Bonviva

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bonviva, 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg ibandroonhapet (ibandroonhappe

naatriummonohüdraadina).

Abiained: Sisaldab 162,75 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Valget kuni kollakasvalget värvi, pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele

küljele on sisse pressitud märge „BNVA“ ja teisele „150“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Osteoporoosi ravi menopausijärgses eas naistel, kellel on suurenenud risk luumurdude tekkeks (vt lõik

5.1). Tõendatud on selgroolülide murru ohu vähenemine, kuid ravimi efektiivsus reieluukaela

murdude vähendamisel ei ole tõendatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatud annus on üks 150 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord kuus. Tablett tuleb

eelistatult võtta iga kuu samal päeval.

Bonviva tablette võetakse hommikul tühja kõhuga (vähemalt 6 tundi söömata) üks tund enne esimest

söögi- ja joogikorda (va vesi, vt lõik 4.5). Samuti tuleb enne Bonviva tablettide võtmist vältida teiste

suukaudsete ravimite ja toidulisandite (sh kaltsium) võtmist.

Kui annus ununeb võtmata, tuleb patsiente juhendada, et nad võtaksid ühe Bonviva 150 mg tableti

järgmisel hommikul juhul, kui järgmise ettenähtud annuse võtmise aeg ei ole järgneva 7 päeva

jooksul. Seejärel peavad patsiendid jätkama annuse manustamist üks kord kuus esialgsel määratud

kuupäeval.

Kui järgmise ettenähtud annuse võtmise aeg on 7 päeva jooksul, peavad patsiendid ootama selle ajani

ning seejärel jätkama ühe tableti võtmist kord kuus esialgse skeemi järgi.

Samal nädalal ei tohi võtta kahte tabletti.

Kui igapäeva toidus on kaltsiumi ja/või D-vitamiini sisaldus ebapiisav, peab patsient kasutama

lisapreparaate (vt lõik 4.4 ja lõik 4.5).

Optimaalne bisfosfonaatravi kestus osteoporoosi korral ei ole määratud. Ravi jätkamise vajadust tuleb

taashinnata perioodiliselt kaaludes Bonviva võimalikke riske ja kasu individuaalsetele patsientidele,

eriti viie või enama kasutusaasta järel.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid

Kerge kuni keskmise neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30 ml/min või üle selle) patsientide puhul

ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kuna vastavad kliinilised kogemused on vähesed, ei soovitata Bonviva´t kasutada, kui kreatiniini

kliirens on alla 30 ml/min (vt lõik 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Lastel ei ole Bonviva kasutamine asjakohane ning seda pole uuritud.

Manustamisviis

Suukaudne.

Tabletid neelatakse tervelt koos klaasi veega (180...240 ml). Ravimi võtmise ajal peab patsient seisma

või sirgelt istuma. Pärast Bonviva võtmist ei tohi patsient 1 tunni jooksul pikali heita.

Bonviva’t tohib võtta ainult puhta joogiveega. Palun pange tähele, et osad mineraalveed võivad olla

suure kaltsiumisisaldusega ja neid ei tohi seetõttu kasutada.

Patsient ei tohi tabletti närida ega imeda, kuna see võib põhjustada haavandite teket suu ja neelu

piirkonnas.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus ibandroonhappe või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes

- Hüpokaltseemia

- Söögitoru haigused, mis aeglustavad söögitoru tühjenemist, nagu striktuur või akalaasia

- Võimetus püsti seista või sirgelt istuda vähemalt 60 minutit

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpokaltseemia

Enne Bonviva’ga ravi alustamist tuleb korrigeerida olemasolev hüpokaltseemia. Efektiivselt tuleb

ravida ka teisi luu- ja mineraalide ainevahetuse häireid. Kõikide patsientide puhul on tähtis piisavas

koguses kaltsiumi ja D-vitamiini saamine.

Seedetrakti häired

Suu kaudu manustatavad bisfosfonaadid võivad põhjustada seedetrakti ülemise osa limaskesta paikset

ärritust. Võimaliku ärritava toime ja olemasoleva seedetrakti haiguse võimaliku süvenemise tõttu peab

olema ettevaatlik Bonviva manustamisel seedetrakti ülemise osa ägedate haigustega patsientidele (nt

teadaolev Barretti söögitoru, düsfaagia, muud söögitoru haigused, gastriit, duodeniit või haavandid).

Suukaudsete bisfosfonaatidega ravi saavatel patsientidel on kõrvaltoimetena kirjeldatud ösofagiiti,

söögitoru haavandeid ja erosioone, mis mõningatel juhtudel on olnud raskekujulised ja vajanud

hospitaliseerimist, harva koos verejooksuga või selle tagajärjel tekkinud söögitoru striktuuri või

perforatsiooniga. Raskekujuliste söögitoru kõrvaltoimete risk tundub olevat suurem patsientidel, kes ei

järgi annustamisjuhiseid ja/või jätkavad suukaudsete bisfosfonaatide võtmist pärast söögitoru

ärritusele viitavate sümptomite tekkimist. Patsiendid peavad pöörama erilist tähelepanu

annustamisjuhistele ning olema võimelised neid järgima (vt lõik 4.2).

Arstid peavad olema tähelepanelikud selliste kaebuste ja sümptomite suhtes, mis viitavad võimalikule

söögitorukahjustusele ning patsiente tuleb juhendada, et nad lõpetaksid Bonviva võtmise ja pöörduksid

arsti poole, kui neil tekib düsfaagia, valulikkus neelamisel, rinnakutagune valu või kõrvetised või

nende süvenemine.

Kuigi kontrollitud kliinilistes uuringutes riski suurenemist ei täheldatud, on müügiloa saamise järgselt

suukaudsete bisfosfonaatide kasutamisel kirjeldatud mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandeid, millest

mõned on olnud raskekujulised ja komplikatsioonidega.

Kuna nii mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid kui ka bisfosfonaate seostatakse seedetrakti

ärrituse tekkega, tuleks samaaegsesse manustamisse suhtuda ettevaatusega.

Lõualuu osteonekroos

Eelkõige intravenoosselt manustatavaid bisfosfonaate sisaldavaid raviskeeme saavatel vähihaigetel on

kirjeldatud lõualuu osteonekroosi, mis on üldjuhul seotud hambaekstraktsiooni ja/või paikse

infektsiooniga (sh osteomüeliit). Paljud neist patsientidest said ka kemoteraapiat ja kortikosteroide.

Lõualuu osteonekroosi on kirjeldatud ka suukaudseid bisfosfonaate saavatel osteoporoosiga

patsientidel.

Kaasnevate riskifaktoritega (nt vähk, kemoteraapia, kiiritusravi, kortikosteroidide kasutamine, halb

suuõõne hügieen) patsientidel tuleks enne bisfosfonaatidega ravi alustamist teostada suuõõne ja

hammaste uuring koos vajaliku preventiivse raviga.

Ravi ajal peavad need patsiendid võimalusel hoiduma invasiivsetest hambaraviprotseduuridest.

Patsientidel, kellel tekib bisfosfonaatravi ajal lõualuu osteonekroos, võivad kirurgilised

hambaraviprotseduurid seisundit halvendada. Hambaraviprotseduure vajavate patsientide kohta

puuduvad andmed, mis näitaksid, kas bisfosfonaatravi lõpetamine vähendab lõualuu osteonekroosi

riski. Iga patsiendi raviplaan peab põhinema raviarsti kliinilisel hinnangul, mis arvestab individuaalset

kasu ja riski suhet.

Reieluu atüüpilised murrud

Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud

atüüpilistest reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud

võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist.

Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid

kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega

sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb

reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud.

Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest. Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist

reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda

bisfosfonaatravi lõpetamist.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või

kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise

reieluumurru esinemist.

Neerukahjustus

Kuna vastavad kliinilised kogemused on vähesed, ei soovitata Bonviva’t kasutada, kui kreatiniini

kliirens on alla 30 ml/min (vt lõik 5.2).

Galaktoosi talumatus

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, Lapp-laktaasi puudulikkusega või glükoosi-galaktoosi

malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Toiduga koos võtmisel ibandroonhappe suukaudne biosaadavus üldiselt väheneb. Eelkõige kaltsiumi

ja teisi multivalentseid katioone (nagu näiteks alumiinium, magneesium, raud) sisaldavad tooted, sh

piim, omavad tõenäoliselt mõju Bonviva tablettide imendumisele, mida kinnitavad ka loomkatsed.

Seetõttu ei tohiks patsiendid Bonviva võtmisele eelnenud ööl süüa (vähemalt 6 tundi) ja kõht peab

pärast annuse võtmist jääma üheks tunniks tühjaks (vt lõik 4.2).

Kaltsiumipreparaadid, antatsiidid ja osad multivalentseid katioone (nagu näiteks alumiinium,

magneesium, raud) sisaldavad peroraalsed ravimpreparaadid omavad tõenäoliselt mõju Bonviva

tablettide imendumisele. Seetõttu ei tohi vähemalt kuus tundi enne ja 1 tund pärast Bonviva võtmist

teisi ravimeid võtta.

Metaboolsete koostoimete teke ei ole tõenäoline, kuna ibandroonhape ei pärsi peamisi inimese maksas

olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri P450 süsteemi rottidel. Plasmavalkudega seondub 85 %-87 %

toimeainest (saadud in vivo ravimi terapeutiliste kontsentratsioonide juures) ja seetõttu on väike

võimalus koostoimete tekkeks seoses seondumiskohtadelt välja tõrjumisega. Ibandroonhape eritub

ainult renaalse ekskretsiooni teel ega läbi biotransformatsiooni. Tõenäoliselt ei kuulu sekretoorsete

radade alla happelised või aluselised transpordisüsteemid, mis osalevad teiste toimeainete

ekskretsioonis.

Osteoporoosiga postmenopausis naistel läbiviidud kaheaastases uuringus (BM 16549) oli seedetrakti

ülaosa kõrvaltoimete esinemissagedus pärast esimest ja teist aastat aspiriini või MSPVA’de

samaaegsel kasutamisel sarnane patsientidel, kes said ibandroonhapet annuses 2,5 mg päevas või

150 mg üks kord kuus.

Enam kui 1500 patsiendist, kes osalesid ibandroonhappe erinevaid annustamisskeeme võrdlevas

uuringus BM 16549, kasutasid esimesel ja teisel aastal vastavalt 14 % ja 18 % histamiini (H2)

retseptorite blokaatoreid või prootonpumba inhibiitoreid. Nende seas oli seedetrakti ülaosa

kõrvaltoimete esinemissagedus sarnane patsientidel, kes said Bonviva’t annuses 150 mg üks kord kuus

või ibandroonhapet 2,5 mg päevas.

Tervetel meessoost vabatahtlikel ja menopausijärgses eas naistel põhjustas ranitidiini intravenoosne

manustamine ibandroonhappe biosaadavuse suurenemist ligikaudu 20 %, seda tõenäoliselt

maohappesuse vähenemise tõttu. See jääb ibandroonhappe biosaadavuse normaalse varieeruvuse

piiridesse ning annust ei ole vaja muuta, kui Bonviva’t manustatakse koos H2-antagonistide või teiste

mao pH väärtust suurendavate ravimitega.

Farmakokineetiliste koostoimete uuringud menopausijärgses eas naistega on näidanud, et koostoimeid

tamoksifeeni või hormoonasendusraviga (östrogeen) ei esine.

Melfalaani/prednisolooni samaaegsel manustamisel hulgimüeloomiga patsientidele ei ole koostoimeid

täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ibandroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed rottidega on

näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Bonviva´t ei tohi kasutada raseduse ajal.

Rinnaga toitmine

Pole teada, kas ibandroonhape imendub inimestel rinnapiima. Uuringud lakteerivate rottidega on

näidanud ibandroonhappe madalate kontsentratsioonide esinemist rinnapiimas pärast ravimi

intravenoosset manustamist.

Bonviva´t ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Puuduvad inimestelt saadud andmed ibandroonhappe toime kohta. Reproduktsiooniuuringutes, kus

ravimit manustati rottidele suu kaudu, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust. Uuringutes, kus

ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust suurtes

ööpäevastes annustes (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ibandroonhappe 2,5 mg päevas suukaudse ravi ohutust on uuritud 1251 patsiendil, kes osalesid neljas

platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus ning kellest suur enamus osales keskses kolmeaastases

luumurdude uuringus (MF4411). Kõigis nendes uuringutes oli ibandroonhappe 2,5 mg päevas üldine

ohutusprofiil sarnane platseeboga.

Osteoporoosiga postmenopausis naistel läbiviidud kaheaastases uuringus (BM 16549) oli Bonviva

150 mg üks kord kuus ja ibandroonhappe 2,5 mg päevas üldine ohutus sarnased. Üldine patsientide

protsent, kellel tekkis ravimi kõrvaltoime, oli pärast esimest ja pärast teist aastat vastavalt 22,7 % ja

25,0 % Bonviva 150 mg üks kord kuus kasutamisel. Enamik kõrvaltoimeid olid kerge või mõõduka

raskusega. Enamikel juhtudel ei olnud vaja ravi lõpetada.

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoime oli liigesvalu.

Järgnevalt on organsüsteemi klasside järgi loetletud kõrvaltoimed, mis olid uurijate hinnangul

põhjuslikult seotud Bonviva’ga.

Esinemissagedused on määratletud kui sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100),

harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on

kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Kõrvaltoimed, mis tekkisid postmenopausis naistel, kes said Bonviva’t 150 mg üks kord kuus

või ibandroonhapet 2,5 mg päevas III faasi uuringutes BM16549 ja MF4411, ning

turustamisjärgse kogemuse käigus.

* Vt lisainfot allpool

† Tuvastatud turustamisjärgse kogemuse käigus

Seedetrakti kõrvalnähud

Üks kord kuus manustatava ravi uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli anamneesis seedetrakti

haigus, sh ilma hiljutise verejooksu või hospitaliseerimiseta peptilise haavandiga patsiendid ning

patsiendid ravile alluva düspepsia või refluksiga. Nende patsientide puhul puudus erinevus seedetrakti

ülaosa kõrvaltoimete osas 150 mg üks kord kuus ja 2,5 mg päevas kasutamisel.

Gripitaoline haigus

Mööduvaid gripilaadseid sümptomeid on kirjeldatud Bonviva 150 mg üks kord kuus kasutamisel,

tüüpiliselt pärast esimese annuse manustamist. Need sümptomid olid üldjuhul lühiajalised, kerge või

keskmise raskusega ning taandusid ravi jätkamisel ilma abinõusid rakendamata. Gripilaadne haigus

hõlmab nähtusid, mida kirjeldati kui ägeda faasi reaktsiooni, või sümptomeid, nagu lihasvalu,

liigesvalu, palavik, külmavärinad, väsimus, iiveldus, isutus või luuvalu.

Lõualuu osteonekroos

Bisfosfonaatidega ravitud patsientidel on kirjeldatud lõualuu osteonekroosi. Enamikke juhtusid

täheldati vähihaigetel, kuid neid on kirjeldatud ka osteoporoosi ravi saavatel patsientidel. Lõualuu

osteonekroos on üldjuhul seotud hambaekstraktsiooni ja/või paikse infektsiooniga (sh osteomüeliit).

Vähi diagnoos, kemoteraapia, kiiritusravi, kortikosteroidide kasutamine ja halb suuõõne hügieen on

samuti riskifaktoriteks (vt lõik 4.4).

Silmapõletik

Ibandroonhappe kasutamisel on kirjeldatud silmapõletiku (uveiidi, episkleriidi ja skleriidi) juhtusid.

Mõnikord ei taandunud need juhud enne ibandroonhappe ärajätmist.

4.9 Üleannustamine

Bonviva üleannustamise ravi kohta spetsiifiline informatsioon puudub.

Selle ravimiklassi kohta saadaolevatele andmetele tuginedes võib Bonviva suukaudne üleannustamine

põhjustada seedetrakti ülaosa häireid (nagu näiteks maoärritus, düspepsia, ösofagiit, gastriit,

seedetrakti haavandid) või hüpokaltseemiat. Bonviva sidumiseks tuleks juua piima või manustada

antatsiide ning kõiki tekkinud kõrvaltoimeid ravida sümptomaatiliselt. Kuna esineb risk söögitoru

ärrituse tekkeks, ei tohi oksendamist esile kutsuda ning patsient peab jääma püstiasendisse.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Luuhaiguste raviks kasutatavad ained, bisfosfonaadid, ATC-kood:

M05BA06

Toimemehhhanism

Ibandroonhape on väga tugeva toimega bisfosfonaat, mis kuulub lämmastikku sisaldavate

bisfosfonaatide gruppi. Sellesse ravimgruppi kuuluvad ained toimivad selektiivselt luukoesse ja

pärsivad spetsiifiliselt osteoklastide aktiivsust, luukoe moodustumist otseselt mõjutamata. Ravim ei

mõjuta osteoklastide uuenemist. Ibandroonhape suurendab progressiivselt luumassi ja vähendab

luumurdude esinemissagedust, kuna menopausijärgses eas naiste luukoe lagundamise kiirus langeb

menopausieelsele tasemele.

Farmakodünaamilised toimed

Ibandroonhappe farmakodünaamiliseks toimeks on luukoe resorptsiooni pärssimine. In vivo hoiab

ibandroonhape ära luukoe destruktsiooni, mida on eksperimentaalselt tekitatud gonaadide funktsiooni

pärssimise, retinoidide, kasvajate või kasvajaekstraktidega. Noortel (kiiresti kasvavatel) rottidel

pärsitakse ka luukoe endogeenset resorptsiooni, mis viib normaalse luukoe massi suurenemisele

võrreldes ravimit mittesaanud loomadega.

Loomkatsed kinnitavad, et ibandroonhape on väga tugev osteoklastide aktiivsuse pärssija. Kasvueas

rottidel ei täheldatud mineralisatsiooni inhibeerimist ka osteoporoosi raviks vajalikust annusest

5000 korda kõrgemate annuste kasutamisel.

Rottidel, koertel ja ahvidel seostati nii ravimi igapäevast kui vahelduvat (pika manustamisintervalliga)

pikaajalist manustamist uue, normaalse luukoe moodustumisega ning luude mehaanilise tugevuse

paranemise ja püsimisega koguni toksiliste annuste vahemikus. Inimestel leidis ibandroonhappe

igapäevase ja vahelduva manustamise (manustamisintervall 9-10 nädalat) efektiivsus kinnitust

kliinilises uuringus (MF 4411), kus demonstreeriti ibandroonhappe luumurde vältivat toimet.

Loomkatsetes põhjustas ibandroonhape biokeemilisi muutusi, mis viitavad annusest sõltuvale luukoe

resorptsiooni pärssimisele, sh uriinist määratud luukoe kollageeni degradatsiooni markerite

allasurumine (nagu näiteks deoksüpüridinoliin ja ristsidemetega seotud I tüüpi kollageeni Ntelopeptiidid

(NTX)).

I faasi bioekvivalentsuse uuringus, kus osalenud 72 postmenopausis naist said 150 mg suukaudselt iga

28 päeva järel kokku neli annust, täheldati esimese annuse järgset seerumi CTX inhibeerimist juba

24 tundi pärast manustamist (keskmine inhibeerimine 28 %), inhibeerimine oli maksimaalne (69 %)

6 päeva hiljem. Kolmanda ja neljanda annuse järgselt oli keskmine maksimaalne inhibeerimine

6 päeva pärast annuse manustamist 74 %, 28 päeva pärast neljandat annust oli keskmine inhibeerimine

vähenenud 56 %-ni. Edasise annustamiseta kaob luuresorptsiooni biokeemiliste markerite supressioon.

Kliiniline efektiivsus

Tuleks kaaluda sõltumatuid riskifaktoreid nagu näiteks madal LMT, vanus, eelnev luumurdude

esinemine, luumurdude esinemine perekonnas, intensiivne luude ainevahetus ning väike

kehamassiindeks, et kindlaks teha naisi, kellel on suurenenud risk osteoporootiliste murdude tekkeks.

Bonviva 150 mg üks kord kuus

Luukoe mineraalne tihedus (LMT)

Osteoporoosiga postmenopausis naistel (ravieelne lülisamba nimmeosa LMT T-skoor alla -2,5 SD)

läbiviidud kaheaastases topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus (BM 16549) demonstreeriti, et

Bonviva 150 mg üks kord päevas on vähemalt sama efektiivne LMT suurendamisel kui ibandroonhape

2,5 mg päevas. Seda demonstreeriti mõlemas, nii esimese aasta primaarses analüüsis kui teise aasta

kinnitusanalüüsi tulemusnäitajaga (tabel 2).

Peale selle tõestati prospektiivselt planeeritud esimese aasta analüüsil p=0,002 ja teise aasta analüüsil

p<0,001, Bonviva 150 mg üks kord kuus eelis ibandroonhappe 2,5 mg üks kord päevas ees lülisamba

LMT suurendamisel.

Esimesel aastal (primaarsel analüüsil) oli 91,3 % (p=0,005) Bonviva’t 150 mg üks kord kuus saanud

patsientidest LMT suurenenud üle või võrdseks normaalväärtusega (LMT responderid), võrreldes

84,0 % ibandroonhapet 2,5 mg päevas saanud patsientidega. Kahe aasta järel oli ravile reageerinute

protsent Bonviva’t 150 mg üks kord kuus saanute hulgas 93,5 % (p=0,004) ja ibandroonhapet 2,5 mg

päevas saanute hulgas 86,4 %.

Esimesel aastal oli kogu puusaluu LMT suurenenud üle normaalväärtuse või saanud sellega võrdseks

90 % (p<0,001) Bonviva’t 150 mg üks kord kuus saanud patsientidest ja 76,7 % ibandroonhapet

2,5 mg päevas saanutest.Teisel aastal oli kogu puusaluu LMT suurenenud üle normaalväärtuse või

saanud sellega võrdseks 93,4 % (p<0,001) Bonviva’t 150 mg üks kord kuus saanutest ja 78,4 %

ibandroonhapet 2,5 mg päevas saanutest.

Kui võtta arvesse rangemaid kriteeriume, milles kombineeritakse nii lülisamba kui kogu puusaluu

LMT, oli pärast esimest aastat ravile reageerinuid 83,9 % (p<0,001) Bonviva’t 150 mg üks kord kuus

saanutest ja 65,7 % ibandroonhapet 2,5 mg päevas saanutest. Kahe aasta pärast oli sellele kriteeriumile

vastajaid vastavalt 87,1 % (p<0,001) – 150 mg grupis ja 70,5 % 2,5 mg grupis.

Luuainevahetuse biokeemilised markerid

Seerumi CTX taseme kliiniliselt olulist langust täheldati kõigil hindamise ajahetkedel, st 3, 5, 12 ja 24

kuu möödudes. Pärast esimest aastat (esmane analüüs) oli keskmine relatiivne muutus algväärtusest -

76 % Bonviva 150 mg üks kord kuus korral ja -67 % ibandroonhappe 2,5 mg päevas korral. Kahe

aasta pärast oli keskmine relatiivne muutus Bonviva 150 mg üks kord kuus korral -68 % ja 2,5 mg

päevas korral 62 %.

Esimesel aastal identifitseeriti responderitena 83,5 % (p= 0,006) Bonvivat 150 mg üks kord kuus

saanutest ja 73,9 % ibandroonhapet 2,5 mg päevas saanutest (defineerituna kui ≥50 % langus

algväärtusest). Teisel aastal identifitseeriti responderitena 78,7 % (p=0.002) ja 65,6 % patsientidest

vastavalt annuste korral 150 mg üks kord kuus ja 2,5 mg päevas.

Uuringu BM 16549 tulemuste põhjal võib arvata, et Bonviva 150 mg üks kord kuus on luumurdude

vältimisel vähemalt sama efektiivne kui ibandroonhape 2,5 mg päevas.

Ibandroonhape 2,5 mg päevas

Esialgses kolmeaastases, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga luumurru uuringus

(MF 4411) tehti kindlaks uute röntgenoloogiliste/morfomeetriliste ja kliiniliste lülisambamurdude

esinemissageduse statistiliselt ja meditsiiniliselt oluline vähenemine (tabel 3). Selles uuringus hinnati

ibandroonhappe suukaudset annust 2,5 mg päevas ja 20 mg vahelduvat manustamist uuritava

raviskeemina. Ibandroonhapet võeti 60 minutit enne päeva esimest söögi- või joogikorda

(annustamisjärgne tühja kõhu periood). Uuringusse kaasati naised vanuses 55…80 eluaastat, kellel oli

menopausist möödunud vähemalt viis aastat, kelle LMT oli nimmepiirkonnas 2…5 SD alla

menopausieelse keskmise näitaja (T-skoor) vähemalt ühe nimmelüli osas [L1-L4] ja kellel esines üks

kuni neli lülisambamurdu uuringu alustamisel. Kõik patsiendid said 500 mg kaltsiumi ja 400 TÜ Dvitamiini

päevas. Ravimi tõhusust hinnati 2928 patsiendil. Ibandroonhappe 2,5 mg päevas

manustamine vähendas statistiliselt ja meditsiiniliselt oluliselt uute lülisambamurdude

esinemissagedust. Kasutatud raviskeemi juures vähenes kolmeaastase uuringu ajal uute radiograafiliste

lülisambamurdude esinemine 62 % (p=0,0001). Kahe aasta möödumisel täheldati suhtelise riski

vähenemist 61 % (p=0,0006). Statistiliselt olulist erinevust üheaastase ravi järel ei saavutatud

(p=0,056). Luumurruvastane toime püsis kogu uuringu vältel. Puudusid viited toime vähenemise kohta

aja jooksul.

Ka kliiniliste lülisambamurdude esinemissagedus vähenes oluliselt – 49 % (p=0,011). Tugevat toimet

lülisambamurdudele näitas ka statistiliselt oluline kehapikkuse vähenemine võrreldes platseeboga

(p<0,0001).

Ibandroonhappe raviefekti täiendavaks hindamiseks analüüsiti patsientide alarühma, kellel oli uuringu

alustamisel nimmepiirkonna LMT T-skoor alla –2,5. Lülisambamurru riski vähenemine langes kokku

üldpopulatsiooni näitajaga.

Uuringus MF4411 osalenud patsiendikogumis ei täheldatud lülisambaväliste murdude vähenemist,

kuid igapäevane ibandroonhappe annus osutus efektiivseks riskigruppi kuuluvatele patsientidele

(reieluukaela LMT T-skoor < -3,0), kelle puhul täheldati lülisambaväliste murdude vähenemist 69%

võrra.

Igapäevane ravi annusega 2,5 mg andis tulemuseks LMT progressiivse suurenemise skeleti

vertebraalses ja mittevertebraalses osas.

Kolmeaastane nimmepiirkonna LMT suurenemine oli platseeboga võrreldes 5,3 % ja algnäitajaga

võrreldes 6,5 %. Puusapiirkonnas suurenes algnäitaja 2,8 % reieluukaela osas, 3,4 % puusapiirkonnas

ja 5,5 % trochanteri piirkonnas.

Luuainevahetuse biokeemilised markerid (nagu uriini CTX ja seerumi osteokaltsiin) näitasid oodatult

supressiooni menopausieelsele tasemele ja supressiooni maksimaalne tase saavutati 3-6 kuu jooksul.

Kliiniliselt olulist 50 % langust luukoe resorptsiooni biokeemiliste markerite osas täheldati juba ühe

kuu möödumisel ravi alustamisest ibandroonhappe 2,5 mg-ga.

Ravi katkestamisel taastub ravieelne luukoe resorptsiooni faasi intensiivistumine, mida seostatakse

menopausijärgse osteoporoosiga.

Menopausijärgses eas naistelt kaks ja kolm aastat kestnud ravi järgselt võetud luukoe bioptaatide

analüüsi tulemusena oli luukude normaalse kvaliteediga ja puudusid viited mineralisatsiooni häiretele.

Lapsed

Kuna Bonviva’t ei ole uuritud lastel, siis pole selle patsiendigrupi kohta efektiivsuse ega ohutuse

andmeid.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ibandroonhappe peamised farmakoloogilised toimed luukoesse ei ole otseses sõltuvuses tõelisest

plasmakontsentratsioonist, nagu on näidatud erinevates loomakatsetes ja inimestega teostatud

uuringutes.

Imendumine

Suukaudse manustamise järgselt imendub ibandroonhape seedetrakti ülaosast kiiresti ja

plasmakontsentratsioonid suurenevad annusega proportsionaalselt kuni 50 mg annuse võtmisel, sellest

suuremate annuste puhul täheldatakse suuremat kui annusega proportsionaalset suurenemist.

Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati tühja kõhu puhul 0,5 kuni 2 tunni jooksul (keskmiselt

1 tund) ja absoluutne biosaadavus oli ligikaudu 0,6 %. Ravimi võtmisel koos toidu või joogiga (va

puhas vesi) ravimi imendumine vähenes. Ravimi võtmisel tavalise hommikusöögi ajal vähenes

ibandroonhappe biosaadavus ligikaudu 90 % võrreldes tühja kõhuga ravimit võtnud isikute vastavate

näitajatega. Ravimi võtmisel 60 minutit enne päeva esimest toidukorda ei esine olulist ibandroonhappe

biosaadavuse vähenemist. Kui juuakse või süüakse vähem kui 60 minuti möödumisel ibandroonhappe

võtmisest, vähenevad nii biosaadavus kui ka LMT suurenemine.

Jaotumine

Pärast algset süsteemset imendumist seondub ibandroonhape kiiresti luukoesse või väljutatakse

uriiniga. Inimestel on terminaalne jaotusruumala vähemalt 90 l ja luukoesse jõudva annuse kogus

arvutuslikult 40 - 50 % tsirkuleerivast annusest. Valkudega seondub inimeste vereplasmas ligikaudu

85 - 87 % toimeainest (kindlaks tehtud in vitro terapeutiliste kontsentratsioonide juures) ja seega ei ole

ravimite vaheline koostoime seoses seondumiskohalt tõrjumisega tõenäoline.

Biotransformatsioon

Puuduvad tõestusmaterjalid ibandroonhappe metaboliseerumise kohta inimeste või loomade

organismis.

Eliminatsioon

Imendunud ibandroonhappe fraktsioon elimineeritakse vereringest luukoesse imendumise teel

(arvutuslikult 40 - 50 % menopausijärgses eas naistel) ja ülejäänu väljutatakse organismist

muutumatul kujul neerude kaudu. Ibandroonhappe imendumata fraktsioon elimineeritakse

väljaheitega.

Kindlaks tehtud poolväärtuste vahemik on lai, terminaalne poolväärtusaeg on üldiselt vahemikus 10 -

72 tundi. Kuna arvutatud väärtused sõltuvad suuresti uuringu kestusest, kasutatud annusest ja testi

sensitiivsusest, on tegelik terminaalne poolväärtusaeg tõenäoliselt märksa pikem, sarnaselt teiste

bisfosfonaatidega. Esialgsed plasmatasemed langevad kiiresti, saavutades 10 % maksimaalsest

plasmakontsentratsioonist 3 ja 8 tunni möödumisel vastavalt pärast ravimi intravenoosset ja

suukaudset manustamist.

Ibandroonhappe üldkliirens on väike – keskmise väärtusega 84 - 160 ml/min. Renaalne kliirens

(ligikaudu 60 ml/min tervetel menopausijärgses eas naistel) moodustab ligikaudu 50 - 60 %

kogukliirensist ja on seotud kreatiniini kliirensiga. Arvatakse, et erinevus kogu- ja renaalse kliirensi

vahel peegeldab toimeaine omastamist luukoesse.

Farmakokineetika erirühmades

Sugu

Ibandroonhappe biosaadavus ja farmakokineetilised omadused on meestel ja naistel sarnased.

Rass

Ibandroonhappe dispositsiooni osas puuduvad viited kliiniliselt olulistele rassilistele erinevustele

aasialaste ja kaukaaslaste seas. Aafrika põliselanike kohta on saadaval vaid väga vähe andmeid.

Neerukahjustusega patsiendid

Ibandronaadi renaalne kliirens erineva neerukahjustusega patsientidel on lineaarses sõltuvuses

kreatiniini kliirensiga (CLcr).

Kerge kuni keskmise neerukahjustusega (CLcr >30 ml/min) patsientide ravimisel ei ole annuse

kohandamine vajalik, nagu on demonstreeritud uuringus BM 16549, kus enamikel patsientidel oli

kerge või mõõdukas neerukahjustus.

Raske neerukahjustusega (CLcr ≤ 30 ml/min) patsientidele suu kaudu 10 mg päevas ibandroonhappe

manustamisel 21 päeva olid plasmakontsentratsioonid 2 - 3 korda kõrgemad kui normaalse

neerufunktsiooniga isikutel. Ibandroonhappe kogukliirens langes raske neerukahjustusega isikutel

44 ml/min-le. Pärast 0,5 mg intravenoosset manustamist vähenesid raske neerukahjustusega

patsientidel kogu-, renaalne ja mitterenaalne kliirens vastavalt 67 %, 77 % ja 50 %. Siiski ei

halvenenud ravimi taluvus seoses toimeaine süsteemse imendumise suurenemisega. Vähese kliinilise

kogemuse tõttu ei soovitata Bonviva´t raske neerukahjustusega patsientidele (vt lõik 4.2 ja 4.4).

Ibandroonhappe farmakokineetikat ei ole hinnatud lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kelle

raviks kasutati muud meetodit peale hemodialüüsi. Ibandroonhappe farmakokineetilised omadused

nendel patsientidel ei ole teada ja nendes situatsioonides ei ole ibandroonhappe kasutamine soovitatav.

Maksakahjustusega patsiendid

Puuduvad farmakokineetilised andmed ibandroonhappe kasutamise kohta maksakahjustusega

patsientidel. Maksal puudub oluline roll ibandroonhappe kliirensis, kuna toimeaine väljutatakse

neerude kaudu ja luukoesse omastamise teel. Seetõttu ei ole maksakahjustusega patsientide ravimisel

annuse kohandamine vajalik.

Eakad patsiendid

Multivariatiivse analüüsi järgi ei leitud, et vanus oleks uuritud farmakokineetilise parameetri osas

sõltumatuks mõjuteguriks. Kuna ea tõustes neerutalitlus langeb, on see ainukeseks faktoriks, mida

peaks silmas pidama (vt lõik neerukahjustus).

Lapsed

Puuduvad andmed Bonviva kasutamise kohta selles vanusegrupis.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilist mõju (näiteks neerukahjustuse sümptome) täheldati koertel ainult selliste

plasmakontsentratsioonide juures, mis ületasid piisavas liias inimeste maksimaalse

plasmakontsentratsiooni. See näitab vähest tähtsust ravimi kliinilise kasutamise puhul.

Mutageensus/kartsinogeensus

Kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud. Genotoksilisust hindav test ei ole näidanud ibandroonhappe

mõju geneetilistele omadustele.

Reproduktsioonitoksilisus

Ibandroonhappe suu kaudu manustamisel rottidele ja küülikutele ei täheldatud otsest kahjulikku toimet

lootele ega väärarengute teket. Inimestele mõeldud kontsentratsioonidest vähemalt 35 korda

kõrgemate puhul ei täheldatud rottide F1 põlvkonnas kahjulikku toimet arengule.

Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, avaldus toime fertiilsusele

sagenenud implantatsioonieelsete loote kaotustena annuste 1 mg/kg ööpäevas ja suuremate puhul.

Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, vähenes

ibandroonhappe toimel spermatosoidide arv annuste 0,3 ja 1 mg/kg ööpäevas puhul ning meeste

fertiilsus annuse 1 mg/kg ööpäevas ja naiste fertiilsus annuse 1,2 mg/kg ööpäevas puhul.

Ibandroonhappega teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed ei erinenud

ravimiklassile (bisfosfonaadid) tüüpilistest kõrvaltoimetest. Siia alla kuuluvad implantatsioonikohtade

vähenemine, sünnituse loomuliku kulu mõjutamine (düstookia) ja vistseraalsete arenguhäirete

sagenemine (neeru-vaagna-ureeteri sündroom).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Povidoon

Mikrokristalne tselluloos

Krospovidoon

Stearhape

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti kate

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E 171)

Talk

Makrogool 6000

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Bonviva 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval blisterpakenditena (PVC/PVDC,

kaetud alumiiniumist fooliumiga), mis sisaldavad 1 või 3 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Ravimite sattumine keskkonda tuleb viia miinimumini.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/265/003

EU/1/03/265/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

23.02.2004/23.02.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel