Bjorgeina - õhukese polümeerikattega tablett (150mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bjorgeina 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg bikalutamiidi. INN. Bicalutamidum

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 169,68 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Bjorgeina 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid on ümmargused, kaksikkumerad, valged, diameetriga 10 mm, märgistusega „B150“ ühel küljel.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Lokaalselt kaugelearenenud eesnäärmevähiga ja kõrge progresseerumisriskiga patsientidel monoteraapiana või adjuvantravina radikaalse prostatektoomia või radioteraapia korral (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud mehed, sh eakad:

Üks tablett ööpäevas.

Tablett tuleb tervelt alla neelata koos vedelikuga.

Bikalutamiidi 150 mg tablette tuleb võtta järjepidevalt vähemalt 2 aastat või kuni haiguse progresseerumiseni.

Lapsed

Bikalutamiid ei ole näidustatud lastele ega noorukitele.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsiendid ei vaja annuse korrigeerimist. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel võib ravim organismis kuhjuda (vt lõik 4.4).

4.3Vastunäidustused

Bjorgeina on naistele ja lastele vastunäidustatud (vt lõik 4.6).

Bjorgeina't ei tohi võtta patsiendid, kellel on teadaolev ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Bjorgeina manustamine koos terfenadiini, astemisooli või tsisapriidi on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravi alustamine peab toimuma spetsialisti range järelvalve all.

Bikalutamiid metaboliseerub ulatuslikult maksas. Andmed viitavad, et eliminatsioon võib olla raske maksakahjustusega isikutel aeglasem, mille tagajärjel võib bikalutamiid kuhjuda. Seega peab bikalutamiidi kasutamisel mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel olema ettevaatlik ja kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid.

Võimalike muutuste avastamiseks maksas on õigustatud regulaarne maksafunktsiooni kontroll. Eeldatavasti avaldub enamik muutustest 6 esimesel bikalutamiidi-ravi kuul.

Seoses bikalutamiidiga on harva täheldatud raskeid muutusi maksas ja maksapuudulikkust ning on teatatud letaalsetest lõpetest (vt lõik 4.8). Kui muutused on tõsised, tuleb bikalutamiid-ravi katkestada.

Patsientidel, kellel täheldatakse objektiivselt haiguse süvenemist, millega kaasneb PSA taseme tõus, tuleb kaaluda bikalutamiid-ravi lõpetamist.

Bikalutamiid pärsib tsütokroom P450 (CYP 3A4) aktiivsust, mistõttu peab olema ettevaatlik, kui manustatakse samaaegselt ravimitega, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP 3A4 vahendusel (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Androgeensupressioonravi võib QT-intervalli pikendada.

Patsientidel, kelle anamneesis esineb QT-intervalli pikenemist või kellel esinevad vastavad riskifaktorid ning patsientidel, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis võivad QT-intervalli pikendada (vt lõik 4.5), peavad arstid enne bikalutamiidi ravi alustamist hindama riski/kasu suhet, sh Torsade de pointes’i võimalikkust.

Bjorgeina sisaldab laktoosmonohüdraati. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et (R)-bikalutamiid on CYP3A4 inhibiitor, kuid CYP 2C9, 2C19 ja 2D6 aktiivsusele avaldab ta nõrgemat inhibeerivat toimet.

Kuigi kliinilised uuringud, kus kasutati tsütokroom P450 (CYP) aktiivsuse markerina antipüriini, ei viidanud võimalikele koostoimetele bikalutamiidiga, tõusis keskmine midasolaami sisaldus plasmas (AUC) kuni 80% pärast 28-päevast samaaegset manustamist bikalutamiidiga. Kitsa terapeutilise vahemikuga ravimite korral võib selline tõus olla oluline. Seetõttu on terfenadiini, astemisooli ja tsisapriidi kasutamine samaaegselt bikalutamiidiga vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ja ettevaatusega tuleb bikalutamiidi manustada samaaegselt tsüklosporiini ja kaltsiumikanalite blokaatoritega. Vajalikuks võib osutuda nende ravimite annuste vähendamine, eriti juhul, kui täheldatakse ravimi toime tugevnemist või kõrvaltoimete teket. Tsüklosporiini kasutamisel soovitatakse selle plasmakontsentratsiooni ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist pärast bikalutamiidiga ravi alustamist või katkestamist.

Ettevaatlik peab olema bikalutamiidi määramisel koos ravimi oksüdatsiooni inhibeerivate ravimitega, nagu tsimetidiin ja ketokonasool. Teoorias võib selle tagajärjel suureneda bikalutamiidi kontsentratsioon plasmas, mis võib teoreetiliselt tugevdada kõrvaltoimeid.

In vitro katsed on näidanud, et bikalutamiid võib välja tõrjuda kumariini rühma antikoagulandi, varfariini, tema valguga seondumise kohast. Seega soovitatakse hoolikalt jälgida protrombiiniaega, kui patsientidel, kes saavad juba kumariinitüüpi antikoagulante, alustatakse bikalutamiid-ravi.

Kuna androgeensupressioonravi võib QT-intervalli pikendada, tuleb bikalutamiidi samaaegset kasutamist teiste, teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimitega või ravimitega, mis võivad kutsuda esile Torsade de pointes’i, nagu nt IA klassi (nt kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid) arütmiavastased ravimid, metadoon, moksifloksatsiin, antipsühhootikumid jne, hoolikalt hinnata (vt lõik 4.4).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Bikalutamiid on naistele vastunäidustatud ning seda ei tohi manustada rasedatele või imetavatele emadele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Bikalutamiid ei mõjuta tõenäoliselt patsiendi võimet juhtida autot või käsitseda masinaid. Tuleb märkida, et vahel võib siiski esineda unisust. Patsiendid, keda see puudutab, peavad olema ettevaatlikud.

4.8Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete jaotus on defineeritud järgnevalt:

Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1 000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (≤1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

määratud interstitsiaalse pneumoonia kõrvaltoimeteatistest randomiseeritud raviperioodil 150 mg EPC-uuringutes.

määratud maksapuudulikkuse kõrvaltoimeteatistest patsientidel, kes said teadlikult (avatud märgistusega - open-label) bikalutamiidi 150 mg EPC-uuringutes

”lööbena”. Seega pole võimalik 150 mg bikalutamiidile selle kõrvaltoime esinemissagedust eraldi määrata, siiski eeldatakse sama esinemissagedust, mis kehtib ka 50 mg bikalutamiidi puhul

günekomastia ja/või rinnanäärmete valu. Uuringutes hinnati kuni 5% patsientidest need sümptomid raskeks. Günekomastia ei pruugi ravi lõpetamisel spontaanselt mööduda, eriti pikaajalise ravi korral.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamise kohta inimestel andmed puuduvad. Puudub spetsiifiline antidoot: ravi peab olema sümptomaatiline. Dialüüsist ei pruugi abi olla, kuna bikalutamiid seondub suures osas valkudega ning teda uriinis esialgsel kujul ei leidu. Näidustatud on üldised toetavad ravimeetmed, sh eluliste näitajate sage jälgimine.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antiandrogeenid, ATC-kood: L02BB03

Bikalutamiid on mittesteroidne antiandrogeen, millel ei esine muud endokriinset aktiivsust. Ta seondub androgeeni retseptoritega, aktiveerimata geeniekspressiooni ning pärsib seega androgeenset stimulatsiooni. Selle pärssimise tulemuseks on eesnäärme kasvaja taandareng. Kliinilisest seisukohast võib mõnedel patsientidel ravi lõpetamisel tekkida antiandrogeenne ärajätusündroom.

Bikalutamiid on ratsemaat, mille antiandrogeenne aktiivsus on peaaegu täielikult seotud (R)- enantiomeeriga.

Lokaalselt kaugelarenenud eesnäärmevähiga patsientidel näitas 150 mg bikalutamiidi võrreldavat toimet kastreerimisega. Metastaatilise kasvajaga patsientidel oli bikalutamiid siiski vähem efektiivsem. Kastreerimisega seotud kõrvaltoimed (nt suguihasse puutuvad) olid bikalutamiidiga ravitud patsientidel vähem esindatud.

Bikalutamiid 150 mg ravi analüüsiti kombineeritult lokaalse (T1...T2, N0 või NX, M0) või lokaalselt kaugelearenenud (T3...T4, kõik N, M0; T1...T2, N+, M0) metastseerumata eesnäärmevähiga 8113 patsiendil läbiviidud kolme platseebo-kontrollitud, topeltpimeda uuringu tulemuste põhjal, kus bikalutamiidi kasutati kohese hormoonravina või radikaalse prostatektoomia või kiiritusravi (peamiselt välimine lähikiiritus) toetusravina. Mediaanselt 9,7-aastase jälgimisperioodi jooksul tekkis haiguse objektiivne süvenemine bikalutamiidi ja platseebo rühmas vastavalt 36,6 % ja 38,1 %.

Objektiivse haiguse süvenemise ohu vähenemist täheldati enamikes patsientide gruppides, kuid enim ilmnes see haiguse süvenemise kõrgeima ohuga patsientidel. Seetõttu võivad arstid haiguse süvenemise madala ohuga patsientide puhul, eriti adjuvantravis pärast radikaalset prostatektoomiat,

pidada optimaalseks ravistrateegiaks hormoonravi alguse edasilükkamist kuni haiguse süvenemise nähtude ilmnemiseni.

Üldises elulemuses ei täheldatud erinevust mediaanselt 9,7-aastase jälgimisperioodi jooksul 31,4 %- lise suremuse korral (riski suhe = 1,01; 95% CI 0,94 kuni 1,09). Vaatamata sellele ilmnesid mõningad kalduvused uuritavate alagruppide analüüsides.

Andmed progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse kohta ajas lokaalselt kaugelearenenud eesnäärmevähi korral on Kaplan-Meieri meetodil hinnates kokkuvõtlikult esitatud järgmistes tabelites:

Tabel 1. Progressioonivaba elulemus lokaalse kaugelearenenud haiguse korral ravi alamgruppide järgi

Tabel 2. Üldine elulemus lokaalse kaugelearenenud haiguse korral ravi alamgruppide järgi

Lokaliseerunud haigusega patsientidel, kellele manustati ainult bikalutamiidi, ei olnud olulist erinevust progressioonivabas elulemuses. Märkimisväärseid erinevusi kiiritusravijärgselt bikalutamiidravi saavate lokaliseerunud haigusega patsientide (riskisuhe =0,98; 95% CI 0,80 kuni 1,20) üldises elulemuses võrreldes radikaalse prostatektoomia läbiteinud patsientidega (riskisuhe =1,03; 95% CI 0,85 kuni 1,25) ei olnud. Lokaliseerunud haigusega patsientidel, kes muidu oleks olnud jälgimisel, oli ka kalduvus elulemuse langusele võrreldes platseebot saanud patsientidega (riskisuhe = 1,15, 95% CI 1,00 kuni 1,32). Kirjeldatud riski/kasu suhtele tuginedes ei peeta bikalutamiid-ravi lokaliseerunud haigusega patsientide rühmas soovitavaks.

150 mg bikalutamiidi efektiivsust lokaalselt kaugelearenenud metastaseerumata eesnäärmevähiga patsientidel, kellele oli näidustatud kohene kastratsioon, hinnati eraldi programmis, kasutades kahe uuringu metaanalüüsi, milles osales 480 eelnevalt ravimata metastaseerumata (M0) eesnäärmevähiga patsienti.

56%-lise surevuse ja mediaanselt 6,3-aastase järgimisperioodi jooksul ei täheldatud bikalutamiid-ravi saanud grupil ja kastreeritute grupil märkimisväärseid erinevusi (riskisuhe = 1,05 [CI 0.81 to 1.36]); siiski ei saa nimetatud ravimeetodeid pidada statistiliselt võrdväärseks.

Kokku 805 ravimata metastaseerunud haigusega (M1) patsiendil läbiviidud kahe uuringu kombineeritud analüüs näitas, et üldise 43%-lise suremuse juures osutus elulemuse põhjal otsustades 150 mg bikalutamiidi vähem efektiivseks kui kastratsioon (riskisuhe =1,30 [CI 1,04 kuni 1,65]), mediaanselt kaheaastase elulemuse juures oli surma hinnangulise saabumise ajas numbriline erinevus 42 päeva (6 nädalat).

5.2Farmakokineetilised omadused

Bikalutamiid imendub pärast suukaudset manustamist hästi. Puuduvad tõendid, et toit mõjutaks kliiniliselt olulisel määral biosaadavust.

(S)-enantiomeer eritub organismist kiiresti, võrreldes (R)-enantiomeeriga, mille eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 1 nädal.

Bikalutamiidi 150 mg igapäevasel manustamisel on (R)-enantiomeeri kumulatsioon plasmas ligikaudu 10-kordne, mis tuleneb selle pikemast eliminatsiooni poolväärtusajast.

Bikalutamiidi annuse juures 150 mg ööpäevas on R-enantiomeeri tasakaalukontsentratsioon ligikaudu 22 mikrogrammi/ml. Tasakaalutingimustes plasmas olevatest enantiomeeridest 99% moodustab R- enantiomeer, mis annab ka peamiselt toimet.

(R)-enantiomeeri farmakokineetikat ei mõjuta patsiendi vanus, neerukahjustus ega kerge kuni mõõdukas maksakahjustus. On näidatud, et raske maksakahjustusega patsientidel elimineerub (R)- enantiomeer plasmast aeglasemalt.

Bikalutamiid seondub suurel määral valkudega (ratsemaat 96 %, (R)-enantiomeer > 99 %) ning metaboliseerub ulatuslikult (oksüdatsiooni ja glükuronisatsiooni teel): metaboliidid elimineeruvad ligikaudu võrdsetes proportsioonides nii neerude kui sapi kaudu.

Ühes kliinilises uuringus oli 150 mg bikalutamiidi saanud meestel (R)-bikalutamiidi keskmine kontsentratsioon spermas 4,9 mikrogrammi/ml. Naissoost partnerile seksuaalvahekorra ajal potentsiaalselt edasikanduva bikalutamiidi kogus on väike ja see võib olla võrdväärne ligikaudu 0,3 mikrogrammiga/kg. See kogus on väiksem loomkatsetes kindlakstehtud soovimatuid toimeid tekitavast kogusest.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Bikalutamiid on tugevatoimeline antiandrogeen ja segafunktsiooniga oksüdaasensüümide indutseerija loomadel. Selle toimega on seotud sihtorganite muutused, sh kasvaja tekitamine (Leydigi rakud, kilpnääre, maks) loomadel. Vastava ensüümi indutseerimist ei ole inimestel täheldatud ja kirjeldatud kõrvaltoimeid ei peeta eesnäärmevähiga haigete ravis kliiniliselt oluliseks. Seemnetorukeste atroofia on antiandrogeenide klassi eeldatav toime, mida on leitud kõigil uuritud loomaliikidel. Testiste atroofia oli täielikult taandunud 24 nädalat pärast 12-nädalalist korduvannuse toksilisuse uuringut rottidel, ehkki funktsionaalne taastumine leidis tõestust reproduktsiooni uuringutes 7 nädalat pärast 11- nädalase manustamisperioodi lõppu. Inimesel võib eeldada viljatuse või subfertiilsuse perioodi.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Povidoon

Naatriumtärklisglükolaat, tüüp A

Magneesiumstearaat

Taleti kate:

Makrogool 3350

Polüvinüülalkohol

Talk

Titaandioksiid (E 171)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

HDPE pudel pärast avamist: 6 kuud

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakendid PVC/Alumiinium: 10, 14, 28, 30, 40, 50, 56, 84, 90, 98 ja 100 tabletti. HDPE pudelid LDPE korgiga: 10, 14, 28, 30, 40, 50, 56, 84, 90, 98 ja 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf.,

Reykjavikurvegi 76-78,

IS-220 Hafnarfjörður,

Island

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.09.2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2016