Breakyl - bukaalravimkile 200mcg n1; 400mcg n1; 600mcg n1; 800mcg n1 - Ravimi omaduste kokkuvõte

Opioididega seotud kõrvaltoimete riski vähendamiseks ja efektiivse annuse kindlakstegemiseks on ülioluline, et arst jälgiks patsienti tiitrimisfaasis hoolikalt.

On oluline, et püsiva valu ravis kasutatavate pikatoimeliste opioidide annused on stabiilsed enne ravi alustamist BREAKYL’iga.

Respiratoorne depressioon

Fentanüüli kasutamisega kaasub risk kliiniliselt olulise respiratoorse depressiooni tekkeks. Eriti ettevaatlik tuleb olla BREAKYL’i tiitrimisel patsientidel, kellel on keskmise raskusega krooniline obstruktiivne kopshaigus või respiratoorset depressiooni soodustavad muud meditsiinilised seisundid, sest isegi BREAKYL’i tavalised raviannused võivad veelgi süvendada respiratoorset depressiooni kuni hingamispuudulikkuse tekkeni.

Intrakraniaalse rõhu tõus

Ainult äärmise ettevaatlikkusega tohib BREAKYL’i manustada patsientidele, kes on eriti tundlikud CO2 retentsiooni intrakraniaalsete toimete suhtes, nagu näiteks tõusnud intrakraniaalse rõhu sümptomitega patsiendid või teadvushäiretega patsiendid. Opioidid võivad varjata peatraumaga patsiendi tegelikku kliinilist seisundit ning neid tohib kasutada ainult selgel kliinilisel näidustusel.

Südamehaigused

Fentanüül võib põhjustada bradükardiat. Seetõttu tuleb fentanüüli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on bradüarütmiad või nende esinemisel anamneesis.

Hoolikalt tuleb kaaluda ravi sobivust hüpovoleemilistele ja hüpotensiivsetele patsientidele.

Maksa või neerukahjustus

Lisaks tuleb BREAKYL’i kasutada ettevaatusega maksa- või neerufunktsiooni häiretega patsientidel. Maksa- või neerukahjustuse mõju ravimi farmakokineetikale ei ole hinnatud. Kuid fentanüüli intravenoossel manustamisel maksa- ja neerukahjustuse korral on leitud fentanüüli kliirensi muutusi, mis on tingitud metaboolse kliirensi ning plasmavalkude muutustest. Pärast BREAKYL’i manustamist võivad nii kahjustatud maksa- kui ka neerufunktsioon suurendada fentanüüli biosaadavust ja vähendada süsteemset eliminatsiooni, mis võib viia opioidide toime tugevnemisele ja pikenemisele. Seetõttu on mõõduka või raske maksa- või neerukahjustusega patsientide korral tiitrimisprotsessi ajal vajalik eriline tähelepanelikkus.

Serotoniini sündroom

BREAKYL´i manustamisel koos ravimitega, mis mõjutavad serotoninergilist neurotransmitterite süsteemi, tuleb olla ettevaatlik.

Kasutamisel koos serotoninergiliste ravimitega, nt selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) ja serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d), ja ravimitega, mis kahjustavad serotoniini metabolismi (sh monoamiini oksüdaasi inhibiitorid [MAOI-d]), võib tekkida potentsiaalselt eluohtlik serotoniini sündroom. See võib tekkida soovitatud annuse kasutamisel.

Serotoniini sündroom võib hõlmata muutusi vaimses seisundis (nt agiteeritus, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomset ebastabiilsust (nt tahhükardia, labiilne vererõhk, hüpertermia), neuromuskulaarseid häireid (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired, jäikus) ja/või seedetrakti sümptomeid (nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus).

Serotoniini sündroomi kahtluse korral tuleb ravi BREAKYL´iga katkestada.

Tolerantsus, sõltuvus

Korduval opioidide, sealhulgas fentanüüli, manustamisel võib tekkida tolerantsus ning füüsiline ja/või psühholoogiline sõltuvus. Siiski on opioidide kasutamise järgselt tekkinud iatrogeenne sõltuvus harv.

Sportlasi tuleb informeerida, et ravi fentanüüliga võib põhjustada positiivse dopinguproovi tulemuse.

BREAKYL sisaldab naatriumbensoaati, metüülparahüdroksübensoaati, propüülparahüdroksübenosaati ja propüleenglükooli. Naatriumbensoaat mõjutab kergelt ärritavalt nahka, silmi ja limaskesti. Metüülparahüdroksübensoaat ja propüülparahüdroksübensoaat võivad põhjustada allergilisi reaktsioone (ka hilist tüüpi). Propüleenglükool võib põhjustada nahaärritust.

1. astme mukosiidiga patsiente peab hoolikalt jälgima, vajadusel korrigeerida annust. Raskema kui 1. astme mukosiidiga patsientidel ei ole BREAKYL’i ohutust ja efektiivsust uuritud (vt ka lõigud

4.2 ja 5.2).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

BREAKYL’i ei tohi kasutada patsientidel, kes saavad või kes on eelneva 14 päeva jooksul saanud ravi monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitoritega, sest opioidanalgeetikumide kasutamisel on teatatud raskest ja ootamatust MAO inhibiitorite toime tugevnemisest (vt lõik 4.3).

Serotoninergilised ravimid

Fentanüüli manustamine koos serotoninergiliste ravimitega, nt selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d) või monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI-d) (vt lõik 4.3), võib suurendada serotoniini sündroomi tekkeriski, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund.

Fentanüül metaboliseeritakse maksas ja soolestiku limaskestas peamiselt isoensüümi CYP3A4 kaudu, (vt ka lõik 5.2). CYP3A4 inhibiitorid, nagu:

–makroliidantibiootikumid (nt erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin),

–asooli tüüpi seenevastased ained (nt ketokonasool, itrakonasool ja flukonasool),

–teatud proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir, indinaviir, nelfinaviir, sakvinaviir),

–kaltsiumikanali blokaatorid (nt diltiaseem või verapamiil),

–antiemeetikumid (nt aprepitant või dronabinool),

–antidepressandid (nt fluoksetiin),

–antatsiidid (nt tsimetidiin),

võivad suurendada allaneelatud fentanüüli biosaadavust ja vähendada ka selle süsteemset kliirensit, mille tagajärjel võivad opioidide toimed tugevneda ja pikeneda ja võib põhjustada fataalset respiratoorset depressiooni. Samasuguseid toimeid on täheldatud greipfruudi mahla samaaegsel tarbimisel, mis on teadaolevalt CYP3A4 inhibiitor. Seega on fentanüüli manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega vajalik ettevaatus. Patsiente, kes saavad ravi BREAKYL’iga ja alustavad samaaegset ravi CYP3A4 inhibiitoritega või kellel suurendatakse ravimi annust, tuleb opioidide toksilisuse ilmingute suhtes hoolikalt jälgida pikema ajaperioodi vältel.

BREAKYL’i samaaegne manustamine tugevatoimeliste CYP3A4 indutseerijatega, nagu

–barbituraadid ja teised uinutid (nt fenobarbitaal),

–antiepileptikumid (nt karbamasepiin, fenütoiin, okskarbasepiin),

–teatud viirustevastased ained (nt efavirens, nevirapiin),

–põletikuvastased või immunosupressiivsed ained (nt glükokortikoidid),

–antidiabeetikumid (nt pioglitasoon),

–tuberkuloosiravis kasutatavad antibiootikumid (nt rifabutiin, rifampiin),

–psühhotroopsed ained (nt modafiniil),

–antidepressandid (nt naistepuna),

võib põhjustada fentanüüli plasmakontsentratsiooni languse, mis võib vähendada BREAKYL’i toimet. BREAKYL’i kasutavaid patsiente, kes lõpetavad ravi CYP3A4 indutseerijatega või vähendavad nende annust, peab BREAKYL’i toime tugevnemise või toksilisuse ilmingute suhtes jälgima ja BREAKYL’i annust vastavalt vajadusele korrigeeerima.

Samaaegne ravi teiste kesknärvisüsteemi depressantidega, sealhulgas teiste opioidide, sedatiivsete ainete või uinutite, üldanesteetikumide, fenotiasiinide, trankvillisaatorite, lihasrelaksantide, sedatiivsete antihistamiinikumide ja alkoholiga võib põhjustada depressiivsete toimete tugevnemist.

Ärajätunähud võivad vallanduda ka opioidagonistide manustamisel, nt naloksoon või osalised agonistid-analgeetikumid (nt pentasotsiin, butorfanool, buprenorfiin, nalbufiin).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Fentanüüli kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Fentanüüli ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik..

Pikaajalise ravi järgselt võib fentanüül põhjustada vastsündinul ärajätunähte. Fentanüüli kasutamine sünnituse ajal (kaasa arvatud keisrilõige) ei ole soovitatav, sest fentanüül läbib platsentat ja võib põhjustada lootel respiratoorset distressi. BREAKYL’i manustamisel peab olema käepärast vajalik antidoot vastsündinule.

Imetamine

Fentanüül eritub rinnapiima ja võib põhjustada rinnaga toidetaval lapsel sedatsiooni ja respiratoorset distressi. Imetavad emad ei tohi fentanüüli kasutada ning imetamist tohib uuesti alustada alles pärast vähemalt 48 tunni möödumist fentanüüli viimasest manustamisest.

Fertiilsus

Andmed mõjust inimese viljakusele puuduvad. Mõju naiste ja meeste viljakusele ilmnes loomkatsetes sedatiivsete annuste juures (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuid opioidanalgeetikumid võivad mõjutada vaimseid ja/või füüsilisi võimeid, mis on vajalikud potentsiaalselt ohtlike tegevuste sooritamiseks (nt auto juhtimine või masinatega töötamine). Patsiente tuleb juhendada, et autot ei tohi juhtida ega masinatega töötada juhul, kui BREAKYL’i kasutamise ajal on tekkinud unisus, pearinglus, hägune nägemine või kahelinägemine.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

BREAKYL’i kasutamisel on oodata opioididele tüüpilisi kõrvaltoimeid. Sageli need kaovad või nõrgenevad ravimi jätkuval kasutamisel, kui patsiendile sobivaim annus on saavutatud. Kõikide opioidide, sh BREAKYL’i, kõige tõsisemad kõrvaltoimed on respiratoorne depressioon (võib viia hingamisseiskuseni), vereringe häirumine, hüpotensioon ja šokk, ning kõiki patsiente tuleb nende suhtes hoolikalt jälgida.

Kliinilised uuringud BREAKYL’iga on disainitud viisil, et hinnata vähiga seotud läbilöögivalu ravi ohutust ja efektiivsust. Kõik patsiendid kasutasid kroonilise valu tõttu samaaegselt opioide (nt pidevalt vabanev morfiin, pidevalt vabanev oksükodoon või transdermaalne fentanüül). Seetõttu ei olnud võimalik lõplikult eristada, millised on ainult BREAKYL’ist tingitud toimed.

Siin toodud kõrvaltoimed näitavad ühest küljest praegust ravikogemust BREAKYL’iga läbilöögivalu ravis koos opioididega püsiva valu ravis. Teisest küljest, kõrvaltoimeid, mis on loetletud kategoorias „väga harv“ on varem seostatud fentanüüli kui toimeainega, kuid neid ei ole praeguseni täheldatud kliinilistes uuringutes BREAKYL’iga. Puuduvad püüded korrigeerida teiste opioidide kooskasutamist, BREAKYL-ravi kestust või vähiga seotud sümptomeid.

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid iiveldus, unisus ja pearinglus.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Kõrvaltoimete esinemissageduse hindamiseks on järgmised kriteeriumid: väga sage (≥ 1/10), sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 10000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vähemalt võimalikult raviga seotud kõrvaltoimed on järgmised:

Organsüsteemi klass	Sage	Aeg-ajalt	Väga harv
Ainevahetus ja		anoreksia
toitumishäired
Psühhiaatrilised	segasusseisund	ärevus, hallutsinatsioonid,	ebatavalised mõtted,
häired		pettekujutlused,	depersonalisatsioon,
		ebatavalised unenäod,	depressioon,
		närvilisus, unetus, rahutus	emotsionaalne labiilsus,
			eufooria
Närvisüsteemi häired	unisus, pearinglus,	düsgeuusia, letargia,	müokloonus, paresteesia
	peavalu, sedatsioon	amneesia, tunnetushäired	(sh hüperesteesia/
			suuümbruse paresteesia),
			kõnnaku häired/
			koordinatsioonihäired,
			krambid
Silma kahjustused	nägemishäired
	(ähmane nägemine,
	kahelinägemine)
Vakulaarsed häired		kuumahood, nahaõhetus	vasodilatatsioon
Respiratoorsed,		respiratoorne depressioon,	düspnoe
rindkere ja		siinuste turse
mediastiinumi häired
Seedetrakti häired	iiveldus,	diarröa, stomatiit, igemete	kõhuvalu, kõhupuhitus,
	kõhukinnisus,	veritsus, düspepsia,	kõhu suurenemine
	oksendamine,	haavandid suus, valu
	suukuivus	suus, odünofaagia
Naha ja nahaaluskoe	pruuritus	hüperhidroos, suurenenud	lööve
kahjustused		kalduvus sinikate tekkeks
Lihas-skeleti ja		lihastõmblused, artralgia,
sidekoe kahjustused		lihasnõrkus, skeletilihaste
		valu, valu jäsemetes, valu
		lõualuus
Neerude ja kuseteede		kusepidamatus	kusepeetus
häired
Üldised häired ja	väsimus	asteenia, külmavärinad,	üldine halb enesetunne,
manustamiskoha		palavik, janu	perifeersed ödeemid
reaktsioonid
Uuringud		vererõhu tõus

Vigastus, mürgistus ja		juhuslikud vigastused (nt
protseduuri tüsistused		kukkumised)

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

BREAKYL’i üleannustamise või toksilisuse sümptomid on oodatult sarnased nendega, mis tekivad intravenoosse fentanüüli ja teiste opioidide manustamisel ning mis on oma olemuselt sarnased tema farmakoloogilise toimega, millest kõige tõsisem on respiratoorne depressioon. Teised sümptomid võivad olla sügav sedatsioon, kooma, bradükardia, hüpotoonia, hüpotermia, lihastoonuse vähenemine, ataksia, krambid ja mioos.

Ravi

Respiratoorse depressiooni puhul tuleb koheselt kasutusele võtta vastumeetmed. Vastumeetmed hõlmavad endas mis tahes BREAKYL bukaalravimkile eemaldamist, kui see on veel suus, patsiendi füüsilist ja verbaalset stimulatsiooni, teadvuse taseme hindamist ja ventilatoorse ning tsirkulatoorse staatuse kindlakstegemist. Kui kliiniline seisund nõuab, tuleb tagada hingamisteede avatus (võimalik, et kasutades orofarüngaalseid hingamisteid või endotrahheaaltoru), vajalik on tagada ka piisav hapnikuga varustatus ning ventileerimine.

Tuleb rajada veenitee ja vastavalt kliinilisele näidustusele võib manustada naloksooni või teisi opioidantagoniste. Üleannustamisele järgnev hingamise depressioon võib kesta kauem kui opioidantagonisti toime (nt naloksooni poolväärtusaeg on 30...81 minutit) ja seetõttu võib olla vajalik naloksooni või teiste opioidantagonistide korduv manustamine või pidev infusioon. Narkootilise efekti tagasipööramine võib põhjustata tugeva valuhoo ning katehoolamiinide vabanemise. Opioidset ravi saavate patsientide puhul on naloksooni või mõne muu opioidantagonisti kasutamist seostatud ägeda ärajätusündroomi vallandumise riskiga.

Lisaks tuleb pöörata tähelepanu adekvaatse kehatemperatuuri säilitamisele ning piisavale vedeliku tarbimisele. Raske või püsiva hüpotensiooni tekkimisel tuleb arvestada hüpovoleemiaga ning seisundi raviks tuleb rakendada sobivat parenteraalset vedelikuteraapiat. Lihasrigiidsuse puhul, kui see peaks tekkima, tuleb rakendada viimase võimalusena lisaks ka neuromuskulaarseid blokaatoreid.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: analgeetikumid; opioidid; fenüülpiperidiini derivaadid ATC-kood: N02AB03

Fentanüül on opioidagonist, mis toimib põhiliselt mikroopioidretseptorite kaudu, mis asuvad ajus, seljaajus ja silelihastes. Terapeutilise toime esmane avaldumiskoht on kesknärvisüsteemis. Kliiniliselt kõige olulisem farmakoloogiline toime, mis tuleneb fentanüüli koostoimest mikroopioidretseptoritega, on analgeesia.

Püsiva valu raviks regulaarselt opioide saavatel kroonilise vähivaluga patsientidel vähendas BREAKYL märkimisväärselt valu intensiivsust, mida hinnati valu intensiivsuse erinevuste summana

(sum of pain intensity differences - SPID) 15, 30, 45 ja 60 minuti jooksul pärast manustamist, võrreldes platseeboga.

Fentanüüli analgeetiline toime on seotud toimeaine tasemega veres, kui arvestada viivitust, mis on tingitud kesknärvisüsteemi tungimise ja eritumisega (3...5 minutilise poolväärtusajaga protsess). Opioide varem mittesaanud patsientidel ilmnes analgeesia siis, kui tase veres oli 1...2 nanogrammi/ml, samal ajal kui kontsentratsioon 10...20 nanogrammi/ml veres põhjustaks kirurgilise anesteesia ja sügava respiratoorse depressiooni.

Sekundaarseteks toimeteks on seedetrakti silelihaste toonuse tõus ja kontraktsioonide vähenemine, mis pikendab soolestiku läbimisaega ja võib olla opioididest tingitud kõhukinnisisuse põhjuseks.

Kuna opioidid üldiselt suurendavad kuseteede silelihastoonust, võivad toimed olla siiski erinevad, mõnel juhul tekib tung urineerida ja teisel juhul urineerimisraskused.

Kõik mikroopioidretseptoragonistid, sh fentanüül, tekitavad annusest sõltuva respiratoorse depressiooni. Respiratoorse depressiooni tekkerisk on väiksem patsientidel, kes saavad pikaajalist opioidravi, sest nendel patsientidel tekib tolerantsus respiratoorse depressiooni ja opioidide teiste toimete suhtes.

5.2Farmakokineetilised omadused

Üldine tutvustus

Fentanüül on väga lipofiilne ning võib imenduda suu limaskestalt väga kiiresti ja palju aeglasemalt tavapärase gastrointestinaalse manustamistee kaudu. Toimeaine läbib esmase maksapassaaži ja intestinaalse metabolismi ning metaboliidid ei osale fentanüüli terapeutilises toimes.

Imendumine

Farmakokineetika uuringus oli BREAKYL’i imendumine bukaalse manustamise järgselt kiire ning absoluutne biosaadavus 71%. Absoluutse biosaadavuse uuringus näidati sarnast farmakokineetikat ka kuuel meessoost ja kuuel naissoost tervel vabatahtlikul.

BREAKYL’is fentanüüli imendumise farmakokineetika on kombinatsioon fentanüüli allaneelamise järgsest kiirest esialgsest imendumisest põselimaskesta kaudu ja sellele järgnevast pikemaajalisest imendumisest seedetraktis. Lähtuvalt absoluutse biosaadavuse uuringust imendub põselimaskesta kaudu ligikaudu 51%BREAKYL’i koguannusest ja satub süsteemsesse vereringesse. Ülejäänud 49% koguannusest neelatakse koos süljega alla ja see imendub aeglaselt seedetraktist. Ligikaudu 1/3 sellest (20% koguannusest) ei läbi esmast maksa- ja intestinaalset passaaži ning avaldab süsteemset toimet. Seega, BREAKYL’il täheldatud 71%-ne absoluutne biosaadavus jaguneb kiire transmukosaalse ja aeglase soole imendumise vahel. Kui BREAKYL’i üksikannus närida või alla neelata, annab see tulemuseks tõenäoliselt madalama plasmakontsentratsiooni maksimumi ja biosaadavuse kui seda sihipäraselt kasutatuna.

BREAKYL’i saadaolevate annuste vahemikus (200…1200 mikrogrammi) on näidatud annuste proportsionaalsust. Pärast BREAKYL’i bukaalravimkile üksikannuse (200…1200 mikrogrammi) manustamist varieerus keskmine CMAX vahemikus 0,38…2,19 nanogrammi/ml (sõltuvalt annusest) ja TMAX vahemikus 45…240 minutit (mediaan 60 minutit). BREAKYL’i manustamisel ägeda mukosiidiga (1. aste) vähihaigete grupile langes CMAX ja AUCINF. Seega on 1. astme mukosiidiga patsiente soovitatav hoolikalt jälgida ja vajadusel annust korrigeerida. Raskema kui 1. astme mukosiidiga patsientidel ei ole BREAKYL’i efektiivsust ja ohutust uuritud.

Fentanüüli keskmine plasmakontsentratsioon versus aeg (24 tundi ja ainult esimene tund) pärast BREAKYL (XXX) ühekordse annuse 800 mikrogrammi või 800 mikrogrammi võrdlusravimi (fentanüüli oromukosaalne aplikaator) manustamist tervetele isikutele.

Jaotumine

Fentanüül on väga lipofiilne. Loomkatsete andmed näitavad, et pärast imendumist jaotub fentanüül kiiresti ajju, südamesse, kopsudesse, neerudesse ja põrna ning seejärel toimub aeglane ümberjaotumine lihastesse ja rasvkoesse. Plasmavalkudega seondub fentanüül 80...85% ulatuses. Peamine siduv proteiin on alfa-1-glükoproteiin, kuid teatud ulatuses osalevad ka albumiin ja lipoproteiinid. Fentanüüli vaba fraktsioon suureneb atsidoosi korral. Keskmine jaotusruumala (VSS) on püsiolekus 4 l/kg.

Biotransformatsioon

Fentanüül metaboliseeritakse maksas ja soolestiku limaskestas tsütokroom P450CYP3A4 isoensüümi vahendusel norfentanüüliks. Loomkatsetes leiti, et norfentanüül ei ole farmakoloogiliselt aktiivne. Rohkem kui 90% manustatud fentanüüli annusest elimineeritakse biotransformatsiooni kaudu N- dealküülitud ja hüdroksüülitud mitteaktiivseteks metaboliitideks.

Eritumine

Vähem kui 7% annusest eritub muutumatul kujul uriiniga ning ainult 1% eritub muutumatult roojaga. Metaboliid erituvad peamiselt uriiniga, samal ajal kui roojaga eritumine ei ole nii oluline. Fentanüüli plasma kogukliirens on 0,5 l/h/kg (vahemikus 0,3...0,7 l/h/kg). Fentanüüli kliiniliselt oluline poolväärtusaeg pärast BREAKYL’i manustamist on ligikaudu seitse tundi, terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 14 tundi.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rottide ja küülikutega läbi viidud uuringud embrüo/loote arengule avalduva toksilisuse kohta ei näidanud selle ühendi poolt esile kutsutud väärarenguid ega arenguhäireid selle manustamisel organogeneesi ajal. Rottide viljakuse ja varase embrüonaalse arengu uuringus täheldati suurte annuste (300 mikrogrammi/kg päevas, subkutaanselt) kasutamisel isasloomade vahendatud toimet, mis on

kooskõlas ka fentanüüli sedatiivse toimega loomkatsetes. Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus vähenes järglaste elulemus oluliselt annustes, mis põhjustasid emasloomadel rasket toksilisust. Muud leiud emasloomale toksiliste annuste puhul olid F1 poegade kehalise arengu, sensoorsete funktsioonide, reflekside ja käitumise aeglustumine. Need toimed võivad kaudselt olla tingitud emaslooma muutunud hoolitsusest ja/või laktatsiooni vähenemisest või fentanüüli otsesest toimest poegadele.

Kartsinogeensuse uuringud (26-nädalane dermaalse alternatiivi biouuring Tg.AC transgeensete hiirtega; kaheaastane subkutaanne kartsinogeensuse uuring rottidega) ei andnud onkogeensele potentsiaalile viitavaid leide. Kartsionogeensuse uuringutes rottidel ilmnes ajukihtide hindamisel ajukahjustusi loomadel, kellele manustati fentanüültsitraati suurtes annustes. Nende leidude tähtsus inimestele on teadmata.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Aktiivne kiht: Propüleenglükool (E1520), Naatriumbensoaat (E211),

Metüülparahüdroksübensoaat (E218), Propüülparahüdroksübensoaat (E216), Raudoksiid (punane) (E 172), Veevaba sidrunhape All-rac-alfa-tokoferüülatsetaat, Ühealuseline veevaba naatriumfosfaat, Naatriumhüdroksiid,

Kolmealuseline veevaba naatriumfosfaat, Polükarbofiil, Hüdroksüpropüültselluloos, Hüdroksüetüültselluloos, Karmelloosnaatrium

Kattekiht:

Naatriumbensoaat (E211),

Metüülparahüdroksübensoaat (E218),

Propüülparahüdroksübensoaat (E216),

Veevaba sidrunhape,

All-rac-alfa-tokoferüülatsetaat,

Hüdroksüpropüültselluloos,

Hüdroksüetüültselluloos,

Titaandioksiid (E 171),

Naatriumsahhariin,

Piparmündiõli

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30ºC.

Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Iga bukaalravimile on pakendatud eraldi lapsekindlasse kotikesse. Pakend sisaldab järgmisi koostisosi: polüakrülonitriil, alumiinium, polüetüleentereftalaat (PET), paberlaminaat.

BREAKYL 200, 400, 600, 800 ja 1200 mikrogrammi:

Karbis on 4, 10 või 28 kotikest, milles igaühes on üks bukaalravimkile.

BREAKYL, stardipakend:

Karbis on 4 kotikest, milles igaühes on üks 200, 400, 600 ja 800 mikrogrammine bukaalravimkile.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

MEDA Pharma GmbH & Co. KG Benzstr. 1

D-61352 Bad Homburg Saksamaa

Tel. 06172 88801

Fax 06172 8882740 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8.MÜÜGILOA NUMBRID

BREAKYL 200 mikrogrammi: 722910

BREAKYL 400 mikrogrammi: 723110

BREAKYL 600 mikrogrammi: 723010

BREAKYL 800 mikrogrammi: 722810

BREAKYL 1200 mikrogrammi: 722710

BREAKYL, 200, 400, 600, 800 mikrogrammi, stardipakend: 722610

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.12.2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.06.2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2015

• Eelmine