdis, ekstramedullaarset

hemopoeesi ja põrna suurenemist.

Rottidel ei täheldatud toimet isaste ja emaste loomade viljakusele või gestatsioonile. Rottide ja

küülikutega läbi viidud uuringutest ei ole saadud tõendeid filgrastiimi teratogeensuse kohta.

Küülikutel on täheldatud embrüo kaotuse esinemissageduse suurenemist, kuid väärarenguid ei ole

leitud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Jää-äädikhape

Naatriumhüdroksiid

Sorbitool (E420)

Polüsorbaat 80

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Biograstim´i ei tohi lahjendada naatriumkloriidilahusega.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus

6.6.

Lahjendatud filgrastiim võib adsorbeeruda klaasile ja plastikmaterjalidele, kui seda ei ole lahjendatud

lõigus 6.6 kirjeldatud viisil.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

Pärast lahjendamist: Lahjendatud infusioonilahuse keemilist ja füüsikalist stabiilsust on

demonstreeritud 24 tundi temperatuuril 2C...8C. Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb

preparaat ära kasutada kohe. Kui seda ei kasutata kohe, on kasutamisele eelnevate säilitusaegade ja

-tingimuste eest vastutav kasutaja ning need ei tohi tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2C...8C,

välja arvatud juhul, kui lahjendamine on aset leidnud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes

tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2C...8C).

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist süstel püsivalt ühendatud roostevabast terasest nõelaga koos kaitseseadisega või ilma

kaitseseadiseta, nõelatorke ja süstla taaskasutuse vältimseks.

Pakendis 1, 5 või 10 süstelit 0,5 ml süste- või infusioonilahusega või multipakendis 10 (2 x 5) süstelit

0,5 ml süste- või infusioonilahusega.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Vajadusel võib Biograstim´i lahjendada glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahuses.

Lahjenduse lõplik kontsentratsioon ei tohiks kunagi olla väiksem kui 0,2 MIU (2 μg)/ml.

Enne kasutamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Kasutada tohib ainult selget lahust, mis ei sisalda

osakesi.

Kui filgrastiim on lahjendatud kontsentratsioonini alla 1,5 MIU (15 μg)/ml, tuleb lahusele lisada

inimese seerumalbumiini (HSA) kuni lõpliku kontsentratsioonini 2 mg/ml.

Näide: kui 20 ml lõplikku süstelahust sisaldab filgrastiimi vähem kui 30 MIU (300 μg), peab sellele

enne manustamist lisama 0,2 ml 200 mg/ml (20%) inimese albumiini lahust.

Glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahuses lahjendatud Biograstim sobib kokku klaasi ning

mitmesuguste plastikmaterjalidega, sealhulgas PVC, polüolefiini (polüpropüleeni ja polüetüleeni

kopolümeer) ja polüpropüleeniga.

Biograstim ei sisalda säilitusaineid. Bakteriaalse kontaminatsiooni riski tõttu on Biograstim´i süstlad

mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Juhuslik kokkupuude külmumistemperatuuriga ei mõjuta ebasoodsalt Biograstim´i stabiilsust.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

CT Arzneimittel GmbH

Lengeder Straße 42a

D-13407 Berlin

Saksamaa

See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/450/001

EU/1/08/450/002

EU/1/08/450/003

EU/1/08/450/004

EU/1/08/450/009

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise aeg: 15 September 2008.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel