Bosulif

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bosulif 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg bosutiniibi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kollane ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud

“Pfizer” ja teisele küljele “100”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Bosulif on näidustatud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on kroonilises, aktseleratsiooni või

blastses faasis Philadelphia kromosoomiga krooniline müeloidne leukeemia (Ph+ KML), mida varem

raviti ühe või enama türosiini kinaasi inhibiitoriga ja kelle jaoks imatiniib, nilotiniib või dasatiniib ei

ole sobivad ravivalikud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib alustada ainult arst, kellel on kogemusi kroonilise müeloidse leukeemia diagnoosimises ja

ravis.

Annustamine

Bosutiniibi soovitatav annus on 500 mg üks kord ööpäevas. Kliinilistes uuringutes jätkus ravi

bosutiniibiga haiguse progresseerumiseni või kuni patsient seda enam ei talunud.

Annuse kohandamine

II faasi kliinilistes uuringutes varem ravitud Ph+ leukeemiaga täiskasvanud patsientidel lubati annust

suurendada 600 mg-ni (võetakse üks kord ööpäevas koos toiduga) patsientidel, kellel ei esinenud

raskeid või püsivaid mõõduka raskusega kõrvaltoimeid mitte ühelgi järgneval juhul. Annusega

≤ 500 mg ravi alustanud patsientidest (n=558) suurendati annust 600 mg bosutiniibini kokku 85

patsiendil (15,2%).

Annuse suurendamise asjaolud

- Täieliku hematoloogilise ravivastuse (ingl complete haematologic response, CHR) saavutamise

ebaõnnestumine 8. nädalaks.

- Täieliku tsütogeneetilise ravivastuse (ingl complete cytogenetic response, CcyR) saavutamise

ebaõnnestumine 12. nädalaks.

Annuseid üle 600 mg ööpäevas ei ole uuritud ja seetõttu ei tohi neid manustada.

Annuse kohandamine kõrvaltoimete korral

Annuse kohandamine mittehematoloogiliste kõrvaltoimete korral

Kui tekib kliiniliselt oluline mõõdukas või raske mittehematoloogiline toksilisus, tuleb ravi

bosutiniibiga katkestada ja seda võib jätkata annuses 400 mg üks kord ööpäevas pärast toksilisuse

lahenemist. Kui see on kliiniliselt sobiv, võib kaaluda annuse uuesti suurendamist 500 mg-ni üks kord

ööpäevas (vt lõik 4.4).

Maksa transaminaaside tõus: Kui esineb maksa transaminaaside tõus üle 5 korra normi ülemisest

piirist (ingl upper limit of normal, ULN), tuleb bosutiniibi kasutamine katkestada kuni ≤ 2,5 x ULN

taastumiseni. Ravi bosutiniibiga võib seejärel jätkata annuses 400 mg üks kord ööpäevas. Kui

taastumine kestab üle 4 nädala, tuleb kaaluda ravi lõpetamist. Kui transaminaaside tõus ≥ 3 x ULN

esineb koos bilirubiini tõusuga > 2 x ULN ja aluselise fosfataasi tõusuga < 2 x ULN, tuleb ravi

bosutiniibiga lõpetada (vt lõik 4.4).

Kõhulahtisus: NCI CTCAE 3…4. astme kõhulahtisuse korral tuleb ravi bosutiniibiga katkestada ja

seda võib jätkata annuses 400 mg üks kord ööpäevas pärast taastumist astmeni ≤ 1 (vt lõik 4.4).

Annuse kohandamine hematoloogiliste kõrvaltoimete korral

Raske või püsiva neutropeenia ja trombotsütopeenia puhul soovitatakse annuse vähendamist tabelis 1

kirjeldatu kohaselt:

Tabel 1 – Annuse kohandamine neutropeenia ja trombotsütopeenia puhul

ANCa < 1,0 x 109/l

ja/või

trombotsüüdid < 50 x 109/l

Pidage vahet bosutiniibiga kuni ANC ≥ 1,0 x 109/l ja

trombotsüüdid ≥ 50 x 109/l.

Jätkake ravi bosutiniibiga samas annuses, kui taastumine toimub

2 nädala jooksul. Kui vererakkude arv jääb väikseks > 2 nädala,

vähendage annust 100 mg võrra ja jätkake ravi.

Tsütopeenia retsidiivi korral vähendage taastumise järel annust

100 mg võrra ja jätkake ravi.

Annuseid alla 300 mg ööpäevas ei ole hinnatud.

a ANC = neutrofiilide absoluutarv

Eripopulatsioonid

Eakad patsiendid (≥ 65 aasta)

Annuse kohandamine eakatel ei ole vajalik. Teave eakate patsientide kohta on piiratud ja seepärast

tuleb olla ettevaatlik.

Neerukahjustus

Patsiente seerumi kreatiniinisisaldusega > 1,5 x ULN KML-i uuringutesse ei kaasatud. Uuringute

käigus täheldati plasmakontsentratsioonide (AUC) suurenemise trendi mõõduka neerupuudulikkusega

patsientidel.

Südamehäired

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud ravile allumatu või väljendunud südamehaigusega (nt hiljutine

müokardiinfarkt, kongestiivne südamepuudulikkus või ebastabiilne stenokardia) patsiente. Vastavate

südamehäiretega patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Hiljutine või olemasolev kliiniliselt oluline gastrointestinaalne häire

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud hiljutise või olemasoleva kliiniliselt olulise gastrointestinaalse

häirega (nt raske oksendamine ja/või kõhulahtisus) patsiente. Hiljutiste või olemasolevate kliiniliselt

oluliste gastrointestinaalsete häiretega patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Lapsed

Bosutiniibi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Bosulifi tuleb võtta suu kaudu üks kord ööpäevas koos toiduga (vt lõik 5.2). Kui annus jääb vahele, ei

tohi patsiendile anda lisaannust. Patsient peab võtma tavapärase määratud annuse järgmisel päeval.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Maksakahjustus (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõrvalekalded maksafunktsioonis

Ravi bosutiniibiga on seotud seerumi transaminaaside (ALAT, ASAT) tõusuga.

Transaminaaside aktiivsuse tõus esines tavaliselt ravi varases staadiumis (patsientidest, kellel esines

ükskõik millise astme transaminaaside aktiivsuse tõus, esines > 80%-l esimene juhtum esimese 3 kuu

jooksul). Bosutiniibi saavatel patsientidel tuleb kontrollida maksafunktsiooni enne ravi alustamist ja

ravi esimese kolme kuu jooksul kord kuus ning kliinilise näidustuse puhul.

Transaminaaside tõusuga patsientide bosutiniibravi tuleb ajutiselt katkestada (kaaludes pärast

taastumist annuse vähendamist 1. astme või esialgsete väärtusteni), ja/või lõpetada bosutiniibravi.

Transaminaaside tõus, eriti koos samaaegse bilirubiinisisalduse tõusuga, võib olla varane ravimist

põhjustatud maksakahjustuse näitaja ja neid patsiente tuleb vastavalt ravida (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Kõhulahtisus ja oksendamine

Ravi bosutiniibiga on seotud kõhulahtisuse ja oksendamisega, seetõttu peavad patsiendid, kellel on

hiljuti esinenud või esineb kliiniliselt oluline gastrointestinaalne häire, kasutama seda ravimit

ettevaatlikult ning alles pärast hoolikat kasu ja riski hindamist, sest vastavad patsiendid arvati välja

kliinilistest uuringutest. Patsiente, kellel esineb kõhulahtisust ja oksendamist, tuleb ravida tavapärase

raviga, sealhulgas kõhulahtisuse vastaste või antiemeetiliste ravimite ja/või vedeliku asendamisega.

Neid juhtumeid saab ravida ka bosutiniibravi ajutise katkestamise, annuse vähendamise ja/või

bosutiniibravi lõpetamise teel (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Oksendamisvastane preparaat domperidoon võib

QT intervalli pikendada ja põhjustada torsade de pointes’i tüüpi rütmihäireid; seetõttu tuleb vältida

ravimi manustamist koos domperidooniga. Seda tuleb kasutada ainult juhul, kui teised ravimid ei anna

tulemust. Sellistes olukordades on kohustuslik individuaalse kasu ja riski hindamine ning patsiente

tuleb jälgida QT pikenemise suhtes.

Müelosupressioon

Ravi bosutiniibiga on seotud müelosupressiooniga, mis väljendub aneemia, neutropeenia ja

trombotsütopeeniana. Ravi esimese kuu jooksul tuleb määrata täielik verepilt kord nädalas ning

seejärel kord kuus või kliinilise näidustuse puhul. Müelosupressiooni võib/saab ravida bosutiniibravi

ajutise katkestamise, annuse vähendamise ja/või bosutiniibravi lõpetamise teel (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Vedelikupeetus

Ravi bosutiniibiga võib olla seotud vedelikupeetusega, sealhulgas perikardiefusiooni, pleuraefusiooni

ja kopsutursega. Patsiente tuleb jälgida ja ravida tavapärase raviga. Neid seisundeid saab ravida ka

bosutiniibravi ajutise katkestamise, annuse vähendamise ja/või bosutiniibravi lõpetamise teel (vt

lõigud 4.2 ja 4.8).

Seerumi lipaasisisaldus

On täheldatud seerumi lipaasisisalduse suurenemist. Pankreatiidi anamneesiga patsientide ravimisel

tuleb olla ettevaatlik. Kui lipaasisisalduse suurenemisega kaasnevad abdominaalsed sümptomid, tuleb

ravi bosutiniibiga katkestada ja kasutada sobivaid diagnostilisi meetmeid pankreatiidi välistamiseks

(vt lõik 4.2).

Infektsioonid

Bosulif võib soodustada patsientidel bakterite, seente, viiruste või algloomade poolt põhjustatud

infektsioonide teket.

Proarütmiline potentsiaal

On täheldatud EKG-s QTc pikenemist ilma kaasneva arütmiata. Bosulifi tuleb ettevaatlikult

manustada patsientidele, kellel esineb anamneesis soodumus QTc pikenemiseks, kellel on ravile

allumatu või väljendunud südamehaigus, sealhulgas hiljutine müokardiinfarkt, kongestiivne

südamepuudulikkus, ebastabiilne stenokardia või kliiniliselt oluline bradükardia või kes võtavad

ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT intervalli [st arütmiavastased ravimid ja muud ravimid, mis

võivad pikendada QT-d (vt lõik 4.5)]. Hüpokaleemia ja hüpomagneseemia esinemine võib seda toimet

veelgi süvendada.

Soovitav on jälgida ravimi toimet QTc intervallile ja teha EKG enne ravi alustamist Bosulifiga ja

kliinilisel näidustusel. Hüpokaleemia või hüpomagneseemia tuleb korrigeerida enne Bosulifi

manustamist ja neid seisundeid tuleb ravi ajal perioodiliselt jälgida.

Neerukahjustus

Uuringutesse ei kaasatud patsiente seerumi kreatiniinisisaldusega > 1,5 x ULN KML-i. KML-iga

patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel täheldati mõõduka neerupuudulikkusega

patsientidel uuringute käigus ekspositsiooni (AUC) suurenemise trendi (vt lõik 4.2).

CYP3A inhibiitorid

Bosulifi kasutamist koos tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitoritega tuleb vältida, sest tekib

bosutiniibi plasmakontsentratsiooni suurenemine (vt lõik 4.5).

Võimaluse korral on soovitatav valida mõni teine ravim, millel ei ole või on minimaalne CYP3A

inhibeeriv toime.

Kui tugevat või mõõdukat CYP3A inhibiitorit tuleb manustada Bosulif-ravi ajal, tuleb kaaluda ravi

katkestamist Bosulifiga või Bosulifi annuse vähendamist.

CYP3A indutseerijad

Bosulifi samaaegset kasutamist koos tugevate või mõõdukate CYP3A indutseerijatega tuleb vältida,

sest tekib bosutiniibi plasmakontsentratsiooni vähenemine (vt lõik 4.5).

Toidu toime

Greipfruuditooteid, sealhulgas greipfruudimahla ja teisi teadaolevalt CYP3A-d inhibeerivaid

toitaineid tuleb vältida (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed bosutiniibile

CYP3A inhibiitorid

Bosutiniibi samaaegset kasutamist koos tugevate (nt ritonaviir, indinaviir, nelfinaviir, sakvinaviir,

ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool, troleandomütsiin, klaritromütsiin,

telitromütsiin, botsepreviir, telapreviir, mibefradiil, nefasodoon, konivaptaan, greipfruuti sisaldavad

tooted, sealhulgas greipfruudimahl) või mõõdukate (nt flukonasool, darunaviir, erütromütsiin,

diltiaseem, dronedaroon, atasanaviir, aprepitant, amprenaviir, fosamprenaviir, imatiniib, verapamiil,

tofisopaam, tsiprofloksatsiin) CYP3A inhibiitoritega tuleb vältida, sest tekib bosutiniibi

plasmakontsentratsiooni suurenemine.

Nõrkade CYP3A inhibiitorite kasutamisel koos bosutiniibiga tuleb olla ettevaatlik.

Võimaluse korral on soovitatav valida mõni teine ravim, millel ei ole või on minimaalne CYP3A

ensüümi inhibeeriv toime.

Kui tugevat või mõõdukat CYP3A inhibiitorit tuleb manustada Bosulif-ravi ajal, peab kaaluma ravi

katkestamist Bosulifiga või Bosulifi annuse vähendamist.

Kahekümne nelja osalejaga tervetel läbi viidud uuringus manustati ööpäevas 400 mg ketokonasooli

viis annust koos 100 mg bosutiniibi üksikannusega tühja kõhu peale, suurendas ketokonasool

bosutiniibi Cmax-i 5,2 korda ja bosutiniibi AUC-d 8,6 korda võrreldes ainult bosutiniibi

manustamisega.

CYP3A indutseerijad

Bosulifi samaaegset kasutamist koos tugevate (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, naistepuna,

rifabutiin, fenobarbitaal) või mõõdukate (nt bosentaan, natsilliin, efavirens, modafiniil, etraviriin)

CYP3A indutseerijatega tuleb vältida, sest tekib bosutiniibi plasmakontsentratsiooni vähenemine.

Bosutiniibi manustamisel koos rifampitsiiniga tekkinud bosutiniibi plasmakontsentratiooni olulise

vähenemise alusel ei ole tõenäoline, et Bosulifi annuse suurendamine manustamisel koos tugevate või

mõõdukate CYP3A indutseerijatega kompenseerib piisavalt plasmakontsentratsiooni vähenemist.

Nõrkade CYP3A indutseerijate kasutamisel koos Bosulifiga tuleb olla ettevaatlik. Pärast bosutiniibi

üksikannuse samaaegset manustamist koos kuue 600 mg rifampitsiini ööpäevase annusega 24 tervele

täis kõhuga katseisikule vähenes bosutiniibi plasmatase (Cmax ja AUC plasmas) vastavalt 14% ja 6%

võrreldes üksnes 500 mg bosutiniibi manustamisega.

Prootonpumba inhibiitorid (PPI-d)

Bosulifi manustamisel koos prootonpumba inhibiitoritega (PPI-d) tuleb olla ettevaatlik. Lühikese

toimeajaga antatsiide tuleb kaaluda alternatiivina PPI-dele ning bosutiniibi ja antatsiide tuleb

võimaluse korral manustada eraldi aegadel (st bosutiniibi võtta hommikul ja antatsiide õhtul).

Bosutiniibi in vitro lahustuvus vees sõltub pH-st. Kui 24 tervele vabatahtlikule manustati tühja

kõhuga bosutiniibi suukaudne üksikannus (400 mg) koos lansoprasooliga (60 mg päevas mitmel

järjestikusel päeval), vähenesid bosutiniibi Cmax ja AUC vastavalt 54% ja 74% võrreldes üksnes

bosutiniibi (400 mg) manustamisega.

Bosutiniibi toime teistele ravimitele

Bosutiniibi manustamisel koos ravimitega, mis on P-glükoproteiini (P-gp) substraadid, tuleb olla

ettevaatlik. In vitro uuring viitab sellele, et bosutiniib võib potentsiaalselt suurendada

plasmakontsentratsiooni ravimitel, mis on P-gp substraadid, nagu digoksiin, kolhitsiin, takroliimus ja

kinidiin; kemoterapeutikumidel, nagu etoposiid, doksorubitsiin ja vinblastiin; immunosupressantidel;

glükokortikoididel, nagu deksametasoon; HIV 1. tüübi retroviirusevastastel ravimitel, nagu proteaasi

inhibiitorid ja mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid.

In vitro uuring viitab sellele, et terapeutilistes annustes tõenäoliselt ei teki ravimitevahelisi

koostoimeid ravimitega, mis on CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 substraadid

kuna bosutiniib ei indutseeri neid ensüüme.

In vitro uuringud viitavad sellele, et terapeutilistes annustes tõenäoliselt ei teki ravimitevahelisi

koostoimeid ravimitega, mis on CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 või

CYP3A4/5 substraadid kuna bosutiniib ei inhibeer neid ensüüme.

Antiarütmilised ravimid ja muud ained, mis võivad QT-d pikendada

Bosutiniibi tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esineb või võib tekkida QT pikenemine,

sealhulgas patsientidel, kes võtavad antiarütmilisi ravimeid (nagu amiodaroon, disopüramiid,

prokainamiid, kinidiin ja sotalool) või muid ravimeid, mis võivad viia QT pikenemisele (nagu

klorokiin, halofantriin, klaritromütsiin, domperidooni, haloperidool, metadoon ja moksiflokatsiin) (vt

lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Viljakas eas naised

Viljakas eas naistele tuleb soovitada kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ja vältida

rasestumist ravi ajal Bosulifiga. Peale selle tuleb patsienti nõustada, et oksendamine või kõhulahtisus

võivad vähendada suukaudsete kontratseptiivide efektiivsust, takistades ravimi täielikku imendumist.

Rasedus

Bosulifi kasutamise kohta rasedatel on piiratud andmed. Loomkatsed on näidanud

reproduktiivtoksilist toimet (vt lõik 5.3). Bosulifi kasutamine ei ole soovitatav raseduse ajal ega

rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Kui Bosulifi kasutatakse

raseduse ajal või kui patsient rasestub Bosulifi võtmise ajal, tuleb teda teavitada võimalikust ohust

lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas bosutiniib või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Radioaktiivse [14C]-ga

märgistatud bosutiniibi uuring rottidel näitas bosutiniibist pärineva radioaktiivsuse eritumist

rinnapiima (vt lõik 5.3). Võimalikku riski imikule ei saa välistada. Ravi ajal bosutiniibiga tuleb

rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus

Mittekliiniliste leidude alusel võib bosutiniib häirida inimestel reproduktiivset funktsiooni ja

fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Bosulif ei oma või omab ebaolulist toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski, kui

bosutiniibi võtval patsiendil esineb pearinglus, kurnatus, nägemishäired või muud kõrvaltoimed, mis

võivad mõjutada autojuhtimise või masinate kasutamise võimet, peab patsient neist tegevustest

hoiduma, kuni kõrvaltoimed mööduvad.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kokku 870 Ph+ leukeemia patsienti said monoteraapiana vähemalt ühe annuse bosutiniibi. Neil

patsientidel oli kas äsja diagnoositud kroonilises faasis Ph+ KML või raviresistentne kroonilises,

aktseleratsiooni- või blastses faasis Ph+ KML või akuutne lümfoblastne Ph+ leukeemia (ALL) või

nad ei talunud varasemat ravi. Neist patsientidest 248 on III faasi uuringust, kes saavad esimest korda

KML-i ravi, 570 ja 52 on I/II faasi uuringutest varem ravitud Ph+ leukeemiaga. Keskmine ravi kestus

oli vastavalt 16,6 kuud (vahemik: 0,03...30,4 kuud), 11 kuud (vahemik: 0,03...55,1 kuud) ja 5,5 kuud

(vahemik: 0,3...30,4 kuud).

Vähemalt üks ükskõik millise toksilisuse astmega kõrvaltoime esines 848 patsiendil (97,5%). Kõige

sagedasemad kõrvaltoimed, millest teatati ≥ 20%-l patsientidest, olid kõhulahtisus (78,5%), iiveldus

(42,1%), trombotsütopeenia (38,5%), oksendamine (37,1%), kõhuvalu (33,4%), lööve (32,4%),

aneemia (27,4%), püreksia (23,4%) ja ALAT sisalduse tõus (22,3%). Vähemalt ühest 3. või 4.

raskusastmega kõrvaltoimest teatati 531 patsiendil (61%). 3. või 4. raskusastmega kõrvaltoimed,

millest teatati ≥5%-l patsientidest, olid trombotsütopeenia (25,4%), aneemia (12,3%), neutropeenia

(11,5%), ALAT sisalduse tõus (10,2%), kõhulahtisus (9,1%), lööve (6,1%), lipaasisisalduse tõus

(5,2%) ja ASAT sisalduse tõus (5%).

Kõrvaltoimete loetelu

Järgmistest kõrvaltoimetest teatati bosutiniibi kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel (tabel 2).

Kõrvaltoimete hindamisel kasutati andmeid, mis koguti 870 patsiendilt, kellel oli kas äsja

diagnoositud kroonilises faasis Ph+ KML või kroonilises, aktseleratsiooni- või blastses faasis Ph+

KML või akuutne lümfoblastne Ph+ leukeemia; kes olid varasema ravi suhtes resistentsed või ei

talunud seda ja kes said monoteraapiana vähemalt ühe annuse bosutiniibi. Need kõrvaltoimed on

toodud organsüsteemi ja sageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage

(≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni

< 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas

esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järekorras.

a Hingamisteede infektsioon, ülemiste hingamisteede infektsioon, alumiste hingamisteede

infektsioon, viiruslik ülemiste hingamisteede infektsioon, viiruslik hingamisteede infektsioon.

b Pneumoonia, bronhopneumoonia, esmane atüüpiline pneumoonia, lobaarne pneumoonia.

c Elektrokardiogrammil QT pikenemine, pika QT sündroom.

d Kõhuvalu, ülakõhuvalu, alakõhuvalu, ebamugavustunne kõhus, hellustunne kõhus,

gastrointestinaalne valu.

e Gastrointestinaalne verejooks, maoverejooks, seedetrakti ülaosa verejooks.

f Hepatotoksilisus, toksiline hepatiit, tsütolüütiline hepatiit.

g Nahalööve, makulopapuloosne lööve, makuloosne lööve, sügelev lööve, generaliseerunud lööve,

papuloosne lööve.

h Ödeem, näo ödeem, lokaliseerunud ödeem, perifeerne ödeem.

i Väsimus, halb enesetunne.

j Valu rinnus, ebamugavustunne rinnus.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Alltoodud kirjeldused põhinevad 870 patsiendist koosneval ohutuspopulatsioonil, kes said vähemalt

ühe annuse bosutiniibi, kas III faasi uuringus, milles osalesid patsiendid äsja diagnoositud Ph+

kroonilises faasis KML-iga või I/II faasi ühe rühmaga kliinilises uuringus, milles osalesid Ph+

kroonilises, aktseleratsiooni- või blastses faasis KML või Ph+ ALL-iga patsiendid, kes olid varasema

ravi suhtes resistentsed või ei talunud seda.

Vere ja lümfisüsteemi häired

224-st (26%) aneemia kõrvaltoimega patsiendist viis katkestas ravi bosutiniibiga aneemia tõttu.

Nendel patsientidel esines 1. või 2. astme maksimaalne toksilisus 125 patsiendil (56%), 3. astme

toksilisus 76 patsiendil (34%) ja 4. astme toksilisus 23 patsiendil (10%). Patsientide hulgas oli aja

mediaan esimese sündmuseni 28 päeva (vahemik 1…658 päeva) ja sündmuse kestuse mediaan oli 12

päeva (vahemik 1…502 päeva).

135-st (16%) neutropeenia kõrvaltoimetega patsiendist 13 katkestas ravi bosutiniibiga neutropeenia

tõttu. Maksimaalne 1. ja 2. raskusastme toksilisus esines 37 patsiendil (27%). 3. astme maksimaalse

toksilisusega neutropeenia esines 66 patsiendil (49%) ja 4. astme oma 32 patsiendil (24%). Aja

mediaan esimese sündmuseni oli 56 päeva (vahemik 2…840 päeva) ja sündmuse kestuse mediaan oli

14 päeva (vahemik 1…454 päeva).

326-st (38%) trombotsütopeenia kõrvaltoimetega patsiendist 29 patsienti (9%) katkestas ravi

bosutiniibiga trombotsütopeenia tõttu. Maksimaalne 1. ja 2. raskusastme toksilisus esines 115

patsiendil (35%). 3. astme maksimaalse toksilisusega trombotsütopeenia esines 124 patsiendil (38%)

ja 4. astme oma 87 patsiendil (27%). Trombotsütopeenia kõrvaltoimetega patsientide hulgas oli aja

mediaan esimese sündmuseni 28 päeva (vahemik 1…968 päeva) ja sündmuse kestuse mediaan oli 14

päeva (vahemik 1…666 päeva).

Maksa ja sapiteede häired

Nendel patsientidel, kellel kõrvaltoimetena teatati ALAT-i või ASAT-i sisalduse tõusust (kõik

astmed), oli uuringutes täheldatud algusaja mediaan 28 päeva, ALAT-i puhul vahemikus 6…841

päeva ja ASAT-i puhul 1…680 päeva. Sündmuse kestuse mediaan oli vastavalt ALAT-i puhul 15

päeva (vahemik 1…336 päeva) ja ASAT-i puhul 14 päeva (vahemik 1…595 päeva).

Kogu arengukavas esinesid samaaegne transaminaaside sisalduse tõus ≥ 3 x ULN ja

bilirubiinisisalduse tõus > 2 x ULN koos aluselise fosfataasiga < 2 x ULN nähtava põhjuseta ühel

1209-st (< 0,1%) bosutiniibiga ravitud uuringus osalejast. Selline tulemus saadi metastaatilise

rinnavähiga patsiendil bosutiniibi ja letrosooli kombinatsiooni uuringus.

Seedetrakti häired

681-st (78%) kõhulahtisusega patsiendist esinesid 665 patsiendil ravimiga seotud kõhulahtisuse juhud

ja kaheksa patsienti katkestas selle tõttu ravi bosutiniibiga. Kõhulahtisuse raviks manustati samal ajal

ravimeid 461 patsiendile (68%). Kõhulahtisuse 1. ja 2. astme maksimaalne toksilisus esines 89%-l

patsientidest, 3. aste 11%-l patsientidest; ühel patsiendil (< 1%) esines 4. astme toksilisus.

Kõhulahtisusega patsientide hulgas oli aja mediaan esimese sündmuseni 2 päeva (vahemik 1…594

päeva) ja ükskõik millise astme kõhulahtisuse kestuse mediaan oli 2 päeva (vahemik 1…910 päeva).

681-st kõhulahtisusega patsiendist katkestati ravi 104 patsiendil (15%) ja neist 98-l (94%) taasalustati

ravi bosutiniibiga. Neist, kellel taasalustati ravi, ei esinenud 95 patsiendil (97%) uut kõhulahtisuse

juhtumit või ei katkestanud nad ravi bosutiniibiga järgneva kõhulahtisuse tõttu.

Südamehäired

Kolmel patsiendil (0,3%) esines QTcF intervalli pikenemine (üle 500 ms). Kaheksal patsiendil (0,9%)

esines QTcF intervalli üle 60 ms pikenemist algväärtusest, sealhulgas kahel neist esines QTcF

intervalli pikenemine üle 500 ms. Ravile allumatu või väljendunud kardiovaskulaarse haigusega,

sealhulgas QT intervalli pikenemisega patsiente kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud (vt lõigud 5.1

ja 5.3).

4.9 Üleannustamine

Kogemus bosutiniibi üleannustamisega piirdus kliinilistes uuringutes üksikute juhtudega. Patsiente,

kes võtavad bosutiniibi üleannuse, tuleb jälgida ja rakendada sobivat toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ravimid, proteiini kinaasi inhibiitor, ATC-kood:

L01XE14.

Toimemehhanism

Bosutiniib kuulub ravimite farmakoloogilisse klassi, mida nimetatakse kinaasi inhibiitoriteks.

Bosutiniib inhibeerib hälbinud Bcr-Abl-i kinaasi, mis soodustab KML-i. Mudeluuringud viitavad

sellele, et bosutiniib seostub Bcr-Abl-i kinaasi domeeniga. Bosutiniib on samuti Src kinaaside

perekonna (kuhu kuuluvad Src, Lyn ja Hck) inhibiitor. Bosutiniib inhibeerib minimaalselt PDGF-i

retseptorit ja c-Kit-i.

In vitro uuringutes inhibeerib bosutiniib välja kujunenud KML-i rakuliinide, Ph+ akuutse

lümfoblastilise leukeemia rakuliinide ja patsientidelt saadud esmaste primitiivsete KML-i rakkude

proliferatsiooni ning elulemust. Bosutiniib inhibeeris 18-st hiire müeloidsetel rakuliinidel

ekspresseeritud Bcr-Abl-i imatiniibresistentsest vormist 16. Ravi bosutiniibiga vähendas karvututel

hiirtel kasvavate KML-i kasvajate suurust ja inhibeeris Bcr-Abl-i imatiniibresistentseid vorme

ekspresseerivate hiire müeloidsete kasvajate kasvu. Bosutiniib inhibeerib samuti retseptortürosiinkinaasi

c-Fms-i, EphA ja B retseptoreid, Trk perekonna kinaase, Axl-i perekonna kinaase, Tec

perekonna kinaase, mõningaid ErbB perekonna liikmeid, mitteretseptor-türosiinkinaasi Csk, Ste20

perekonna seriini/treoniini kinaase ja kaht kalmoduliinsõltuvat proteiini kinaasi.

Farmokodünaamilised toimed

500 mg bosutiniibi toimet QT intervallile (QTc) hinnati randomiseeritud, üksikannusega,

topeltpimedas (bosutiniibi suhtes), ristuvas, platseebo ja moksifloksatsiiniga kontrollitud avatud

uuringus tervetel katseisikutel.

Sellest uuringust pärinevad andmed näitavad, et tervetel isikutel ei pikenda bosutiniib QT intervalli

soovitatavas annuses 500 mg ööpäevas koos toiduga ja tingimustes, mis tekitavad supraterapeutilisi

plasmakontsentratsioone. Pärast bosutiniibi 500 mg üksikannuse (terapeutilise annuse) ja bosutiniibi

500 mg annuse manustamist koos 400 mg ketokonasooliga (bosutiniibi supraterapeutiliste

kontsentratsioonide saavutamiseks) tervetele katseisikutele oli QTc keskmise muutuse ühepoolse 95%

CI ülemine piir alla 10 ms kõigil ajahetkedel pärast bosutiniibi manustamist. Ei täheldatud mingeid

kõrvaltoimeid, mis viitaksid QTc intervalli pikenemisele.

Uuringus maksakahjustusega patsientidel täheldati QTc pikenemise > 450 ms sagedamat esinemist

koos maksatalitluse halvenemisega. I/II faasi kliinilises uuringus varem ravitud Ph+ leukeemiatega

patsientidel täheldati QTcF-i intervalli muutusi > 60 ms võrreldes lähteväärtusega kuuel (1,1%)

patsiendil 562-st. III faasi kliinilises uuringus äsja diagnoositud Ph+ kroonilises faasis KML-iga

patsientidel täheldati QTcF-i intervalli muutusi > 60 ms võrreldes lähteväärtusega kahel (0,8%)

patsiendil 248-st bosutiniibi saanud patsiendist. Bosutiniibi proarütmilist toimet ei saa välistada.

Kliiniline toime

Kliiniline uuring imatiniibi suhtes resistentsetel või seda mittetaluvatel kroonilises faasis,

aktseleratsioonifaasis või blastses faasis KML-iga patsientidel.

I/II faasi ühe rühmaga avatud mitmekeskuseline uuring viidi läbi, et hinnata üks kord päevas

manustatava Bosulifi 500 mg annuse efektiivsust ja ohutust KML-iga patsientidel, kes olid imatiniibi

suhtes resistentsed või ei talunud seda, ning erinevatesse kohortidesse jaotatud kroonilises,

aktseleratsiooni- ja blastses faasis haigusega patsientidel, keda on varem ravitud ühe türosiini kinaasi

inhibiitoriga (TKI) (imatiniib) või enam kui ühe TKI-ga (imatiniib, millele järgnes dasatiniib ja/või

nilotiniib).

Selles uuringus raviti Bosulifiga 570 osalejat, sealhulgas kroonilises faasis KML-iga patsiente, keda

oli varem ravitud ainult ühe TKI-ga (imatiniib), kroonilises faasis KML-iga patsiente, keda oli varem

ravitud imatiniibi ja veel vähemalt ühe TKI-ga (dasatiniib ja/või nilotiniib), aktseleratsiooni- või

blastses faasis KML-iga patsiente, keda oli varem ravitud vähemalt ühe TKI-ga (imatiniib), ja Ph+

ALL-iga patsiente, keda oli varem ravitud vähemalt ühe TKI-ga (imatiniib).

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli olulise tsütogeneetilise vastuse (ingl major

cytogenetic response, MCyR) tase 24. nädalal imatiniibiresistentse kroonilises faasis KML-iga

patsientidel, keda oli varem ravitud ainult ühe TKI-ga (imatiniib). Teised efektiivsuse tulemusnäitajad

olid kumulatiivne MCyR-i tase, aeg MCyR-ini ja MCyR-i kestus ning aeg CHR-ini ja CHR-i kestus

kroonilises faasis KML-iga patsientidel, keda oli varem ravitud ainult ühe TKI-ga (imatiniib).

Patsientidel, keda oli varem ravitud nii imatiniibi kui ka vähemalt veel ühe TKI-ga, kuulusid

efektiivsuse tulemusnäitajate hulka kumulatiivne MCyR-i tase, aeg MCyR-ini ja MCyR-i kestus ning

aeg CHR-ini ja CHR-i kestus. Aktseleratsiooni- ja blastses faasis KML-iga patsientidel, keda oli

varem ravitud vähemalt ühe TKI-ga (imatiniib), olid tulemusnäitajad kumulatiivne üldine

hematoloogiline vastus (ingl overall haematologic response, OHR) ja aeg OHR-ini ning OHR-i

kestus. Muude efektiivsuse tulemusnäitajate hulka kuulusid üleminek aktseleratsioonifaasiks/blastseks

faasiks, progressioonivaba elulemus ja üldine elulemus kõigis kohortides.

Krooniline faas

Varem imatiniibi ja vähemalt veel ühe TKI-ga ravitud Ph+ kroonilises faasis KML-iga patsientide

(minimaalne jälgimisaeg 25 kuud ja keskmine ravi kestvus 8,6 kuud) ning varem ainult imatiniibiga

ravitud Ph+ kroonilises faasis KML-iga patsientide (minimaalne jälgimisaeg 24 kuud ja keskmine ravi

kestvus 22,1 kuud) ravi efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 3. Allpool on kirjeldatud kinnitatud

näidustusele vastanud patsientide alarühma efektiivsuse tulemused.

Efektiivsust hinnati I/II faasi uuringupopulatsioonis tuvastatud patsientidel, kellel ebaõnnestus ravi

kas imatiniibiga üksi või imatiniibiga lisaks ühele või mõlemale teise põlvkonna TKI-le (dasatiniib ja

nilotiniib) ning kellel olemasolevate kaasuvate haiguste, TKI-de talumatuse või BCR-ABL-i

resistentsusmutatsiooni tõttu ei peeta ülejäänud TKI-sid sobivaks ravialternatiiviks. 52-st tuvastatud

patsiendist 36 kuulusid kroonilises faasis KML-iga alapopulatsiooni (21 olid varem saanud ravi kahe

TKI-ga ja 15 olid varem saanud ravi ühe TKI-ga).

21-st kroonilises faasis KML-iga patsiendist, keda raviti Bosulifiga pärast ravi ebaõnnestumist

imatiniibi ja veel ühe teise põlvkonna TKI-ga, esines üheksal patsiendil MCyR või parem ravivastus,

sealhulgas kaks patsienti täieliku molekulaarse ravivastusega (ingl complete molecular response,

CMR), üks patsient olulise molekulaarse ravivastusega (ingl major molecular response, MMR), neli

patsienti CCyR-iga ja kaks patsienti osalise tsütogeneetilise vastusega (ingl partial cytogenetic

response, PCyR). Nende ravi kestus ületas 24 nädalat. Peale selle esines seitsmel teisel patsiendil

Bosulifiga ravimisel CHR. Üheksal patsiendil, kelle ravivastus oli MCyR või parem, oli MCyR-i

kestus 8…204 nädalat ravi kestusega vahemikus 35…215+ nädalat.

Neile kriteeriumidele vastas 15 patsienti, kes said imatiniibi ja mitte ühtegi muud teise põlvkonna

TKI-d. Neist 15-st täiendavat ravi vajavast patsiendist, kes olid varem saanud ainult imatiniibi, esines

üheksal patsiendil MCyR või parem vastus Bosulifiga teostatud ravile, sealhulgas kolm patsienti

CMR-iga, üks patsient MMR-iga, neli patsienti CCyR-iga ja üks patsient PCyR-iga. MCyR-i kestus

ulatus 12…155 nädalani ja ravi kestus 24…197+ nädalani.

Aktseleratsiooni- ja blastne faas KML-iga patsientidel

Aktseleratsiooni- (minimaalne jälgimisaeg 12 kuud ja keskmine ravi kestvus 10 kuud) ja blastses

faasis (minimaalne jälgimisaeg 18 kuud ja keskmine ravi kestvus 2,8 kuud) Ph+ KML-iga patsientide

ravi efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 3. Allpool on kirjeldatud kinnitatud näidustusele

vastanud patsientide alarühma efektiivsuse tulemused.

Esines ka alapopulatsioon, mis koosnes 16-st kaugelearenenud faasis patsiendist (viis

aktseleratsioonifaasis KML-iga ja 11 blastses faasis KML-iga patsienti), kellel ebaõnnestus ravi kas

imatiniibiga üksi või imatiniibiga lisaks ühele või mõlemale teise põlvkonna TKI-le (dasatiniib ja

nilotiniib) ning kelle jaoks olemasolevate kaasuvate haiguste, TKI-de talumatuse või BCR-ABL-i

resistentsusmutatsiooni alusel ei peeta ülejäänud TKI-sid sobivaks ravialternatiiviks. Viiest

aktseleratsioonifaasis KML-iga patsiendist neljal oli märkimisväärne ravi kestus vahemikus 46…114

nädalat järgmiste vastustega: CMR (1 patsient), CCyR (2 patsienti) ja oluline hematoloogiline vastus

(ingl major haematologic response, MaHR) (1 patsient) ning üks patsient sai veel ravi. 11-st blastses

faasis KML-iga patsiendist kolm said ravi üle 24 nädala oluliste ravivastustega (2 patsienti CCyR-iga

ja 1 patsient MaHR-iga), ravi kestus ulatus 46 nädalast 118 nädalani ja üks patsient sai veel ravi.

* Kinnitatud näidustusele vastanud patsientide alarühma efektiivsuse tulemused, vt ülalpool.

Andmete kogumise kuupäev: 15. veebruar 2012 kroonilises faasis ravitud imatiniibi ja vähemalt veel

ühe TKI-ga ning 28. märts 2011 aktseleratsioonifaasis ja blastses faasis ning kroonilises faasis ravitud

ainult imatiniibiga.

Lühendid: K-M = Kaplan-Meier, N/A = ei ole rakendatav, N/R = ei saavutatud, N/E = ei ole hinnatav,

CI = usaldusintervall, MCyR = oluline tsütogeneetiline vastus, CCyR = täielik tsütogeneetiline vastus,

OHR = üldine hematoloogiline vastus, CHR = täielik hematoloogiline vastus.

Tsütogeneetilise vastuse kriteeriumid: oluline tsütogeneetiline vastus sisaldas täielikku [0% Ph+

metafaase luuüdist või < 1% positiivseid rakke fluorestseeruvast in situ hübridisatsioonist (FISH)] või

osalist (1…35%) tsütogeneetilist vastust. Tsütogeneetilised vastused põhinesid Ph+ metafaaside

protsendil (≥ 20 metafaasis rakust) igas luuüdi proovis. FISH-i analüüsi (≥ 200 raku) võidi kasutada

uuringu käigus tsütogeneetiliseks hindamiseks, kui ≥ 20 metafaasi ei olnud kättesaadavad.

Üldine hematoloogiline vastus (OHR) = oluline hematoloogiline vastus (täielik hematoloogiline

vastus + leukeemia tõendite puudumine) või tagasipöördumine kroonilisse faasi (RCP). Kõik vastused

kinnitati 4 nädala pärast. Täielik hematoloogiline vastus (CHR) aktseleratsiooni- ja blastses faasis

KML-i puhul: leukotsüütide arv alla või võrdne asutuse ULN-ga, trombotsüüdid 100 000/mm3 või üle

selle ja alla 450 000/mm3, absoluutne neutrofiilide arv (ANC) 1,0 x 109/l või suurem, blastide või

promüelotsüütide puudumine perifeerses veres, alla 5% müelotsüüte + metamüelotsüüte luuüdis, alla

20% basofiile perifeerses veres ja ekstramedullaarse haaratuse puudumine. Leukeemia tõendite

puudumine (ingl no evidence of leukaemia, NEL): vastab kõigile muudele CHR-i kriteeriumidele,

välja arvatud see, et võib esineda trombotsütopeenia (trombotsüüte 20 000/mm3 või rohkem ja alla

100 000/mm3) ja/või neutropeenia (ANC 0,5 x 109/l või suurem ja alla 1,0 x 109/l). Tagasipöördumine

kroonilisse faasi (ingl return to chronic phase; RCP) = omaduste kadumine, mis määratlevad

aktseleratsiooni- või blastset faasi, kuid ikka veel kroonilises faasis.

a Hõlmab valiidse esialgse hindamisega patsiente (N). Kroonilises faasis patsientide puhul võimaldab

analüüs esialgu ravile vastanud patsiendid, kelle vastus hiljem säilis, lisada analüüsile kui ravile

vastanud. Minimaalne jälgimisaeg (aeg viimase patsiendi esimesest annusest andmete kogumise

kuupäevani) 25 kuud kroonilises faasis, 12 kuud aktseleratsioonifaasis ja 18 kuud blastse faasi

puhul.

b Kroonilises faasis patsientide puhul, hõlmab patsiente (N), kes saavutasid või säilitasid MCyR-i.

c Aktseleratsiooni- ja blastses faasis KML-iga patsientide puhul ei ole esitatud 2 aasta andmeid, sest

minimaalne jälgimisaeg on vastavalt 12 ja 18 kuud.

d Valimi suurus (N) hõlmab valiidse esialgse hematoloogilise hindamisega patsiente. Need analüüsid

võimaldavad esialgu ravile reageerinud patsiendid, kellel ravivastus hiljem säilis, analüüsida kui

ravile reageerinud.

e Hõlmab patsiente (N), kes saavutasid või säilitasid CHR-i kroonilises faasis patsientide puhul ja

OHR-i aktseleratsiooni- ja blastses faasis patsientide puhul.

f Hõlmab vähemalt ühe hilisema hematoloogilise hindamisega patsiente (N).

g Hõlmab patsiente (N), kes said vähemalt ühe annuse Bosulifi.

Piiratud I/II faasi uuringust saadud kliinilise teabe alusel täheldati Bcr-Abl mutatsiooniga patsientidel

mõningat kliinilist toimet (vt tabel 4).

Andmete kogumise kuupäev: 15. veebruar 2012

Lühendid: McyR = oluline tsütogeneetiline vastus.

Märkus: Algtaseme mutatsioonid tuvastati enne patsiendile esimese annuse uuringuravimi

manustamist.

a Protsent põhineb algtaseme mutatsiooniga patsientide arvu hindamisel.

b Hinnatava populatsiooni hulka kuulusid patsiendid, kellel oli enne uuringu algust haigus

adkevaatselt hinnatud.

c Selles kategoorias esines ühel inimesel rohkem kui 1 mutatsioon.

Üks E255V mutatsiooniga patsient, keda oli varem ravitud nilotiniibiga, saavutas parima vastusena

täieliku hematoloogilise vastuse.

In vitro testimine näitas, et bosutiniibil oli piiratud toime T315I või V299L mutatsioonile. Seega ei

ole nimetatud mutatsioonidega patsientidel kliinilist toimet oodata.

Kliiniline uuring kroonilises faasis varem mitteravitud KML-i puhul

Rahvusvaheline, mitmekeskuseline, randomiseeritud, avatud, võrdlev III faasi efektiivsuse ja ohutuse

uuring viidi läbi äsja diagnoositud Ph+ kroonilises faasis KML-iga patsientidel. Patsiendid

randomiseeiti suhtes 1:1 saama ravi kas bosutiniibiga 500 mg üks kord ööpäevas või imatiniibiga

400 mg üks kord ööpäevas.

Uuringu esmane eesmärk oli võrrelda täielikku tsütogeneetilist ravivastust (CCyR) 1 aasta pärast äsja

diagnoositud Ph+ kroonilises faasis KML-iga patsientidel, kes said bosutiniibi ja imatiniibi. Esmast

eesmärki ei saavutatud. Teised efektiivsust puudutavad eesmärgid olid hinnata olulist molekulaarset

ravivastust (MMR), prognoosida CCyR-i, täieliku hematoloogilise ravivastuse (CHR) ja MMR-i

kestust ning hinnata aega transformeerumiseni aktseleratsioonifaasiks / blastide faasiks.

Kokku randomiseeriti 250 osalejat saama bosutiniibi ja 252 osalejat imatiniibi ning kokku

moodustasid nad ravikavatsusliku populatsiooni. Osalejate randomiseerimine oli stratifitseeritud

Sokali skoori ja geograafilise regiooni alusel.

Minimaalselt 24 kuud pärast viimase patsiendi esimest visiiti ja ravi keskmise kestusega 27,51 kuud

said 62,9 % bosutiniibirühma randomiseeritud patsientidest ning 71,3% imatiniibirühma

randomiseeritud patsientidest ikka veel esimese rea ravi. Tabelis 5 on toodud efektiivsuse tulemused.

Nende tulemuste alusel ei ole varem KML-i kroonilises faasis mitte ravitud patsientidel bosutiniibi

positiivset kasu-riski suhet tõestatud.

Hulgitestimise puhuseid kohandamisi ei tehtud.

Lühendid: n/a = ei ole kättesaadav, CI = usaldusintervall; CCyR = täielik tsütogeneetiline ravivastus;

MMR = oluline molekulaarne ravivastus; CMR = täielik molekulaarne ravivastus, IS =

rahvusvaheline skaala.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Bosulifiga läbi viidud uuringute tulemused

KML-iga laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Tingimuslik heakskiitmine

Ravimpreparaat on saanud müügiloa tingimusliku heakskiidu alusel.

See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid.

Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt kord aastas läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja

vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast bosutiniibi üksikannuse 500 mg manustamist koos toiduga tervetele katseisikutele oli

imendumine suhteliselt aeglane, keskmine aeg maksimaalse kontsentratsioonini (tmax) oli üle 6 tunni.

Keskmine +SD Cmax-i väärtus oli 112 + 29 ng/ml ja keskmine AUC oli 2740 + 790 ng•h/ml.

Bosutiniibi AUC ja Cmax suurenes annusega proportsionaalselt annusevahemikus 200 mg kuni 600 mg.

Toit suurendas bosutiniibi Cmax-i 1,8 korda ja bosutiniibi AUC-d 1,7 korda võrreldes tühja kõhuga

manustamisega. Pärast 15-päevast bosutiniibi annustamist koos toiduga KML-iga patsientidele oli

keskmine Cmax-i väärtus 200 + 12 ng/ml ja keskmine AUC oli 3650 + 425 ng•h/ml. Bosutiniibi

lahustuvus sõltub pH-st ja imendumine on mao pH suurenemisel vähenenud (vt lõik 4.5).

Jaotumine

Pärast 500 mg bosutiniibi üksikannuse manustamist koos toiduga oli bosutiniibi keskmine näiv

jaotusruumala 9560 ± 3030 l, mis viitab sellele, et bosutiniib jaotub ulatuslikult

ekstravaskulaarsetesse kudedesse.

Bosutiniib oli suures ulatuses seotud inimese plasmavalkudega in vivo (94%) ja ex vivo tervetel

isikutel (96%), see ei sõltunud kontsentratsioonist.

Biotransformatsioon

In vitro ja in vivo uuringud näitasid, et bosutiniib (lähteühend) metaboliseerub inimesel maksas.

Pärast bosutiniibi üksik- ja korduvannuste (400 mg või 500 mg) manustamist inimestele, olid

peamised tsirkuleerivad metaboliidid oksüdeklooritud (M2) ja N-desmetüülitud (M5) bosutiniib ning

bosutiniibi N-oksiid (M6) oli väiksemas koguses esinev tsirkuleeriv metaboliit. N-desmetüülitud

metaboliidi süsteemne plasmakontsentratsioon moodustas 25% lähteühendi omast, samas kui

oksüdeklooritud metaboliidi oma moodustas 19% lähteühendi omast. Kõik kolm metaboliiti näitasid

aktiivsust, mis oli ≤ 5% bosutiniibi omast Src-transformeeritud fibroblastide ankurdamisest sõltumatu

proliferatsiooni analüüsis. Väljaheites olid peamisteks ravimiga seotud komponentideks bosutiniib ja

N-desmetüülbosutiniib. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et bosutiniibi

metabolismis osalev peamine CYP isoensüüm on CYP3A4. Ravimi koostoimete uuringud on

näidanud, et ketokonasoolil ja rifampitsiinil on väljendunud toime bosutiniibi farmakokineetikale (vt

lõik 4.5). Bosutiniibi metabolismi ei täheldatud CYP-ide 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1

või 3A5-ga.

Eritumine

Pärast 500 mg bosutiniibi üksikannuse suukaudset manustamist koos toiduga, oli keskmine

eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 34 tundi ja keskmine kliirens (Cl/F) oli 197 + 57 l/h. Massitasakaalu

uuringus suukaudse bosutiniibiga eritus keskmiselt 94,6% kogu annusest 9 päevaga;

väljaheide (91,3%) oli peamiseks eritumisteeks, 3,29% annusest eritus uriiniga. 75% annusest eritus

96 tunniga. Muutumatu bosutiniibi eritumine uriiniga oli vähene (ligikaudu 1% annusest) nii tervetel

katseisikutel kui ka kaugelearenenud pahaloomuliste soliidsete kasvajatega patsientidel.

Eripopulatsioonid

Maksakahjustus: Koos toiduga manustatud 200 mg bosutiniibi annust hinnati 18-l maksakahjustusega

patsiendil (Child-Pugh’ klassid A, B ja C) ning 9 sobitatud terve katseisiku kohordis. Bosutiniibi Cmax

plasmas suurenes vastavalt 2,4, 2 ja 1,5 korda Child-Pugh’ klassides A, B ja C ning bosutiniibi AUC

plasmas suurenes vastavalt 2,3, 2 ja 1,9 korda. Võrreldes tervete isikutega suurenes bosutiniibi t1/2

maksakahjustusea patsientidel.

Vanus, sugu ja rass: Formaalseid uuringuid demograafiliste tegurite hindamiseks ei ole läbi viidud.

Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid Ph+ leukeemia või pahaloomuliste soliidkasvajatega

patsientidel viitavad sellele, et vanusel, sool, kehakaalul ja rassil puudub kliiniliselt oluline mõju.

Lapsed: Bosulifi ei ole veel uuritud alla 18-aastastel lastel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Bosutiniibi on hinnatud ohutusfarmakoloogia, korduvannuste toksilisuse, genotoksilisuse,

reproduktiivse toksilisuse ja fototoksilisuse uuringutes.

Ohutusfarmakoloogia

Bosutiniibil puudus toime hingamisfunktsioonile. Kesknärvisüsteemi uuringus vähenes bosutiniibiga

ravitud rottidel pupilli suurus ja esines kõnnaku häireid. Kõrvaltoimeid mittepõhjustanud annuse

taseme (ingl no observed effect level, NOEL) ei ole pupilli suuruse kohta kindlaks tehtud, kuid

liikumishäirete korral ilmes NOEL ravimi plasmakontsentratsioonide juures, mis ületas 8-kordselt

KML-iga patsientidel 500 mg annusega saavutatava. Bosutiniibi aktiivsus in vitro hERG analüüsides

näitas, et bosutiniib võib pikendada südame vatsakeste repolarisatsiooni (QT intervalli). Suukaudselt

manustatava bosutiniibi uuringus koertel ei põhjustanud bosutiniib vererõhu muutusi, kodade või

vastakeste arütmiaid ega elektrokardiogrammi (EKG) PR-i, QRS-i või QTc intervalli pikenemist

ravimi annustega, mis kuni 2 korda (valguga seondumata Cmax-i alusel vastaval liigil) ületasid kliinilist

plasmataset 500 mg annuse korral. Täheldati südame löögisageduse suurenemise viivitust.

Intravenoosse manustamise uuringus koertel täheldati südame löögisageduse mööduvat suurenemist ja

vererõhu langust ning minimaalset QTc intervalli pikenemist (< 10 msek) plasmatasemetel, mis

ületasid 4,2…14,6 korda kliinilist plasmakontsentratsiooni pärast 500 mg annuse manustamist. Seosed

täheldatud toimete ja medikamentoosse ravi vahel ei olnud veenvad.

Korduvate annustega toksilisus

Korduvate annustega toksilisuse uuringud rottidel kuni kuue kuu jooksul ja koertel kuni üheksa kuu

jooksul näitasid, et bosutiniibi toksilisuse peamine sihtorgan on gastrointestinaalsüsteem. Toksilisuse

nähtude hulka kuulusid fekaalide muutused; need olid seotud vähenenud toidutarbimise ja kehakaalu

kaotusega, mis mõnikord viisid surmani või elektiivse eutanaasia kasutamiseni.

Histopatoloogiliselt täheldati valendiku dilateerumist, karikrakkude hüperplaasiat, verejooksu,

erosioone ja sooletrakti turset ning mesenteriaalsetes lümfisõlmedes siinuste erütrotsütoosi ja

verejooksu. Maks tuvastati sihtelundina ka rottidel. Toksilisust iseloomustas maksa kaalu

suurenemine korrelatsioonis hepatotsellulaarse hüpertroofiaga, mis esines maksaensüümide tõusu või

hepatotsellulaarse tsütotoksilisuse mikroskoopiliste nähtude puudumisel. Selle tähtsus inimesel ei ole

teada. Plasmakontsentratsioonide võrdlused liikide vahel viitavad sellele, et kontsentratsioonid, mis ei

põhjustanud kõrvaltoimeid 6- ja 9-kuulistes (vastavalt rottidel ja koertel) toksilisuse uuringutes , olid

sarnased või veidi suuremad kontsentratsioonidest inimestel pärast 500 mg korduvat annustamist.

Genotoksilisus

Genotoksilisuse uuringud bakteriaalsetes in vitro süsteemides ning imetajate in vitro ja in vivo

süsteemides koos metaboolse aktiveerimisega ja ilma ei näidanud mingeid tõendeid bosutiniibi

mutageense potentsiaali kohta.

Reproduktiivne toksilisus ja arengutoksilisus

Rottide viljakuse uuringus oli viljakus isasloomadel veidi vähenenud. Emasloomadel täheldati

embrüote suurenenud resorptsiooni ning implantatsioonide ja eluvõimeliste embrüote arvu

vähenemist. Annused, mille korral ei täheldatud reproduktiivseid kõrvaltoimeid isasloomadel (30

mg/kg ööpäevas) ega emasloomadel (3 mg/kg ööpäevas), andsid plasmakontsentratsioonid, mis

võrdusid vastavalt 0,5-kordse ja 0,2-kordse kontsentratsiooniga inimesel kliinilise 500 mg annuse

korral (valguga seondumata AUC alusel vastavatel liikidel).

Tiinetel Sprague-Dawley rottidel läbi viidud platsenta läbimise uuringus näidati loote kokkupuudet

bosutiniibist pärineva radioaktiivsusega tiinuse ajal. Arengutoksilisuse mittetäheldatavate

kõrvaltoimete tase rottidel esines kontsentratsioonidel, mis olid 1,2 korda suuremad

kontsentratsioonist inimesel 500 mg annuse korral. Küülikute arengutoksilisuse uuringus

emasloomadele toksiliste annuste juures täheldati loote anomaaliaid (rinnaku osade kokkukasvamine

ja kahel lootel esinesid erinevad vistseraalsed kõrvalekalded) ja loote kehakaalu suurenemist.

Kontsentratsioon suurima küülikutel testitud annuse korral (10 mg/kg), mis ei põhjustanud

kõrvaltoimeid lootele, oli 0,7-kordne inimestel esinev kontsentratsioon 500 mg annuse korral (valguga

seondumata AUC alusel vastavatel liikidel).

Pärast [14C] radioaktiivselt märgistatud bosutiniibi suukaudset üksikannust (10 mg/kg) imetavatele

Sprague-Dawley rottidele eritus radioaktiivsus rinnapiima juba 0,5 tundi pärast annustamist.

Radioaktiivsuse kontsentratsioon piimas oli kuni 8 korda suurem kui plasmas. See põhjustas

mõõdetavate radioaktiivsuse kontsentratsioonide esinemist plasmas emapiima saanud rotipoegadel.

Kartsinogeensus

Bosutiniib ei olnud kartsinogeenne 2-aastases rottide kartsinogeensuse uuringus.

Fototoksilisus

Bosutiniib absorbeerib UV-B ja UV-A valgust ning see jaotub pigmenteerunud rottide nahka ja

uveaaltrakti. Siiski ei näidanud bosutiniib naha või silmade fototoksilist toimet pigmenteerunud

rottidel, kes puutusid kokku bosutiniibiga UV kiirguse juuresolekul bosutiniibi kontsentratsioonidel,

mis ületasid vähemalt 8-kordselt 500 mg annusega saavutatava kontsentratsiooni inimesel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Naatriumkroskarmelloos (E468)

Poloksameer 188

Povidoon (E1201)

Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate

Polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350

Talk (E553b)

Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge läbipaistmatu kolmekihiline polüvinüülkloriid (PVC)/ACLAR/PVC blister, mis on kaetud

läbisurutava foolimkattega, sisaldades kas 14 või 15 tabletti. Iga pakend sisaldab 28 või 30 tabletti

(kaks blistrit pakendis).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Ltd

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel