Näidustus: Bavencio on näidustatud metastaatilise merkelirakk-kartsinoomi monoteraapiaks täiskasvanutel. Bavencio on näidustatud monoteraapiana esmavaliku säilitusraviks paikselt levinud või metastaatilise uroteliaalse kartsinoomiga täiskasvanud patsientidel, kes on progressioonivabad pärast plaatinapõhist keemiaravi. Bavencio kombinatsioonis aksitiniibiga on näidustatud esmavaliku raviks kaugelearenenud neerurakkkartsinoomiga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1).

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Tähtis on patsiendi kaarti ravi ajal endaga kaasas kanda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arstiga.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka

selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4. Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Bavencio ja milleks seda kasutatakse

Bavencio sisaldab toimeainet avelumabi, monoklonaalset antikeha (teatud tüüpi valk), mis kinnitub organismis konkreetsele sihtmärgile, mida nimetatakse PD-L1-ks.

PD-L1 leidub teatud kasvajarakkude pinnal ja see aitab neid kaitsta immuunsüsteemi (organismi loomulik kaitsesüsteem) eest. Bavencio seondub PD-L1-ga ja blokeerib selle kaitsva toime, võimaldades immuunsüsteemil kasvajarakke rünnata.

Bavenciot kasutatakse täiskasvanutel järgmiste seisundite raviks:

• haruldast tüüpi nahavähi, merkelirakk-kartsinoomi ravimiseks, kui see on andnud metastaase (on levinud edasi organismi teistesse osadesse);
• kuseteedes tekkinud vähi, uroteliaalse kartsinoomi ravimiseks, kui see on kaugelearenenud või metastaatiline (on levinud kusepõiest edasi või organismi teistesse osadesse). Bavenciot kasutatakse säilitusraviks juhul, kui kasvaja ei ole suurenenud pärast esmase ravina saadud nn plaatinapõhist keemiaravi;
• teatavat tüüpi neeruvähi, neerurakk-kartsinoomi ravimiseks, kui see on kaugelearenenud (levinud väljapoole neere või organismi teistesse osadesse).

Neerurakk-kartsinoomi korral tuleb Bavenciot kasutada kombinatsioonis aksitiniibiga.

Oluline on kindlasti läbi lugeda aksitiniibi sisaldava ravimi pakendi infoleht. Kui teil on küsimusi aksitiniibi kohta, pidage nõu oma arstiga.

2. Mida on vaja teada enne Bavencio kasutamist

Bavenciot ei tohi kasutada kui olete avelumabi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Bavencio võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, mis võivad vahel muutuda eluohtlikeks ja lõppeda surmaga. Need kõrvaltoimed võivad tekkida mis tahes ajal ravi ajal või isegi pärast ravi lõppu.

Vereanalüüsid ja kehakaalu kontrollimine Teie arst kontrollib teie üldist tervislikku seisundit enne ravi Bavencioga ja selle ajal. Ravi ajal tehakse teile vereanalüüse ja arst jälgib teie kehakaalu enne ravi ja selle ajal. Enne Bavencio saamist pidage nõu oma arstiga Bavencio võib põhjustada kõrvaltoimeid (vt lõik 4). Kui teil tekib ükskõik milline neist, pöörduge viivitamatult arsti poole:

• infusiooniga seotud reaktsioonid;
• kopsupõletikust (pneumoniit) tingitud probleemid;
• maksapõletik (hepatiit) või teised maksaprobleemid;
• soolepõletik (koliit), kõhulahtisus (vesine, vedel või pehme väljaheide) või tavalisest sagedasem sooletegevus;
• kõhunäärmepõletik (pankreatiit);

• südamelihasepõletik (müokardiit);
• probleemid hormoone tootvate näärmetega (kilpnääre, neerupealised ja ajuripats), mis võivad mõjutada nende näärmete toimimist;
• 1. tüüpi suhkurtõbi, sh tõsine ja mõnikord eluohtlik probleem vere happesuse tõttu suhkurtõve tagajärjel (diabeetiline ketoatsidoos);
• probleemid neerudega;
• lihasepõletik (müosiit ja reumaatiline polümüalgia);
• kopsu-, naha-, silmade ja/või lümfisõlmede põletikust tingitud probleemid (sarkoidoos);
• sapiteede põletik ja armistumine (skleroseeriv kolangiit);
• liigesepõletik (artriit);
• organismis niisutavat vedelikku tootvate näärmete põletik (Sjögreni sündroom);
• maopõletik (gastriit);
• lihasenõrkust põhjustada võiv haigus (raske müasteenia, müasteeniline sündroom).

Teil võib tekkida samaaegselt mitu kõrvaltoimet, nagu lihasepõletik (müosiit), südamelihasepõletik (müokardiit) ja lihasenõrkust põhjustada võiv haigus (raske müasteenia).

Kui teil tekib Bavencio võtmise ajal ükskõik milline neist sümptomitest, ärge proovige neid ise mõne muu ravimiga ravida. Teie arst võib

• anda teile tüsistuste vältimiseks ja sümptomite leevendamiseks muid ravimeid,
• jätta ära Bavencio järgmise annuse,
• või lõpetada ravi Bavencioga täielikult.

Enne Bavencio saamist pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega, kui

• teil on autoimmuunhaigus (seisund, mille korral organism ründab omaenese rakke);
• teil on inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsioon või omandatud immuunpuudulikkuse sündroom (AIDS);
• teil on kunagi olnud krooniline maksa viirusinfektsioon, sh B-hepatiit (HBV) või C-hepatiit (HCV);
• te saate immuunsüsteemi nõrgestavaid ravimeid;
• teile on siirdatud mõni elund.

Bavencio avaldab toimet teie immuunsüsteemile. See võib põhjustada põletikku teie kehaosades. Kui teil juba on autoimmuunhaigus (seisund, mille puhul organism ründab omaenese rakke), võib teil nende kõrvaltoimete tekkerisk olla suurem. Teil võib sagedasti esineda autoimmuunhaiguse ägenemisi, mis on enamikul juhtudest kerged.

Lapsed ja noorukid Bavenciot ei ole uuritud lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, seetõttu ei tohi Bavenciot lastel ja alla 18-aastastel noorukitel kasutada.

Muud ravimid ja Bavencio Teatage oma arstile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Rasedus Bavencio võib kahjustada teie sündimata last. Kui te olete rase või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Te ei tohi raseduse ajal Bavenciot kasutada, välja arvatud juhul, kui teie arst seda spetsiaalselt soovitab.

Kui te olete rasestumisvõimeline naine, peate kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal Bavencioga ja vähemalt 1 kuu jooksul pärast viimase annuse saamist.

Imetamine Teatage oma arstile, kui toidate last rinnaga.

Ärge toitke last rinnaga Bavencio manustamise ajal ja vähemalt 1 kuu jooksul pärast viimase annuse saamist.

Ei ole teada, kas Bavencio eritub rinnapiima. Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge juhtige autot ega töötage masinatega, kui teile on manustatud Bavenciot ja te ei tunne ennast piisavalt hästi. Väsimus on Bavencio väga sage kõrvaltoime ja võib mõjutada autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

Bavencio sisaldab vähesel määral naatriumi Bavencio sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 200 mg annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Bavencio sisaldab polüsorbaati Bavencio sisaldab 5 mg polüsorbaat 20 ühes viaalis. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teavitage oma arsti, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

Patsiendi kaart Selles pakendi infolehes sisalduv oluline teave on esitatud patsiendi kaardil, mille arst teile väljastas. Tähtis on seda patsiendi kaarti endaga kaasas kanda ja näidata seda oma partnerile või hooldajatele.

3. Kuidas Bavenciot kasutada

Bavencio’ t manustatakse teile haiglas või polikliinikus kogenud arsti järelevalve all.

Kui palju teile Bavenciot manustatakse Avelumabi soovitatav annus on 800 mg iga 2 nädala järel. Teie arst otsustab, mitut ravikorda te vajate.

Kuidas teile Bavenciot manustatakse Bavenciot manustatakse infusiooni teel (tilgutiga) veeni (intravenoosselt) 1 tunni jooksul. Bavencio lisatakse enne kasutamist naatriumkloriidi sisaldavasse infusioonikotti.

Enne Bavencio manustamist Vähemalt esimesed 4 ravikorda saate enne Bavencio manustamist paratsetamooli ja antihistamiini, mis aitavad vältida võimalikke infusiooniga seotud kõrvaltoimeid. Olenevalt sellest, kuidas teie organism ravile reageerib, võib teie arst otsustada jätkata teile nende ravimite andmist enne kõiki Bavencio manustamiskordi.

Kui Bavencio annus jääb vahele On väga tähtis, et käiksite kõigil Bavencio manustamise visiitidel. Kui teil jääb visiit vahele, pidage nõu oma arstiga, et kokku leppida aeg järgmise annuse saamiseks. Kui te lõpetate Bavencio manustamise Ärge lõpetage ravi Bavencioga ilma eelnevalt oma arstiga nõu pidamata. Ravi lõpetamisel võib ravimi toime kaduda.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arstiga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Mõned kõrvaltoimed võivad ilmneda nädalaid või kuid pärast viimase annuse saamist.

Bavencio avaldab toimet teie immuunsüsteemile ja võib põhjustada põletikku teie kehaosades (vt lõik 2). Põletik võib teie organismi tõsiselt kahjustada ja mõned põletikulised seisundid võivad olla eluohtlikud ja vajada ravi või Bavencio kasutamise lõpetamist.

Pöörduge viivitamatult arsti poole, kui teil tekib põletik mis tahes kehaosas või kui teil esineb ükskõik milline järgmistest nähtudest või sümptomitest või kui need süvenevad.

• Infusiooniga seotud reaktsioonide nähud, nt õhupuudus või vilistav hingamine, külmavärinad või värisemine, kühmlik lööve või nahakublad, nahaõhetus, madal vererõhk (pearinglus, väsimus, iiveldus), palavik, seljavalu ja kõhuvalu. Need esinevad väga sageli.

• Hormoone tootvate näärmete põletiku nähud (mis võivad mõjutada näärmete tööd) võivad olla äärmuslik väsimus, kiire südamelöögisagedus, suurenenud higistamine, meeleolumuutused või muutused käitumises, nt ärrituvus või unustamine; külmatunne, väga madal vererõhk (minestamine, pearinglus, väsimus, iiveldus), kehakaalu muutused või peavalu. Need esinevad väga sageli kilpnäärme, sageli neerupealiste ja aeg-ajalt ajuripatsi puhul.

• Kopsupõletiku (pneumoniit) nähud võivad olla hingamisraskused ja köha. Need esinevad sageli.

• Soolepõletiku (koliit) nähud võivad olla muu hulgas kõhulahtisus (vedel väljaheide) või tavalisest sagedam sooletegevus, veri väljaheites või tume tõrvataoline kleepuv väljaheide või tugev kõhuvalu või hellustunne kõhus. Need esinevad sageli.

• Maksaprobleemide, sh maksapõletiku (hepatiit) nähud võivad olla muu hulgas naha kollaseks muutumine (kollatõbi) või silmavalgete kollaseks muutumine, raskekujuline iiveldus või oksendamine, valu paremal pool kõhus, unisus, tume uriin (tee värvi), tavalisest sagedasem veritsuse või verevalumite tekkimine, tavalisest väiksem näljatunne, väsimus või kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides. Need esinevad sageli.

• Kõhunäärmepõletiku (pankreatiit) nähud võivad olla muu hulgas kõhuvalu, iiveldus ja oksendamine. Need esinevad aeg-ajalt.

• Südamelihasepõletiku (müokardiit) nähud võivad olla hingamisraskused, pearinglus või minestamine, palavik, valu ja pitsitustunne rindkeres või gripilaadsed sümptomid. Need esinevad aeg-ajalt.

• 1. tüüpi suhkurtõve, sh diabeetilise ketoatsidoosi nähud võivad olla tavalisest suurem nälja- või janutunne, sagedasem urineerimisvajadus, kehakaalu vähenemine ja väsimustunne või raskused selgelt mõtlemisega, magusa või puuviljalõhnaga hingeõhk, haiglane tunne või haige olemine, kõhuvalu ja sügav või kiire hingamine. Need esinevad aeg-ajalt.
• Neerupõletiku nähud võivad olla kõrvalekalded neerufunktsiooni analüüsides, tavalisest

harvem urineerimine, veri uriinis või pahkluude turse. Need esinevad aeg-ajalt.

• Lihasepõletiku, näiteks müosiidi nähud, mis võivad olla muu hulgas lihasevalu või -nõrkus, ja reumaatilise polümüalgia nähud, mis võivad olla muu hulgas lihasevalu või -jäikus. Müosiiti esineb aeg-ajalt, reumaatilise polümüalgia esinemissagedus on teadmata.

• Põletikuliste rakkude kuhjumisega seostatavad nähud erinevates elundites ja kudedes, kõige sagedamini kopsudes (sarkoidoos). Seda esineb harva.

• Liigesepõletiku (artriidi) nähud, mis võivad olla muu hulgas liigesevalu, liigeste jäikus ja liigeste turse. Seda esineb harva.

• Organismis niisutavat vedelikku, näiteks pisaraid või sülge tootvate näärmete põletiku nähud, mis võivad olla muu hulgas silmade kuivus ja suukuivus (Sjögreni sündroom). Seda esineb harva.

• Sapiteede põletiku ja armistumise nähud, mis võivad olla muu hulgas valu paremal pool ülakõhus, maksa või põrna turse, väsimus, sügelus või naha või silmavalgete kollaseks muutumine (skleroseeriv kolangiit). Esinemissagedus on teadmata.

• Nakkuste ehk infektsioonide vastu võidelda aitavate neutrofiilide (teatud tüüpi vere valgelibled) väike arv. Esinemissagedus on teadmata.

• Maopõletiku (gastriidi) nähud, mis võivad olla muu hulgas kõhuvalu või hellustunne kõhus, iiveldus või oksendamine. Esinemissagedus on teadmata.

Ärge proovige ennast muude ravimitega ise ravida.

Muud kõrvaltoimed

Mõnel kõrvaltoimel ei pruugi olla sümptomeid ja neid saab kindlaks teha ainult vereanalüüsidega.

Ainult avelumabiga tehtud kliinilistes uuringutes on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Väga sage (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• vere punaliblede arvu vähenemine
• iiveldus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, oksendamine
• kõhuvalu, seljavalu, liigesevalu
• köha, õhupuudus
• väsimus- või nõrkustunne
• palavik
• käte, jalgade või jalalabade turse
• kehakaalu vähenemine, väiksem näljatunne

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• teatud tüüpi vere valgeliblede (lümfotsüüdid) arvu vähenemine
• vereliistakute arvu vähenemine veres
• vererõhu tõus
• väike naatriumisisaldus
• peavalu, pearinglus

• külmatunne
• suukuivus
• maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres
• pankrease ensüümide aktiivsuse suurenemine veres
• nahalööve, sügelus
• lihasevalu
• gripilaadne haigus (sh palavikutunne ja lihasevalu)
• tuimus, surin, nõrkus, põletustunne kätes või jalgades

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• nahapunetus
• soolesulgus
• punased, sügelevad, kestendavad laigud nahal, nahakuivus
• vererõhu langus
• lihaseensüümide aktiivsuse suurenemine veres
• teatud tüüpi vere valgeliblede (eosinofiilid) arvu suurenemine
• liigeste põletik (reumatoidartriit)
• raske müasteenia, müasteeniline sündroom, lihasenõrkust põhjustada võiv haigus.

Harv (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st)

• Põiepõletik. Nähud ja sümptomid võivad olla näiteks sage ja/või valulik urineerimine, pakiline urineerimine, veri uriinis, valu või surve alakõhus.

Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud avelumabi ja aksitiniibi kombinatsiooni kliinilistes uuringutes.

Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• vedel väljaheide, iiveldus, kõhukinnisus, oksendamine
• vererõhu tõus
• väsimus- või nõrkustunne
• häälekähedus, köha, õhupuudus
• väiksem näljatunne, kehakaalu vähenemine
• peavalu, pearinglus
• liigesevalu, seljavalu, kõhuvalu, lihasevalu
• maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres
• külmatunne
• nahalööve, sügelus
• palavik

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• punased, sügelevad, kestendavad laigud nahal, aknelaadne lööve
• käte, jalgade või jalalabade turse
• suukuivus
• pankrease ensüümide aktiivsuse suurenemine veres
• neerufunktsiooni vähenemine
• vere punaliblede arvu vähenemine
• vererõhu langus
• glükoosisisalduse suurenemine veres
• gripilaadne haigus (sh palavikutunne ja lihasevalu)
• lihaseensüümide aktiivsuse suurenemine veres

• vereliistakute arvu vähenemine veres
• tuimus, surin, nõrkus, põletustunne kätes või jalgades
• nahapunetus

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• teatud tüüpi vere valgeliblede (lümfotsüüdid) arvu vähenemine
• teatud tüüpi vere valgeliblede (eosinofiilid) arvu suurenemine
• soolesulgus
• raske müasteenia, müasteeniline sündroom, lihasenõrkust põhjustada võiv haigus.

Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud teiste sarnaste ravimite kasutamisel:

• pankreases toodetavate seedeensüümide vaegus või vähesus (pankrease eksokriinne alatalitlus)
• tsöliaakia (mida iseloomustavad sellised sümptomid nagu kõhuvalu, kõhulahtisus ja kõhupuhitus pärast gluteeni sisaldavate toitude tarbimist)

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Bavenciot säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaali sildil ja karbil pärast „Kõlblik kuni:/EXP“ . Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Ärge säilitage kontsentraadi kasutamata jääke ega lahjendatud infusioonilahust korduvaks kasutamiseks.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Bavencio sisaldab

Toimeaine on avelumab.

Üks 10 ml viaal sisaldab 200 mg avelumabi. Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg avelumabi.

Teised koostisosad on mannitool (E421), jää-äädikhape, polüsorbaat 20 (E432) (vt lõik 2 „Bavencio sisaldab polüsorbaati“), naatriumhüdroksiid, süstevesi (vt lõik 2 „Bavencio sisaldab vähesel määral naatriumi“).

Kuidas Bavencio välja näeb ja pakendi sisu Bavencio on selge, värvitu kuni kergelt kollakas infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Pakendi suurus: 1 klaasviaal ühe karbi kohta.

Müügiloa hoidja Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland Tootja Merck Serono S.p.A. Via Delle Magnolie 15 (loc. frazione Zona Industriale) 70026 – Modugno (BA) Itaalia

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Kasutusjuhised

Ettevalmistamine ja manustamine Infusioonilahuse ettevalmistamisel tuleb kasutada aseptilist tehnikat.

• Viaali tuleb visuaalselt kontrollida osakeste ja värvimuutuse suhtes. Bavencio on selge, värvitu kuni kergelt kollakas lahus. Kui lahus on hägune, sisaldab nähtavaid osakesi või selle värvus on muutunud, tuleb viaal ära visata.
• Kasutada tuleb sobiva suurusega (eelistatavalt 250 ml) infusioonikotti, mis sisaldab naatriumkloriidi infusioonilahust kontsentratsioonis 9 mg/ml (0,9%) või naatriumkloriidi infusioonilahust kontsentratsioonis 4,5 mg/ml (0,45%). Viaali(de)st tuleb võtta vajalik kogus Bavenciot ja kanda üle infusioonikotti. Kõik poolikud või tühjad viaalid tuleb ära visata.
• Lahjendatud lahust tuleb segada ettevaatlikult kotti üles-alla pöörates, et vältida vahu tekkimist või lahuse ülemäärast loksutamist.
• Tuleb kontrollida, et lahus oleks selge, värvitu ja ilma nähtavate osakesteta. Lahjendatud lahust tuleb kasutada kohe pärast selle valmistamist.
• Ärge manustage samaaegselt sama intravenoosse süsteemi kaudu muid ravimpreparaate. Manustage infusioonilahus läbi steriilse, mittepürogeense, valku vähesiduvast materjalist 0,2-mikromeetriste avadega süsteemisisese või lisatava filtri.

Pärast Bavencio manustamist tuleb süsteemi loputada kas naatriumkloriidi infusioonilahusega kontsentratsioonis 9 mg/ml (0,9%) või naatriumkloriidi infusioonilahusega kontsentratsioonis 4,5 mg/ml (0,45%).

Lahjendatud lahust mitte loksutada ega lasta külmuda. Külmkapis säilitatud intravenoosse lahuse kottidel tuleb lasta enne kasutamist soojeneda toatemperatuurini (20 °C…25 °C).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bavencio 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg avelumabi. Üks 10 ml viaal sisaldab 200 mg avelumabi.

Avelumab on immunomodulatoorse rakupinna seondumisvalgu PD-L1 vastane inimese monoklonaalne IgG1 antikeha, mida toodetakse hiina hamstri munasarja rakkudes rekombinantse DNA-tehnoloogiaga.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab 5 mg polüsorbaat 20 ühes viaalis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Selge, värvitu kuni kergelt kollakas lahus. Lahuse pH vahemik on 5,0...5,6 ja osmolaalsuse vahemik 285...350 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Bavencio on näidustatud metastaatilise merkelirakk-kartsinoomi monoteraapiaks täiskasvanutel.

Bavencio on näidustatud monoteraapiana esmavaliku säilitusraviks paikselt levinud või metastaatilise uroteliaalse kartsinoomiga täiskasvanud patsientidel, kes on progressioonivabad pärast plaatinapõhist keemiaravi. Bavencio kombinatsioonis aksitiniibiga on näidustatud esmavaliku raviks kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja selle kulgu jälgima vähiravi kogemusega arst.

Annustamine

Monoteraapia korral on Bavencio soovitatav annus 800 mg intravenoosselt manustatuna 60 minuti jooksul iga 2 nädala järel.

Bavencio manustamist tuleb jätkata soovitatava raviskeemi kohaselt kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

Kombinatsioonis aksitiniibiga on Bavencio soovitatav annus 800 mg intravenoosselt manustatuna 60 minuti jooksul iga 2 nädala järel ja aksitiniibi soovitatav annus 5 mg suukaudselt võetuna kaks korda ööpäevas (12-tunnise vahega), kas toiduga või ilma, kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Teave aksitiniibi annustamise kohta: vt aksitiniibi ravimiteave.

Premedikatsioon Enne Bavencio esimest 4 infusiooni tuleb patsientidel kasutada premedikatsiooniks antihistamiini ja paratsetamooli. Kui neljas infusioon lõppeb ilma infusiooniga seotud reaktsioonita, tuleb sellele järgnevatel kordadel premedikatsiooni manustada arsti äranägemisel.

Ravi muutmine Annuse suurendamine ega vähendamine ei ole soovitatav. Individuaalse ohutuse ja talutavuse põhjal võib olla vaja manustamist edasi lükata või see lõpetada; vt tabel 1.

Täpsed juhised immuunsüsteemi vahendatud kõrvaltoimete ravimiseks vt lõik 4.4.

Tabel 1. Juhised Bavencio manustamise edasilükkamiseks või katkestamiseks

Raviga seotud kõrvaltoime Raskusaste* Ravi muutmine

Infusiooniga seotud 1. astme infusiooniga seotud reaktsioon Vähendada infusiooni kiirust reaktsioonid 50% võrra Pneumoniit 2. astme pneumoniit Edasi lükata, kuni Hepatiit Aspartaadi aminotransferaas (ASAT) või Edasi lükata, kuni Bavencio kombinatsioonis kui 3...5 korda üle normi ülempiiri (ULN) 0...1. astmeni aksitiniibiga vt allpool või üldbilirubiin rohkem kui 1,5...3 korda Koliit 2. või 3. astme koliit või kõhulahtisus Edasi lükata, kuni Pankreatiit Pankreatiidi kahtlus Edasi lükata Müokardiit Müokardiidi kahtlus Edasi lükata

Raviga seotud kõrvaltoime Raskusaste* Ravi muutmine Endokrinopaatiad 3. või 4. astme endokrinopaatiad Edasi lükata, kuni (hüpotüreoidism, kõrvaltoimed on leevenenud hüpertüreoidism, 0...1. astmeni neerupealiste puudulikkus, hüperglükeemia) Nefriit ja neerufunktsiooni Seerumi kreatiniinisisaldus rohkem kui Edasi lükata, kuni häire 1,5…6 korda üle ULN kõrvaltoimed on leevenenud Nahareaktsioonid 3. astme lööve Edasi lükata, kuni Muud immuunsüsteemi Kõigil järgmistel põhjustel: Edasi lükata, kuni vahendatud kõrvaltoimed • ülal kirjeldamata, immuunsüsteemi kõrvaltoimed on leevenenud (sh muud kliiniliselt olulised vahendatud kõrvaltoime 2. või 0...1. astmeni immuunsüsteemi 3. astme kliinilised nähud või vahendatud kõrvaltoimed, sümptomid mis on loetletud lõigus Kõigil järgmistel põhjustel: Lõpetada alatiseks „Muud immuunsüsteemi • eluohtlik või 4. astme kõrvaltoime vahendatud kõrvaltoimed“ (v.a hormoonasendusraviga (vt lõik 4.4)) kontrollitavad endokrinopaatiad) Müokardiidi, müosiidi ja 2. astme müosiit, 2. astme raske Edasi lükata raske müasteenia osalt müasteenia, müokardiidi kahtlus kattumise sündrooma 3. astme müosiit, 3. astme raske Lõpetada alatiseks * Toksilisust hinnati USA riikliku vähiinstituudi kõrvaltoimete ühtsete terminoloogiliste kriteeriumite versiooni 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v4.03) järgi. a Avaldub neist kahe või kõigi kolme haiguse samaaegse esinemisena. Avelumabiga ravi soovitatava muutmise hindamisel tuleb võtta arvesse üksikjuhtude kõige raskemat astet CTCAE järgi. Ravi muutmine Bavencio kasutamisel kombinatsioonis aksitiniibiga Kui ALAT või ASAT on ≥ 3 korda üle ULN-i, kuid < 5 korda üle ULN-i, või üldbilirubiin on ≥ 1,5 korda üle ULN-i, kuid < 3 korda üle ULN-i, siis tuleb nii Bavencioga kui ka aksitiniibiga ravi edasi lükata, kuni kõrvaltoimed on leevenenud 0...1. astmeni. Kui need püsivad (üle 5 päeva), tuleb kaaluda ravi kortikosteroidi prednisooniga või mõne samaväärse ravimiga ja seejärel tuleb kaaluda annuste järkjärgulist vähendamist. Pärast kõrvaltoimete leevenemist tuleb kaaluda kas Bavencio või aksitiniibiga ravi uuesti alustamist või nii Bavencio kui ka aksitiniibiga ravi järjestikust uuesti alustamist. Aksitiniibiga ravi uuesti alustamisel tuleb kaaluda annuse vähendamist aksitiniibi ravimiteabe kohaselt.

Kui ALAT või ASAT on ≥ 5 korda üle ULN-i või > 3 korda üle ULN-i ja üldbilirubiin on samaaegselt ≥ 2 korda üle ULN-i või ≥ 3 korda üle ULN-i, tuleb ravi nii Bavencio kui ka aksitiniibiga alatiseks lõpetada ja tuleb kaaluda ravi kortikosteroidiga. Soovitused aksitiniibi annuse muutmiseks kasutamisel koos Bavencioga Bavencio manustamisel kombinatsioonis aksitiniibiga lugege aksitiniibi ravimiteabest soovitusi aksitiniibi annuse muutmiseks.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidele annustamise kohta soovituste andmiseks ei ole piisavalt andmeid.

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele annustamise kohta soovituste andmiseks ei ole piisavalt andmeid.

Lapsed Bavencio ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed Bavencio kohta on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Bavencio on ainult intravenoosseks infusiooniks. Seda ei tohi manustada kiire intravenoosse süstena ega boolussüstena.

Bavenciot tuleb lahjendada kas naatriumkloriidi infusioonilahusega kontsentratsioonis 9 mg/ml (0,9%) või naatriumkloriidi infusioonilahusega kontsentratsioonis 4,5 mg/ml (0,45%). Seda manustatakse 60 minuti jooksul intravenoosse infusioonina, kasutades steriilset, mittepürogeenset, valku vähesiduvast materjalist 0,2-mikromeetriste avadega süsteemisisest või lisatavat filtrit.

Ravimpreparaadi ettevalmistamise ja manustamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Avelumabi saavatel patsientidel on teatatud infusiooniga seotud reaktsioonidest, mis võivad olla rasked (vt lõik 4.8).

Patsiente tuleb jälgida infusiooniga seotud reaktsioonide nähtude ja sümptomite, sh püreksia, külmavärinate, nahaõhetuse, hüpotensiooni, düspnoe, vilistava hingamise, seljavalu, kõhuvalu ja urtikaaria suhtes.

3. või 4. astme infusiooniga seotud reaktsioonide korral tuleb infusioon katkestada ja avelumabi manustamine alatiseks lõpetada (vt lõik 4.2). 1. astme infusiooniga seotud reaktsioonide korral tuleb infusioonikiirust 50% võrra vähendada. Patsientidel, kellel on 2. astme infusiooniga seotud reaktsioonid, tuleb infusioon ajutiselt katkestada, kuni sümptomid leevenevad 1. astmeni või taanduvad. Seejärel tuleb infusiooni alustada uuesti 50% väiksema infusioonikiirusega (vt lõik 4.2).

1. astme või 2. astme infusiooniga seotud reaktsiooni kordumisel võib jätkata patsiendile avelumabi manustamist tingimusel, et teda jälgitakse hoolikalt, pärast asjakohast infusioonikiiruse muutmist ja premedikatsiooni paratsetamooli ja antihistamiiniga (vt lõik 4.2).

Avelumabi monoteraapiat saanud patsientidel tekkisid infusiooniga seotud reaktsioonid 24,6%-l (513/2082) patsientidest. Neist 97,7%-l (501/513) tekkis esimene infusiooniga seotud reaktsioon esimese 4 infusiooni ajal, neist 2,7%-l (14/513) olid ≥ 3. astme reaktsioonid. Ülejäänud 2,3%-l (12/513) patsientidest tekkisid infusiooniga seotud reaktsioonid pärast esimest 4 infusiooni ja neist 91,7% (11/12) olid 1. või 2. astme reaktsioonid.

Immuunsüsteemi vahendatud kõrvaltoimed

Avelumabiga ravitud patsientidel võivad tekkida ühes või samaaegselt mitmes organsüsteemis või koes immuunsüsteemi vahendatud kõrvaltoimed, mis võivad olla rasked või lõppeda surmaga. Nendega seotud haigestumise ja surma riski vähendamiseks tuleb ravi alustada kohe, sealhulgas vajadusel konsulteerida eriarstiga (vt lõik 4.2).

Kuigi immuunsüsteemi vahendatud kõrvaltoimed tekivad tavaliselt ravi ajal, võivad sümptomid avalduda ka pärast ravi lõpetamist.

Avelumabi ohutu kasutamise tagamiseks on oluline immuunsüsteemi vahendatud kõrvaltoimed varakult tuvastada ja neid ravida. Patsiente tuleb jälgida immuunsüsteemi vahendatud kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes.

Enamik avelumabi immuunsüsteemi vahendatud kõrvaltoimeid olid pöörduvad avelumabiga ravi ajutisel katkestamisel või alatisel lõpetamisel, kortikosteroidide manustamisel ja/või toetava ravi abil.

Immuunsüsteemi vahendatud kõrvaltoimete kahtlustamisel tuleb etioloogia kinnitamiseks või muude põhjuste välistamiseks patsienti põhjalikult hinnata. Kõrvaltoime raskusastmest olenevalt tuleb ravi avelumabiga edasi lükata ja manustada kortikosteroide. Kui mõne kõrvaltoime ravimiseks kasutatakse kortikosteroide, tuleb leevenemise korral annust vähendada järkjärgult, vähemalt 1 kuu jooksul. Patsientidel, kelle immuunsüsteemi vahendatud kõrvaltoimeid ei saanud leevendada kortikosteroidide kasutamisega, võib kaaluda muude süsteemsete immunosupressantide kasutamist.

Vaatlusuuringute andmed viitvad sellele, et olemasoleva autoimmuunhaigusega patsientidel võib pärast immuunkontrollpunkti inhibiitoritega ravi olla immuunsüsteemi vahendatud kõrvaltoimete tekkerisk suurem kui ilma olemasoleva autoimmuunhaiguseta patsientidel. Lisaks esines sageli autoimmuunse põhihaiguse ägenemist, kuid enamik juhtudest olid kerged ja allusid ravile.

Immuunsüsteemi vahendatud pneumoniit Avelumabiga ravitud patsientidel esines immuunsüsteemi vahendatud pneumoniiti. Avelumabi saanud patsientidel on teatatud ühest surmaga lõppenud juhust (vt lõik 4.8).

Patsiente tuleb jälgida immuunsüsteemi vahendatud pneumoniidi nähtude ja sümptomite suhtes ja muud põhjused peale immuunsüsteemi vahendatud pneumoniidi tuleb välistada. Arvatav pneumoniit tuleb kinnitada radioloogilise uuringuga.

2. ja raskema astme juhtudel tuleb manustada kortikosteroide (prednisooni või samaväärse ravimi algannus 1...2 mg kehakaalu kg kohta ööpäevas, millele järgneb kortikosteroidi annuse järkjärguline vähendamine). Immuunsüsteemi vahendatud 2. astme pneumoniidi korral tuleb ravi avelumabiga edasi lükata kuni haiguse taandumiseni. Immuunsüsteemi vahendatud 3. ja 4. astme või korduva 2. astme pneumoniidi korral tuleb ravi avelumabiga alatiseks lõpetada (vt lõik 4.2).

Immuunsüsteemi vahendatud hepatiit Avelumabiga ravitud patsientidel esines immuunsüsteemi vahendatud hepatiiti. Avelumabi saanud patsientidel on teatatud kahest surmaga lõppenud juhust (vt lõik 4.8).

Patsiente tuleb jälgida maksafunktsiooni muutuste ja immuunsüsteemi vahendatud hepatiidi sümptomite suhtes ja muud põhjused peale immuunsüsteemi vahendatud hepatiidi tuleb välistada.

2. ja raskema astme juhtudel tuleb manustada kortikosteroide (prednisooni või samaväärse ravimi algannus 1...2 mg kehakaalu kg kohta ööpäevas, millele järgneb kortikosteroidi annuse järkjärguline vähendamine).

Immuunsüsteemi vahendatud 2. astme hepatiidi korral tuleb ravi avelumabiga edasi lükata kuni haiguse taandumiseni. Immuunsüsteemi vahendatud 3. ja 4. astme hepatiidi korral tuleb ravi avelumabiga alatiseks lõpetada (vt lõik 4.2).

Immuunsüsteemi vahendatud koliit Avelumabi saavatel patsientidel on teatatud immuunsüsteemi vahendatud koliidist (vt lõik 4.8).

Patsiente tuleb jälgida immuunsüsteemi vahendatud koliidi nähtude ja sümptomite suhtes ja muud põhjused peale immuunsüsteemi vahendatud koliidi tuleb välistada. 2. ja raskema astme juhtudel tuleb manustada kortikosteroide (prednisooni või samaväärse ravimi algannus 1...2 mg kehakaalu kg kohta ööpäevas, millele järgneb kortikosteroidi annuse järkjärguline vähendamine).

Immuunsüsteemi vahendatud 2. või 3. astme koliidi korral tuleb ravi avelumabiga edasi lükata kuni haiguse taandumiseni. Immuunsüsteemi vahendatud 4. astme või korduva 3. astme koliidi korral tuleb ravi avelumabiga alatiseks lõpetada (vt lõik 4.2).

Immuunsüsteemi vahendatud pankreatiit Avelumabi saavatel patsientidel on teatatud immuunsüsteemi vahendatud pankreatiidist. Avelumabi ja aksitiniibi kombinatsiooniga saanud patsientidel on teatatud kahest surmaga lõppenud juhust (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida immuunsüsteemi vahendatud pankreatiidi nähtude ja sümptomite suhtes. Varases staadiumis nõuetekohaste abinõude rakendamiseks tuleb sümptomitega patsientide puhul konsulteerida gastroenteroloogiga ja teha laboratoorsed uuringud (sh piltuuring). Immuunsüsteemi vahendatud pankreatiidi korral tuleb manustada kortikosteroide (prednisooni või samaväärse ravimi algannus 1…2 mg kehakaalu kg kohta ööpäevas, millele järgneb kortikosteroidi annuse järkjärguline vähendamine).

Immuunsüsteemi vahendatud pankreatiidi kahtluse korral tuleb ravi avelumabiga edasi lükata. Immuunsüsteemi vahendatud pankreatiidi diagnoosi kinnitamise korral tuleb ravi avelumabiga alatiseks lõpetada (vt lõik 4.2).

Immuunsüsteemi vahendatud müokardiit Avelumabi saavatel patsientidel on teatatud immuunsüsteemi vahendatud müokardiidist. Avelumabi ja aksitiniibi kombinatsiooniga saanud patsientidel on teatatud kahest surmaga lõppenud juhust (vt lõik 4.8).

Patsiente tuleb jälgida immuunsüsteemi vahendatud müokardiidi nähtude ja sümptomite suhtes. Varases staadiumis nõuetekohaste abinõude rakendamiseks tuleb sümptomitega patsientide puhul konsulteerida kardioloogiga ja teha laboratoorsed uuringud. Immuunsüsteemi vahendatud müokardiidi korral tuleb manustada kortikosteroide (prednisooni või samaväärse ravimi algannus 1…2 mg kehakaalu kg kohta ööpäevas, millele järgneb kortikosteroidi annuse järkjärguline vähendamine). Kui pärast 24-tunnist ravi kortikosteroididega paranemist ei ilmne, tuleb kaaluda täiendavat immunosupressiooni (nt mükofenolaat, infliksimab, antitümotsütaarne globuliin). Immuunsüsteemi vahendatud müokardiidi kahtluse korral tuleb ravi avelumabiga edasi lükata. Immuunsüsteemi vahendatud müokardiidi diagnoosi kinnitamise korral tuleb ravi avelumabiga alatiseks lõpetada (vt lõik 4.2).

Immuunsüsteemi vahendatud endokrinopaatiad Avelumabi saavatel patsientidel on teatatud immuunsüsteemi vahendatud kilpnäärme häiretest, immuunsüsteemi vahendatud neerupealiste puudulikkusest ja 1. tüüpi suhkurtõvest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida endokrinopaatiate kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. 3. või 4. astme endokrinopaatiate korral tuleb ravi avelumabiga edasi lükata kuni haiguse taandumiseni (vt lõik 4.2).

Kilpnäärme häired (hüpotüreoidism/hüpertüreoidism) Kilpnäärme häired võivad esineda kogu ravi jooksul (vt lõik 4.8).

Patsiente tuleb jälgida kilpnäärmefunktsiooni muutuste (ravi alguses, korrapäraselt ravi ajal ja vastavalt näidustusele kliinilise hinnangu kohaselt) ja kilpnäärme häirete kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. Hüpotüreoidismi tuleb vajaduse korral ravida asendusraviga ja hüpertüreoidismi kilpnäärme talitlust pärssiva ravimiga.

3. või 4. astme kilpnäärme häirete korral tuleb ravi avelumabiga edasi lükata (vt lõik 4.2).

Neerupealiste puudulikkus Ravi ajal ja pärast selle lõppu tuleb patsiente jälgida neerupealiste puudulikkuse nähtude ja sümptomite suhtes. 3. või kõrgema astme neerupealiste puudulikkuse korral tuleb manustada kortikosteroide (intravenoosset prednisooni või samaväärset suukaudset ravimit 1...2 mg kehakaalu kg kohta ööpäevas), millele järgneb annuse järkjärguline vähendamine, kuni on saavutatud tase ≤ 10 mg/ööpäevas.

3. või 4. astme sümptomaatilise neerupealiste puudulikkuse korral tuleb ravi avelumabiga edasi lükata (vt lõik 4.2).

1. tüüpi suhkurtõbi

Avelumab võib põhjustada 1. tüüpi suhkurtõbe, sh diabeetilist ketoatsidoosi (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia või suhkurtõve muude kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. 1. tüüpi suhkurtõve korral tuleb alustada insuliinravi. 3. ja kõrgema astme hüperglükeemiaga patsientidel tuleb ravi avelumabiga edasi lükata ja neile tuleb manustada hüperglükeemiavastast ravimit. Ravi avelumabiga tuleb jätkata siis, kui insuliinasendusravi abil on taastatud metaboolne kontroll.

Immuunsüsteemi vahendatud nefriit ja neerufunktsiooni häire Avelumab võib põhjustada immuunsüsteemi vahendatud nefriiti (vt lõik 4.8).

Patsiente tuleb enne ravi alustamist ja korrapäraselt ravi kestel jälgida seerumi kreatiniinisisalduse suurenemise suhtes. ≥ 2. astme nefriidi korral tuleb manustada kortikosteroide (prednisooni või samaväärse ravimi algannus 1...2 mg kehakaalu kg kohta ööpäevas, millele järgneb kortikosteroidi annuse järkjärguline vähendamine). 2. või 3. astme nefriidi korral tuleb ravi avelumabiga edasi lükata, kuni haigus leeveneb ≤ 1. astmeni. 4. astme nefriidi korral tuleb ravi avelumabiga alatiseks lõpetada.

Muud immuunsüsteemi vahendatud kõrvaltoimed Kliinilistes uuringutes või avelumabi turuletulekujärgse kasutamise käigus teatati muudest kliiniliselt olulistest immuunsüsteemi vahendatud kõrvaltoimetest: müosiit, hüpopituitarism, uveiit, raske müasteenia, müasteeniline sündroom; müokardiidi, müosiidi ja raske müasteenia osalt kattumise sündroom; mittenakkuslik tsüstiit, sarkoidoos, Guillaini-Barré sündroom, skleroseeriv kolangiit, artriit, reumaatiline polümüalgia, Sjögreni sündroom ja gastriit (vt lõik 4.8). Immuunsüsteemi vahendatud kõrvaltoimete kahtlustamisel tuleb teha nõuetekohane hindamine etioloogia kinnitamiseks või muude põhjuste välistamiseks. Kõrvaltoime raskusastmest olenevalt tuleb ravi avelumabiga edasi lükata ja manustada kortikosteroide. Ravi avelumabiga tuleb jätkata siis, kui immuunsüsteemi vahendatud kõrvaltoime leeveneb pärast kortikosteroidi annuse järkjärgulist vähendamist 1. astmeni või taandub. Ravi avelumabiga tuleb alatiseks lõpetada kõigi 3. astme immuunsüsteemi vahendatud kõrvaltoimete kordumisel ja kõigi 4. astme immuunsüsteemi vahendatud kõrvaltoimete korral (vt lõik 4.2).

Avelumabi kasutamisel on teatatud müokardiidi, müosiidi ja raske müasteenia osalt kattumise sündroomi juhtudest (mis avalduvad neist kahe või kõigi kolme haiguse samaaegse esinemisena), mis on mõnel juhul lõppenud surmaga. Sellega seotud haigestumise ja surma riski vähendamiseks on oluline see seisund varakult tuvastada ja seda agressiivselt ravida (vt lõik 4.2).

Hepatotoksilisus (kombinatsioonis aksitiniibiga) Avelumabi ja aksitiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel esines oodatust sagedamini ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemist 3. ja 4. astmele võrreldes avelumabi monoteraapiaga (vt lõik 4.8).

Võrreldes avelumabi monoteraapia kasutamisega tuleb patsiente sagedamini jälgida maksafunktsiooni muutuste ja sümptomite suhtes.

2. astme hepatotoksilisuse korral tuleb ravi avelumabiga edasi lükata kuni sümptomite taandumiseni, 3. või 4. astme hepatotoksilisuse korral tuleb ravi alatiseks lõpetada. ≥ 2. astme episoodide korral tuleb kaaluda ravi kortikosteroididega (vt lõik 4.2).

Kliinilistest uuringutest välja jäetud patsiendid

Kliinilistest uuringutest jäeti välja järgmiste seisunditega patsiendid: aktiivne kesknärvisüsteemi metastaas, aktiivne või anamneesis esinenud autoimmuunhaigus, muud pahaloomulised kasvajad anamneesis viimase 5 aasta jooksul, organi transplantaat, terapeutilist immunosupressiooni nõudnud seisundid või aktiivne HIV-, B- või C-hepatiidi infektsioon.

Avelumabi tuleb nendes patsiendirühmades kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu/riski hoolikat individuaalset hindamist. Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 200 mg annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Bavenciot tuleb lahjendada kas naatriumkloriidi infusioonilahusega kontsentratsioonis 9 mg/ml (0,9%) või naatriumkloriidi infusioonilahusega kontsentratsioonis 4,5 mg/ml (0,45%). Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul (vt lõik 6.6).

Polüsorbaadisisaldus

Ravim sisaldab 5 mg polüsorbaat 20 ühes viaalis. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Sellega tuleb arvestada patsientide ravimisel Bavencioga.

Patsiendi kaart

Ravimi väljakirjutaja peab arutama patsiendiga Bavencio raviga kaasnevaid riske. Patsiendile väljastatakse patsiendi kaart, millel on juhis, et kaarti peab alati kaasas kandma.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Avelumabi koostoimeid ei ole uuritud.

Avelumab metaboliseerub peamiselt kataboolsete radade kaudu, seetõttu ei ole avelumabil farmakokineetilisi koostoimeid muude ravimitega eeldatavasti oodata.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/rasestumisvastased vahendid

Fertiilses eas naistel tuleb soovitada vältida rasestumist avelumabi manustamise ajal ja kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal avelumabiga ja vähemalt 1 kuu jooksul pärast avelumabi viimast annust.

Rasedus

Avelumabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Avelumabiga ei ole tehtud reproduktsiooniuuringud loomadel, kuid tiinuse hiiremudelitel on täheldatud, et PD-L1 signaali blokeerumine häirib tolerantsust loote suhtes, mille tagajärjel sageneb tiinuse katkemine (vt lõik 5.3). Need tulemused näitavad võimalikku riski, et toimemehhanismist lähtuvalt võib avelumabi manustamine raseduse ajal loodet kahjustada, sh suurendada abortide ja surnultsündide arvu.

Teadaolevalt läbivad inimese IgG1 immunoglobuliinid platsentaarbarjääri, mistõttu võib avelumab emalt arenevale lootele üle kanduda. Avelumabi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi avelumabiga.

Imetamine

Ei ole teada, kas avelumab eritub rinnapiima. Kuna on teada, et antikehad võivad erituda rinnapiima, ei saa välistada riski vastsündinutele/imikutele. Võimalike tõsiste kõrvaltoimete tõttu rinnaga toidetavatele imikutele tuleb imetavatele naistele soovitada ravi ajal ja vähemalt 1 kuu jooksul pärast viimase annuse saamist last rinnaga mitte toita.

Fertiilsus

Avelumabi toime meeste ja naiste fertiilsusele on teadmata.

Kuigi uuringuid avelumabi toime kohta fertiilsusele ei ole tehtud, puudusid 1- ja 3-kuulistes korduvtoksilisuse uuringutes märkimisväärsed toimed emaste ahvide reproduktiivorganitele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Avelumab mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Avelumabi manustamise järgselt on teatatud väsimusest (vt lõik 4.8). Patsientidele tuleb soovitada juhtida autot või käsitseda masinaid ettevaatusega, kuni nad on veendunud, et avelumabil ei ole neile negatiivset toimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Avelumabi seostatakse immuunsüsteemi vahendatud kõrvaltoimetega. Enamik neist, sh rasked kõrvaltoimed, taandusid pärast asjakohase ravi alustamist või avelumabiga ravi katkestamist (vt allpool „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“).

Avelumabi kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid väsimus (30,0%), iiveldus (23,6%), kõhulahtisus (18,5%), kõhukinnisus (18,41%), söögiisu vähenemine (17,6%), infusiooniga seotud reaktsioonid (15,9%), oksendamine (15,6%) ja kehakaalu vähenemine (14,5%).

Kõige sagedasemad ≥ 3. astme kõrvaltoimed olid aneemia (5,6%), hüpertensioon (3,9%), hüponatreemia (3,6%), düspnoe (3,5%) ja kõhuvalu (2,6%). Tõsised kõrvaltoimed olid immuunsüsteemi vahendatud kõrvaltoimed ja infusiooniga seotud reaktsioonid (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Avelumabi monoteraapia ohutust on hinnatud 2082 soliidtuumoriga, sh metastaatilise merkelirakk-kartsinoomiga või paikselt levinud või metastaatilise uroteliaalse kartsinoomiga patsiendil, kellele manustati kliinilistes uuringutes avelumabi annuses 10 mg/kg iga 2 nädala järel, või avelumabi turuletulekujärgse kasutamise käigus esitatud teadete põhjal (vt tabel 2).

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on esitatud igas esinemissageduse rühmas tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2. Kõrvaltoimed avelumabi monoteraapiaga ravitud patsientidel

Esinemissagedus Kõrvaltoimed Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Aneemia Sage Lümfopeenia, trombotsütopeenia Aeg-ajalt Eosinofiilia§ Teadmata Neutropeenia* Immuunsüsteemi häired Väga sage Infusiooniga seotud reaktsioon# Aeg-ajalt Ülitundlikkus, ülitundlikkus ravimi suhtes Harv Anafülaktiline reaktsioon, I tüüpi ülitundlikkus, sarkoidoos* Endokriinsüsteemi häired Sage Hüpotüreoidism*, hüpertüreoidism* Aeg-ajalt Neerupealiste puudulikkus*, autoimmuunne türeoidiit*, türeoidiit*, Harv Äge adrenokortikaalne puudulikkus*, hüpopituitarism* Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Söögiisu vähenemine Sage Hüponatreemia Aeg-ajalt Hüperglükeemia* Harv Suhkurtõbi*, 1. tüüpi suhkurtõbi* Närvisüsteemi häired Sage Peavalu, pearinglus, perifeerne neuropaatia Aeg-ajalt Raske müasteenia*, †, ϕ, müasteeniline sündroom*, †, ϕ Harv Guillaini-Barré sündroom*, Milleri-Fisheri sündroom*

Esinemissagedus Kõrvaltoimed Silma kahjustused Harv Uveiit* Südame häired Harv Müokardiit*, ϕ Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon Aeg-ajalt Hüpotensioon, nahaõhetus Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage Köha, düspnoe Sage Pneumoniit* Harv Interstitsiaalne kopsuhaigus* Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, oksendamine, kõhuvalu Sage Suukuivus Aeg-ajalt Iileus, koliit* Harv Pankreatiit*, autoimmuunne koliit*, enterokoliit*, autoimmuunne pankreatiit*, Teadmata Gastriit* Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Autoimmuunne hepatiit* Harv Äge maksapuudulikkus*, maksapuudulikkus*, hepatiit*, hepatotoksilisus* Teadmata Skleroseeriv kolangiit* Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Kihelus*, lööve*, nahakuivus, makulopapuloosne lööve* Aeg-ajalt Ekseem, dermatiit, pruriitiline lööve*, psoriaas*, erüteem*, erütematoosne Harv Multiformne erüteem*, purpur*, vitiliigo*, üldine kihelus*, eksfoliatiivne Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Seljavalu, artralgia Sage Müalgia Aeg-ajalt Müosiit*, ϕ, reumatoidartriit* Harv Artriit*, polüartriit*, oligoartriit*, Sjögreni sündroom* Teadmata Reumaatiline polümüalgia* Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Neerupuudulikkus*, nefriit* Harv Tubulointerstitsiaalne nefriit*, mittenakkuslik tsüstiit* Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Väsimus, püreksia, perifeerne ödeem Sage Asteenia, külmavärinad, gripilaadne haigus Harv Süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroom* Uuringud Väga sage Kehakaalu vähenemine Sage Vere kreatiniinisisalduse suurenemine, vere aluselise fosfataasi aktiivsuse Aeg-ajalt Alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine*, aspartaadi Harv Transaminaaside aktiivsuse suurenemine*, vaba türoksiini aktiivsuse

* Meditsiinilise hinnangu põhjal immuunsüsteemi vahendatud kõrvaltoimed § Reaktsiooni täheldati ainult uuringus EMR100070-003 (B-osa) pärast koondanalüüsi andmete kogumise lõpetamist, seetõttu on esinemissagedus hinnanguline # Sealhulgas tsütokiinide vabanemise sündroom esinemissagedusega aeg-ajalt † Kõrvaltoimed tekkisid hinnanguliselt 4000-l avelumabi monoteraapiat saanud patsiendil, kelle andmeid ei olnud koondanalüüsi kaasatud ϕ Võivad esineda samaaegselt (vt lõik 4.4) Neerurakk-kartsinoom

Ohutusprofiili kokkuvõte

Avelumabi ohutust kombinatsioonis aksitiniibiga on hinnatud kahes kliinilises uuringus 489 kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga patsiendil, kes said 10 mg/kg avelumabi iga 2 nädala järel ja aksitiniibi 5 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas.

Selles patsiendirühmas olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed kõhulahtisus (62,8%), hüpertensioon (49,3%), väsimus (42,9%), iiveldus (33,5%), düsfoonia (32,7%), söögiisu vähenemine (26,0%), hüpotüreoidism (25,2%), köha (23,7%), peavalu (21,3%), düspnoe (20,9%) ja artralgia (20,9%). Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 3 on esitatud kahes kliinilises uuringus 489 avelumabi ja aksitiniibi kombinatsiooniga ravitud, kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga patsiendil või avelumabi turuletulekujärgse kasutamise käigus teatatud kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on esitatud igas esinemissageduse rühmas tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3. Kõrvaltoimed avelumabi ja aksitiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel

Esinemissagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Pustuloosne lööve* Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Aneemia, trombotsütopeenia Aeg-ajalt Lümfopeenia, eosinofiilia Teadmata Neutropeenia* Immuunsüsteemi häired Väga sage Infusiooniga seotud reaktsioon# Sage Ülitundlikkus Teadmata Sarkoidoos* Endokriinsüsteemi häired Väga sage Hüpotüreoidism* Sage Hüpertüreoidism*, neerupealiste puudulikkus*, türeoidiit* Aeg-ajalt Autoimmuunne türeoidiit*, hüpofüsiit* Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Söögiisu vähenemine Sage Hüperglükeemia* Aeg-ajalt Suhkurtõbi*, 1. tüüpi suhkurtõbi* Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu, pearinglus Sage Perifeerne neuropaatia Aeg-ajalt Raske müasteenia*, müasteeniline sündroom*

Esinemissagedus Kõrvaltoimed Südame häired Aeg-ajalt Müokardiit* Vaskulaarsed häired Väga sage Hüpertensioon Sage Hüpotensioon, nahaõhetus Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage Düsfoonia, köha, düspnoe Sage Pneumoniit* Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, iiveldus, kõhukinnisus, oksendamine, kõhuvalu Sage Suukuivus, koliit* Aeg-ajalt Autoimmuunne koliit*, autoimmuunne pankreatiit*, enterokoliit*, iileus, Teadmata Gastriit* Maksa ja sapiteede häired Sage Maksafunktsiooni kõrvalekalded* Aeg-ajalt Hepatiit*, maksatoksilisus*, immuunsüsteemi vahendatud hepatiit*, Teadmata Skleroseeriv kolangiit* Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Lööve*, kihelus* Sage Pruriitiline lööve*, makulopapuloosne lööve*, üldine kihelus*, aknetaoline Aeg-ajalt Ravimilööve*, multiformne erüteem*, psoriaas* Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Artralgia, seljavalu, müalgia Aeg-ajalt Artriit* Teadmata Reumaatiline polümüalgia*, Sjögreni sündroom* Neerude ja kuseteede häired Sage Äge neerukahjustus* Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Väsimus, külmavärinad, asteenia, püreksia Sage Perifeerne ödeem, gripilaadne haigus Uuringud Väga sage Kehakaalu vähenemine, alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse Sage Vere kreatiniinisisalduse suurenemine, amülaasi aktiivsuse suurenemine, lipaasi Aeg-ajalt Maksafunktsiooni analüüside väärtuste suurenemine* * Meditsiinilise hinnangu põhjal immuunsüsteemi vahendatud kõrvaltoimed # Sealhulgas tsütokiinide vabanemise sündroom esinemissagedusega teadmata

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Avelumabi monoteraapia puhul põhinevad immuunsüsteemi vahendatud kõrvaltoimete andmed 2082 patsiendi, sh soliidtuumorite I faasi uuringus EMR100070-001 osalenud 1650 patsiendi, merkelirakk-kartsinoomi uuringus EMR100070-003 osalenud 88 patsiendi ja uroteliaalse kartsinoomi uuringus B9991001 osalenud 344 patsiendi andmetel ning avelumabi ja aksitiniibi kombinatsioonravi andmed põhinevad neerurakk-kartsinoomi uuringutes B9991002 ja B9991003 ravitud 489 patsiendi andmetel (vt lõik 5.1).

Nende kõrvaltoimete ravisuuniseid on kirjeldatud lõigus 4.4.

Immuunsüsteemi vahendatud pneumoniit Avelumabi monoteraapiat saanud patsientidel tekkis immuunsüsteemi vahendatud pneumoniit 1,3% (28/2082) patsientidest. Neist patsientidest ühel (alla 0,1%) lõppes haigus surmaga, ühel (alla 0,1%) patsiendil tekkis immuunsüsteemi vahendatud 4. astme pneumoniit ja kuuel (0,3%) patsiendil 3. astme pneumoniit. Immuunsüsteemi vahendatud pneumoniidi avaldumiseni kulunud mediaanne aeg oli 2,5 kuud (vahemik 3 päeva kuni 13,8 kuud). Mediaanne kestus oli 8,1 nädalat (vahemik 4 päeva kuni üle 4,9 kuu).

Immuunsüsteemi vahendatud pneumoniidi tõttu katkestati ravi avelumabiga 0,4% (9/2082) patsientidest. Kõik 28 immuunsüsteemi vahendatud pneumoniidiga patsienti said ravi kortikosteroididega ja 21 (75%) patsienti 28-st raviti suures annuses kortikosteroididega mediaanse kestusega 9 päeva (vahemik 1 päev kuni 2,3 kuud). Andmete kogumise lõppemisel oli immuunsüsteemi vahendatud pneumoniit taandunud 18 patsiendil (64,3%) 28-st.

Avelumabi ja aksitiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel tekkis immuunsüsteemi vahendatud pneumoniit 0,6% (3/489) patsientidest. Mitte ühelgi neist patsientidest ei tekkinud immuunsüsteemi vahendatud ≥ 3. astme pneumoniiti.

Immuunsüsteemi vahendatud pneumoniidi avaldumiseni kulunud mediaanne aeg oli 3,7 kuud (vahemik 2,7…8,6 kuud). Mediaanne kestus oli 2,6 kuud (vahemik 3,3 nädalat kuni üle 7,9 kuu).

Immuunsüsteemi vahendatud pneumoniidi tõttu ei katkestatud ravi avelumabiga mitte ühelgi patsiendil. Kõiki 3 immuunsüsteemi vahendatud pneumoniidiga patsienti raviti suures annuses manustavate kortikosteroididega mediaanse kestusega 3,3 kuud (vahemik 3 nädalat kuni 22,3 kuud). Andmete kogumise lõppemisel oli immuunsüsteemi vahendatud pneumoniit taandunud 2 patsiendil (66,7%) 3-st.

Immuunsüsteemi vahendatud hepatiit Avelumabi monoteraapiat saanud patsientidel tekkis immuunsüsteemi vahendatud hepatiit 1,0% (21/2082) patsientidest. Neist patsientidest kahel (0,1%) lõppes haigus surmaga ja 16 (0,8%) patsiendil esines immuunsüsteemi vahendatud 3. astme hepatiit.

Immuunsüsteemi vahendatud hepatiidi avaldumiseni kulunud mediaanne aeg oli 3,3 kuud (vahemik 9 päeva kuni 14,8 kuud). Mediaanne kestus oli 2,5 kuud (vahemik 1 päev kuni üle 7,4 kuu). Immuunsüsteemi vahendatud hepatiidi tõttu katkestati ravi avelumabiga 0,6% (13/2082) patsientidest. Kõik 21 immuunsüsteemi vahendatud hepatiidiga patsienti said ravi kortikosteroididega ja 20 (95,2%) patsienti 21-st raviti suures annuses manustavate kortikosteroididega mediaanse kestusega 17 päeva (vahemik 1 päev kuni 4,1 kuud). Andmete kogumise lõppemisel oli immuunsüsteemi vahendatud hepatiit taandunud 12 patsiendil (57,1%) 21-st.

Avelumabi ja aksitiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel tekkis immuunsüsteemi vahendatud hepatiit 6,3% (31/489) patsientidest. Neist patsientidest 18-l (3,7%) tekkis 3. astme ja 3-l (0,6%) 4. astme immuunsüsteemi vahendatud hepatiit.

Immuunsüsteemi vahendatud hepatiidi avaldumiseni kulunud mediaanne aeg oli 2,3 kuud (vahemik 2,1 nädalat kuni 14,5 kuud). Mediaanne kestus oli 2,1 nädalat (vahemik 2 päeva kuni 8,9 kuud).

Immuunsüsteemi vahendatud hepatiidi tõttu katkestati ravi avelumabiga 4,7% (23/489) patsientidest. Kõigil 31 immuunsüsteemi vahendatud hepatiidiga patsiendil raviti hepatiiti, neist 30 patsienti (96,8%) said ravi kortikosteroididega ja üks patsient mittesteroidse immunosupressandiga. Kahtekümmend kaheksat patsienti (90,3%) 31-st raviti suures annuses manustavate kortikosteroididega mediaanse kestusega 2,4 nädalat (vahemik 1 päev kuni 10,2 kuud). Andmete kogumise lõppemisel oli immuunsüsteemi vahendatud hepatiit taandunud 27 patsiendil (87,1%) 31-st. Immuunsüsteemi vahendatud koliit Avelumabi monoteraapiat saanud patsientidel tekkis immuunsüsteemi vahendatud koliit 1,5% (31/2082) patsientidest. Neist patsientidest oli 10-l (0,45%) immuunsüsteemi vahendatud 3. astme koliit.

Immuunsüsteemi vahendatud koliidi avaldumiseni kulunud mediaanne aeg oli 2,0 kuud (vahemik 2 päeva kuni 11,5 kuud). Mediaanne kestus oli 5,9 nädalat (vahemik 1 päev kuni üle 14 kuu).

Immuunsüsteemi vahendatud koliidi tõttu katkestati ravi avelumabiga 0,5% (11/2082) patsientidest. Kõik 31 immuunsüsteemi vahendatud koliidiga patsienti said ravi kortikosteroididega ja 19 (61,3%) patsienti 31-st raviti suures annuses kortikosteroididega mediaanse kestusega 19 päeva (vahemik 1 päev kuni 2,3 kuud). Andmete kogumise lõppemisel oli immuunsüsteemi vahendatud koliit taandunud 22 patsiendil (71%) 31-st.

Avelumabi ja aksitiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel tekkis immuunsüsteemi vahendatud koliit 2,7% (13/489) patsientidest. Neist patsientidest 9-l (1,8%) tekkis 3. astme immuunsüsteemi vahendatud koliit.

Immuunsüsteemi vahendatud koliidi avaldumiseni kulunud mediaanne aeg oli 5,1 kuud (vahemik 2,3 nädalat kuni 14 kuud). Mediaanne kestus oli 1,6 nädalat (vahemik 1 päev kuni 9 kuud).

Immuunsüsteemi vahendatud koliidi tõttu katkestati ravi avelumabiga 0,4% (2/489) patsientidest. Kõiki 13 immuunsüsteemi vahendatud koliidiga patsienti raviti kortikosteroididega ja 12 patsienti (92,3%) 13-st raviti suures annuses manustavate kortikosteroididega mediaanse kestusega 2,3 nädalat (vahemik 5 päeva kuni 4,6 kuud). Andmete kogumise lõppemisel oli immuunsüsteemi vahendatud koliit taandunud 10 patsiendil (76,9%) 13-st.

Immuunsüsteemi vahendatud pankreatiit Kõigis erinevate tuumoritüüpide kliinilistes uuringutes esines immuunsüsteemi vahendatud pankreatiiti avelumabi monoteraapiat saanud patsientidel alla 1% (1/4000) patsientidest ja avelumabi ja aksitiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel 0,6% (3/489) patsientidest, sh 2 patsiendil (0,4%), kes surid. Immuunsüsteemi vahendatud müokardiit Kõigis erinevate tuumoritüüpide kliinilistes uuringutes esines immuunsüsteemi vahendatud müokardiiti avelumabi monoteraapiat saanud patsientidel alla 1% (5/4000) patsientidest ja avelumabi ja aksitiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel 0,6% (3/489) patsientidest, sh 2 patsiendil (0,4%), kes surid.

Immuunsüsteemi vahendatud endokrinopaatiad Kilpnäärme häired Avelumabi monoteraapiat saanud patsientidel tekkisid 6,7% (140/2082) patsientidest immuunsüsteemi vahendatud kilpnäärme häired, neist 127-l (6,1%) hüpotüreoidism, 23-l (1,1%) hüpertüreoidism ja 7-l (0,3%) türeoidiit. Neist patsientidest 4-l (0,2%) olid immuunsüsteemi vahendatud 3. astme kilpnäärme häired.

Kilpnäärme häirete avaldumiseni kulunud mediaanne aeg oli 2,8 kuud (vahemik 2 nädalat kuni 12,8 kuud). Mediaanset kestust ei saanud hinnata (vahemik 3 päeva kuni üle 27,6 kuu).

Immuunsüsteemi vahendatud kilpnäärme häirete tõttu katkestati ravi avelumabiga 0,2% (4/2082) patsientidest. Andmete kogumise lõppemisel olid kilpnäärme häired taandunud 14 patsiendil (10%) 140-st. Avelumabi ja aksitiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel tekkisid immuunsüsteemi vahendatud kilpnäärme häired 24,7% (121/489) patsientidest, neist 111-l (22,7%) hüpotüreoidism, 17-l (3,5%) hüpertüreoidism ja 7-l (1,4%) türeoidiit. Neist patsientidest 2-l (0,4%) olid 3. astme immuunsüsteemi vahendatud kilpnäärme häired.

Kilpnäärme häirete avaldumiseni kulunud mediaanne aeg oli 2,8 kuud (vahemik 3,6 nädalat kuni 19,3 kuud). Mediaanset kestust ei saanud hinnata (vahemik 8 päeva kuni üle 23,9 kuu).

Immuunsüsteemi vahendatud kilpnäärme häirete tõttu katkestati ravi avelumabiga 0,2% (1/489) patsientidest. Andmete kogumise lõppemisel olid kilpnäärme häired taandunud 15 patsiendil (12,4%) 121-st.

Neerupealiste puudulikkus Avelumabi monoteraapiat saanud patsientidel tekkis immuunsüsteemi vahendatud neerupealiste puudulikkus 0,5% (11/2082) patsientidest. Neist patsientidest ühel (alla 0,1%) oli 3. astme immuunsüsteemi vahendatud neerupealiste puudulikkus.

Immuunsüsteemi vahendatud neerupealiste puudulikkuse avaldumiseni kulunud mediaanne aeg oli 3,3 kuud (vahemik 1 päev kuni 7,6 kuud). Mediaanset kestust ei saanud hinnata (vahemik 2 päeva kuni üle 10,4 kuu).

Immuunsüsteemi vahendatud neerupealiste puudulikkuse tõttu katkestati ravi avelumabiga 0,1% (2/2082) patsientidest. Kõik 11 immuunsüsteemi vahendatud neerupealiste puudulikkusega patsienti said ravi kortikosteroididega ja 5 (45,5%) patsienti 11-st raviti suures annuses süsteemsete kortikosteroididega (≥ 40 mg prednisooni või samaväärset ravimit) mediaanse kestusega 2 päeva (vahemik 1 päev kuni 24 päeva). Andmete kogumise lõppemisel oli neerupealiste puudulikkus taandunud 3 (27,3%) patsiendil.

Avelumabi ja aksitiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel tekkis immuunsüsteemi vahendatud neerupealiste puudulikkus 1,8% (9/489) patsientidest. Neist patsientidest 2-l (0,4%) oli 3. astme immuunsüsteemi vahendatud neerupealiste puudulikkus.

Immuunsüsteemi vahendatud neerupealiste puudulikkuse avaldumiseni kulunud mediaanne aeg oli 5,5 kuud (vahemik 3,6 nädalat kuni 8,7 kuud). Mediaanne kestus oli 2,8 kuud (vahemik 3 päeva kuni üle 15,5 kuu). Immuunsüsteemi vahendatud neerupealiste puudulikkuse tõttu ei katkestatud ravi avelumabiga mitte ühelgi patsiendil. Kaheksat immuunsüsteemi vahendatud neerupealiste puudulikkusega patsienti (88,9%) raviti kortikosteroididega ja 2 patsienti (25%) 8-st raviti suures annuses manustavate kortikosteroididega (≥ 40 mg prednisooni või samaväärset ravimit) mediaanse kestusega 8 päeva(vahemik 5…11 päeva). Andmete kogumise lõppemisel oli neerupealiste puudulikkus taandunud 4 patsiendil (44,4%) 9-st.

1. tüüpi suhkurtõbi

Avelumabi monoteraapiat saanud patsientidel esines alternatiivse etioloogiata 1. tüüpi suhkurtõbi 0,2% (5/2082) patsientidest. Kõigil 5 patsiendil tekkis 3. astme 1. tüüpi suhkurtõbi.

1. tüüpi suhkurtõve avaldumiseni kulunud mediaanne aeg oli 3,3 kuud (vahemik 1 päev…18,7 kuud). Mediaanset kestust ei saanud hinnata (vahemik 14 päeva kuni üle 4,8 kuu).

1. tüüpi suhkurtõve tõttu katkestati ravi avelumabiga 0,1% (2/2082) patsientidest. Andmete kogumise lõppemisel oli 1. tüüpi suhkurtõbi taandunud 2 (40%) patsiendil.

Avelumabi ja aksitiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel esines alternatiivse etioloogiata 1. tüüpi suhkurtõbi 1,0% (5/489) patsientidest. Neist patsientidest ühel (0,2%) oli 3. astme alternatiivse etioloogiata 1. tüüpi suhkurtõbi. 1. tüüpi suhkurtõve avaldumiseni kulunud mediaanne aeg oli 1,9 kuud (vahemik 1,1…7,3 kuud).

1. tüüpi suhkurtõve tõttu katkestati ravi avelumabiga 0,2% (1/489) patsientidest. Kõiki viit 1. tüüpi suhkurtõvega patsienti raviti insuliiniga. Andmete kogumise lõppemisel ei olnud 1. tüüpi suhkurtõbi taandunud ühelgi patsiendil.

Immuunsüsteemi vahendatud nefriit ja neerufunktsiooni häire Avelumabi monoteraapiat saanud patsientidel esines 0,3% (7/2082) patsientidest immuunsüsteemi vahendatud nefriit. Ühel (alla 0,1%) patsiendil oli immuunsüsteemi vahendatud 3. astme nefriit.

Immuunsüsteemi vahendatud nefriidi avaldumiseni kulunud mediaanne aeg oli 2,4 kuud (vahemik 7,1 nädalat…21,9 kuud). Mediaanne kestus oli 6,1 kuud (vahemik 9 päeva…6,1 kuud).

Immuunsüsteemi vahendatud nefriidi tõttu katkestati ravi avelumabiga 0,2% (4/2082) patsientidest. Kõiki 7 immuunsüsteemi vahendatud nefriidiga patsienti raviti kortikosteroididega. 6 (85,7%) patsienti 7-st immuunsüsteemi vahendatud nefriidiga patsiendist raviti suures annuses kortikosteroididega, ravi mediaanne kestus oli 2,5 nädalat (vahemik 6 päeva…2,8 kuud). Andmete kogumise lõppemisel oli immuunsüsteemi vahendatud nefriit taandunud 4 (57,1%) patsiendil.

Avelumabi ja aksitiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel esines immuunsüsteemi vahendatud nefriit 0,4% (2/489) patsientidest. Neist patsientidest kahel (0,4%) oli 3. astme immuunsüsteemi vahendatud nefriit.

Immuunsüsteemi vahendatud nefriidi avaldumiseni kulunud mediaanne aeg oli 1,2 kuud (vahemik 2,9 nädalat kuni 1,8 kuud). Mediaanne kestus oli 1,3 nädalat (vahemik üle 4 päeva kuni 1,3 nädalat).

Immuunsüsteemi vahendatud nefriidi tõttu ei katkestatud ravi avelumabiga mitte ühelgi patsiendil. Mõlemat immuunsüsteemi vahendatud nefriidiga patsienti raviti suures annuses manustavate kortikosteroididega mediaanse kestusega 1,1 nädalat (vahemik 3 päeva…1,9 nädalat). Andmete kogumise lõppemisel oli immuunsüsteemi vahendatud nefriit taandunud 1 patsiendil (50%) 2-st.

Hepatotoksilisus (kombinatsioonis aksitiniibiga) Avelumabi ja aksitiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel teatati ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemisest 3. ja 4. astmeni vastavalt 9% ja 7% patsientidest.

Patsientidel, kellel oli ALAT ≥ 3 korda üle ULN-i (2...4. aste, n = 82), taandus ALAT-i aktiivsus 0…1 astmele 92% patsientidest. 73 patiendist, kes hakkasid uuesti saama kas avelumabi (59%) või aksitiniibi (85%) monoteraapiat või mõlemat ravimit (55%), ei suurenenud ALAT-i aktiivsus ≥ 3 korda üle ULN-i 66% patsientidest.

Immuunkontrollpunkti inhibiitorite klassi toimed Muude immuunkontrollpunkti inhibiitorite kasutamisel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, mis võivad esineda ka avelumabiga tehtava ravi ajal: pankrease eksokriinne alatalitlus, tsöliaakia.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kolmel patsiendil teatati üleannustamisest avelumabi soovitatavast annusest 5...10% suurema annusega. Patsientidel puudusid sümptomid, nad ei vajanud mingit ravi üleannustamise vastu ja jätkasid ravi avelumabiga. Üleannustamisel tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes. Ravi on suunatud sümptomite ohjamisele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, Pd-1/Pdl-1 (programmeeritud rakusurma valk 1 / surmaligand 1) inhibiitorid, ATC-kood: L01FF04.

Toimemehhanism

Avelumab on inimese immunoglobuliini G1 (IgG1) monoklonaalne antikeha, mis on suunatud programmeeritud rakusurma ligand-1 (programmed death ligand 1, PD-L1) vastu. Avelumab seondub PD-L1-ga ja blokeerib PD-L1 ja programmeeritud rakusurm-1 (programmed death 1, PD-1) ja B7.1 retseptorite omavahelisi interaktsioone. See kõrvaldab PD-L1 supresseeriva toime tsütotoksilistele CD8+ T-rakkudele, mille tulemusena taastub T-rakkude kasvajavastane toime. Avelumab indutseerib ka loomulike tapjarakkude (natural killer, NK) vahendatud otsest kasvajarakkude lagundamist antikehast sõltuva rakulise tsütotoksilisuse kaudu.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Merkelirakk-kartsinoom (uuring EMR100070-003) Avelumabi efektiivsust ja ohutust uuriti ühe ravirühmaga mitmekeskuselises uuringus EMR100070-003. A-osa viidi läbi histoloogiliselt kinnitatud metastaatilise merkelirakk-kartsinoomiga, pikema kui 3-kuulise oodatava elulemusega patsientidel, kelle haigus oli süvenenud kaugmetastaatilise haiguse keemiaravi ajal või pärast seda. B-osa hõlmas histoloogiliselt kinnitatud metastaatilise merkelirakk-kartsinoomiga, metastaatilises staadiumis varem süsteemset ravi mittesaanud patsiente.

Välja arvati patsiendid, kellel olid aktiivsed või anamneesis esinenud kesknärvisüsteemi metastaasid, aktiivne või anamneesis esinenud autoimmuunhaigus, muud pahaloomulised kasvajad anamneesis viimase 5 aasta jooksul, organi transplantatsioon, terapeutilist immunosupressiooni nõudnud seisundid või aktiivne HIV-, B- või C-hepatiidi infektsioon. Patsiendid said avelumabi annuses 10 mg/kg iga 2 nädala järel kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni. Ravi võisid jätkata patsiendid, kelle haiguse radioloogilist progressiooni ei seostatud olulise kliinilise süvenemisega, st puudusid uued või süvenevad sümptomid, üle kahe nädala kestvad sooritusvõime muutused ja vajadus kasutada päästvat ravi.

Sõltumatu Tulemusnäitajate Hindamiskomitee (Independent Endpoint Review Committee, IERC) hindas tuumorite ravivastuseid iga 6 nädala järel soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumite (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) versiooni 1.1 alusel.

Uuringu 003 A-osa – varem ravi saanud patsiendid Peamine efektiivsuse tulemusnäitaja oli kinnitatud parim üldine ravivastus, teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid muu hulgas ravivastuse kestus, progressioonivaba elulemus ja üldine elulemus.

Efektiivsust analüüsiti kõigil 88 patsiendil pärast vähemalt 36 kuud kestnud jälgimisperioodi. Patsientidele manustatud avelumabi annuste mediaan oli 7 (vahemik 1...95 annust) ja ravi kestuse mediaan oli 17 nädalat (vahemik 2...208 nädalat). 65 patsienti (74%) 88-st olid meessoost, vanuse mediaan oli 73 aastat (vahemik 33...88 aastat), 81 (92%) patsienti olid valgenahalised ja 49 (56%) patsiendil ning 39 (44%) patsiendil oli Ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) sooritusvõime skoor vastavalt 0 või 1.

Kokku teatati, et 52 (59%) patsienti olid saanud varem vähivastast ravi merkelirakk-kartsinoomi vastu 1 kord, 26 (30%) olid saanud varem ravi 2 korda ja 10 (11%) olid saanud varem ravi 3 või rohkem korda. Neljakümne seitsmel (53%) patsiendil olid vistseraalsed metastaasid.

Tabelis 4 on esitatud kokkuvõte efektiivsuse tulemusnäitajatest soovitatavas annuses avelumabi saanud patsientidel tehtud uuringu EMR100070-003 (A-osa) ja vähemalt 36 kuud kestnud jälgimisperioodi andmete põhjal. Üldist elulemust hinnati vähemalt 44 kuud kestnud jälgimisperioodi andmete analüüsimisel. OS-i mediaan oli 12,6 kuud (95% CI 7,5; 17,1).

Tabel 4. Ravivastus uuringus EMR100070-003 (A-osa) osalenud metastaatilise merkelirakk-kartsinoomiga patsientidel, kes said avelumabi annuses 10 mg/kg iga 2 nädala järel*

Objektiivne ravivastuse määr (ORR) Ravivastuse määr, CR + PR** n (%) 29 (33,0%) (95% CI) (23,3; 43,8) Kinnitatud parim üldine ravivastus (BOR) Täielik ravivastus (CR)** n (%) 10 (11,4%) Osaline ravivastus (PR)** n (%) 19 (21,6%) Ravivastuse kestus (DOR)a Mediaan, kuudes 40,5 (95% CI) (18, ei ole hinnatav) Minimaalne, maksimaalne (kuudes) 2,8; 41,5+ ≥ 6 kuud K-M järgi, (95% CI) 93% (75, 98) ≥ 12 kuud K-M järgi, (95% CI) 71% (51, 85) ≥ 24 kuud K-M järgi, (95% CI) 67% (47, 82) ≥ 36 kuud K-M järgi, (95% CI) 52% (26, 73) Progressioonivaba elulemus (PFS) PFS-i mediaan, kuudes 2,7 (95% CI) (1,4; 6,9) PFS-i määr 6. kuul K-M järgi, (95% CI) 40% (29, 50) PFS-i määr 12. kuul K-M järgi, (95% CI) 29% (19, 39) PFS-i määr 24. kuul K-M järgi, (95% CI) 26% (17, 36) PFS-i määr 36. kuul K-M järgi, (95% CI) 21% (12, 32) CI: usaldusvahemik, RECIST: soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), IERC: Sõltumatu Tulemusnäitajate Hindamiskomitee (Independent Endpoint Review Committee), K-M: Kaplan-Meier; + tähistab tsenseeritud väärtusi * Efektiivsuse tulemusnäitajad vähemalt 36 kuud kestnud jälgimisperioodi andmete põhjal (andmete kogumise lõpetamise kuupäev: 14. september 2018) ** CR või PR kinnitati järgnenud tuumori hindamisel a Kinnitatud ravivastusega (CR või PR) patsientide arvu põhjal Mediaanne aeg ravivastuseni oli 6 nädalat (vahemik 6...36 nädalat) pärast avelumabi esimest annust. Kakskümmend kaks 29-st (76%) ravivastusega patsiendist saavutasid ravivastuse 7 nädala jooksul pärast avelumabi esimest annust.

Joonisel 1 on esitatud 88 metastaatilise merkelirakk-kartsinoomiga patsiendi (A-osa) progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri hinnang. Joonis 1. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri hinnang (RECIST v1.1, IERC põhjal) (A-osa, minimaalne jälgimisperiood 36 kuud)

||||||||| |

# At Risk 88 43 32 30 27 24 21 20 20 20 20 17 15 14 10 10 10 8 5 2 2 2 1 0 Tuumoriproove hinnati PD-L1 tuumoriraku ekspressiooni ja Merkeli raku polüoomviiruse suhtes uurimusliku immuunhistokeemia analüüsiga. Tabelis 5 on esitatud kokkuvõte objektiivse ravivastuse määradest PD-L1 ekspressiooni ja Merkeli raku polüoomviiruse esinemise järgi merkelirakk-kartsinoomiga patsientidel uuringus EMR100070-003 (A-osa).

Tabel 5. Objektiivse ravivastuse määrad PD-L1 ekspressiooni ja Merkeli raku polüoomviiruse esinemise järgi metastaatilise merkelirakk-kartsinoomiga patsientidel uuringus EMR100070-003 (A-osa)

PD-L1 ekspressioon andmete kogumise lõpetamisel ≥ 1% N = 74a Positiivne (n = 58) 36,2% (24,0; 49,9) Negatiivne (n = 16) 18,8% (4,0; 45,6) IHC-MCV esinemine tuumoris N = 77b Positiivne (n = 46) 28,3% (16,0; 43,5) Negatiivne (n = 31) 35,5% (19,2; 54,6) IHC: immuunhistokeemia analüüs; MCV: Merkeli raku polüoomviirus; ORR: objektiivne ravivastuse määr * ORR (andmete kogumise lõpetamise kuupäev: 14. september 2018) a Põhineb PD-L1 suhtes hinnatavate patsientide andmetel b Põhineb immuunhistokeemia analüüsiga Merkeli raku polüoomviiruse suhtes hinnatavate patsientide andmetel Uuringu 003 B-osa – metastaatilises staadiumis varem süsteemset ravi mittesaanud patsiendid Peamine efektiivsuse tulemusnäitaja oli püsiv ravivastus, mida määratleti kui objektiivset ravivastust (täielik ravivastus (CR) või osaline ravivastus (PR)) kestusega vähemalt 6 kuud; teisesed tulemusnäitajad olid muu hulgas kinnitatud parim üldine ravivastus, ravivastuse kestus, progressioonivaba elulemus ja üldine elulemus.

B-osa esmane analüüs hõlmas 116 patsienti, kes said vähemalt ühe annuse avelumabi ja olid andmete kogumise lõpetamise hetkeks läbinud vähemalt 15-kuulise jälgimisperioodi (andmete kogumise lõpetamise kuupäev: 02. mai 2019).

etamitsE reieM-nalpaK 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 Ohustatud patsiende arv

116 patsiendist 81 (70%) olid meessoost, vanuse mediaan oli 74 aastat (vahemik 41…93 aastat), 75 (65%) patsienti olid valgenahalised ning 72 (62%) patsiendil ja 44 (38%) patsiendil oli ECOG sooritusvõime skoor vastavalt 0 ja 1. Tabelis 6 on esitatud kokkuvõte efektiivsuse tulemusnäitajate esmasest analüüsist, sh hinnangulised 24 kuu DOR ja PFS määrad Kaplani-Meieri järgi, soovitatavas annuses avelumabi saanud patsientidel uuringu EMR100070-003 B-osas.

Tabel 6. Ravivastuse esmane analüüs uuringus EMR100070-003 (B-osa) osalenud metastaatilise merkelirakk-kartsinoomiga patsientidel, kes said avelumabi annuses 10 mg/kg iga 2 nädala järel*

Efektiivsuse tulemusnäitajad (B-osa) Tulemused Püsiv ravivastus ≥ 6 kuud 30,2% (95% CI) (22,0; 39,4) Objektiivne ravivastuse määr (ORR) Ravivastuse määr, CR+PR** n (%) 46 (39,7%) (95% CI) (30,7; 49,2) Kinnitatud parim üldine ravivastus (BOR) Täielik ravivastus (CR)** n (%) 19 (16,4%) Osaline ravivastus (PR)** n (%) 27 (23,3%) Ravivastuse kestus (DOR)a Mediaan, kuudes 18,2 (95% CI) (11,3; ei ole hinnatav) Minimaalne, maksimaalne (kuudes) 1,2; 28,3 ≥ 3 kuud K-M järgi, (95% CI) 89% (75; 95) ≥ 6 kuud K-M järgi, (95% CI) 78% (63; 87) ≥ 12 kuud K-M järgi, (95% CI) 66% (50; 78) ≥ 18 kuud K-M järgi, (95% CI) 52% (34; 67) ≥ 24 kuud K-M järgi, (95% CI) 45% (25; 63) Progressioonivaba elulemus (PFS) PFS-i mediaan, kuudes 4,1 (95% CI) (1,4; 6,1) PFS-i määr 3. kuul K-M järgi, (95% CI) 51% (42; 60) PFS-i määr 6. kuul K-M järgi, (95% CI) 41% (32; 50) PFS-i määr 12. kuul K-M järgi, (95% CI) 31% (23; 40) PFS-i määr 24. kuul K-M järgi, (95% CI) 20% (12; 30) CI: usaldusvahemik; RECIST: soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours); IERC: Sõltumatu Tulemusnäitajate Hindamiskomitee (Independent Endpoint Review Committee); K-M: Kaplan-Meier * Efektiivsuse andmed, jälgimisperiood vähemalt 15 kuud (andmete kogumise lõpetamise kuupäev:

02. mai 2019)

** CR või PR kinnitati järgnenud tuumori hindamisel a Kinnitatud ravivastusega (CR või PR) patsientide arvu põhjal Joonisel 2 on esitatud progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri hinnang B-osasse (jälgimisperiood vähemalt 15 kuud) kaasatud, esmases analüüsis osalenud 116 patsiendi kohta.

Joonis 2. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri hinnang RECIST v1.1, IERC põhjal (B-osa, N = 116)

# At Risk 116 60 56 45 39 24 18 10 8 5 4 3 0 Tuumoriproove hinnati PD-L1 tuumoriraku ekspressiooni ja Merkeli raku polüoomviiruse suhtes uurimusliku immuunhistokeemia analüüsiga. Tabelis 7 on esitatud kokkuvõte objektiivse ravivastuse määradest PD-L1 ekspressiooni ja Merkeli raku polüoomviiruse esinemise järgi metastaatilise merkelirakk-kartsinoomiga patsientidel uuringus EMR100070-003 (B-osa).

Tabel 7. Objektiivse ravivastuse määrad PD-L1 ekspressiooni ja Merkeli raku polüoomviiruse esinemise järgi metastaatilise merkelirakk-kartsinoomiga patsientidel uuringus EMR100070-003 (B-osa)

PD-L1 ekspressioon andmete kogumise lõpetamisel ≥ 1% N = 108a Positiivne (n = 21) 61,9% (38,4; 81,9) Negatiivne (n = 87) 33,3% (23,6; 44,3) IHC-MCV tuumori analüüs N = 107b Positiivne (n = 70) 34,3% (23,3; 46,6) Negatiivne (n = 37) 48,6% (31,9; 65,6) IHC: immuunhistokeemia analüüs; MCV: Merkeli raku polüoomviirus; ORR: objektiivne ravivastuse määr * ORR (andmete kogumise lõpetamise kuupäev: 02. mai 2019) a Põhineb PD-L1 suhtes hinnatavate patsientide andmetel b Põhineb immuunhistokeemia analüüsiga Merkeli raku polüoomviiruse suhtes hinnatavate patsientide andmetel Paikselt levinud või metastaatiline uroteliaalne kartsinoom (uuring B9991001) Avelumabi efektiivsust ja ohutust näidati randomiseeritud mitmekeskuselises avatud uuringus B9991001 700 mitteopereeritava, paikselt levinud või metastaatilise uroteliaalse kartsinoomiga patsiendil, kellel haigus ei olnud progresseerunud esmavalikuna kasutatava plaatinapõhise induktsioonkeemiaravi 4…6 tsükliga. Uuringust jäeti välja autoimmuunhaigusega või immunosupressiooni vajava haigusseisundiga patsiendid.

Randomiseerimine stratifitseeriti parima keemiaravile saavutatud ravivastuse (CR/PR või stabiilne haigusseisund [stable disease, SD]) ja metastaasi asukoha (vistseraalne või mittevistseraalne) alusel esmavaliku induktsioonravi alustamise ajal. Patsiendid randomiseeriti (1 : 1) saama kas avelumabi 10 mg/kg intravenoosse infusioonina iga 2 nädala järel koos parima toetava raviga (BSC) või ainult BSC-d.

etamitsE reieM-nalpaK 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Ohustatud patsiende arv

Avelumabi lubati manustada pärast haiguse progresseerumist (määratletuna soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumite (RECIST) versiooni 1.1 järgi) sõltumatu pimendatud tsentraalne hindamiskomisjon (blinded independent central review, BICR) kohaselt tingimusel, et patsient oli kliiniliselt stabiilne ja ravi oli uuringuarsti seisukohast patsiendile kliiniliselt kasulik. Tuumori seisundit hinnati ravieelselt, 8 nädalat pärast randomiseerimist, seejärel kuni 12 kuu jooksul pärast randomiseerimist iga 8 nädala järel ja siis iga 12 nädala järel kuni haiguse dokumenteeritud kinnitatud progresseerumiseni BICR-i hinnangu järgi RECIST v 1.1 alusel. Demograafilised ja uuringueelsed näitajad olid avelumabi koos BSC-ga ja ainult BSC-d saanud ravirühmades üldiselt hästi tasakaalus. Uuringueelsed näitajad olid järgmised: mediaanvanus 69 aastat (vahemik 32…90), 66% patsientidest olid 65-aastased või vanemad, 77% olid meessoost, 67% olid valgenahalised ja mõlemas rühmas oli ECOG-i sooritusvõime skoor 0 (61%) või 1 (39%).

56% patsientidest said esmavaliku induktsioonkeemiaraviks tsisplatiini pluss gemtsitabiini, 38% said karboplatiini pluss gemtsitabiini ja 6% said tsisplatiini pluss gemtsitabiini ja karboplatiini pluss gemtsitabiini (st need patsiendid said igat kombinatsiooni vähemalt ühe tsükli). Parim ravivastus esmavaliku induktsioonkeemiaravile oli CR või PR (72%) või SD (28%). Enne keemiaravi olid metastaaside asukohad vistseraalsed (55%) või mittevistseraalsed (45%). Kasvajarakud olid PD-L1-positiivsed 51% patsientidest. Pärast ravi lõpetamist said 6% avelumabi pluss BSC-d saava rühma patsientidest ja 44% ainult BSC-d saava rühma patsientidest veel üht PD-1/PD-L1 kontrollpunkti inhibiitorit.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS) kõigi randomiseeritud patsientide hulgas ja nende patsientide hulgas, kelle kasvajarakud olid PD-L1-positiivsed. Täiendav efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS) BICR-i hinnangu kohaselt RECIST v 1.1 järgi. Efektiivsuse tulemusnäitajaid hinnati alates randomiseerimisest kuni plaatinapõhise induktsioonkeemiaravi 4…6 tsükli läbimiseni.

Kasvajarakke hinnati PD-L1 suhtes Ventana PD-L1 (SP263) analüüsiga. Kasvajarakud olid PD-L1-positiivsed juhul, kui ≥ 25% kasvajarakkudest värvusid PD-L1 suhtes positiivselt või ≥ 25% immuunrakkudest värvusid PD-L1 suhtes positiivselt, juhul kui > 1% tuumori piirkonnast sisaldas immuunrakke, või 100% immuunrakkudest värvusid PD-L1 suhtes positiivselt, juhul kui = 1% tuumori piirkonnast sisaldas immuunrakke.

Planeeritud vaheanalüüsi kohaselt (andmete kogumise lõppkuupäev 21. oktoober 2019) saavutati uuringus B9991001 esmane OS-i tulemusnäitaja mõlemas esmase tulemusnäitaja valimis: kõigi randomiseeritud patsientide hulgas oli OS-i mediaan avelumabi + BSC-d saanud ravirühmas 21,4 kuud (95% CI: 18,9; 26,1; riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) 0,69; 95% CI: 0,556; 0,863) ja ainult BSC-d saanud ravirühmas oli OS-i mediaan 14,3 kuud (95% CI: 12,9; 17,8). Nende patsientide hulgas, kelle kasvajarakud olid PD-L1-positiivsed, avelumabi + BSC-d saanud ravirühmas OS-i mediaani ei saavutatud (95% CI: 20,3; ei saavutatud; HR 0,56; 95%, CI: 0,404; 0,787) ja ainult BSC-d saanud ravirühmas oli OS-i mediaan 17,1 kuud (95% CI: 13,5; 23,7). OS-i uuendatud tulemused andmete kogumise lõppkuupäevaga 19. jaanuar 2020 ja andmed PFS-i kohta andmete kogumise lõppkuupäevaga 21. oktoober 2019 on esitatud allpool tabelis 8 ning joonisel 3 ja joonisel 4.

Tabel 8. Efektiivsuse tulemused PD-L1 ekspressiooni järgi uuringus B9991001

Efektiivsuse Avelumab BSC Avelumab BSC Avelumab BSC tulemusnäitajad pluss BSC pluss BSC pluss BSC Üldine elulemus (OS)a Juhte (%) 156 (44,6) 190 (54,3) 68 (36,0) 85 (50,3) 80 (57,6) 80 (61,1) Mediaan kuudes 22,1 14,6 NE 17,5 18,9 13,4 (95% CI) (19,0; 26,1) (12.8; 17,8) (20,6; NE) (13,5; 31,6) (13,3; 22,1) (10,4; 17,3)

Riskitiheduste suhe 0,70 0,60 0,83 (95% CI) (0,564; 0,862) (0,439; 0,833) (0,603; 1,131) 2-poolne p-väärtusd 0,0008 0,0019 - Progressioonivaba elulemus (PFS)b, e, f Juhte (%) 225 (64,3) 260 (74,3) 109 (57,7) 130 (76,9) 103 (74,1) 99 (75,6) Mediaan kuudes 3,7 2,0 5,7 2,1 3,0 1,9 (95% CI) (3,5; 5,5) (1,9; 2,7) (3,7; 7,4) (1,9; 3,5) (2,0; 3,7) (1,9; 2,1)

Riskitiheduste suhe 0,62 0,56 0,63 (95% CI) (0,519; 0,751) (0,431; 0,728) (0,474; 0,847) 2-poolne p-väärtusd < 0,0001 < 0,0001 - CI: usaldusvahemik; K-M: Kaplan-Meier, NE: ei saa hinnata (not estimable) Märkus. 72 patsiendil (22 patsienti avelumabi pluss BSC rühmas ja 50 patsienti ainult BSC rühmas) oli tuumor, mille PD-L1 ekspressioon oli teadmata a OS-i andmete kogumise lõpetamise kuupäev 19. jaanuar 2020 b PFS-i andmete kogumise lõpetamise kuupäev 21. oktoober 2019 c PD-L1-negatiivse analüüsitulemusega populatsiooni andmete analüüs oli esialgne ja vormikohast testi ei tehtud d p-väärtus põhines stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil e Põhines BICR-i hinnangul RECIST v 1.1 järgi f PFS tsenseerimise põhjused järgivad hierarhiat sekventsiaalselt: ebapiisav uuringueelne hindamine, uue vähivastase ravi alustamine, juht pärast kahte või enamat puuduvat hindamist, nõusoleku tagasivõtmine, patsient ei osale järelkontrollis, tuumori ebapiisav hindamine pärast uuringus osalemise alustamist, jätkab osalemist ilma ühegi juhu esinemiseta

Joonis 3. Üldise elulemuse (OS) Kaplani-Meieri hinnang PD-L1 ekspressiooni järgi (andmete kogumise lõpetamise kuupäev 19. jaanuar 2020) – täieliku andmekogumi analüüs

Ohustatud patsientide arv

(A): kõik randomiseeritud patsiendid

(B): patsiendid PD-L1 ekspressiooni järgi

susoäneõt i-SO Ohustatud patsientide arv susoäneõt i-SO (PD-L1-positiivsed): (PD-L1-negatiivsed): (PD-L1-positiivsed): (PD-L1-negatiivsed):

Joonis 4. Progressioonivaba elulemuse (PFS) Kaplani-Meieri hinnang PD-L1 ekspressiooni järgi, põhineb BICR-i hinnangul (RECIST v 1.1) (andmete kogumise lõpetamise kuupäev

21. oktoober 2019) - täieliku andmekogumi analüüs

(A): kõik randomiseeritud patsiendid

(B): patsiendid PD-L1 ekspressiooni järgi

Neerurakk-kartsinoom (uuring B9991003) Avelumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis aksitiniibiga näidati avelumabi ja aksitiniibi kombinatsiooni randomiseeritud mitmekeskuselises avatud uuringus B9991003 886 mitteravitud kaugelearenenud või heledarakulise komponendiga metastaatilise neerurakk-kartsinoomiga patsiendil.

susoäneõt i-SFP susoäneõt i-SFP Ohustatud patsientide arv Ohustatud patsientide arv (PD-L1-positiivsed): (PD-L1-negatiivsed): (PD-L1-positiivsed): (PD-L1-negatiivsed):

Patsiendid kaasati uuringusse prognostilistest riskirühmadest või kasvaja PD-L1 ekspressioonist olenemata ja neil pidi olema vähemalt üks, soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumite (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) versiooni 1.1 kohaselt mõõdetav, varasemat kiiritusravi mittesaanud lesioon. Uuringusse kaasamiseks ei sobinud patsiendid, kes olid varem saanud kaugelearenenud või metastaatilise neerurakk-kartsinoomi süsteemset ravi; varasemat süsteemset immuunravi IL-2, IFN-α, PD-1-vastaste, PD-L1-vastaste või CTLA-4-vastaste antikehadega või kellel olid aktiivsed ajumetastaasid; aktiivne autoimmuunhaigus, mis oleks võinud immuunstimuleeriva ravimi saamisel süveneda; teised pahaloomulised kasvajad anamneesis viimase 5 aasta jooksul; organi siirdamine. Randomiseerimisel toimus stratifitseerimine Ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) sooritusvõime skoori (0 vs. 1) alusel ja piirkonniti (USA vs. Kanada/Lääne-Euroopa vs. ülejäänud maailm). Patsiendid randomiseeriti (1 : 1) ühte järgmistest ravirühmadest.

• Avelumab annuses 10 mg/kg intravenoosse infusioonina iga 2 nädala järel kombinatsioonis aksitiniibi 5 mg annusega kaks korda ööpäevas suukaudselt (N = 442). Patsientidel, kes talusid 2 järjestikuse nädala jooksul aksitiniibi 5 mg annust kaks korda ööpäevas, ilma et oleksid tekkinud aksitiniibiga seotud, 2. või kõrgema astme kõrvaltoimed, võidi annust suurendada 7 mg-ni ja seejärel 10 mg-ni kaks korda ööpäevas. Toksilisuse vältimiseks võidi aksitiniibiga ravi katkestada või annust vähendada 3 mg-ni kaks korda ööpäevas.
• Sunitiniib annuses 50 mg üks kord ööpäevas suukaudselt, millele järgnes 2-nädalane ravita periood (N = 444) kuni radiograafilise või kliinilise progressioonini või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Ravi avelumabi ja aksitiniibiga jätkus kuni haiguse progressioonini sõltumatu tsentraalse hinnangu (kohaldati pimemenetlust) kohaselt (blinded independent central review, BICR) RECIST-i versiooni 1.1 alusel või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Avelumabi ja aksitiniibi lubati manustada pärast haiguse progressiooni, mida määratleti RECIST-i kriteeriumite järgi, uuringuarsti patsiendipõhise hinnangu alusel kasulikkuse ja riskide ning kliinilise seisundi (sh sooritusvõime, kliinilised sümptomid, kõrvalnähud ja laboratoorsed andmed) kohta. Enamik (n = 160; 71,4%) progresseeruva haigusega patsientidest jätkas pärast progressiooni ravi mõlema ravimiga. Tuumori staatust hinnati uuringueelselt, 6 nädalat pärast randomiseerimist, siis iga 6 nädala järel kuni 18 kuud pärast randomiseerimist ja siis iga 12 nädala järel, kuni BICR kinnitas ja dokumenteeris haiguse progressiooni.

Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS) BICR-i hinnangu kohaselt, kasutades RECIST-i versiooni 1.1 kriteeriume, ja üldine elulemus (overall survival, OS) nende kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga patsientide esmavaliku ravis, kelle kasvajarakud olid PD-L1-positiivsed (PD-L1 ekspressiooni tase ≥ 1%). Olulised teisesed tulemusnäitajad olid PFS BICR kohaselt ja RECIST v1.1 järgi ning OS olenemata PD-L1 ekspressioonist. PD-L1 ekspressiooni hinnati immunohistokeemiliselt. Täiendavad teisesed tulemusnäitajad olid muu hulgas objektiivne ravivastus (objective response, OR), aeg ravivastuseni (time to response, TTR) ja ravivastuse kestus (duration of response, DOR). Uuringu populatsiooni iseloomustavad näitajad: mediaanne vanus oli 61 aastat (vahemik 27,0...88,0), 38% patsientidest olid 65-aastased või vanemad, 75% olid meessoost, 75% olid valgenahalised ja ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (63%) või 1 (37%).

Patsientide jagunemine rahvusvahelise metastaatiliste neerurakuliste kartsinoomide andmebaasi konsortsiumi (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, IMDC) riskirühmade alusel oli järgmine: 21% soodsa prognoosiga, 62% mõõduka prognoosiga ja 16% halva prognoosiga. Patsientide jagunemine vähikeskuse Memorial Sloan–Kettering Cancer Center (MSKCC) riskirühmade alusel oli järgmine: 22% soodsa prognoosiga, 65% mõõduka prognoosiga ja 11% halva prognoosiga.

Efektiivsuse tulemusnäitajad on esitatud tabelis 9 ja joonisel 5 ning on andmete kogumise lõppkuupäeva (28. jaanuar 2019) seisuga. OS-i mediaani järelkontroll kestis 19 kuud: OS-i andmed ei olnud veel lõplikud (27% juhtudest olid lõppenud surmaga). Võrreldes sunitiniibiga oli avelumabi ja aksitiniibi kombinatsiooni puhul OS-i täheldatud riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) 0,80 (95% CI: 0,616; 1,027). Tabel 9. Uuringu B9991003 efektiivsuse tulemusnäitajad, olenemata PD-L1 ekspressioonist patsientidel

Efektiivsuse tulemusnäitajad Avelumab pluss Sunitiniib

Progressioonivaba elulemus (PFS) Episoode (%) 229 (52) 258 (58) Mediaan kuudes (95% CI) 13,3 (11,1; 15,3) 8,0 (6,7; 9,8) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,69 (0,574; 0,825) p-väärtus* < 0,0001 12 kuu PFS-i määr K-M järgi, (95% CI)** 52,4% (47,4; 57,2) 39,2% (34,1; 44,2) 18 kuu PFS-i määr K-M järgi, (95% CI)** 43,9% (38,8; 49,0) 29,3% (24,2; 34,6)

Kinnitatud objektiivne ravivastuse määr (ORR) Objektiivne ravivastuse määr (ORR) n (%) 232 (52,5) 121 (27,3) (95% Cl) 47,7; 57,2 23,2; 31,6 Täielik ravivastus (complete response, CR) n (%) 17 (3,8) 9 (2,0) Osaline ravivastus (partial response, PR) n (%) 215 (48,6) 112 (25,2) Aeg ravivastuseni (TTR) Mediaan, kuud (vahemik) 2,7 (1,2; 20,7) 4,0 (1,2; 18,0)

Ravivastuse kestus (DOR) Mediaan, kuud (95% CI) 18,5 (17,8; NE) NE (16,4; NE) BICR: sõltumatu tsentraalne hinnang (pimemenetlusega); CI: usaldusvahemik (confidence interval); K-M: Kaplan-Meier; NE: ei saa hinnata (not estimable) * Ühepoolne p-väärtus põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil ** Usaldusvahemikud on tuletatud log-log teisendusega, teisendades tagasi teisendamata skaalale

Joonis 5. Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse hinnangud BICR-i alusel, olenemata PD-L1 ekspressioonist patsientidel

PFS-i paranemist täheldati kõigis eelmääratletud alarühmades.

susoäneõt i-SFP 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Ohustatud patsientide arv Avelumab + aksitiniib: Sunitiniib:

Joonis 6. Progressioonivaba elulemuse blobogramm BICR-i hinnangu alusel, olenemata PD-L1 ekspressioonist patsientidel

Alamrühm Avelumab + aksitiniib Sunitiniib Kõik uuritavad 0,69 (0,57; 0,83) ECOG-i sooritusvõime skoor Geografiline piirkond Ameerika Ühendriigid 0,81 (0,57; 1,15) Kanada / Lääne-Euroopa 0,55 (0,40; 0,76) Ülejäänud maailm 0,76 (0,58; 1,00) Vanus < 65 aastat 0,63 (0,50; 0,79) ≥ 65 aastat 0,85 (0,63; 1,15) Sugu Mehed 0,65 (0,52; 0,80) Naised 0,86 (0,60; 1,23) Rass Valge 0,72 (0,58; 0,89) Aasia päritolu 0,61 (0,38; 0,98) Muu 0,69 (0,35; 1,36) Nefrektoomia Jah 0,70 (0,57; 0,85) Ei 0,72 (0,48; 1,07) MSKCC prognostilised kriteeriumid Soodus 0,73 (0,47; 1,13) Mõõdukas 0,71 (0,57; 0,89) Halb 0,47 (0,28; 0,76) IMDC prognostilised kriteeriumid Soodus 0,63 (0,40; 0,99) Mõõdukas 0,76 (0,60; 0,95) Halb 0,51 (0,34; 0,77) Immunogeensus Ravi ajal tekkinud ravimivastaseid antikehi tuvastati 8,5%-l merkelirakk-kartsinoomiga patsientidest (uuring EMR107000-003, A-osas 8,9%-l ja B-osas 8,2%-l), 19%-l uroteliaalse kartsinoomiga patsientidest (uuring B9991001) ja 16%-l neerurakk-kartsinoomiga patsientidest (uuring B9991003). Enamik ravimivastastest antikehadest olid neutraliseerivad. Tõendeid ravimivastaste antikehade ega neutraliseerivate antikehade mõju kohta farmakokineetikale, efektiivsusele või ohutusele ei täheldatud. Lapsed Uuring MS100070-0306 oli mitmekeskuseline avatud I/II faasi uuring avelumabi annuse, ohutuse ja taluvuse, kasvajavastase toime, farmakokineetika ja farmakodünaamika hindamiseks lastel alates sünnist kuni alla 18 aasta vanuseni, kellel olid refraktaarsed või retsidiveerunud soliidtuumorid, sh kesknärvisüsteemi tuumorid ja lümfoom, millele puudub standardravi või mille korral patsient ei olnud sobiv saama olemasolevat ravi. Uuringusse registreeriti 21 last vanuses 3…17 aastat (11 patsienti vanuses ≤ 12 aastat ja 10 patsienti vanuses > 12 aastat), kes said iga 2 nädala järel intravenoosselt kas avelumabi annuse 10 mg/kg (N = 6) või 20 mg/kg (N = 15) kuni haiguse kinnitatud progresseerumiseni, surmani või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Kasvajate peamised kategooriad olid pehmete kudede / luu sarkoom (N = 12), kesknärvisüsteemi pahaloomulised kasvajad (N = 8) ja seedetrakti kartsinoom (N = 1).

RECIST-i versiooni 1.1 kriteeriumite järgi hinnatuna puudusid selles uuringus täielikud ravivastused (CR) või osalised ravivastused (PR). Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Bavencioga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta merkelirakk-kartsinoomi, uroteliaalse kartsinoomi ja neerurakk-kartsinoomi ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Avelumabi farmakokineetika (FK) hindamiseks tehti populatsiooni FK analüüs nii avelumabi monoteraapia kui ka avelumabi ja aksitiniibi kombinatsiooni puhul.

Populatsiooni FK analüüsi alusel ei ole eeldatavasti avelumabi monoteraapia ega avelumabi ja aksitiniibi kombinatsiooni korral kliiniliselt olulisi erinevusi avelumabi ekspositsioonis, kui ravimit manustatakse iga 2 nädala järel annuses 800 mg või 10 mg/kg.

Jaotumine

Avelumab jaotub eeldatavasti süsteemses vereringes ja vähemal määral rakuvälises ruumis. Tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala oli 4,72 l.

Kooskõlas piiratud ekstravaskulaarse jaotumisega on avelumabi tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala väike. Nagu antikeha puhul eeldatav, ei seondu avelumab spetsiifilisel viisil plasmavalkudega.

Eritumine

1629 patsiendiga populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on kogu süsteemse kliirensi väärtus 0,59 l/ööpäevas. Lisaanalüüsi tegemisel leiti, et avelumabi kogu süsteemne kliirens aeglustub aja jooksul: suurim keskmine maksimaalne vähenemine (variatsioonikoefitsiendi % [CV%]) võrreldes ravieelse väärtusega oli erinevate tuumoritüüpide puhul ligikaudu 32,1% (CV 36,2%).

Avelumabi tasakaalukontsentratsioonid saavutati pärast 10 mg/kg korduvat manustamist iga 2 nädala järel ligikaudu 4...6 nädala jooksul (2...3 tsüklit) ja süsteemne akumuleerumine oli ligikaudu 1,25-kordne.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on eritumise poolväärtusaeg (t ) soovitatava annuse korral 6,1 päeva. Lineaarsus/mittelineaarsus Avelumabi kontsentratsioon suurenes annusevahemikus 10 mg/kg kuni 20 mg/kg iga 2 nädala järel annusega proportsionaalselt.

Avelumabi 10 mg/kg manustamisel kombinatsioonis aksitiniibi 5 mg annusega jäid avelumabi ja aksitiniibi vastavad ekspositsioonid samaks võrreldes ravimite eraldi manustamisega. Puudusid tõendid, mille alusel saaks kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga patsientidel eeldada kliiniliselt olulist avelumabi kliirensi muutust aja jooksul.

Patsientide erirühmad

Populatsiooni farmakokineetika analüüsimisel ei ilmnenud east, soost, rassist, PD-L1 esinemisest, kasvajakoormusest, neerufunktsiooni kahjustusest ega kergest või mõõdukast maksafunktsiooni kahjustusest tingitud erinevusi avelumabi süsteemses kogukliirensis.

Süsteemne kogukliirens suureneb kehakaalu suurenemisel. Kehakaalu alusel kohandatud annuse korral oli tasakaalukontsentratsioon väga laias kehakaaluvahemikus (30...204 kg) ligikaudu ühesugune.

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) 60...89 ml/min, Cockcrofti-Gaulti kreatiniini kliirens (CrCL); n = 623), mõõduka neerukahjustusega (GFR 30...59 ml/min, n = 320) ja normaalse (GFR ≥ 90 ml/min, n = 671) neerufunktsiooniga patsientide võrdlemisel ei leitud avelumabi kliirensis kliiniliselt olulisi erinevusi. Raske neerukahjustusega (GFR 15...29 ml/min) patsientidel ei ole avelumabi uuritud.

Maksakahjustus Populatsiooni farmakokineetika analüüsimisel ei leitud kerge maksakahjustusega (bilirubiin ≤ ULN ja ASAT > ULN või bilirubiin vahemikus 1...1,5-kordne ULN, n = 217) ja normaalse maksafunktsiooniga (bilirubiin ja ASAT ≤ ULN, n = 1388) patsientide võrdlemisel avelumabi kliirensis kliiniliselt olulisi erinevusi. Maksakahjustus määratleti Riikliku Vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) maksafunktsiooni häire kriteeriumite alusel.

Mõõduka maksakahjustusega (bilirubiin vahemikus 1,5...3-kordne ULN) või raske maksakahjustusega (bilirubiin > 3 korda üle ULN) patsientidel ei ole avelumabi uuritud.

Lapsed Uuringus MS100070-0306 hinnati avelumabi farmakokineetikat 21 lapsel ja noorukil vanuses 3…17 aastat, kes said iga 2 nädala järel intravenoosselt kas avelumabi annuse 10 mg/kg (N = 6) või 20 mg/kg (N = 15) kuni haiguse kinnitatud progresseerumiseni, surmani või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Farmakokineetika parameetreid lastel ja vastavaid farmakokineetika profiile kõigi patsientide kohta hinnati annustamise järgi ja need stratifitseeriti kehakaalu alusel.

Lastel, kes said avelumabi annuse 20 mg/kg, oli ekspositsioon sama või suurem kui täiskasvanutel, kes said avelumabi annuse 10 mg/kg või 800 mg. Võrreldes täiskasvanutega oli avelumabi annuse 10 mg/kg saanud lastel ekspositsioon väiksem.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud Jaava makaakidel, kellele manustati 1 kuu ja 3 kuu jooksul intravenoosselt annuseid 20, 60 või 140 mg/kg üks kord nädalas, millel järgnes 2-kuuline taastumisperiood pärast 3-kuulist manustamisperioodi, ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Perivaskulaarset mononukleaarsete rakkude akumuleerumist täheldati 3 kuu jooksul annuses ≥ 20 mg/kg avelumabi saanud ahvide pea- ja seljaajus. Kuigi selge seos annuse ja ravivastuse vahel puudus, ei saanud välistada selle leiu seost avelumabiga teostatud raviga. Avelumabiga ei ole loomade reproduktsiooniuuringud läbi viidud. Arvatakse, et PD-1/PD-L1 rada osaleb loote suhtes taluvuse säilitamisel kogu tiinuse jooksul. Tiinuse hiiremudelitel on täheldatud, et PD-L1 signaali blokaad häirib tolerantsust loote suhtes, mille tagajärjel sageneb tiinuse katkemine. Need tulemused näitavad võimalikku riski, et avelumabi manustamine raseduse ajal võib kahjustada loodet, sh suurendada abortide ja surnultsündide arvu.

Avelumabi võimaliku kartsinogeensuse või genotoksilisuse hindamiseks ei ole uuringuid tehtud.

Avelumabiga ei ole loomade fertiilsusuuringud läbi viidud. 1-kuulises ja 3-kuulises korduvtoksilisuse uuringus ahvidel ei esinenud märkimisväärseid toimeid emasloomade reproduktiivorganitele. Paljud uuringutes kasutatud isasahvid ei olnud suguküpsed, seetõttu ei saa teha selgeid järeldusi toimete kohta isasloomade reproduktiivorganitele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421) Jää-äädikhape Polüsorbaat 20 (E432) Naatriumhüdroksiid Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat.

Pärast avamist

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim lahjendada ja infundeerida kohe pärast avamist.

Pärast infusiooni ettevalmistamist

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud järgmiselt.

Infusioonipreparaat Säilitamine temperatuuril Säilitamine temperatuuril Naatriumkloriidi infusioonilahus 96 tundi 72 tundi kontsentratsioonis 9 mg/ml (0,9%) Naatriumkloriidi infusioonilahus 24 tundi 24 tundi kontsentratsioonis 4,5 mg/ml (0,45%)

Kui lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml kontsentraati viaalis (I tüüpi klaas), millel on halobutüülkummist punnkork ja eemaldatava plastkaanega alumiiniumümbris.

Pakendi suurus: 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Bavencio sobib kasutamiseks polüetüleenist, polüpropüleenist ja etüleenvinüülatsetaadist infusioonikottidega, klaaspudelitega, polüvinüülkloriidist infusioonikomplektide ja süsteemisiseste filtritega, millel on 0,2-mikromeetriste avadega polüeetersulfoonmembraanid. Kasutusjuhised

Infusioonilahuse ettevalmistamisel tuleb kasutada aseptilist tehnikat.

• Viaali tuleb visuaalselt kontrollida osakeste ja värvimuutuse suhtes. Bavencio on selge, värvitu kuni kergelt kollakas lahus. Kui lahus on hägune, sisaldab nähtavaid osakesi või selle värvus on muutunud, tuleb viaal ära visata.
• Kasutada tuleb sobiva suurusega (eelistatavalt 250 ml) infusioonikotti, mis sisaldab naatriumkloriidi infusioonilahust kontsentratsioonis 9 mg/ml (0,9%) või naatriumkloriidi infusioonilahust kontsentratsioonis 4,5 mg/ml (0,45%). Viaali(de)st tuleb võtta vajalik kogus Bavenciot ja kanda üle infusioonikotti. Kõik poolikud või tühjad viaalid tuleb ära visata.
• Lahjendatud lahust tuleb segada ettevaatlikult kotti üles-alla pöörates, et vältida vahu tekkimist või lahuse ülemäärast loksutamist.
• Tuleb kontrollida, et lahus oleks selge, värvitu ja ilma nähtavate osakesteta. Lahjendatud lahust tuleb kasutada kohe pärast selle valmistamist.
• Ärge manustage samaaegselt sama intravenoosse süsteemi kaudu muid ravimpreparaate. Manustage infusioonilahus läbi steriilse, mittepürogeense, valku vähesiduvast materjalist 0,2-mikromeetriste avadega süsteemisisese või lisatava filtri nagu on kirjeldatud lõigus 4.2.

Pärast Bavencio manustamist tuleb süsteemi loputada kas naatriumkloriidi infusioonilahusega kontsentratsioonis 9 mg/ml (0,9%) või naatriumkloriidi infusioonilahusega kontsentratsioonis 4,5 mg/ml (0,45%).

Lahjendatud lahust mitte loksutada ega lasta külmuda. Külmkapis säilitatud lahjendatud intravenoosse lahuse kottidel tuleb lasta enne kasutamist soojeneda toatemperatuurini (20 °C…25 °C).

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1214/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. september 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12. märts 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Merck Serono SA Succursale de Corsier-sur-Vevey Chemin du Fenil – Zone Industrielle B 1804 Corsier-sur-Vevey Šveits

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Merck Serono S.p.A. Via Delle Magnolie 15 (loc. frazione Zona Industriale) 70026 - Modugno (BA) Itaalia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Bavencio turuletoomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja kokku leppima riikliku pädeva asutusega koolitusprogrammi sisu ja ülesehituse, sh teavitusmeediumid ja levituskanalid ning programmi kõik muud aspektid. Koolitusprogramm on suunatud patsientide teadlikkuse suurendamisele immuunsüsteemi vahendatud reaktsioonide ja infusiooniga seotud reaktsioonide nähtude ja sümptomite varajasest äratundmisest / identifitseerimisest.

Müügiloa hoidja tagab, et kõigile tervishoiutöötajatele ja patsientidele/hooldajatele, kes eeldatavasti ordineerivad või kasutavad Bavenciot liikmesriigis, kus Bavenciot turustatakse, on kättesaadav / antakse patsiendi kaart. Patsiendi kaart peab sisaldama järgmist olulist teavet.

• Bavencio (avelumab) lühitutvustus (näidustus ja selle teabematerjali eesmärk).
• Immuunsüsteemi vahendatud reaktsioonide ja infusiooniga seotud reaktsioonide peamiste nähtude ja sümptomite kirjeldus ning märkus, et sümptomite ilmnemise, püsimise või süvenemise korral on oluline viivitamatult teavitada oma raviarsti.
• Hoiatus patsientidele, et on oluline pidada viivitamatult nõu oma arstiga, kui neil tekivad mis tahes loetletud nähud või sümptomid, ja et on oluline mitte püüda ennast ise ravida.
• Meeldetuletus kanda patsiendi kaarti igal ajal endaga kaasas ja näidata seda kõigile tervishoiutöötajatele, kes neid võivad ravida.
• Kaart peab sisaldama kohta Bavencio ordineerinud arsti kontaktandmete sisestamiseks ja hoiatust patsienti mis tahes ajal ravivale tervishoiutöötajale, sh erakorralistes olukordades, et patsient kasutab Bavenciot.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

BAVENCIO 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat avelumab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg avelumabi. Üks 10 ml viaal sisaldab 200 mg avelumabi.

3. ABIAINED

Abiained: mannitool, jää-äädikhape, polüsorbaat 20, naatriumhüdroksiid, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat. 200 mg/10 ml 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Intravenoosne pärast lahjendamist Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1214/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE ’KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks aktsepteeritud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

BAVENCIO 20 mg/ml steriilne kontsentraat avelumab i.v. pärast lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

200 mg/10 ml

6. MUU