Näidustus: Bortezomib SUN on näidustatud monoteraapiana või kombinatsioonis pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini või deksametasooniga progresseeruva hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kelle raviks on rakendatud vähemalt 1 eelnevat raviskeemi ning kellele on juba tehtud vereloome tüvirakkude siirdamine või see on vastunäidustatud. Bortezomib SUN on kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga näidustatud eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi suurte annustega kemoteraapia koos vereloome tüvirakkude siirdamisega. Bortezomib SUN kombinatsioonis deksametasooniga või deksametasooni ja talidomiidiga on näidustatud induktsioonraviks eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele sobib suurte annustega kemoteraapia koos vereloome tüvirakkude siirdamisega. Bortezomib SUN kombinatsioonis rituksimaabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga on näidustatud raviks eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga täiskasvanud patsientidel, kellele ei sobi vereloome tüvirakkude siirdamine.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Bortezomib SUN ja milleks seda kasutatakse

Bortezomib SUN sisaldab toimeainena bortesomiibi, nn proteasoomi inhibiitorit. Proteasoomid mängivad olulist rolli rakkude funktsiooni ja kasvu kontrollis. Sekkudes nende funktsiooni, võib bortesomiib hävitada vähirakke.

Bortezomib SUNi kasutatakse järgmiste seisundite raviks.

• hulgimüeloomi (luuüdikasvaja) raviks üle 18-aastastel patsientidel: eraldi või koos selliste ravimitega nagu pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin või deksametasoon, patsientidel, kelle haigus on pärast vähemalt üht eelnevat ravi halvenenud (progresseerunud) ning kellel vereloome tüvirakkude siirdamine ei olnud edukas või kellele see ei sobi. kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga patsientidel, kelle haigust ei ole eelnevalt ravitud ja kellele ei sobi suurte annustega kemoteraapia koos vereloome tüvirakkude siirdamisega. kombinatsioonis deksametasooniga või deksametasooni ja talidomiidiga patsientidel, kellel haigust ei ole eelnevalt ravitud, enne suurte annustega kemoteraapiat ja vereloome tüvirakkude siirdamist (induktsioonravi).
• mantelrakulise lümfoomi (teatud tüüpi vähk, mis haarab lümfisõlmi) raviks vähemalt 18- aastastel patsientidel kombinatsioonis ravimitega rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja prednisoon, kui patsient ei ole eelnevalt selle haiguse tõttu ravi saanud ja vere tüvirakkude ülekanne talle ei sobi.

2. Mida on vaja teada enne Bortezomib SUN’i kasutamist

Bortezomib SUN’i EI TOHI manustada

• kui olete bortesomiibi, boori või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on teatud rasked kopsu- või südameprobleemid.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Rääkige oma arstile, kui teil esineb midagi järgnevast:

• punaliblede või valgeliblede väike arv veres.
• veritsused ja/või vereliistakute väike arv veres.
• kõhulahtisus, kõhukinnisus, iiveldus või oksendamine.
• kui teil on esinenud minestust, pearinglust või peapööritust.
• neeruprobleemid.
• mõõdukad kuni rasked maksaprobleemid.
• kui teil on esinenud käte või jalgade tuimust, surisemist või valu (neuropaatia).
• probleemid südame või vererõhuga.
• hingeldamine või köha.
• krambid.
• vöötohatis (lokaliseerunud, sh silmade ümbruses või levinud üle kogu keha).
• tuumorilahustussündroomi sümptomid, nt lihaskrambid, lihasnõrkus, segasus, nägemishäired või nägemise kaotus ja hingeldus.
• mälukaotus, mõtlemishäired, kõndimisraskus või nägemiskaotus. Need nähud võivad viidata tõsisele ajuinfektsioonile ja teie arst võib soovitada täpsustavaid uuringuid ning teie jälgimist.

Te peate enne Bortezomib SUNiga ravi ja ravi ajal tegema regulaarselt vereanalüüse, et kontrollida verenäitajaid.

Kui teil on mantelrakuline lümfoom ja te saate raviks rituksimabi ja Bortezomib SUN’i, siis te peate arstile rääkima:

• kui arvate, et teil on praegu hepatiidi infektsioon või teil on see olnud kunagi varem. Vähestel juhtudel võib patsientidel, kes kunagi põdesid B-hepatiiti, tekkida hepatiidi taasägenemine, mis võib lõppeda surmaga. Kui teil on kunagi olnud B-hepatiidi infektsioon, siis kontrollib arst hoolikalt, ega teil ei ole aktiivse B-hepatiidi nähtusid.

Kui Bortezomib SUN’i kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, peate lugema nende ravimite pakendite infolehtedest teavet nende ravimite kohta enne Bortezomib SUN’iga ravi alustamist. Kui kasutatakse talidomiidi, on vajalik pöörata erilist tähelepanu raseduse kindlakstegemisele ja sellest hoidumise nõuetele (vt lõik „Rasedus ja imetamine“).

Lapsed ja noorukid Bortezomib SUN’i ei tohi kasutada lastel ja noorukitel, sest ei ole teada, kuidas ravim neile mõjub.

Muud ravimid ja Bortezomib SUN Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Informeerige kindlasti oma arsti, kui te kasutate ravimeid, mis sisaldavad mõnda järgmistest toimeainetest:

• ketokonasool, kasutatakse seeninfektsioonide ravis;
• ritonaviir, kasutatakse HIV-infektsiooni ravis;
• rifampitsiin – antibiootikum, mida kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide ravis;
• karbamasepiin, fenütoiin või fenobarbitaal, mida kasutatakse epilepsia ravis;
• naistepuna ürt (Hypericum perforatum), mida kasutatakse depressiooni ja teiste seisundite puhul;
• suukaudsed diabeedivastased ravimid.

Rasedus ja imetamine Ärge kasutage Bortezomib SUN’i raseduse ajal, välja arvatud juhul kui see on selgelt hädavajalik.

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja 8 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Rääkige oma arstiga, kui soovite enne ravi alustamist lasta oma munarakke külmutada.

Mehed ei tohi eostada last Bortezomib SUN kasutamise ajal ja peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja 5 kuu jooksul pärast ravi lõppu. Rääkige oma arstiga, kui soovite enne ravi alustamist lasta oma spermat konserveerida.

Bortezomib SUN’i kasutamise ajal ei tohi te last rinnaga toita. Arutage oma arstiga, millal on pärast ravi lõppu ohutu taasalustada imetamist.

Talidomiid põhjustab sünnidefekte ja loote surma. Kui teile manustatakse Bortezomib SUN’i kombinatsioonis talidomiidiga, peate te järgima talidomiidi rasedusest hoidumise programmi (vt talidomiidi pakendi infolehte). Autojuhtimine ja masinatega töötamine Bortezomib SUN võib põhjustada väsimust, pearinglust, minestust või nägemise ähmaseks muutumist. Ärge juhtige autot ega käsitsege tööriistu, kui teil esineb nimetatud häireid; isegi kui teil loetletud häireid ei esine, olge siiski ettevaatlik.

3. Kuidas Bortezomib SUN’i kasutada

Teie arst arvutab välja teie Bortezomib SUN’i annuse vastavalt teie pikkusele ja kehakaalule (kehapindala). Bortezomib SUN’i tavaline algannus on 1,3 mg/m2 kehapindala kohta kaks korda nädalas. Sõltuvalt teie ravivastusest, teatud kõrvaltoimete ilmnemisest ning teie olemasolevatest haigustest (nt maksaprobleemid) võib arst teie annust ja ravitsüklite koguarvu muuta.

Progresseeruv hulgimüeloom

• Kui Bortezomib SUN’i manustatakse eraldi, manustatakse teile intravenoosselt või subkutaanselt 4 Bortezomib SUN’i annust 1., 4., 8. ja 11. päeval, millele järgneb 10-päevane ravivaba periood. See 21-päevane periood (3 nädalat) vastab ühele ravitsüklile. Teile võidakse teha kuni 8 ravitsüklit (24 nädalat).

Bortezomib SUN’i võidakse teile manustada ka koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga või deksametasooniga.

• Bortezomib SUN’i manustamisel koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga saate Bortezomib SUN’i intravenoosselt või subkutaanselt 21-päevase ravitsükli jooksul. Pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini manustatakse annuses 30 mg/m2 Bortezomib SUN’i 21-päevase ravitsükli 4. päeval intravenoosse infusioonina pärast Bortezomib SUN’i süstimist. Teile võidakse teha kuni 8 ravitsüklit (24 nädalat).
• Bortezomib SUN’i manustamisel koos deksametasooniga saate Bortezomib SUN’i intravenoosselt või subkutaanselt 21-päevase ravitsükli jooksul. Deksametasooni suukaudne annus 20 mg manustatakse Bortezomib SUN’i 21-päevase ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9, 11. ja 12.päeval. Teile võidakse teha kuni 8 ravitsüklit (24 nädalat).

Eelnevalt ravimata hulgimüeloom Kui teil ei ole hulgimüeloomi eelnevalt ravitud ja teile ei sobi vereloome tüvirakkude siirdamine, saate te Bortezomib SUN’i koos kahe teise ravimi, melfalaani ja prednisooniga. Sel juhul on ravitsükli kestus 42 päeva (6 nädalat). Teie ravi kestab 9 tsüklit (54 nädalat).

• 1. kuni 4. tsüklil manustatakse Bortezomib SUN’i kaks korda nädalas: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. ja 32. päeval.
• 5. kuni 9. tsüklil manustatakse Bortezomib SUN’i üks kord nädalas: 1., 8., 22. ja 29. päeval.

Melfalaani (9 mg/m2) ja prednisooni (60 mg/m2) manustatakse suukaudselt iga tsükli esimese nädala 1., 2., 3. ja 4. päeval.

Kui teil ei ole hulgimüeloomi eelnevalt ravitud ja teile sobib vereloome tüvirakkude siirdamine, manustatakse teile Bortezomib SUN’i intravenoosselt või subkutaanselt kas koos deksametasooniga või koos deksametasooni ja talidomiidiga, nn induktsioonravina:

• Bortezomib SUN’i manustamisel koos deksametasooniga saate Bortezomib SUN’i intravenoosselt või subkutaanselt 21-päevase ravitsükli jooksul. Deksametasooni suukaudne annus 40 mg manustatakse Bortezomib SUN’i 21-päevase ravitsükli 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. ja 1.1 päeval. Teie ravi kestab 4 tsüklit (12 nädalat).
• Kui Bortezomib SUN’i manustatakse koos talidomiidi ja deksametasooniga, on ravitsükli pikkuseks 28 päeva (4 nädalat). Deksametasooni suukaudne annus 40 mg manustatakse Bortezomib SUN’i ravitsükli 28- päevase 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. ja 11. päeval. Talidomiidi manustatakse suukaudselt annuses 50 mg kuni esimese ravitsükli 14. päevani ning kui ravim on talutav, suurendatakse annust 100 mg-ni päevadel 15...28 ning seejärel võidakse alates teisest ravitsüklist annust suurendada 200 mg-ni ööpäevas. Teile võidakse teha kuni 6 ravitsüklit (24 nädalat).

Eelnevalt ravimata mantelrakuline lümfoom Kui te ei ole varem saanud mantelrakulise lümfoomi ravi, siis manustatakse Bortezomib SUN’i teile intravenoosselt või subkutaanselt koos ravimitega rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja prednisoon. Bortezomib SUN’i manustatakse intravenoosselt või subkutaanselt 1., 4., 8. ja 11. päeval ning sellele järgneb puhkeperiood, mil te ravi ei saa. Ravitsükli kestus on 21 päeva (3 nädalat). Teile võidakse teha kuni 8 ravitsüklit (24 nädalat). Iga 21-päevase Bortezomib SUN’i ravitsükli esimesel päeval manustatakse teile intravenoossete infusioonidena järgmised ravimid. Rituksimab 375 mg/m2, tsüklofosfamiid 750 mg/m2 ja doksorubitsiin 50 mg/m2. Prednisooni antakse suu kaudu annuses 100 mg/m2 Bortezomib SUN’i ravitsükli 1., 2., 3., 4. ja 5. päeval.

Kuidas Bortezomib SUN’i manustatakse Seda ravimit manustatakse intravenoosselt või subkutaanselt. Bortezomib SUN’i manustab teile tsütotoksilise ravimite kasutamise kogemusega tervishoiutöötaja. Bortezomib SUN’i pulber tuleb enne manustamist lahustada. Seda teeb tervishoiutöötaja. Valmislahus süstitakse kas veeni või naha alla. Veenisisene süste on kiire, kestes 3...5 sekundit. Nahaalused süsted tehakse reide või kõhtu.

Kui teile manustatakse Bortezomib SUN’i rohkem, kui ette nähtud Kuna seda ravimit manustab teile arst või õde, siis on ebatõenäoline, et seda manustatakse teile liiga palju. Ebatõenäolise üleannustamise korral jälgib arst teid kõrvaltoimete suhtes.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised. Teavitage kohe oma arsti, kui te märkate mõnda järgmistest sümptomitest:

• lihaskrambid, lihasnõrkus;
• segasus, nägemishäired või nägemise kaotus, pimesus, krambihood, peavalu;
• hingeldus, labajalgade tursed või muutused südame rütmis, kõrge vererõhk, väsimus, minestus;
• köha ja hingamisraskus või pigistustunne rinnus.

Ravi Bortezomib SUN’iga võib väga sageli põhjustada puna- ja valgeliblede ja vereliistakute arvu vähenemist veres. Seetõttu peate te enne Bortezomib SUN’iga ravi ja ravi ajal tegema regulaarselt vereanalüüse, et kontrollida verenäitajaid. Teil võib tekkida järgmiste vere vormelementide arvu vähenemine:

• vereliistakud, mistõttu võib suureneda kalduvus verevalumite tekkele või veritsemisele ilma nähtava vigastuseta (nt soolte, mao, suu ja igemete veritsemine või ajuverejooks või maksa verejooks);
• punalibled, mis võib põhjustada aneemiat, mille sümptomiteks on väsimus ja kahvatus;
• valgelibled, mis võib teid teha vastuvõtlikumaks infektsioonide või külmetushaiguste suhtes.

Hulgimüeloom Kui te saate Bortezomib SUN’i hulgimüeloomi raviks, siis võivad teil tekkida järgnevalt loetletud kõrvaltoimed.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad rohkem kui 1 inimesel 10st)

• naha tundlikkus, tuimus, surisemine või põletustunne, või valu kätes või jalgades – tuleneb närvikahjustusest;
• vere punaliblede ja/või valgeliblede arvu vähenemine (vt ülal);
• palavik;
• iiveldus või oksendamine, isutus;
• kõhukinnisus koos kõhupuhitusega või ilma (võib olla raske);
• kõhulahtisus: sel puhul on tähtis, et te jooksite tavalisest rohkem vett. Arst võib teile määrata mõne ravimi kõhulahtisuse vastu;
• väsimus (kurnatus), nõrkustunne;
• lihasvalu, luuvalu.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 10st)

• madal vererõhk, järsk vererõhu langus püstiasendis, mis võib põhjustada minestamist;
• kõrge vererõhk;
• neerutalitluse langus;
• peavalu;
• üldine halb enesetunne, valu, peapööritus, joobnud tunne, nõrkustunne või teadvuskaotus;
• külmavärinad;
• infektsioonid, sh kopsupõletik, hingamisteede infektsioonid, bronhiit, seeninfektsioonid, rögaga köha, gripitaoline haigus;
• vöötohatis (paikneb silmade ümbruses või levib kogu kehal);
• valu rinnus või hingeldus füüsilisel pingutusel;
• erinevat tüüpi lööbed;
• nahasügelus, nahamuhud või kuiv nahk;
• näo õhetus või peenikeste kapillaaride lõhkemine;
• naha punetus;
• liigne vedeliku kadu organismist (dehüdratsioon);
• kõrvetised, kõhupuhitus, röhatised, liigsed soolegaasid, kõhuvalu, soolte või mao verejooks;
• maksatalitluse muutused;
• suuõõne ja huulte valulikkus, suukuivus, suuõõne haavandid või kurguvalu;
• kaalulangus, maitsetundlikkuse kadu;
• lihaskrambid, lihasspasmid, lihasnõrkus, valu jäsemetes;
• hägune nägemine;
• silma välimise kihi infektsioonid ja silmalau sisemise pinna infektsioonid (konjunktiviit);
• ninaveritsused;
• unehäired või uinumisraskused, higistamine, ärevus, meeleolu kõikumine, masendustunne, rahutus või agiteeritus, vaimse seisundi muutused, desorienteeritus;
• tursed kehal, sh silmade ümber ja teistes kehaosades.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 100st)

• südamepuudulikkus, südameinfarkt, valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, kiirenenud või aeglustunud südame löögisagedus;
• neerupuudulikkus;
• veenipõletik, verehüüvete moodustumine veenides või kopsudes;
• vere hüübimise probleemid;
• vereringehäired;
• südamepauna põletik või vedeliku kogunemine südame ümber;
• infektsioonid, sh kuseteede infektsioonid, gripp, herpesviirusinfektsioonid, kõrva infektsioonid ja tselluliit;
• veri väljaheites, limaskestade veritsemine, nt suus, tupes;
• tserebrovaskulaarsed häired;
• halvatus, krambihood, kukkumine, liigutushäired, meeleelundite tundlikkuse kõrvalekalded, muutunud või vähenenud tundlikkus (aistingud, kuulmine, maitsmine, lõhnataju), tähelepanuhäired, värisemine, tõmblused;
• artriit, sh sõrme-, varba- ja lõualiigeste põletik;
• häired kopsudes, mille tõttu organism ei saa piisavalt hapnikku. Siia kuuluvad näiteks hingamisraskus, hingeldus, füüsilise koormuseta tekkiv hingeldus, pindmiseks, raskeks muutunud hingamine või hingamisseiskus, vilisev hingamine;
• luksumine, kõnehäired;
• suurenenud või vähenenud uriinieritus (tuleneb neerukahjustusest), urineerimise valulikkus või vere/valgu sisaldus uriinis, vedeliku peetus organismis;
• teadvustaseme muutused, segasus, mäluhäired või mälukaotus;
• ülitundlikkus;
• kuulmislangus, kurtus või kohin kõrvades, ebamugavustunne kõrvades;
• hormonaalsed häired, mis võivad mõjutada soolade ja vee imendumist;
• kilpnäärme ületalitlus;
• võimetus toota piisavalt insuliini või resistentsus normaalse insuliinitaseme juures;
• silmaärritus või silmapõletik, liiga niisked silmad, silmade valulikkus, kuivsilmsus, silmainfektsioonid, kühm silmalaul (rahetera), punased ja paistes silmalaud, eritis silmast, nägemishäired, verevalum silmas;
• lümfisõlmede turse;
• liigeste või lihaste jäikus, raskustunne, valu kubemes;
• juuste väljalangemine ja juuste tekstuursed muutused;
• allergilised reaktsioonid;
• punetus või valu süstekohas;
• valu suuõõnes;
• suu infektsioonid või põletik, haavandid suus, söögitorus, maos ja sooltes, millega mõnikord kaasnevad valu või verejooks, soole motoorika häired (sh soolesulgus), ebamugavustunne kõhus või söögitorus, neelamisraskused, veriokse;
• nahainfektsioonid;
• bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid;
• hambainfektsioon;
• kõhunäärme põletik, sapijuha ummistus;
• valu genitaalides, probleemid erektsiooniga;
• kehakaalu suurenemine;
• janu;
• hepatiit;
• süstekoha või süstevahendiga seotud kahjustused;
• nahareaktsioonid ja nahakahjustused (mis võivad olla rasked ja eluohtlikud), nahahaavandid;
• verevalumid, kukkumised ja vigastused;
• veresoontepõletik või hemorraagia, mis võib ilmneda väikeste punaste või punakaslillade täppidena (tavaliselt jalgadel) kuni suurte sinikalaadsete laikudena kudedes või naha all;
• healoomulised tsüstid;
• raskekujuline pöörduv ajuhaigus, mille korral esinevad krambid, kõrge vererõhk, peavalud, väsimus, segasus, pimedaks jäämine või muud nägemishäired.

Harva esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 1000st)

• südameprobleemid, sh südameinfarkt, stenokardia;
• tõsine närvipõletik, mis võib põhjustada halvatust ja hingamisraskust (Guillain-Barré sündroom);
• õhetus;
• veenide värvuse muutus;
• seljanärvipõletik;
• kõrvaprobleemid, verejooks kõrvast;
• kilpnäärme alatalitlus;
• Budd-Chiari sündroom (kliinilised sümptomid, mis on tingitud maksaveenide ummistusest);
• sooletegevuse muutused või kõrvalekalded;
• ajuverejooks;
• naha ja silmade muutumine kollaseks (ikterus);
• tõsine allergiline reaktsioon (anafülaktiline šokk), mille nähtudeks võivad olla hingamisraskus, valu rinnus või pigistus rinnus ja/või pearinglus/minestustunne, tugev nahasügelus või kõrgenenud muhud nahal, näo, huulte, keele ja/või kurgu paistetus, mis võib põhjustada neelamisraskust, kollaps;
• rinnanäärmete häired;
• tuperebendid;
• genitaalide tursed;
• võimetus taluda tarbitud alkoholi;
• kõhnumine või kehamassi langus;
• suurenenud söögiisu;
• fistul;
• liigese efusioon;
• liigesekapsli tsüstid (sünoviaaltsüstid);
• luumurrud;
• lihaskiudude lagunemine, mis viib teiste tüsistusteni;
• maksaturse, maksa verejooks;
• neeruvähk;
• psoriaasilaadne nahahaigus;
• nahavähk;
• naha kahvatus;
• vereliistakute või plasmarakkude (teatud valgete vereliblede) hulga suurenemine;
• verehüüve väikestes veresoontes (trombootiline mikroangiopaatia);
• ebanormaalne reaktsioon vereülekandele;
• osaline või täielik nägemise kaotus;
• vähenenud sugutung;
• süljevool;
• punnis silmad;
• tundlikkus valguse suhtes;
• kiire hingamine;
• valu pärasooles;
• sapikivid;
• song;
• vigastused;
• rabedad või nõrgad küüned;
• ebanormaalsed valguladestused elutähtsates organites;
• kooma;
• soole haavandid;
• hulgiorganpuudulikkus;
• surm.

Mantelrakuline lümfoom

Kui te saate Bortezomib SUN’i koos teiste ravimitega mantelrakulise lümfoomi raviks, siis võivad teil tekkida järgnevalt loetletud kõrvaltoimed.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad rohkem kui 1 inimesel 10st)

• kopsupõletik;
• söögiisu kaotus;
• naha tundlikkus, tuimus, surisemine või põletustunne, või valu kätes või jalgades – tuleneb närvikahjustusest;
• iiveldus ja oksendamine;
• kõhulahtisus;
• suuhaavandid;
• kõhukinnisus;
• lihasvalu, luuvalu;
• juuste väljalangemine ja juuste tekstuursed muutused;
• väsimus, nõrkustunne;
• palavik.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 10st)

• vöötohatis (kas silmade piirkonnas või kogu kehale levinud);
• herpesviirusinfektsioonid;
• bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid;
• hingamisteede infektsioonid, bronhiit, rögane köha, gripilaadne haigus;
• seeninfektsioonid;
• ülitundlikkus (allergiline reaktsioon);
• võimetus toota piisavalt insuliini või resistentsus normaalse insuliinitaseme juures;
• vedelikupeetus;
• uinumisraskused või unehäired;
• teadvuse kaotus;
• muutunud teadvuse tase, segasus;
• pearinglustunne;
• kiirenenud südame löögisagedus, kõrge vererõhk, higistamine;
• nägemishäired, hägune nägemine;
• südamepuudulikkus, südamerabandus, valu rinnus, ebamugavustunne rindkeres, südame löögisageduse kiirenemine või aeglustumine;
• kõrge või madal vererõhk;
• järsk vererõhu langus püstitõusmisel, mis võib põhjustada minestamist;
• hingeldus pingutusel;
• köha;
• luksumine;
• helin kõrvus, ebamugavustunne kõrvas;
• veritsus sooltest või maost;
• kõrvetised;
• kõhuvalu, puhitus;
• neelamisraskus;
• mao ja soolte infektsioon või põletik;
• maovalu;
• suu või huulte valulikkus, kurguvalu;
• maksafunktsiooni häired;
• nahasügelus;
• nahapunetus;
• lööve;
• lihasspasmid;
• kuseteede infektsioon;
• valu jäsemetes;
• keha tursumine, kaasa arvatud silmad jm kehaosad;

• külmavärinad;
• punetus ja valu süstekohal;
• üldine halb enesetunne;
• kehakaalu langus;
• kehakaalu suurenemine.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 100st)

• hepatiit;
• raske allergiline reaktsioon (anafülaktiline reaktsioon), mille nähtudeks võivad olla hingamisraskus, valu või pigistus rinnus ja/või minestus/pearinglustunne, tugev nahasügelus või kublaline lööve nahal, näo, huulte, keele ja/või kurgu paistetus, mis võib põhjustada neelamisraskust, kollaps;
• liigutushäired, halvatus, tõmblused;
• peapööritus;
• kuulmislangus, kurtus;
• häired kopsudes, mille tõttu organism ei saa piisavalt hapnikku. Siia kuuluvad näiteks hingamisraskus, hingeldus, füüsilise koormuseta tekkiv hingeldus, pindmiseks, raskeks muutunud hingamine või hingamisseiskus, vilisev hingamine;
• verehüübed kopsudes;
• naha ja silmade kollasus (ikterus)
• kühm silmalaul (rahetera), punased ja paistes silmalaud.

Harva esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 1000st)

• verehüüve väikestes veresoontes (trombootiline mikroangiopaatia);
• tõsine närvipõletik, mis võib põhjustada halvatust ja hingamisraskust (Guillain-Barré sündroom).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Bortezomib SUNi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaalil ja välispakendil pärast „Kõlblik kuni:“.

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Mikrobioloogilisest vaatepunktist tuleb manustamiskõlblikuks muudetud lahus ära kasutada kohe pärast valmistamist. Kui manustamiskõlblikuks muudetud lahust ei kasutata kohe, vastutab valmislahuse säilitusaja ja –tingimuste eest kasutaja. Siiski on manustamiskõlblikuks muudetud lahus enne manustamist stabiilne kuni 8 tundi temperatuuril kuni 25 °C, hoituna originaalviaalis ja/või süstlas. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitusaeg ei tohi enne manustamist ületada kokku 8 tundi. Bortezomib SUN on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Bortezomib SUN sisaldab

• Toimeaine on bortesomiib. Iga viaal sisaldab 3,5 mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina).
• Teine koostisosa on mannitool (E421).

Lahus intravenoosseks manustamiseks: Pärast lahustamist sisaldab 1 ml intravenoosset süstelahust 1 mg bortesomiibi.

Lahus subkutaanseks manustamiseks: Pärast lahustamist sisaldab 1 ml subkutaanset süstelahust 2,5 mg bortesomiibi. Kuidas Bortezomib SUN välja näeb ja pakendi sisu Bortezomib SUN 3,5 mg süstelahuse pulber on valge kuni kollakasvalge pulber või kook. Iga Bortezomib SUNi karp sisaldab helerohelise alumiiniumkorgiga suletud 10 ml läbipaistvat klaasviaali, mis on läbipaistvas blisterpakendis. Viaale pakutakse koos plastkaitsega (ümbris) või ilma.

Müügiloa hoidja ja tootja Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Holland

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

België/Belgique/Belgien/България/Česká republika/ Danmark/Eesti/Ελλάδα/Hrvatska/Ireland/Ísland/Κύπρος/ Latvija/Lietuva/Luxembourg/Luxemburg/Magyarország/ Malta/Nederland/Norge/Österreich/Portugal/ Slovenija/Slovenská republika/Suomi/Finland/Sverige Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nederland/Pays-Bas/Niederlande/Нидерландия/Nizozemsko/ Nederlandene/Holland/Ολλανδία/Nizozemska/The Netherlands/Holland/Ολλανδία/ Nīderlande/Nyderlandai/Pays-Bas/Niederlande/Hollandia/ L-Olanda/Nederland/Nederland/Niederlande/Países Baixos/ Nizozemska/Holandsko/Alankomaat/Nederländerna/Nederländerna Tel./тел./tlf./τηλ./Sími/τηλ./Tlf./Puh./ +31 (0)23 568 5501

Deutschland Sun Pharmaceuticals Germany GmbH Hemmelrather Weg 201 51377 Leverkusen Deutschland tel. +49 (0) 214 403 99 0 España Sun Pharma Laboratorios, S.L. Rambla de Catalunya 53-55 08007 Barcelona España tel. +34 93 342 78 90

France

Ranbaxy Pharmacie Generiques 31 Rue des Poissonniers 92200 Neuilly-sur-Seine France tel. +33 1 41 44 44 50

Italia Sun Pharma Italia Srl Viale Giulio Richard, 1 20143 Milano Italia tel. +39 02 33 49 07 93 Polska Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o. ul. Idzikowskiego 16 00-710 Warszawa Polska Tel. +48 22 642 07 75

România Terapia S.A. Str. Fabricii nr 124 Cluj-Napoca, Judeţul Cluj România Tel. +40 (264) 501 500

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele.

1. ETTEVALMISTAMINE INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS

Märkus. Bortezomib SUN on tsütotoksiline aine. Seetõttu tuleb seda käsitseda ja ette valmistada ettevaatusega. Soovitav on kasutada kindaid ja teisi kaitsvaid riideesemeid, takistamaks ravimi sattumist nahale. RAVIMI KÄSITSEMISEL PEAB RANGELT JÄRGIMA ASEPTIKA NÕUDEID, KUNA BORTEZOMIB SUN EI SISALDA SÄILITUSAINEID.

1.1 3,5 mg viaali ettevalmistamine: lisage ettevaatlikult 3,5 ml steriilset 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust Bortezomib SUN’i pulbrit sisaldavasse viaali, kasutades sobiva suurusega süstalt, ilma viaalilt korki eemaldamata. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga.

Saadud valmislahuse kontsentratsioon on 1 mg/ml. Lahus on läbipaistev ja värvitu, lõplik pH 4...7. Valmislahuse pH-d ei ole vaja kontrollida.

1.2 Enne manustamist kontrollige visuaalselt lahust, et selles ei esineks mittelahustunud osakesi ja värvuse muutusi. Kui märkate värvuse muutust või mittelahustunud osakesi, tuleb lahus minema visata. Kontrollige kindlasti viaalilt ravimi kontsentratsiooni, et intravenoosselt manustatav annus oleks korrektne (1 mg/ml).

1.3 Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on säilitusainevaba ja seda tuleb kasutada kohe pärast valmistamist. Siiski on manustamiskõlblikuks muudetud lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 8 tunni vältel temperatuuril 25 °C, kui ravimit hoitakse originaalviaalis ja/või süstlas. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitusaeg ei tohi enne manustamist ületada kokku 8 tundi. Kui manustamiskõlblikuks muudetud lahust ei kasutata kohe, on valmislahuse säilitusaeg ja -tingimused kasutaja vastutusel.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kaitsmine valguse eest ei ole vajalik.

2. MANUSTAMINE

• Pärast lahustamist tõmmake süstlasse sobiv kogus ettevalmistatud lahust vastavalt arvestuslikule annusele, mille aluseks on patsiendi kehapindala.
• Enne kasutamist kontrollige süstlas oleva ravimi annust ja kontsentratsiooni (kontrollige, et süstlal oleks märge intravenoosse manustamise kohta).
• Süstige lahus 3...5 sekundi jooksul veenisisese süstina (boolusena) läbi perifeerse või tsentraalse intravenoosse kateetri.
• Loputage veenisisest kateetrit steriilse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega.

Bortezomib SUN’i 3,5 mg süstelahuse pulber ON ETTE NÄHTUD SUBKUTAANSEKS VÕI INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS. Ärge kasutage teisi manustamisteid. Intratekaalne manustamine on põhjustanud surmajuhtusid.

3. HÄVITAMINE

Viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks ja kogu allesjäänud lahus tuleb ära visata. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele.

Ainult 3,5 mg viaali võib manustada subkutaanselt nagu allpool kirjeldatud.

1. ETTEVALMISTAMINE SUBKUTAANSEKS MANUSTAMISEKS

Märkus. Bortezomib SUN on tsütotoksiline aine. Seetõttu tuleb seda käsitseda ja ette valmistada ettevaatusega. Soovitav on kasutada kindaid ja teisi kaitsvaid riideesemeid, takistamaks ravimi sattumist nahale. RAVIMI KÄSITSEMISEL PEAB RANGELT JÄRGIMA ASEPTIKA NÕUDEID, KUNA BORTEZOMIB SUN EI SISALDA SÄILITUSAINEID.

1.1 3,5 mg viaali ettevalmistamine: lisage ettevaatlikult 1,4 ml steriilset 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust Bortezomib SUN’i pulbrit sisaldavasse viaali, kasutades sobiva suurusega süstalt, ilma viaalilt korki eemaldamata. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga.

Saadud valmislahuse kontsentratsioon on 2,5 mg/ml. Lahus on läbipaistev ja värvitu, lõplik pH 4...7. Valmislahuse pH-d ei ole vaja kontrollida.

1.2 Enne manustamist kontrollige visuaalselt lahust, et selles ei esineks mittelahustunud osakesi ja värvuse muutusi. Kui märkate värvuse muutust või mittelahustunud osakesi, tuleb lahus minema visata. Kontrollige kindlasti viaalilt ravimi kontsentratsiooni, et subkutaanselt manustatav annus oleks korrektne (2,5 mg/ml).

1.3 Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on säilitusainevaba ja seda tuleb kasutada kohe pärast valmistamist. Siiski on manustamiskõlblikuks muudetud lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsustõestatud 8 tunni vältel temperatuuril 25 °C, kui ravimit hoitakse originaalviaalis ja/või süstlas. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitusaeg ei tohi enne manustamist ületada kokku 8 tundi. Kui manustamiskõlblikuks muudetud lahust ei kasutata kohe, on valmislahuse säilitusaeg ja -tingimused kasutaja vastutusel.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kaitsmine valguse eest ei ole vajalik.

2. MANUSTAMINE

• Pärast lahustamist tõmmake süstlasse sobiv kogus ettevalmistatud lahust vastavalt arvestuslikule annusele, mille aluseks on patsiendi kehapindala.
• Enne kasutamist kontrollige süstlas oleva ravimi annust ja kontsentratsiooni (kontrollige, et süstlal oleks märge subkutaanse manustamise kohta).
• Süstige lahus 45...90-kraadise nurga all subkutaanselt.
• Ettevalmistatud lahus manustatakse subkutaanselt (vasemasse või paremasse) reide või kõhtu (vasakule või paremale).
• Süstekohti tuleb pidevalt vahetada.
• Kui pärast Bortezomib SUN’i subkutaanset süstimist tekib lokaalne süstekoha reaktsioon, on soovitatav kas manustada subkutaanselt vähem kontsentreeritud Bortezomib SUN’i lahust (kontsentratsiooniga 1 mg/ml senise 2,5 mg/ml asemel) või minna üle intravenoossele manustamisele.

Bortezomib SUNi 3,5 mg süstelahuse pulber ON ETTE NÄHTUD SUBKUTAANSEKS VÕI INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS. Ärge kasutage teisi manustamisteid. Intratekaalne manustamine on põhjustanud surmajuhtusid.

3. HÄVITAMINE

Viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks ja kogu allesjäänud lahus tuleb ära visata. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bortezomib SUN 3,5 mg süstelahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal pulbriga sisaldab 3,5 mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina).

Pärast pulbri manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml subkutaanset süstelahust 2,5 mg bortesomiibi.

Pärast pulbri manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml intravenoosset süstelahust 1 mg bortesomiibi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber.

Valge kuni kollakasvalge lüofiliseeritud või paakunud pulber

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Bortezomib SUN on näidustatud monoteraapiana või kombinatsioonis pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini või deksametasooniga progresseeruva hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kelle raviks on rakendatud vähemalt 1 eelnevat raviskeemi ning kellele on juba tehtud vereloome tüvirakkude siirdamine või see on vastunäidustatud.

Bortezomib SUN kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga on näidustatud eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi suurte annustega kemoteraapia koos vereloome tüvirakkude siirdamisega.

Bortezomib SUN kombinatsioonis deksametasooniga või deksametasooni ja talidomiidiga on näidustatud induktsioonraviks eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele sobib suurte annustega kemoteraapia koos vereloome tüvirakkude siirdamisega.

Bortezomib SUN kombinatsioonis rituksimaabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga on näidustatud raviks eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi vereloome tüvirakkude siirdamine.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Bortezomib SUN’iga peab alustama vähipatsientide ravi kogemusega arsti järelevalve all, kuid Bortezomib SUN’i tohib manustada ka kemoterapeutiliste ainete kasutamise kogemusega tervishoiutöötaja. Bortezomib SUN’i tohib lahustada ainult tervishoiutöötaja (vt lõik 6.6). Annustamine progresseeruva hulgimüeloomi ravis (patsiendid, kes on eelnevalt saanud ravi vähemalt ühel korral)

Monoteraapia Bortezomib SUN manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravikuuriks. Patsientidele on soovitatav teostada 2 ravikuuri Bortezomib SUN’iga pärast täieliku ravivastuse kinnitamist. Nende patsientide puhul, kellel saavutatakse ravivastus, kuid mitte täielik remissioon, on soovitatav läbi viia kokku 8 ravikuuri Bortezomib SUN’iga. Bortezomib SUN’i järjestikuste annuste manustamise vahe peab olema vähemalt 72 tundi. Annuse kohandamine ravi ajal ja ravi taasalustamisel monoteraapia korral Ravi Bortezomib SUN’iga tuleb katkestada mis tahes 3. raskusastme mittehematoloogilise või mis tahes 4. raskusastme hematoloogilise toksilisuse ilmnemisel, välja arvatud neuropaatia, nagu allpool näidatud (vt ka lõik 4.4). Toksilisuse sümptomite lahenemisel võib Bortezomib SUN-ravi jätkata, vähendades annust 25% võrra (annuselt 1,3 mg/m2 kuni 1,0 mg/m2-ni; annuselt 1,0 mg/m2 kuni 0,7 mg/m2-ni). Kui toksilisuse nähud ei taandu või tekivad madalaima annuse kasutamisel uuesti, tuleb kaaluda Bortezomib SUN-ravi lõpetamist, välja arvatud juhtudel, kui ravist saadav kasu on selgelt suurem kaasuvast riskist.

Neuropaatiline valu ja/või perifeerne neuropaatia Bortesomiibi raviga seotud neuropaatilise valu ja/või perifeerse neuropaatia korral on soovitatav annuse kohandamine tabeli 1 järgi (vt lõik 4.4). Patsientidel, kellel esines juba ravieelselt raske neuropaatia, võib Bortezomib SUN-ravi alustada vaid pärast hoolikat riski/kasu suhte hindamist.

Tabel 1: Soovitatav* annustamise kohandamine bortesomiib-raviga seotud neuropaatia esinemisel. Neuropaatia raskusaste Annuse kohandamine

1. aste (asümptomaatiline; süvakõõlusreflekside Ei

kadu või paresteesia), valu ega funktsioonihäireid ei esine.

1. aste koos kaasuva valuga või 2. aste Vähendada Bortezomib SUN annust kuni

(mõõdukad sümptomid; piiratud instrumentaalsed 1,0 mg/m2-ni igapäevased tegevused (Activities of Daily Living, või ADL)**) Muuta Bortezomib SUN raviskeemi 1,3 mg/m2-ni 2. aste koos kaasuva valuga või 3. aste (rasked Katkestada Bortezomib SUN ravi kuni toksilisuse sümptomid; nähtude taandumiseni. Siis taasalustada piiratud enesehoolduse ADL***) Bortezomib SUN ravi, vähendades annust kuni

4. aste (eluohtlikud tagajärjed; Lõpetada Bortezomib SUN ravi

näidustatud on kiire sekkumine) ja/või raske autonoomne neuropaatia. * Põhineb annustamise kohandamisel hulgimüeloomi II ja III faasi uuringutes ja turuletulekujärgsel kogemusel. Astmete liigitus põhineb NCI üldistel toksilisuse kriteeriumitel CTCAE v 4.0. ** Instrumentaalne ADL: siia alla kuuluvad söögivalmistamine, riiete või toidukaupade ostmine, telefoni kasutamine, sularahaga arveldamine jne. *** Enesehoolduse ADL: siia kuuluvad pesemine, riietumine ja lahtiriietumine, söömine, tualeti kasutamine, ravimite võtmine ja mitte voodihaige olemine. Kombineeritud ravi pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga Bortezomib SUN’i manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Bortezomib SUN’i järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi. Bortezomib SUN’i ravitsükli 4. päeval manustatakse pärast Bortezomib SUN süstimist 30 mg/m2 pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini 1-tunnise intravenoosse infusioonina.

Sellist kombineeritud ravi võib teha kuni 8 tsüklit, tingimusel, et patsient talub ravi ning haigus ei ole progresseerunud. Täieliku ravivastuse saavutanud patsientidel jätkatakse ravi vähemalt 2 tsüklit pärast täieliku ravivastuse esimesi tunnuseid, isegi juhul, kui selleks tuleb teha rohkem kui 8 ravitsüklit. Ka neil patsientidel, kellel pärast 8 ravitsüklit paraproteiini taseme langus jätkub, jätkatakse ravi, kuni see on talutav ning säilib ravivastus. Lisainfot pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini kohta leiate vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kombinatsioon deksametasooniga Bortezomib SUN’i manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Bortezomib SUN’i järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi. Deksametasooni annus 20 mg manustatakse suukaudselt Bortezomib SUN’i ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12. päeval. Patsientidel, kellel pärast 4 tsüklit sellist kombineeritud ravi on saavutatud ravivastus või haiguse stabiliseerumine, jätkatakse sama kombinatsiooni manustamist veel maksimaalselt 4 täiendava tsükli jooksul. Lisainfot deksametasooni kohta leiate vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest. Annuste kohandamised kombineeritud ravi korral progresseeruva hulgimüeloomiga patsientidel Kombineeritud ravi korral toimub Bortezomib SUN’i annuste kohandamine vastavalt annuse muutmise juhistele, mida on kirjeldatud eespool monoteraapia lõigus.

Annustamine eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele ei sobi hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon Kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga Bortezomib SUN manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena kombinatsioonis suukaudse melfalaani ja suukaudse prednisooniga, nagu on näidatud tabelis 2. Sellist 6-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Tsüklite 1...4 jooksul manustatakse Bortezomib SUN’i kaks korda nädalas, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. ja 32. päeval. Tsüklite 5...9 jooksul manustatakse Bortezomib SUN’i üks kord nädalas, 1., 8., 22. ja 29. päeval. Bortezomib SUN’i järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi. Nii melfalaan kui ka prednisoon tuleb manustada suukaudselt iga Bortezomib SUN’i ravitsükli esimese nädala 1., 2., 3. ja 4. päeval. Sellist kombineeritud ravi manustatakse üheksa ravitsüklit.

Tabel 2: Soovitatav Bortezomib SUN’i annustamine kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga Nädal 1 2 3 4 5 6 Bzmb Päev -- -- Päev Päev Päev Ravivaba Päev Päev Päev Päev Ravivaba (1,3 mg/m2) 1 4 8 11 periood 22 25 29 32 periood M (9 mg/m2) Päev Päev Päev Päev -- -- Ravivaba -- -- -- -- Ravivaba P (60 mg/m2) 1 2 3 4 periood periood Nädal 1 2 3 4 5 6 Bzmb Päev -- -- -- 8. päev Ravivaba 22. päev 29. päev Ravivaba (1,3 mg/m2) 1 periood periood M (9 mg/m2) Päev Päev Päev Päev -- Ravivaba -- Ravivaba P (60 mg/m2) 1 2 3 4 periood periood Bzmb = Bortezomib SUN; M = melfalaan, P = prednisoon

Annuse kohandamine ravi ajal ja ravi taasalustamine kombineeritud ravi korral melfalaani ja prednisooniga

Enne uue ravitsükli alustamist:

• Trombotsüütide arv peab olema ≥ 70 × 109/l ja absoluutne neutrofiilide arv (Absolute neutrophil count – ANC) peab olema ≥ 1,0 × 109/l
• Mittehematoloogiline toksilisus peab olema taandunud 1. raskusastmeni või ravieelse algtasemeni.

Tabel 3: Annustamise kohandamine järgnevate Bortezomib SUN ravitsüklite jooksul kombineeritud ravi korral melfalaani ning prednisooniga

Toksilisus Annuse kohandamine või ravi edasilükkamine Hematoloogiline toksilisus tsükli jooksul Kaaluda melfalaani annuse vähendamist 25% võrra

• Kui eelneva tsükli jooksul täheldatakse järgmise tsükli ajal

pikaajalist 4. astme neutropeeniat või trombotsütopeeniat või trombotsütopeeniat koos veritsusega

• Kui trombotsüütide arv Bortezomib SUN’i Bortezomib SUN-ravi tuleb edasi lükata

annustamispäeval (välja arvatud 1. päeval) on ≤ 30 × 109/l või ANC ≤ 0,75 × 109/l

• Kui mitmed Bortezomib SUN’i annused on Bortezomib SUN’i annust tuleb vähendada ühe

jäänud tsükli jooksul manustamata (≥ 3 annusetaseme võrra (annuselt 1,3 mg/m2 annust kaks korda nädalas manustamise annuseni 1 mg/m2 või annuselt 1 mg/m2 korral või ≥ 2 annust üks kord nädalas annuseni 0,7 mg/m2). manustamise korral)

≥ 3. astme mittehematoloogiline toksilisus Bortezomib SUN-ravi tuleb edasi lükata kuni

Melfalaani ja prednisooni puudutava täiendava informatsiooni saamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Annustamine eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele sobib vereloome tüvirakkude siirdamine (induktsioonravi) Kombinatsioonravi deksametasooniga Bortezomib SUN’i manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Bortezomib SUN’i järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi. Deksametasooni annus 40 mg manustatakse suukaudselt Bortezomib SUN’i ravitsükli 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. ja 11. päeval. Sellist kombineeritud ravi manustatakse neli ravitsüklit.

Kombinatsioonravi deksametasooni ja talidomiidiga

Bortezomib SUN’i manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 28-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 4-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Bortezomib SUN’i järjestikuste annuste manustamise vahe peab olema vähemalt 72 tundi. Deksametasooni suukaudne annus 40 mg manustatakse bortesomiibi ravitsükli 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. ja 11. päeval. Talidomiidi suukaudne annus 50 mg manustatakse päevadel 1...14 ning taluvuse korral suurendatakse annust 100 mg-ni päevadel 15...28 ja seejärel võib alates 2. tsüklist annust suurendada veel kuni 200 mg-ni ööpäevas (vt tabel 4). Sellist kombineeritud ravi manustatakse neli ravitsüklit. Vähemalt osalise ravivastusega patsientidele on soovitatav manustada veel 2 ravitsüklit. Tabel 4: Annustamine Bortezomib SUN kombinatsioonravi korral eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele sobib vereloome tüvirakkude siirdamine

Bzmb+ Dx Tsüklid 1 kuni 4 Bzmb+Dx+T Tsükkel 1 Bzmb = Bortezomib SUN; Dx = deksametasoon; T = talidomiid a Alates 1. tsükli 3. nädalast suurendatakse talidomiidi annust 100 mg-ni, kuid ainult juhul, kui annus 50 mg oli hästi talutav, ja alates 2. tsüklist 200 mg-ni, juhul kui annus 100 mg oli hästi talutav b Patsientidele, kellel pärast 4 ravitsüklit on saavutatud vähemalt osaline ravivastus, manustatakse kuni 6 ravikuuri. Annuse kohandamine transplantatsiooniks sobivatele patsientidele Bortezomib SUN’i annuse kohandamisel tuleb järgida monoteraapia korral kirjeldatud annuse kohandamise juhiseid. Toksilisuse esinemisel tuleb Bortezomib SUN’i manustamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutiliste ravimitega lisaks kaaluda nende teiste ravimite annuste vastavat vähendamist, lähtudes ravimi omaduste kokkuvõtetes antud soovitustest. Annustamine eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga (MRL) patsientidele Kombinatsioonravi rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (BzmbR-CAP) Bortezomib SUN’i manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala vältel, 1., 4., 8. ja 11. päeval, millele järgneb 10-päevane puhkeperiood 12...21. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Soovitatav on teha kuus Bortezomib SUN’i ravitsüklit, kuid patsientidele, kelle ravivastus dokumenteeritakse esmakordselt 6. tsükli ajal, võib teha veel kaks Bortezomib SUN’i ravitsüklit. Bortezomib SUN’i järjestikuste annuste manustamise vahe peab olema vähemalt 72 tundi.

Järgmised ravimid manustatakse iga Bortezomib SUN’i 3-nädalase ravitsükli 1. päeval intravenoossete infusioonidena järgmistes annustes: rituksimab 375 mg/m2, tsüklofosfamiid 750 mg/m2 ja doksorubitsiin 50 mg/m2. Prednisooni manustatakse suukaudselt annuses 100 mg/m2 iga Bortezomib SUN’i ravitsükli 1., 2., 3., 4. ja 5. päeval.

Annuste kohandamine ravi ajal eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga patsientidel Enne uue ravitsükli alustamist:

• trombotsüütide arv peab olema ≥ 100 000 rakku/µl ja absoluutne neutrofiilide arv (ANC) peab olema ≥ 1500 rakku/µl;
• luuüdi infiltraatidega või põrna sekvestratsiooniga patsientidel peab trombotsüütide arv olema ≥ 75 000 rakku/µl;
• hemoglobiin ≥ 8 g/dl;
• mittehematoloogiline toksilisus peab olema taandunud 1. raskusastmeni või ravieelse algtasemeni.

Bortezomib SUN’i ravi tuleb peatada, kui tekib mis tahes bortesomiibi raviga seotud ≥ 3. raskusastme mittehematoloogiline toksilisus (välja arvatud neuropaatia) või ≥ 3. raskusastme hematoloogiline toksilisus (vt ka lõik 4.4). Annuste kohandamise kohta vt tabel 5 allpool. Hematoloogilise toksilisuse korral võib vastavalt kohalikule standardpraktikale manustada granulotsüütide kolooniaid stimuleerivaid faktoreid. Kui ravitsüklite manustamist on tulnud korduvalt edasi lükata, tuleb kaaluda granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktorite profülaktilist kasutamist. Kliinilise sobivuse korral tuleb kaaluda trombotsütopeenia ravi trombotsüütide transfusiooniga.

Tabel 5: Raviaegne annuste kohandamine eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga patsientidel Toksilisus Annuste muutmine või ravi edasilükkamine Hematoloogiline toksilisus

• ≥ 3. raskusastme neutropeenia palavikuga, Bortezomib SUN-ravi tuleb edasi lükata kuni 4. raskusastme neutropeenia, mis kestab üle 2 nädala võrra, kuni patsiendi ANC on 7 päeva, trombotsüütide hulk ≥ 750 rakku/μl ja trombotsüütide hulk on < 10 000 rakku/μl ≥ 25 000 rakku/μl.
• Kui Bortezomib SUN’i annustamise päeval Ravi Bortezomib SUN’iga tuleb edasi lükata (välja arvatud iga tsükli 1. päev) on trombotsüütide hulk < 25 000 rakku/μl või ANC < 750 rakku/μl,

≥ 3. raskusastme mittehematoloogilised toksilised Bortezomib SUN-ravi tuleb edasi lükata, kuni toimed, mis on tõenäoliselt seotud Bortezomib toksilisuse sümptomid on leevendunud vähemalt SUN raviga 2. raskusastmeni. Siis võib ravi Bortezomib

Lisaks tuleb meeles pidada, et kui Bortezomib SUN’i manustatakse kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega, siis tuleb toksilisuse ilmnemisel kaaluda ka nende ravimite annuste vähendamist, nagu on soovitatud vastavate preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetes.

Patsientide erirühmad

Eakad Puuduvad andmed, mis tõendaksid annuse muutmise vajadust üle 65-aastastel hulgimüeloomi või mantelrakulise lümfoomiga patsientidel. Puuduvad uuringud bortesomiibi kasutamise kohta eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga eakatel patsientidel, kellele sobib suurte annustega kemoteraapia koos vereloome tüvirakkude siirdamisega. Seetõttu ei saa anda annustamissoovitusi selles populatsioonis. Uuringus eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga patsientidel olid 42,9% bortesomiibi saanud patsientidest vanuses 65...74 eluaastat ja 10,4% vanuses ≥ 75 eluaastat. Mõlemad raviskeemid, nii BzmbR-CAP kui ka R-CHOP, olid ≥ 75-aastastele patsientidele halvemini talutavad (vt lõik 4.8). Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada ja neid tuleb ravida soovitatavate annustega. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi alustada Bortezomib SUN’i vähendatud annusega 0,7 mg/m2 süste kohta esimese ravitsükli jooksul ning patsiendi taluvuse alusel võib kaaluda järgneva annuse suurendamist 1,0 mg/m2-ni või annuse täiendavat vähendamist 0,5 mg/m2-ni (vt tabel 6 ning lõigud 4.4 ja 5.2).

Tabel 6: Bortezomib SUN’i algannuse soovitatav modifitseerimine maksakahjustusega patsientidel Maksakahjustuse Bilirubiini tase SGOT (ASAT) tase Algannuse modifitseerimine aste* Kerge ≤ 1,0× ULN > ULN Ei Mõõdukas > 1,5×...3× ULN Iga tase Esimese ravitsükli ajal Raske > 3× ULN Iga tase vähendada Bortezomib SUN’i Lühendid: SGOT = seerumi glutamaat-oksaaläädikhappe transaminaas; ASAT = aspartaataminotransferaas; ULN = normi ülemine piirväärtus. * NCI organpuudulikkuse töögrupi klassifikatsiooni alusel liigitatud maksakahjustus (kerge, mõõdukas, raske)

Neerukahjustus Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2) ei mõjuta bortesomiibi farmakokineetikat, mistõttu ei ole neil patsientidel vajalik annust kohandada. On teadmata, kas raske neerukahjustus (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2) patsientidel, kes ei saa dialüüsravi, mõjutab bortesomiibi farmakokineetikat. Kuna dialüüs võib vähendada bortesomiibi sisaldust, tuleb Bortezomib SUN’i manustada pärast dialüüsi protseduuri (vt lõik 5.2). Lapsed

Bortesomiibi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis Bortezomib SUN on saadaval intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks mõeldud ravimvormina.

Bortezomib SUN’i manustamisel ei tohi kasutada teistsuguseid manustamisteid. Intratekaalne manustamine on põhjustanud surmajuhtusid. Intravenoosne süste Bortezomib SUN’i manustamiskõlblikuks muudetud lahus manustatakse 3...5-sekundilise intravenoosse boolussüstena läbi perifeerse või tsentraalse intravenoosse kateetri; sellele järgneb loputus naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Bortezomib SUN’i järjestikuste annuste manustamise vahe peab olema vähemalt 72 tundi.

Subkutaanne süste Bortezomib SUN’i manustamiskõlblikuks muudetud lahus manustatakse subkutaanselt (vasemasse või paremasse) reide või kõhtu (vasakule või paremale). Lahus tuleb süstida subkutaanselt 45...90° nurga all. Et süsted õnnestuksid, tuleb süstekohti pidevalt vahetada.

Kui pärast Bortezomib SUN’i subkutaanset süstet esineb lokaalseid reaktsioone süstekohal, on edaspidi soovitatav kas manustada subkutaanselt madalama kontsentratsiooniga Bortezomib SUN’i lahust (3,5 mg bortesomiibi tuleb lahjendada kontsentratsioonini 1 mg/ml senise 2,5 mg/ml asemel) või minna üle intravenoossetele süstetele.

Kui Bortezomib SUN’i manustatakse kombinatsioonis teiste ravimitega, siis vaadake juhiseid nende ravimite manustamiseks vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, boori või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Äge difuusne infiltratiivne pulmonaalne ja perikardiaalne haigus.

Kui Bortezomib SUN’i kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, vaadake nende ravimite omaduste kokkuvõtetest täiendavaid vastunäidustusi.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui Bortezomib SUN’i kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, tuleb enne Bortezomib SUN-ravi alustamist tutvuda nende ravimite omaduste kokkuvõtetega. Kui kasutatakse talidomiidi, on vajalik pöörata erilist tähelepanu raseduse kindlakstegemisele ja sellest hoidumise nõuetele (vt lõik 4.6).

Intratekaalne manustamine Bortesomiibi tahtmatul intratekaalsel manustamisel on esinenud surmajuhte. Bortezomib SUN on mõeldud intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks. Bortezomib SUN’i ei tohi manustada intratekaalselt. Gastrointestinaalne toksilisus Ravi ajal bortesomiibiga esineb väga sageli gastrointestinaalset toksilisust, sh iiveldust, kõhulahtisust, oksendamist ja kõhukinnisust. Aeg-ajalt on kirjeldatud iileuse teket (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb kõhukinnisusega patsiente hoolikalt jälgida.

Hematoloogiline toksilisus Ravi bortesomiibiga põhjustab väga sageli hematoloogilist toksilisust (trombotsütopeenia, neutropeenia ja aneemia). Uuringutes oli bortesomiibiga ravitud retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsientidel ja bortesomiibi ja rituksimaabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ning prednisooni kombinatsiooniga (BzmbR-CAP) ravitud eelnevalt ravimata MRL-ga patsientidel üheks kõige sagedasemaks hematoloogiliseks toksilisuseks mööduv trombotsütopeenia. Trombotsüütide hulk oli madalaim iga bortesomiibi ravitsükli 11. päeval ja tüüpiliselt taastus ravieelsele tasemele järgmise tsükli alguseks. Kumulatiivse trombotsütopeenia juhte ei esinenud. Keskmine trombotsüütide hulga mõõdetud alampiir oli ligikaudu 40% trombotsüütide arvust enne ravi alustamist hulgimüeloomi monoteraapia uuringutes ja 50% MRL uuringus. Kaugelearenenud müeloomiga patsientidel oli trombotsütopeenia raskusaste seotud ravieelse trombotsüütide arvuga: 90%-l 21-st patsiendist, kelle ravieelne trombotsüütide arv oli < 75 000/μl, oli trombotsüütide arv uuringu ajal ≤ 25 000/μl, sealhulgas 14% patsientidel oli trombotsüütide arv < 10 000/μl. Samas oli neil patsientidel, kelle ravieelne trombotsüütide arv oli > 75 000/μl, oli ainult 14%-l 309-st patsiendist uuringu kestel trombotsüütide arv ≤ 25 000/μl. MRL patsientidel (uuring LYM-3002) esines ≥ 3. raskusastme trombotsütopeeniat suurema sagedusega (56,7% versus 5,8%) bortesomiibi ravirühmas (BzmbR-CAP) võrreldes mitte- bortesomiibi ravirühmaga (rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon [R- CHOP]). Mõlemas ravirühmas oli üldine esinemissagedus samasugune iga raskusastme veritsuste puhul (6,3% BzmbR-CAP rühmas ja 5,0% R-CHOP rühmas) ja ka 3. või suurema raskusastme veritsuste puhul (BzmbR-CAP: 4 patsienti [1,7%]; R-CHOP: 3 patsienti [1,2%]). Trombotsüütide transfusiooni sai BzmbR-CAP rühmas 22,5% patsientidest, võrreldes 2,9%-ga R-CHOP rühmas.

Seoses bortesomiibi raviga on teatatud seedetrakti ja intratserebraalsetest veritsustest. Seepärast tuleb enne iga bortesomiibi annust määrata trombotsüütide hulk. Kui trombotsüütide hulk on < 25 000/μl või, juhul kui kombineeritud ravi korral melfalaani ja prednisooniga on trombotsüütide hulk ≤ 30 000/μl, tuleb ravi bortesomiibiga katkestada (vt lõik 4.2). Ravist saadavat potentsiaalset kasu tuleb hoolikalt kaaluda, võrreldes seda võimalike ohtudega, eriti mõõduka või tõsise trombotsütopeenia ja verejooksuriski korral.

Ravi ajal bortesomiibiga tuleb teha regulaarselt täisvereanalüüse koos valgeverevalemiga, sh trombotsüütide arvu määramine. Kliinilise vajaduse korral tuleb kaaluda trombotsüütide transfusiooni (vt lõik 4.2).

MRL patsientidel täheldati mööduvat neutropeeniat, mis tsüklite vahelisel ajal taandus ning neil ei esinenud kumulatiivset neutropeeniat. Neutrofiilide hulk oli väikseim iga bortesomiibi ravitsükli 11. päeval ja tüüpiliselt taastus algtasemeni järgmiseks ravitsükliks. Uuringus LYM-3002 said toetusravi kolooniat stimuleeriva faktoriga 78% patsientidest BzmbR-CAP harus ja 61% patsientidest R-CHOP harus. Kuna neutropeenilistel patsientidel on suurem infektsioonide risk, siis tuleb neid jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ja kõrvalekallete tekkimisel kohe ravida. Hematoloogilise toksilisuse korral võib vastavalt kohalikule standardpraktikale manustada granulotsüütide kolooniaid stimuleerivaid faktoreid. Kui ravitsüklite manustamist on tulnud korduvalt edasi lükata, tuleb kaaluda granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktorite profülaktilist kasutamist (vt lõik 4.2). Herpes zosteri viiruse reaktiveerumine Bortesomiibiga ravi saavatel patsientidel on soovitatav kasutada viirusevastast profülaktikat. III faasi uuringus eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel oli herpes zosteri reaktiveerumise üldine esinemissagedus suurem bortesomiibi+melfalaani+prednisooni ravi saanud patsientide seas võrreldes melfalaani+prednisooni ravi saanutega (vastavalt 14% versus 4%). MRL patsientidel (uuring LYM-3002) oli herpes zosteri infektsiooni esinemissagedus BzmbR-CAP harus 6,7% ja R-CHOP harus 1,2% (vt lõik 4.8).

B-hepatiidi viiruse (Hepatitis B Virus, HBV) reaktiveerumine ja infektsioon

Bortesomiibi kasutamisel koos rituksimabiga tuleb HBV infektsiooni riskiga patsientidel enne ravi alustamist alati teha HBV sõeluuring. B-hepatiidi kandjaid ja anamneesis B-hepatiidi diagnoosiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni kliiniliste ja laboratoorsete nähtude suhtes nii ravi ajal kui ka pärast ravi bortesomiibi ja rituksimabi kombinatsiooniga. Kaaluda tuleb viirusevastast profülaktikat. Rohkem infot vt rituksimabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML) Bortesomiibiga ravitud patsientidel on väga harvadel juhtudel teatatud teadmata põhjusel tekkinud John Cunninghami (JC) viirusinfektsioonist, mis põhjustas PML-i ja surma. Patsiendid, kellel diagnoositi PML, olid eelnevalt või samaaegselt saanud immunosupressiivset ravi. Enamik PML-i juhtudest diagnoositi 12 kuu jooksul pärast esimese bortesomiibi annuse manustamist. Patsiente tuleb regulaarselt kontrollida mistahes uute või süvenenud neuroloogiliste sümptomite ja nähtude suhtes, mis võivad viidata PML-ile, arvestades selle võimalusega KNS-i probleemide diferentsiaaldiagnostikas. Kui kahtlustatakse PML-i diagnoosi, tuleb patsient suunata PML-ile spetsialiseerunud eriarsti juurde ning alustada asjakohaste PML-i diagnostikavõtete rakendamist. PML-i diagnoosi kinnitumisel tuleb ravi bortesomiibiga lõpetada. Perifeerne neuropaatia Ravi bortesomiibiga põhjustab väga sageli perifeerset neuropaatiat, mis on peamiselt sensoorset tüüpi. Siiski on teateid ka raske motoorse neuropaatia kohta, mis on esinenud nii koos sensoorse perifeerse neuropaatiaga kui ka eraldi. Perifeerse neuropaatia sagedus suureneb ravi algul ning kõige sagedamini on seda esinenud 5. tsükli ajal.

Patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida neuropaatia nähtude suhtes, nagu põletustunne, hüper- või hüpesteesia, paresteesia, ebamugavustunne, neuropaatiline valu või nõrkus.

III faasi uuringus, milles võrreldi intravenoosselt versus subkutaanselt manustatud bortesomiibi, oli ≥ 2. astme perifeersete neuropaatiate esinemissagedus subkutaansete süstete rühmas 24% ja intravenoossete süstete rühmas 41% (p = 0,0124). ≥ 3. astme perifeerne neuropaatia esines subkutaansete süstete rühmas 6% patsientidest võrreldes 16%-ga intravenoosse ravi rühmas (p = 0,0264). Kõigi astmete perifeersete neuropaatiate esinemissagedus intravenoosselt manustatud bortesomiibi rühmas oli varasemates intravenoosselt manustatud bortesomiibi uuringutes madalam kui uuringus MMY-3021.

Uute perifeersete neuropaatia nähtude ilmnemisel või olemasolevate süvenemisel tuleb antud seisundit neuroloogilisest aspektist hinnata ning vajadusel muuta annust ja manustamisskeemi või minna üle subkutaansele manustamisele (vt lõik 4.2). Neuropaatia leevendamiseks rakendati toetavat ravi ja teisi ravimeetmeid.

Patsientide puhul, kes saavad bortesomiibi kombinatsioonis ravimitega, mis võivad põhjustada neuropaatiat (nt talidomiid), tuleb kaaluda varajast ja regulaarset jälgimist ravist tingitud neuropaatiliste sümptomite suhtes koos neuroloogilise seisundi hindamisega ning vastavalt tulemustele kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Lisaks perifeersele neuropaatiale võib esineda ka autonoomne neuropaatia selliste kõrvaltoimetega nagu posturaalne hüpotensioon ja raske kõhukinnisus koos iileusega. Teave autonoomse neuropaatia tekkest ja selle seotusest loetletud kõrvaltoimetega on piiratud. Krambihood Krambihoogude teket on aeg-ajalt kirjeldatud patsientidel, kel eelnevalt ei ole esinenud krambihooge ega epilepsiat. Ravi ajal tuleb ettevaatusega suhtuda patsientidesse, kel esinevad riskifaktorid krambihoogude tekkeks.

Hüpotensioon Ravi ajal bortesomiibiga on sageli täheldatud ortostaatilist/posturaalset hüpotensiooni. Enamus kõrvaltoimetest on olnud kerge kuni keskmise raskusega ning esinenud kogu ravikuuri ajal. Patsientidel, kellel intravenoosselt süstitava bortesomiibi ravi ajal ilmnes ortostaatiline hüpotensioon, polnud seda enne bortesomiibi ravi kirjeldatud. Enamus patsientidest vajas ortostaatilise hüpotensiooni ravi. Vähestel ortostaatilise hüpotensiooniga patsientidest esines minestamist. Ortostaatilise/posturaalse hüpotensiooni teke ei olnud akuutselt seotud bortesomiibi boolussüstega. Selle kõrvaltoime tekkemehhanism ei ole teada, kuigi see võib osaliselt olla seotud autonoomse neuropaatiaga. Autonoomne neuropaatia võib olla seotud bortesomiibiga või võib bortesomiib süvendada juba kaasuvana esinevat häiret nagu diabeetiline või amüloidne neuropaatia. Ravi ajal tuleb ettevaatusega suhtuda patsientidesse, kelle anamneesis esineb minestamisi teadaolevalt vererõhku langetavate ravimite kasutamisel või kes on dehüdreeritud kõhulahtisuse või oksendamise tõttu. Ortostaatilise/posturaalse hüpotensiooni ravi seisneb muuhulgas antihüpertensiivsete ravimite annuse kohandamises, patsiendi rehüdreerimises või mineralokortikosteroidide ja/või sümpatomimeetikumide manustamises. Patsiente tuleb nõustada meditsiinilist abi otsima, kui neil tekib pearinglus, joobnud tunne või minestushoog. Pöörduv posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (PRES) Bortesomiibi saavatel patsientidel on teatatud pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) juhtudest. PRES on harvaesinev, pöörduv, kiirelt välja kujunev neuroloogiline seisund, mille puhul võivad esineda krambid, hüpertensioon, peavalu, letargia, segasus, pimedus ja teised nägemis- ja neuroloogilised häired. Diagnoosi kinnitamiseks kasutatakse aju skaneeringut, eelistatult magnetresonantstomograafiat (MRT). Patsientidel, kellel tekib PRES, tuleb ravi bortesomiibiga lõpetada.

Südamepuudulikkus Ravi ajal bortesomiibiga on kirjeldatud ägeda südame paispuudulikkuse teket või süvenemist ja/või vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni taasvähenemist. Vedelikupeetus võib olla soodustav tegur südamepuudulikkuse sümptomite tekkel. Patsiente, kes põevad mõnd südamehaigust või kellel esinevad südamehaiguse riskifaktorid, tuleb hoolikalt jälgida.

Muutused elektrokardiogrammil Kliinilistes uuringutes on esinenud üksikjuhtudel QT-intervalli pikenemist, kuid põhjuslikku seost pole kindlaks tehtud.

Kopsufunktsiooni häired Bortesomiibi tarvitavatel patsientidel on harva esinenud teadmata etioloogiaga ägeda difuusse infiltratiivse kopsuhaiguse juhtumeid nagu pneumoniit, interstitsiaalne pneumoonia, kopsu infiltratsioon ja ägeda respiratoorse distressi sündroom (ARDS) (vt lõik 4.8). Mõned neist juhtudest on lõppenud surmaga. Enne ravi alustamist on soovitatav teha rindkere röntgenpilt, et saada lähteandmed võimalike ravijärgsete kopsumuutuste hindamiseks.

Uute pulmonaalsete sümptomite (sh köha ja düspnoe) tekkimisel või olemasolevate sümptomite süvenemisel tuleb koheselt hinnata sümptomaatikat ja rakendada sobiv ravi. Enne ravi jätkamist bortesomiibiga tuleb hinnata kasu/riski suhet. Kliinilises uuringus manustati kahele (kahest) ägenenud akuutse müelogeense leukeemiaga patsiendile 24 tunni jooksul püsiinfusioonina suures annuses tsütarabiini (2 g/m2 ööpäevas) koos daunorubitsiini ja bortesomiibiga ning need patsiendid surid ARDS-i tõttu ravi varajases staadiumis. Uuring lõpetati. Seega ei ole taoline spetsiifiline režiim soovitatav, kus samaaegselt manustatakse 24 tunni jooksul suures annuses püsiinfusioonina tsütarabiini (2 g/m2 ööpäevas).

Neerukahjustus Hulgimüeloomi korral on renaalsed tüsistused sagedased. Neerukahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus Bortesomiib metaboliseerub maksaensüümide vahendusel. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on ekspositsioon bortesomiibile suurenenud; neid patsiente tuleb ravida bortesomiibi vähendatud annustega ning jälgida hoolikalt toksiliste toimete suhtes (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksafunktsiooni häired Harva on teatatud maksapuudulikkuse juhtudest patsientidel, kes saavad bortesomiibi ja samaaegselt manustatavaid ravimeid ja kellel on tõsiseid kaasuvaid haigusi. Lisaks on kirjeldatud järgmisi maksafunktsiooni häireid: maksaensüümide aktiivsuse tõus, hüperbilirubineemia ja hepatiit. Need reaktsioonid võivad taanduda ravi katkestamisel bortesomiibiga (vt lõik 4.8). Tuumori lüüsi sündroom Kuna bortesomiib on tsütotoksiline ravim ja võib kiirelt hävitada pahaloomulisi plasmarakke ja MRL rakke, on võimalik tuumori lüüsi sündroomiga seotud tüsistuste teke. Tuumori lüüsi sündroomi risk on suurem patsientidel, kel enne ravi esineb kaugelearenenud kasvajaline protsess. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning rakendada vastavaid ettevaatusabinõusid.

Samaaegselt manustatavad ravimid Hoolikalt on vaja jälgida patsiente, kellele samaaegselt bortesomiibiga manustatakse tugevatoimelisi CYP3A4 inhibiitoreid. Ettevaatlik tuleb olla bortesomiibi kombineerimisel CYP3A4 või CYP2C19 substraatidega (vt lõik 4.5).

Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, on vaja kontrollida, et maksafunktsioon oleks normis ning nede ravimisel tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.5).

Potentsiaalsed immuunkompleksidega seotud reaktsioonid Harva on esinenud potentsiaalselt immuunkompleksidega seotud reaktsioone, nagu seerumtõve sarnane reaktsioon, lööbega polüartriit ja proliferatiivne glomerulonefriit. Tõsise reaktsiooni ilmnemisel tuleb ravi bortesomiibiga lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et bortesomiib on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4 nõrk inhibiitor. Kuna bortesomiib metaboliseerub CYP2D6 vahendusel vaid vähesel määral (7%), siis CYP2D6 ensüümi madala aktiivsuse korral (nn aeglastel metaboliseerijatel) ei suurene eeldatavasti bortesomiibi sisaldus organismis.

Ravimite vastastikuse koostoime uuring, mis hindas tugevatoimelise CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näitas bortesomiibi AUC keskmist suurenemist 35% (CI90% [1,032...1,772]) ja põhines 12 patsiendi andmetel. Seetõttu peab patsiente hoolikalt jälgima, kui bortesomiibi manustatakse koos tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, ritonaviir).

Ravimite vastastikuse koostoime uuringus, mis hindas tugevatoimelise CYP2C19 inhibiitori omeprasooli toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), ei täheldatud olulist toimet bortesomiibi farmakokineetikale, uuring põhines 17 patsiendi andmetel. Ravimite vastastikuse koostoime uuringus, milles hinnati rifampitsiini, tugeva CYP3A4 indutseerija toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näidati 6 patsiendi andmetel bortesomiibi AUC keskmist vähenemist 45%. Seetõttu ei ole soovitatav kasutada bortesomiibi koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal ja naistepunaürt), sest ravimi toime võib väheneda.

Samas ravimite vastastikuse koostoime uuringus, milles hinnati deksametasooni toimet (nõrgem CYP3A4 indutseerija) bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), ei esinenud 7 patsiendilt saadud andmete alusel olulist toimet bortesomiibi farmakokineetikale.

Ravimite vastastikuse koostoime uuring, mis põhines 21 patsiendi andmetel ja hindas melfalaani- prednisooni toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näitas bortesomiibi keskmise AUC suurenemist 17% võrra. Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Kliinilistes uuringutes on diabeeti põdevatel patsientidel, kes kasutavad suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, aeg-ajalt ja sageli kirjeldatud hüpo- ja hüperglükeemia teket. Patsiendid, kes kasutavad suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, võivad bortesomiibiga ravi ajal vajada hoolikat veresuhkru taseme jälgimist ning diabeediravimite annuste kohandamist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

kontratseptsioon meestel ja naistel Bortesomiibi võimaliku genotoksilisuse tõttu (vt lõik 5.3) peavad fertiilses eas naised kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit ja vältima rasestumist ravi ajal Bortezomib SUN’ga ja 8 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Meespatsiendid peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit ja neil on soovitatav mitte eostada last Bortezomib SUN saamise ajal ja 5 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik 5.3).

Rasedus Kliinilised andmed bortesomiibi kasutamisest raseduse ajal puuduvad. Bortesomiibi teratogeenne potentsiaal ei ole täielikult teada.

Mittekliinilistes uuringutes rottide ja küülikutega ei põhjustanud bortesomiib maksimaalsetes emasloomale talutavates annustes embrüo/loote arenguhäireid. Loomkatseid bortesomiibi toime kohta sünnitusele ja postnataalsele arengule läbi ei viidud (vt lõik 5.3). Bortesomiibi tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi bortesomiibiga. Kui bortesomiibi manustatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub ravi ajal, tuleb teda teavitada võimalikest riskidest lootele.

Talidomiid on teadaolevalt inimesele teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid eluohtlikke sünnidefekte. Talidomiid on vastunäidustatud raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, v.a juhul, kui talidomiidi rasedusest hoidumise programmi kõik tingimused on täidetud. Patsiendid, kes saavad bortesomiibi kombinatsioonis talidomiidiga peavad kinni pidama talidomiidi rasedusest hoidumise programmist. Täiendavat teavet vt talidomiidi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Imetamine Ei ole teada, kas bortesomiib eritub rinnapiima. Kuna ravim võib rinnaga toidetavale imikule tõsiseid kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb bortesomiib-ravi ajal rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus Bortesomiibiga ei ole fertiilsuse uuringuid läbi viidud (vt lõik 5.3). Bortesomiibi võimaliku genotoksilisuse tõttu (vt lõik 5.3) peavad meespatsiendid enne ravi alustamist paluma konsultatsiooni sperma konserveerimise suhtes ja fertiilses eas naised peavad paluma konsultatsiooni munarakkude krüokonserveerimise suhtes.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Bortesomiib võib mõõdukalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Bortesomiib võib väga sageli põhjustada väsimust, sageli pearinglust, aeg-ajalt sünkoopi, sageli ortostaatilist/posturaalset hüpotensiooni ja nägemise ähmaseks muutumist. Seetõttu tuleb patsientidel

olla ettevaatlik masinate käsitsemisel või autojuhtimisel ning selliste sümptomite esinemisel ei ole neil soovitav juhtida autot ega käsitseda masinaid (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Ravi ajal bortesomiibiga on aeg-ajalt teatatud tõsistest kõrvaltoimetest, mille hulka kuuluvad südamepuudulikkus, tuumori lüüsi sündroom, pulmonaalne hüpertensioon, pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom, äge difuusne infiltratiivne kopsuhaigus ja harvadel juhtudel autonoomne neuropaatia. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks bortesomiibiga ravi ajal on iiveldus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, oksendamine, väsimus, püreksia, trombotsütopeenia, aneemia, neutropeenia, perifeerne neuropaatia (sh sensoorne), peavalu, paresteesia, vähenenud söögiisu, düspnoe, lööve, herpes zoster ja müalgia. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Hulgimüeloom Tabelis 7 on esitatud kõrvaltoimed, millel oli uuringu läbiviijate hinnangul vähemalt võimalik või tõenäoline põhjuslik seos bortesomiibi kasutamisega. Kõrvaltoimed on saadud 5476 patsiendi koondandmetest, kellest 3996 patsienti said raviks bortesomiibi annuses 1,3 mg/m2 ja toodud tabelis 7. Kokku manustati bortesomiibi hulgimüeloomi raviks 3974 patsiendile.

Alljärgnevalt on loetletud kõrvaltoimed vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele. Sagedused on määratletud järgmiselt. Esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabeli 7 loomisel lähtuti MedDRA versioonist 14.1. Lisatud on ka turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei esinenud.

Tabel 7: Kõrvaltoimed, mis esinesid kliinilistes uuringutes bortesomiibi’ga ravi saanud hulgimüeloomiga patsientidel, ning kõik turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed, sõltumata näidustusest# Organsüsteemi Esinemissagedus Kõrvaltoime klass Infektsioonid ja Sage Herpes zoster (sh dissemineeritud & silma), infestatsioonid kopsupõletik*, Herpes simplex*, seeninfektsioon* Hea-, pahaloomulised ja Harv Pahaloomuline kasvaja, plasmotsütaarne leukeemia, täpsustamata kasvajad neerurakuline kartsinoom, tuumor, fungoidne (sealhulgas tsüstid ja mükoos, healoomuline kasvaja* polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Trombotsütopeenia*, neutropeenia*, aneemia* häired Sage Leukopeenia*, lümfopeenia*

Organsüsteemi Esinemissagedus Kõrvaltoime klass Immuunsüsteemi Aeg-ajalt Angioödeem#, ülitundlikkus* häired Harv Anafülaktiline šokk, amüloidoos, III tüüpi Endokriinsüsteemi Aeg-ajalt Cushingi sündroom*, hüpertüreoidism*, häired antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom Ainevahetus- ja Väga sage Söögiisu vähenemine toitumishäired Sage Dehüdratsioon, hüpokaleemia*, hüponatreemia*, vere Psühhiaatrilised häired Sage Meeleolu häired ja kõrvalekalded*, ärevushäire*, Närvisüsteemi häired Väga sage Neuropaatiad*, perifeerne sensoorne neuropaatia,

Organsüsteemi Esinemissagedus Kõrvaltoime klass Silma kahjustused Sage Silma turse*, nägemishäired*, konjunktiviit* Kõrva ja labürindi Sage Peapööritus* kahjustused Aeg-ajalt Düsakuusia (sh tinnitus)*, kuulmiskahjustus (kuni Südame häired Aeg-ajalt Südame tamponaad#, kardiopulmonaarne seiskus*, Vaskulaarsed häired Sage Hüpotensioon*, ortostaatiline hüpotensioon, Respiratoorsed, rindkere Sage Düspnoe*, ninaverejooks, ülemiste/alumiste ja mediastiinumi häired hingamisteede infektsioon*, köha*

Organsüsteemi Esinemissagedus Kõrvaltoime klass Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus- ja oksendamissümptomid*, kõhulahtisus*, Maksa ja sapiteede Sage Maksaensüümide kõrvalekalded* häired Aeg-ajalt Maksatoksilisus (sh maksakahjustus), hepatiit*, Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve*, kihelus*, erüteem, kuiv nahk kahjustused Aeg-ajalt Multiformne erüteem, urtikaaria, akuutne febriilne

Organsüsteemi Esinemissagedus Kõrvaltoime klass Lihaste, luustiku ja Väga sage Lihas-skeleti valu* sidekoe kahjustused Sage Lihasspasmid*, valu jäsemetes, lihasnõrkus Neerude ja kuseteede Sage Neerukahjustus* häired Aeg-ajalt Äge neerupuudulikkus, krooniline Reproduktiivse süsteemi Aeg-ajalt Tupeverejooks, genitaalide valu*, erektsioonihäire ja rinnanäärme häired Harv Testikulaarne häire*, prostatiit, rinnanäärme häire Kaasasündinud, Harv Aplaasia, seedetrakti väärareng, ihtüoos perekondlikud ja geneetilised häired Üldised häired ja Väga sage Püreksia*, kurnatus, jõuetus manustamiskoha Sage Ödeem (sh perifeerne), külmavärinad, valu*, halb reaktsioonid enesetunne* Uuringud Sage Kehakaalu vähenemine Vigastus, mürgistus ja Aeg-ajalt Kukkumine, põrutus protseduuri tüsistused Harv Transfusiooni reaktsioon, luumurrud*,

Organsüsteemi Esinemissagedus Kõrvaltoime klass Kirurgilised ja Harv Makrofaagide aktiveerumine meditsiinilised protseduurid MK = mujal klassifitseerimata * Tähistab termineid, mis hõlmavad rohkem kui ühte MedDRA eelisterminit # Turuletulekujärgsed teated, sõltumata näidustusest Mantelrakuline lümfoom (MRL) Bortesomiibi ohutusprofiil 240-l MRL patsiendil, kes said ravi bortesomiibiga annuses 1,3 mg/m2 ja rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ning prednisooni kombinatsiooniga (BzmbR-CAP) ja 242-l patsiendil, kes said ravi rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisooniga [R-CHOP], oli suhteliselt samasugune hulgimüeloomiga patsientidel täheldatuga, mõnede erinevustega, mida kirjeldatakse järgnevalt. Seoses kombinatsioonraviga (BzmbR-CAP) tuvastati täiendavaid kõrvaltoimeid, milleks olid B-hepatiidi infektsioon (< 1%) ja müokardi isheemia (1,3%). Nende kõrvaltoimete esinemissagedused olid mõlemas ravirühmas sarnased, mis näitab, et nende põhjuseks ei ole ainult bortesomiib. Märgatavad erinevused MRL patsiendipopulatsioonis võrreldes hulgimüeloomiga patsientide uuringutega olid järgmised: hematoloogiliste kõrvaltoimete (neutropeenia, trombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia, lümfopeenia), perifeerse sensoorse neuropaatia, hüpertensiooni, püreksia, pneumoonia, stomatiidi ja juuste/kehakarvade kahjustuste ≥ 5% suurem esinemissagedus. Allpool on tabelis 8 loetletud uuringus identifitseeritud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus BzmbR- CAP harus oli ≥ 1%, sarnane või suurem ja millel oli vähemalt võimalik või tõenäoline põhjuslik seos BzmbR-CAP komponentidega. Lisatud on ka need kõrvaltoimed, mis tuvastati BzmbR-CAP harus ja millel uurija hinnangul oli vähemalt võimalik või tõenäoline põhjuslik seos bortesomiibiga, tuginedes hulgimüeloomi uuringute varasematele andmetele.

Alljärgnevalt on loetletud kõrvaltoimed vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele. Sagedused on määratletud järgmiselt. Esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabeli 8 koostamisel võeti aluseks MedDRA versioon 16. Tabel 8: Kõrvaltoimed mantelrakulise lümfoomiga patsientidel, kes said BzmbR-CAP ravi kliinilises uuringus Organsüsteemi Esinemissagedus Kõrvaltoime klass Infektsioonid ja Väga sage Kopsupõletik* infestatsioonid Sage Sepsis (sh septiline šokk)*, Herpes zoster (sh Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Trombotsütopeenia*, palavikuga neutropeenia, häired neutropeenia*, leukopeenia*, aneemia*, lümfopeenia* Immuunsüsteemi Sage Ülitundlikkus* häired Aeg-ajalt Anafülaktiline reaktsioon Ainevahetus- ja Väga sage Söögiisu vähenemine toitumishäired Sage Hüpokaleemia*, normist erinev vere

Organsüsteemi Esinemissagedus Kõrvaltoime klass Psühhiaatrilised häired Sage Une- ja uinumishäired* Närvisüsteemi häired Väga sage Perifeerne sensoorne neuropaatia, düsesteesia*, Silma kahjustused Sage Nägemishäire* Kõrva ja labürindi Sage Düsakuusia (sh tinnitus)* kahjustused Aeg-ajalt Peapööritus*, kuulmislangus kuni kurtuseni (kaasa Südame häired Sage Südame fibrillatsioon (sh kodade virvendus), Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon*, hüpotensioon*, ortostaatiline Respiratoorsed, rindkere Sage Düspnoe*, köha*, luksumine ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt Ägeda respiratoorse distressi sündroom, Seedetrakti häired Väga sage Iivelduse ja oksendamise sümptomid*, kõhulahtisus*, Maksa ja sapiteede Sage Hepatotoksilisus (sh maksakahjustus) häired Aeg-ajalt Maksapuudulikkus Naha ja nahaaluskoe Väga sage Juuste ja kehakarvade kahjustus* kahjustused Sage Kihelus*, dermatiit*, lööve* Lihaste, luustiku ja Sage Lihasspasmid*, lihas-skeleti valu*, valu jäsemetes sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Sage Kuseteede infektsioon* häired Üldised häired ja Väga sage Püreksia*, kurnatus, jõuetus manustamiskoha Sage Tursed (sh perifeersed), külmavärinad, süstekoha reaktsioonid reaktsioon*, halb enesetunne* Uuringud Sage Hüperbilirubineemia*, kõrvalekalded proteiinide * Tähistab termineid, mis hõlmavad rohkem kui ühte MedDRA eelisterminit

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Herpes zosteri viiruse reaktiveerumine Hulgimüeloom Viirusevastast profülaktilist ravi sai 26% Bzmb+M+P grupi patsientidest. Herpes zoster esines Bzmb+M+P grupis 17% patsientidel, kes ei saanud viirusevastast profülaktilist ravi, ja 3% patsientidel, kes said profülaktilisi viirusevastaseid aineid.

Mantelrakuline lümfoom 240-st BzmbR-CAP haru patsiendist said viirusevastast profülaktikat 137 (57%). Herpes zoster’i esinemissagedus BzmbR-CAP haru patsientide seas oli viirusevastast profülaktikat mitte saanud patsientidel 10,7% ja viirusevastast profülaktikat saanutel 3,6% (vt lõik 4.4). B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumine ja infektsioon Mantelrakuline lümfoom Fataalse lõppega HBV infektsioon esines 0,8%-l (n = 2) mitte-bortesomiibi ravirühma patsientidest (rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon; R-CHOP) ja 0,4%-l (n = 1) patsientidest, kes said bortesomiibi koos rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (BzmbR-CAP). B-hepatiidi infektsiooni üldine esinemus oli sarnane nii BzmbR-CAP kui ka R-CHOP ravi saanud patsientidel (vastavalt 0,8% vs. 1,2%).

Perifeerne neuropaatia kombinatsioonraviskeemide korral Hulgimüeloom Alljärgnevas tabelis on esitatud andmed perifeerse neuropaatia esinemissageduse kohta uuringutes, kus bortesomiibi manustati induktsioonravimina kombinatsioonis deksametasooniga (uuring IFM- 2005-01) või talidomiidi-deksametasooniga (uuring MMY-3010).

Tabel 9: Perifeerse neuropaatia esinemissagedused induktsioonravi ajal vastavalt toksilisusele ja ravi katkestamisele perifeerse neuropaatia tõttu

PN esinemissagedus (%) PN igas astmes 3 15 12 45 ≥ 2. astme PN 1 10 2 31 ≥ 3. astme PN < 1 5 0 5 Ravi katkestamised PN- < 1 2 1 5 i tõttu (%) VDDx = vinkristiin, doksorubitsiin, deksametasoon; BzmbDx = bortesomiib, deksametasoon; TDx = talidomiid, deksametasoon; BzmbTDx = bortesomiib, talidomiid, deksametasoon; PN = perifeerne neuropaatia Märkus. Perifeerse neuropaatia mõiste koondas järgmisi eelistermineid: perifeerne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia ja polüneuropaatia. Mantelrakuline lümfoom Alljärgnevas tabelis on perifeerse neuropaatia esinemissagedused kombineeritud raviskeemide puhul uuringus LYM-3002, milles bortesomiibi manustati koos rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (R-CAP):

Tabel 10: Perifeerse neuropaatia esinemissagedus uuringus LYM-3002 vastavalt toksilisuse astmele ja ravi katkestamised perifeerse neuropaatia tõttu

PN esinemissagedus (%) PN igas astmes 30 29 ≥ 2. astme PN 18 9 ≥ 3. astme PN 8 4 Ravi katkestamised PN-i tõttu 2 < 1 (%) BzmbR-CAP = bortesomiib, rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja prednisoon; R-CHOP = rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon; PN = perifeerne neuropaatia Perifeerse neuropaatia mõiste koondas järgmisi eelistermineid: perifeerne sensoorne neuropaatia, perifeerne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia ja perifeerne sensorimotoorne neuropaatia Eakad MRL patsiendid BzmbR-CAP harus olid 42,9% patsientidest vanuses 65...74 aastat ja 10,4% vanuses ≥ 75 aastat. ≥ 75- aastased patsiendid talusid nii BzmbR-CAP kui ka R-CHOP ravi halvemini, kuid tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli BzmbR-CAP rühmas 68%, võrreldes 42%-ga R-CHOP rühmas.

Märkimisväärsed erinevused bortesomiibi monoravi ohutusprofiilis subkutaansel versus intravenoossel manustamisel III faasi uuringus osalenud patsientidel, kellele manustati bortesomiibi subkutaanselt, oli ravist tingitud vähemalt 3. astme toksilisusega kõrvaltoimete üldine esinemissagedus 13% võrra väiksem kui intravenoossel manustamisel ning bortesomiibi ravi katkestamist esines 5% võrra vähem. Subkutaanses rühmas oli kõhulahtisuse, seedetrakti- ja kõhuvalu, asteeniliste seisundite, ülemiste hingamisteede infektsioonide ja perifeersete neuropaatiate üldine esinemissagedus 12%...15% võrra väiksem kui intravenoosses rühmas. Lisaks oli vähemalt 3. astme perifeersete neuropaatiate esinemissagedus 10% väiksem ning perifeersete neuropaatiate tõttu ravi katkestamist esines subkutaanses rühmas 8% vähem kui intravenoosses rühmas. Kuuel protsendil patsientidest esines kõrvaltoimena lokaalne reaktsioon subkutaansele manustamisele, milleks oli enamasti punetus. Nähud taandusid keskmiselt 6 päevaga, kahel patsiendil oli vaja annust kohandada. Kahel patsiendil (1%) esinesid rasked reaktsioonid; 1 juhul kihelus ja 1 juhul punetus.

Raviaegne suremus oli subkutaanse ravi rühmas 5% ja intravenoosse ravi rühmas 7%. 18%-l subkutaanses rühmas ja 9%-l intravenoosses rühmas oli surma põhjuseks „progresseeruv haigus“.

Retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsientide kordusravi Uuringus, kus bortesomiibi kordusravi manustati 130 retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsiendile, kes varem olid saanud vähemalt osalise ravivastuse bortesomiibi sisaldava raviskeemiga, olid kõige levinumad kõikide raskusastmetega kõrvaltoimetest, mis esinesid vähemalt 25% patsientidest trombotsütopeenia (55%), neuropaatia (40%), aneemia (37%), kõhulahtisus (35%) ja kõhukinnisus (28%). Kõikide raskusastmetega perifeerset neuropaatiat ja ≥ 3. raskusastme perifeerset neuropaatiat täheldati vastavalt 40% ja 8,5% patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Patsientidel, kes on saanud bortesomiibi kaks korda suuremas annuses kui ette nähtud, on esinenud sümptomaatilist hüpotensiooni ja letaalse lõppega trombotsütopeeniat. Prekliinilised kardiovaskulaarse ohutuse farmakoloogilised uuringud, vt lõik 5.3.

Bortesomiibi üleannustamise puhuks pole teada spetsiifilist antidooti. Üleannustamise korral jälgida patsiendi elulisi näitajaid ning rakendada sobivat toetavat ravi, et säilitada vererõhku (nt vedelike manustamine, vasopressorid ja/või inotroopsed ravimid) ja kehatemperatuuri (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XG01.

Toimemehhanism Bortesomiib on proteasoomi inhibiitor. Ravim inhibeerib spetsiifiliselt 26S proteasoomi kümotrüpsiinisarnast aktiivsust imetajarakkudes. 26S proteasoom on suur valgukompleks, mis lagundab ubikitineeritud valke. Ubikitiini-proteasoomi rada omab olulist osa spetsiifiliste proteiinide metabolismis, säilitades rakkudes homeostaasi. 26S proteasoomi inhibeerimine väldib nimetatud spetsiifiliste valkude proteolüüsi ja mõjutab mitmeid rakusiseseid signaalkaskaade, mille tulemusena vähirakk hävib.

Bortesomiib on proteasoomi suhtes kõrge selektiivsusega. Kontsentratsioonide 10 μM juures ei inhibeeri bortesomiib ühtegi paljudest skriinitud retseptoritest ja proteaasidest ning on proteasoomi suhtes üle 1500 korra selektiivsem kui järgneva seostuva ensüümi suhtes. Proteasoomi inhibeerimise kineetikat hinnati in vitro ning leiti, et bortesomiib dissotsieerub proteasoomilt poolväärtusajaga t 20 minutit, mis näitab, et proteasoomi inhibeerimine bortesomiibi poolt on pöörduv. Bortesomiibi poolt vahendatud proteasoomi inhibeerimine mõjutab vähirakku mitmel viisil, sealhulgas (kuid mitte ainult) regulatoorsete valkude kaudu, mis kontrollivad rakutsükli progressiooni ja nukleaarfaktor kappa B (NF-kB) aktivatsiooni. Proteasoomi inhibeerimine peatab rakutsükli ja põhjustab raku apoptoosi. NF-kB on transkriptsioonifaktor, mille aktivatsioon on vajalik erinevates tumorogeneesi etappides, nagu rakkude kasv ja elulemus, angiogenees, rakkudevahelised interaktsioonid ja metastaseerumine. Müeloomi puhul mõjutab bortesomiib müeloomiraku interakteerumisvõimet luuüdi mikrokeskkonnaga.

Uuringud on näidanud, et bortesomiib toimib tsütotoksiliselt erinevatele vähirakkude tüüpidele ning et vähirakud on proteasoomi inhibeerimise pro-apoptootilisele toimele tundlikumad kui normaalsed rakud. Mitmetest prekliinilistest tuumorimudelites, sh hulgimüeloomi korral, põhjustab bortesomiib tuumori kasvu peatumist in vivo.

Andmed in vitro, ex vivo ja loommudelitest näitavad, et bortesomiib suurendab osteoblastide diferentseerumist ja aktiivsust ning inhibeerib osteoklastide funktsiooni. Neid toimeid on täheldatud hulgimüeloomiga ja kaasuva kaugelearenenud osteolüütilise haigusega patsientidel, keda raviti bortesomiibiga.

Kliiniline efektiivsus eelnevalt ravimata hulgimüeloomi korral: 682 patsiendiga prospektiivne III faasi rahvusvaheline randomiseeritud (1 : 1) avatud kliiniline uuring (MMY-3002 VISTA) viidi läbi eesmärgiga kindlaks teha, kas bortesomiibi (1,3 mg/m2 intravenoosse süstena) kasutamisel kombinatsioonis melfalaani (9 mg/m2) ja prednisooniga (60 mg/m2) paraneb aeg progresseerumiseni (time to progression, TTP), võrreldes melfalaani (9 mg/m2) ja prednisooni (60 mg/m2) kasutamisega eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel. Ravi kestis maksimaalselt 9 tsüklit (ligikaudu 54 nädalat) ja lõpetati varem kas haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tõttu. Uuringus osalenud patsientide mediaanvanus oli 71 aastat, 50% olid meessoost, 88% europiidsest rassist ning Karnofsky sooritusvõime mediaanskoor oli neil patsientidel 80. IgG/IgA/kerge ahela müeloom oli 63%/25%/8% juhtudest, hemoglobiini mediaanväärtus oli 105 g/l ning trombotsüütide mediaanhulk oli 221,5 × 109/l. Patsientide hulk, kellel oli kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min, oli mõlemas ravirühmas ühesugune (3%). Etteplaneeritud vaheanalüüsi ajal saabus esmane tulemusnäitaja (aeg progresseerumiseni) ning M+P grupi patsiendid viidi üle Bzmb+M+P ravile. Uuringuperioodi mediaan oli 16,3 kuud. Lõplikku elulemust hinnati uuesti pärast uuringuperioodi, mille kestvuse mediaan oli 60,1 kuud. Bzmb+M+P ravigrupis täheldati statistiliselt olulist kasu elulemusele (riskisuhe = 0,695; p = 0,00043), vaatamata järgnevatele ravidele, sealhulgas bortesomiibi-põhistele raviskeemidele. Bzmb+M+P ravigrupis oli elulemuse mediaan 56,4 kuud, võrreldes 43,1 kuuga M+P ravigrupis. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 11: Tabel 11: Efektiivsuse tulemused pärast lõpliku elulemuse andmete ajakohastamist VISTA uuringus

Efektiivsuse tulemusnäitaja Bzmb+M+P M+P Aeg progresseerumiseni Juhud n (%) 101 (29) 152 (45) Mediaana (95% CI) 20,7 kuud 15,0 kuud Riskitiheduste suheb 0,54 (95% CI) (0,42, 0,70) p-väärtus c 0,000002 Progresseerumisvaba elulemus Juhud n (%) 135 (39) 190 (56) Mediaana (95% CI) 18,3 kuud 14,0 kuud Riskitiheduste suheb 0,61 (95% CI) (0,49, 0,76) p-väärtus c 0,00001 Üldine elulemus* Juhud (surmad) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4) Mediaana 56,4 kuud 43,1 kuud (95% CI) (52,8; 60,9) (35,3; 48,3) Riskitiheduste suheb 0,695 (95% CI) (0,567, 0,852) p-väärtus c 0,00043 Ravivastuse määr n = 337 n = 331 populatsioone n = 668 CRf n (%) 102 (30) 12 (4) PRf n (%) 136 (40) 103 (31) nCR n (%) 5 (1) 0 CR+PRf n (%) 238 (71) 115 (35) p-väärtusd < 10-10 Seerumi M-proteiini taseme n = 336 n = 331

Efektiivsuse tulemusnäitaja Bzmb+M+P M+P langus populatsioong n = 667 >= 90% n (%) 151 (45) 34 (10) Aeg esimese vastuseni CR + PR korral Mediaan 1,4 kuud 4,2 kuud Mediaannea vastuse kestus CRf 24,0 kuud 12,8 kuud CR+PRf 19,9 kuud 13,1 kuud Aeg järgmise ravini Juhud n (%) 224 (65,1) 260 (76,9) Mediaana 27,0 kuud 19,2 kuud (95% CI) (24,7, 31,1) (17,0, 21,0) Riskitiheduste suheb 0,557 (95% CI) (0,462, 0,671) p-väärtus c < 0,000001 a Kaplan-Meieri hinnang. b Riskisuhte hinnang põhineb Coxi proportsionaalsel riskimudelil ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: β2- mikroglobuliin, albumiin ja piirkond. Riskisuhe alla 1 näitab eelist VMP-le. c Nominaalne p-väärtus, mis põhineb stratifitseeritud log-rank analüüsile ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: β2- mikroglobuliin, albumiin ja piirkond. d p-väärtus ravivastuse määrale (CR+PR), mis on saadud Cochran-Mantel-Haenszel hii-ruut testist ja kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks. e Ravivastuse aspektist hinnati osalejaid, kellel oli uuringusse lülitamisel mõõdetav haigus f CR = täielik ravivastus; PR = osaline ravivastus. EBMT kriteeriumid g Kõik sekretoorse haigusega randomiseeritud patsiendid * Uus elulemuse hinnang põhines uurimisperioodil mediaanse kestvusega 60,1 kuud CI = usaldusintervall Patsiendid, kellele sobib tüvirakkude transplantatsioon Kaks avatud mitmekeskuselist randomiseeritud III faasi uuringut (IFM-2005-01, MMY-3010) viidi läbi bortesomiibi ohutuse ja efektiivsuse tõestamiseks eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientide induktsioonravina kahe- ja kolmekomponentse kemoterapeutikumide kombinatsiooniga enne tüvirakkude transplantatsiooni. Uuringus IFM-2005-01 võrreldi bortesomiibi kombinatsiooni deksametasooniga (BzmbDx, n = 240) vinkristiin-doksorubitsiin-deksametasooni kombinatsiooniga (VDDx, n = 242). BzmbDx rühma patsiendid said neli 21-päevast ravikuuri, iga tsükkel koosnes bortesomiibist (1,3 mg/m2 manustati intravenoosselt kaks korda nädalas päevadel 1, 4, 8 ja 11) ja suukaudsest deksametasoonist (40 mg ööpäevas, esimese ja teise tsükli ajal päevadel 1 kuni 4 ja päevadel 9 kuni 12, kolmanda ja neljanda tsükli ajal päevadel 1 kuni 4). Autoloogsete tüvirakkude transplantatsioon teostati 198 (82%) VDDx rühma patsiendil ja 208 (87%) BzmbDx rühma patsiendil; enamusel patsientidest teostati üksainus transplantatsiooni protseduur. Patsientide demograafilised ja ravieelsed haiguse näitajad olid ravirühmades sarnased. Uuringupatsientide vanuse mediaanväärtus oli 57 aastat, neist 55% olid meessoost ja 48% patsientidest olid kõrgriski tsütogeneetilised markerid. Ravi kestuse mediaanväärtus oli VDDx rühmas 13 nädalat ja BzmbDx rühmas 11 nädalat. Mõlemas rühmas oli teostatud ravitsüklite mediaanväärtus 4 tsüklit. Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli induktsioonijärgne ravivastuse määr (CR+nCR). Statistiliselt olulist CR+nCR erinevust täheldati bortesomiibi ja deksametasooni kombinatsiooni rühma kasuks. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid transplantatsioonijärgse ravivastuse määr, (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), progresseerumisvaba elulemus ja üldine elulemus. Peamised efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis 12.

Tabel 12: Efektiivsuse tulemused uuringus IFM-2005-01 Tulemusnäitaja BzmbDx VDDx OR; 95% CI; P-väärtusa IFM-2005-01 N = 240 (ITT N = 242 (ITT Ravivastuse määr (RR) (induktsioonijärgne) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI) Ravivastuse määr (RR) (transplantatsioonijärgne)b CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI) CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; nCR = peaaegu täielik ravivastus; ITT = ravikavatsus; RR = ravivastuse määr; Bzmb = bortesomiib; BzmbDx = bortesomiib, deksametasoon; VDDx = vinkristiin, doksorubitsiin, deksametasoon; VGPR = väga hea osaline ravivastus; PR = osaline ravivastus, OR = šansside suhe. * Esmane tulemusnäitaja a Ravivastuse määrade OR põhineb Mantel-Haenszeli üldistel šansside suhete määradel stratifitseeritud tabelites; p-väärtused tuginevad Cochran-Mantel-Haenszeli analüüsile. b Viitab ravivastusele pärast teist transplantatsiooni patsientidel, kellel teostati teine transplantatsioon (42/240 [18%] BzmbDx grupis ja 52/242 [21%] VDDx grupis). Märkus. OR > 1 näitab Bzmb-d sisaldavast induktsioonravist saadavat kasu Bortesomiibi induktsioonravi kombinatsioonis talidomiidi ja deksametasooniga [BzmbTDx, n = 130] võrreldi uuringus MMY-3010 talidomiid-deksametasoonraviga [TDx, n = 127]. BzmbTDx rühma patsiendid said kuus 4-nädalast ravikuuri, mille koosseisu kuulusid bortesomiib (1,3 mg/m2 kaks korda nädalas päevadel 1, 4, 8 ja 11, seejärel 17-päevane ravivaba periood päevast 12 kuni päevani 28), deksametasoon (40 mg suukaudselt päevadel 1 kuni 4 ja päevadel 8 kuni 11) ja talidomiid (suukaudselt 50 mg ööpäevas päevadel 1...14, suurendades annust 100 mg-ni päevadel 15...28 ja seejärel kuni annuseni 200 mg ööpäevas). Üks ühekordne tüvirakkude transplantatsioon teostati 105 (81%) BzmbTDx rühma patsiendil ja 78 (61%) TDx rühma patsiendil. Patsientide demograafilised ja ravieelsed haiguse näitajad olid ravirühmades sarnased. BzmbTDx ja TDx rühma patsientide vanuse mediaanväärtus oli vastavalt 57 versus 56 aastat, valgest rassist oli 99% versus 98% patsientidest, meessoost patsiente oli 58% versus 54%. 12% BzmbTDX rühma patsientidest klassifitseerus tsütogeneetiliselt kõrgriskipatsientideks, võrreldes 16%-ga TDx rühma patsientidest. Ravi kestuse mediaanväärtus oli 24,0 nädalat ja manustatud ravitsüklite mediaanväärtus oli 6,0 ja see oli sarnane kõigis ravirühmades. Uuringu esmasteks efektiivsuse tulemusnäitajateks olid induktsioonijärgsed ja transplantatsioonijärgsed ravivastuse määrad (CR+nCR). Statistiliselt olulist CR+nCR erinevust täheldati selle ravirühma kasuks, milles rakendati bortesomiibi kombinatsioonravi deksametasooni ja talidomiidiga. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid progresseerumisvaba elulemus ja üldine elulemus. Peamised efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 13. Tabel 13: Efektiivsuse tulemused uuringus MMY-3010 Tulemusnäitaja BzmbTDx TDx OR; 95% CI; P-väärtusa MMY-3010 N = 130 (ITT N = 127 (ITT *Ravivastuse määr (RR) (induktsioonijärgne) 49,2 (40,4; 58,1) 17,3 (11,2; 25,0) 4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a CR+nCR 84,6 (77,2; 90,3) 61,4 (52,4; 69,9) 3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a CR+nCR+PR% (95% CI) *Ravivastuse määr (RR) (transplantatsioonijärgne) 55,4 (46,4; 64,1) 34,6 (26,4; 43,6) 2,34 (1,42; 3,87); 0,001a CR+nCR 77,7 (69,6; 84,5) 56,7 (47,6; 65,5) 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a CR+nCR+PR% (95% CI)

CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; nCR = peaaegu täielik ravivastus; ITT = ravikavatsus; RR = ravivastuse määr; Bzmb = bortesomiib; BzmbTDx = bortesomiib, talidomiid, deksametasoon; TDx = talidomiid, deksametasoon; PR = osaline ravivastus; OR = šansside suhe * Esmane tulemusnäitaja a Ravivastuse määrade OR põhineb Mantel-Haenszeli üldistel šansside suhete määradel stratifitseeritud tabelites; p-väärtused tuginevad Cochran Mantel-Haenszeli testile. Märkus. OR > 1 näitab Bzmb-d sisaldavast induktsioonravist saadavat kasu Kliiniline efektiivsus retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomi korral Bortesomiibi (intravenoosse süstena) ohutust ja efektiivsust soovitusliku annuse 1,3 mg/m2 juures on uuritud kahes uuringus: III faasi randomiseeritud, võrdlevas uuringus (APEX) deksametasooniga 669 patsiendil retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga, kes olid eelnevalt saanud ravi 1...3 skeemi järgi, ja II faasi ilma võrdlusgrupita uuringus 202 patsiendil retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga, kes olid eelnevalt saanud ravi vähemalt 2 skeemi järgi ning kelle haigus pärast viimast ravi progresseerus. III faasi uuringus oli bortesomiibi ravi järgselt oluliselt pikem aeg progresseerumiseni, elulemus pikenes oluliselt ja ravivastusega patsientide hulk oli märksa suurem deksametasooniga võrreldes (vt tabel 14). Need tulemused esinesid nii kõigi patsientide osas kui ka nende patsientide osas, kes olid saanud eelnevalt ravi 1 skeemi järgi. Uuringueelselt planeeritud tulemuste vaheanalüüsi ajal otsustas uuringut jälgiv komitee lõpetada deksametasoonravi ja kõigile patsientidele, kes said deksametasooni, pakuti ravi bortesomiibiga sõltumata nende haiguse senisest kulust. Seoses sellise varase ravi ümberlülitamisega on patsientide uuringujärgne elulemuse mediaan 8,3 kuud. Üldine elulemus oli oluliselt pikem ja ravivastus oluliselt parem bortesomiibi raviga nii eelneva ravi suhtes refraktaarsetel patsientidel kui ka neil, kes seda polnud. 669-st kaasatud patsiendist olid 245 (37%) 65-aastased või vanemad. Ravivastuse parameetrid ja TTP (aeg progresseerumiseni) jäid bortesomiibi grupis oluliselt paremaks sõltumata vanusest. Sõltumata ravieelsest β -mikroglobuliini kontsentratsioonist, olid bortesomiibi grupis kõik efektiivsuse näitajad (TTP ja üldine elulemus, samuti ravivastus) oluliselt paremad. II faasi refraktaarsete patsientide ravivastust hindas sõltumatu komitee ning selle kriteeriumid vastasid Euroopa Luuüdi Transplantatsiooni Grupi (European Bone Marrow Transplant Group) poolt kehtestatutele. Kõigi uuringus osalenud patsientide elulemuse mediaan oli 17 kuud (vahemik < 1 kuni 36+ kuud). Elulemus oli pikem, kui konsultantideks olnud kliiniliste uurijate poolt sarnasele patsientide kontingendile pakutud elulemuse pikkuse mediaan kuus kuni üheksa kuud. Hinnates tulemusi mitmemuutujalise analüüsi metoodikat kasutades, selgus, et ravivastuse saavutamine osutus sõltumatuks müeloomi tüübist, patsiendi seisundist, 13. kromosoomi deletsiooni olemasolust ning eelnevate raviskeemide arvust ja tüübist. Patsientidel, kellel oli eelnevalt kasutatud 2...3 raviskeemi, ilmnes ravivastus 32% (10/32), ning neil, kellel kasutati enam kui 7 raviskeemi, ilmnes vastus 31% (21/67). Tabel 14: Haiguse lõpete ülevaade III faasi (APEX) ja II faasi uuringutes

Ajaga seotud Bzmb Dex Bzmb Dex Bzmb Dex Bzmb sündmused n = 333a n = 336a n = 132a n = 119a n = 200a n = 217a n = 202a TTP, päevades 189b 106b 212d 169d 148b 87b 210 [95% CI] [148, 211] [86, 128] [188, [105, [129, [84, 107] [154, 1 aasta elulemus, 80d 66d 89d 72d 73 62 60

% [74, 85] [59, 72] [82, 95] [62, 83] [64, 82] [53, 71] [95% CI] Parim Bzmb Dex Bzmb Dex Bzmb Dex Bzmb ravivastus n = 315c n = 312c n = 128 n = 110 n = 187 n = 202 n = 193 (%) CR 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** CR+nCR 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)** CR+ nCR + PR 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)** CR+nCR+PR+M 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** R Kestuse 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385* mediaan päevad (kuud) Aeg 43 43 44 46 41 27 38* ravivastuseni CR+PR (päevad) a ITT (Intent to treat, ravikavatsuslik) populatsioon b p-väärtus, mis on saadud stratifitseeritud log-rank analüüsist; ravigrupi järgi analüüsimine välistab eelneva ravi alusel stratifitseerimise, p < 0,0001 c Ravivastuse aspektist hinnati osalejaid, kellel oli uuringusse lülitamisel mõõdetav haigus ja kes said vähemalt ühe annuse uuritavat ravimit. d p-väärtus, mis on saadud Cochran-Mantel-Haenszel hii-ruut testist ja kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks; ravigrupi järgi analüüsimine välistab eelneva ravi alusel stratifitseerimise * CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA: Not applicable = pole kohaldatav, NE: Not estimated = pole hinnatav TTP = aeg progresseerumiseni CI = usaldusintervall Bzmb = bortesomiib; Dex = deksametasoon CR = täielik ravivastus; nCR = peaaegu täielik ravivastus PR = osaline ravivastus; MR = minimaalne ravivastus II faasi uuringus manustati neile patsientidele, kes ei saanud ainult bortesomiibiga optimaalset ravivastust, lisaks suurtes annustes deksametasooni. Uuringuprotokoll lubas patsientidele manustada deksametasooni juhtudel, kui neil üksnes bortesomiibi raviga ei saavutatud piisavat ravivastust. Lisaks bortesomiibile manustati sellise skeemi järgi deksametasooni kokku 74 patsiendile ja saavutatud ravivastust hinnati. Kombinatsioonraviga saavutati täielik ravivastus või vastuse paranemine [MR (11%) või PR (7%)] 18% patsientidest. Kliiniline efektiivsus bortesomiibi subkutaansel manustamisel retsidiveerunud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel Avatud juhuvalikuga III faasi mitte-halvemuse uuringus võrreldi subkutaanselt ja intravenoosselt manustatud bortesomiibi ohutust ja efektiivsust. Uuringus osales 222 retsidiveerunud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsienti, kellele manustati 8 tsükli jooksul juhuvaliku alusel bortesomiibi annuses 1,3 mg/m2 kas subkutaanselt või intravenoosselt, suhtega 2 : 1. Patsiendid, kellel ei saavutatud bortesomiibi monoteraapiaga 4 tsükli jooksul optimaalset ravivastust (see oli täielikust ravivastusest [Complete Response, CR] väiksem), lubati manustada 20 mg deksametasooni ööpäevas bortesomiibi manustamise päeval ja sellele järgnenud päeval. Uuringust välistati patsiendid, kellel ravieelselt oli perifeerse neuropaatia aste ≥ 2 või trombotsüütide hulk < 50 000/µl. Ravivastust oli võimalik hinnata kokku 218 patsiendil.

Selle uuringu tulemused vastasid esmasele eesmärgile, ravivastuse määra mittehalvemusele (CR+PR) pärast bortesomiibi monoteraapia 4 tsüklit nii subkutaansel kui intravenoossel manustamisel, mõlemas rühmas oli see 42%. Ka ravivastusega ja tüsistuseni kulunud ajaga sekundaarsed tulemusnäitajad olid subkutaansel ja intravenoossel manustamisel ühesugused (Tabel 15).

Tabel 15: Subkutaanselt ja intravenoosselt manustatud bortesomiibi efektiivsuse võrdleva analüüsi kokkuvõte Hinnatava ravivastusega n = 73 n = 145 populatsioon Ravivastuse määr pärast 4 tsüklit n (%) ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42) p-väärtusa 0,00201 CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n(%) 4 (5) 9 (6) Ravivastuse määr pärast 8 tsüklit n (%) ORR (CR+PR) 66 (52) 76 (52) p-väärtusa 0,0001 CR n (%) 9 (12) 15 (10) PR n (%) 29 (40) 61 (42) nCR n(%) 7 (10) 14 (10) Ravikavatsuslik populatsioonb n = 74 n = 148 Aeg progresseerumiseni (TTP), 9,4 10,4 kuudes (95% CI) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7) Riskisuhe (95% CI)c 0,839 (0,564; 1,249) p-väärtusd 0,38657 Progresseerumisvaba elulemus, 8,0 10,2 kuudes (95% CI) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8) Riskisuhe (95% CI)c 0,824 (0,574; 1,183) p-väärtusd 0,295 1-aastane üldine elulemus (%)e 76,7 72,6 (95% CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0) a p-väärtus on mittehalvemuse hüpoteesi hindamiseks, mille järgi SC harus säilib vähemalt 60% ulatuses IV haru ravivastuse määr. b Uuringus osales 222 uuritavat; bortesomiibi manustati raviks 221 uuritavale c Riskisuhte hinnang põhineb Coxi mudelil ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: ISS-klassifikatsioon ja eelnevate raviskeemide arv. d Stratifikatsiooniteguritele kohandatud logaritmiline astaktest: ISS-klassifikatsioon ja eelnevate raviskeemide arv. e Jälgimisperioodi kestuse mediaan oli 11,8 kuud Bortesomiibi kombineeritud ravi pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga (uuring DOXIL-MMY- 3001) III faasi randomiseeritud paralleelrühmadega avatud mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas 646 patsienti, võrreldi bortesomiibi pluss pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini ja bortesomiibi monoteraapia ohutust ja efektiivsust hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid eelnevalt saanud ravi vähemalt 1 korral ning kelle haigus ei olnud progresseerunud antratsükliinipõhise ravi ajal. Esmaseks tulemusnäitajaks oli TTP (aeg progresseerumiseni), teisesteks tulemusnäitajateks OS ja ORR (CR+PR), vastavalt EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) kriteeriumitele. Protokollitud vaheanalüüs (249 TTP juhu alusel) põhjustas efektiivsuse uuringu varajase lõpetamise. Selles vaheanalüüsis selgus, et patsientidel, kes said kombineeritud ravi bortesomiibi ja pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga, vähenes TTP risk 45% (95% CI; 29...57%, p < 0,0001). Bortesomiibi

monoteraapiat saanud patsientidel oli TTP mediaanväärtus 6,5 kuud, bortesomiibi koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga saanud patsientidel aga 9,3 kuud. Nende tulemuste alusel, ehkki need ei olnud täielikud, koostati protokollitud lõplik analüüs. Üldise elulemuse lõplikul analüüsil, mis viidi läbi pärast jälgimisperioodi mediaani 8,6 aastat, ei leitud olulisi erinevusi kahe raviharu üldise elulemuse määrades. Üldise elulemuse mediaan bortesomiibi monoteraapia patsientide seas oli 30,8 kuud (95% CI; 25,2...36,5 kuud) ja bortesomiibi pluss pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini kombineeritud ravi rühmas 33,0 kuud (95% CI; 28,9...37,1 kuud). Bortesomiibi kombineeritud ravi deksametasooniga Kuna puudus vahetu võrdlus bortesomiibi ja bortesomiibi ning deksametasooni kombinatsiooni vahel progresseeruva hulgimüeloomiga patsientidel, siis viidi läbi statistiliselt sobitatud paaride analüüs, et võrrelda uuringutulemusi, mis pärinesid bortesomiibi ja deksametasooni kombinatsiooni mitterandomiseeritud harust (II faasi avatud uuring MMY-2045), tulemustega, mis saadi bortesomiibi monoteraapia harudest erinevates III faasi randomiseeritud uuringutes (M34101-039 [APEX] ja DOXIL MMY-3001) sama näidustuse korral. Sobitatud paaride analüüs on statistiline meetod, mille korral ravirühma patsiente (nt bortesomiibi kombinatsioonis deksametasooniga) ja võrdlusrühma patsiente (nt bortesomiibi) võrreldakse paarikaupa, kusjuures paaride moodustamisel võetakse aluseks segavad tegurid. See võimaldab minimeerida segavate tegurite mõju ravitoime hindamisel mitterandomiseeritud andmete alusel. Uuringu käigus identifitseeriti sada kakskümmend seitse sobitatud paari. Analüüs näitas, et bortesomiibi monoteraapiaga võrreldes paranesid bortesomiibi ja deksametasooni kombineeritud ravi korral ORR (CR+PR) (šansside suhe 3,769; 95% CI 2,045...6,947; p < 0,001), PFS (riskitiheduste suhe 0,511; 95% CI 0,309...0,845; p = 0,008) ja TTP (riskitiheduste suhe 0,385; 95% CI 0,212...0,698; p = 0,001).

Bortesomiibi kordusravi kohta retsidiveerunud hulgimüeloomi korral on olemas piiratud andmed. II faasi uuring MMY-2036 (RETRIEVE) oli ühe rühmaga avatud uuring, mis viidi läbi tegemaks kindlaks bortesomiibi kordusravi ohutust ja efektiivsust. Sada kolmkümmend hulgimüeloomiga patsienti (≥ 18-aastased), kes varem olid saanud vähemalt osalise ravivastuse bortesomiibi sisaldava raviskeemiga, said kordusravi haiguse progresseerumisel. Vähemalt 6 kuud pärast eelnevat ravi alustati bortesomiibi viimase talutava annuse 1,3 mg/m2 (n = 93) või ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) manustamist 1., 4., 8. ja 11. päeval iga 3 nädala järel kuni 8 tsüklit, kas monoravina või kombinatsioonis deksametasooniga vastavalt ravijuhendile. Deksametasooni manustati kombinatsioonis bortesomiibiga 83 patsiendile 1. ravitsüklis ja täiendavalt 11 patsiendile, kes said deksametasooni bortesomiibi kordusravitsüklite käigus. Esmane tulemusnäitaja oli parim kinnitatud ravivastus kordusravile hinnatuna EBMT kriteeriumite järgi. Üldine parim ravivastus (CR + PR) kordusravile 130 patsiendil oli 38,5% (95% CI: (30,1, 47,4).

Kliiniline efektiivsus eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga (MRL) patsientidel Uuring LYM-3002 oli avatud randomiseeritud III faasi uuring, milles võrreldi bortesomiibi, rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooni kombinatsiooni (BzmbR-CAP; n = 243) ohutust ja efektiivsust rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisooni kombinatsiooniga (R-CHOP; n = 244) eelnevalt ravimata täiskasvanud MRL patsientidel (II, III või IV staadium). BzmbR-CAP haru patsiendid said raviks bortesomiibi (1,3 mg/m2 1., 4., 8. ja 11. päeval, puhkeperiood 12. kuni 21. päeval), rituksimabi 375 mg/m2 intravenoosselt 1. päeval, tsüklofosfamiidi 750 mg/m2 intravenoosselt 1. päeval, doksorubitsiini 50 mg/m2 intravenoosselt 1. päeval ja prednisooni 100 mg/m2 suukaudselt bortesomiibi 21-päevase tsükli 1. kuni 5. päeval. Patsiendid, kelle ravivastus dokumenteeriti esmakordselt 6. ravitsükli ajal, said ravi veel kahe täiendava ravitsükli ulatuses. Esmaseks tulemusnäitajaks oli progresseerumisvaba elulemus sõltumatu uuringukomitee (IRC, Independent Review Committee) hinnangul. Sekundaarsed tulemusnäitajad olid aeg haiguse progresseerumiseni (TTP, time to progression), aeg järgmise lümfoomivastase ravini (TNT, time to next anti-lymphoma treatment), ravivaba intervalli kestus (TFI, duration of treatment free interval),

üldine ravivastus (ORR, overall response rate) ja täieliku ravivastuse (CR/CRu, complete response) määr, üldine elulemus (OS, overall survival) ja ravivastuse kestus.

Demograafilised omadused ja ravieelsed haigusnäitajad olid üldiselt kahes ravirühmas hästi tasakaalustatud: patsientide mediaanvanus oli 66 aastat, 74% olid meessoost, 66% europiidsest rassist ja 32% asiaadid, 69%-l patsientidest olid MRL suhtes positiivsed luuüdi aspiraadi uuringutulemused ja/või MRL suhtes positiivsed luuüdi biopsia uuringutulemused, 54% patsientidest oli rahvusvahelise prognostilise indeksi (IPI, International Prognostic Index) skoor ≥ 3 ja 76%-l oli IV staadiumi haigus. Ravi kestus (mediaan = 17 nädalat) ja jälgimisperioodi kestus (mediaan = 40 kuud) olid mõlemas raviharus võrreldavad. Mõlemas ravirühmas said patsiendid ravi mediaanselt 6 tsükli jooksul, kusjuures 14% BzmbR-CAP rühma isikutest ja 17% R-CHOP rühma patsientidest said ravi veel täiendavalt 2 tsükli jooksul. Mõlemas ravirühmas läbis täieliku ravi enamus patsientidest: BzmbR- CAP rühmas 80% ja R-CHOP rühmas 82%. Efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 16. Tabel 16: Efektiivsuse tulemused uuringus LYM-3002 Efektiivsuse tulemusnäitaja BzmbR-CAP R-CHOP n: ITT patsiendid 243 244 Progresseerumisvaba elulemus (IRC)a Juhud n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRb (95% CI) = 0,63 Mediaanc (95% CI) (kuudes) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) (0,50; 0,79) Ravivastuse määr n: hinnatava ravivastusega patsiendid 229 228 Üldine täielik ravivastus (CR+CRu)f 122 (53,3%) 95 (41,7%) ORe (95% CI) = 1,688 n(%) (1,148; 2,481) Üldine ravivastus (CR+CRu+PR)h 211 (92,1%) 204 (89,5%) ORe (95% CI) = 1,428 n(%) (0,749; 2,722) a Sõltumatu uuringukomitee (IRC) hinnangul (ainult radioloogilised andmed). b Riskisuhte hinnangu aluseks on Coxi mudel, mis on stratifitseeritud vastavalt IPI riskile ja haiguse staadiumile. Riskisuhe < 1 näitab BzmbR-CAP paremust. c Kaplan-Meieri hinnangu piirväärtuste järgi d Vastavalt logaritmilisele astaktestile, mis on stratifitseeritud IPI riski ja haiguse staadiumi järgi. e Kasutati Mantel-Haenszeli üldiste šansside suhete määrade stratifitseeritud tabeleid, stratifikatsioonitegurid olid IPI risk ja haiguse staadium. Šansside suhe (OR) > 1 näitab BzmbR-CAP paremust. f Kaasa arvatud kõik CR+CRu, vastavalt IRC hinnangule, luuüdi uuringule ja LDH-le. g P-väärtus Cochran Mantel-Haenszeli hii-ruut testidest, stratifikatsioonitegurid olid IPI ja haiguse staadium. h Kaasa arvatud kõik radioloogilised CR+CRu+PR vastavalt IRC hinnangule, vaatamata luuüdi uuringule ja LDH kinnitusele. CR = täielik ravivastus; CRu = kinnitamata täielik ravivastus; PR = osaline ravivastus; CI = usaldusintervall, HR = riskitiheduste suhe; OR = šansside suhe; ITT = ravikavatsus Progresseerumisvaba elulemuse mediaan (PFS, progression free survival) oli BzmbR-CAP rühmas 30,7 kuud ja R-CHOP rühmas 16,1 kuud (riskisuhe [HR] = 0,51; p < 0,001). Statistiliselt olulist paremust (p < 0,001) BzmbR-CAP ravirühma kasuks võrreldes R-CHOP rühmaga täheldati TTP (mediaan 30,5 versus 16,1 kuud), TNT (mediaan 44,5 versus 24,8 kuud) ja TFI (mediaan 40,6 versus 20,5 kuud) puhul. Täieliku ravivastuse kestuse mediaan oli BzmbR-CAP rühmas 42,1 kuud võrreldes 18 kuuga R-CHOP rühmas. Üldise ravivastuse kestus oli BzmbR-CAP rühmas 21,4 kuu võrra pikem (mediaan 36,5 kuud versus 15,1 kuud R-CHOP rühmas). Üldise elulemuse (OS, overall survival) lõppanalüüs viidi läbi pärast jälgimisperioodi mediaanse kestusega 82 kuud. OS mediaan oli 90,7 kuud VcR-CAP rühmas, võrreldes 55,7 kuuga R-CHOP rühmas (HR=0,66; p=0,001). Täheldatud lõplik mediaanne erinevus 2 ravirühma üldistes elulemustes oli 35 kuud. Patsiendid, kellel on eelnevalt ravitud kerge ahela (light-chain, AL) amüloidoosi Patsientidel, kellel on eelnevalt ravitud kerge ahela (AL) amüloidoosi, viidi bortesomiibi ohutuse ja efektiivsuse määramiseks läbi avatud, mitterandomiseeritud I/II faasi uuring. Uuringu jooksul ei

täheldatud ohutuse suhtes midagi uut ja eeskätt ei halvendanud bortesomiib sihtorganite (süda, neerud ja maks) kahjustust. 49-st hinnatavast patsiendist, keda raviti maksimaalsete lubatud annustega 1,6 mg/m2 nädalas või 1,3 mg/m2 kaks korda nädalas, teatati ravivastusest 67,3%-l (sh 28,6% CR- määr), mõõdetuna hematoloogilise vastusena (M-proteiin). Nendes annusekohortides oli kombineeritud 1-aastase elulemuse määr 88,1%.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama bortesomiibiga läbi viidud uuringute tulemusi hulgimüeloomiga ja mantelrakulise lümfoomiga laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Lasteonkoloogia grupi (Children’s Oncology Group) poolt läbi viidud II faasi üheharulises toime, ohutuse ja farmakokineetika uuringus hinnati mitme toimeainega reinduktsioon-kemoteraapiale lisatud bortesomiibi toimet pahaloomuliste lümfoidsete kasvajatega (B-eellasrakuline äge lümfoblastleukeemia [ALL], T-rakuline äge lümfoblastleukeemia ja T-rakuline lümfoblastne lümfoom [LL]) lastel ja noortel täiskasvanud patsientidel. Efektiivset mitme toimeainega reinduktsioon- kemoteraapiat manustati kolmes blokis. Bortesomiib manustati ainult 1. ja 2. blokis, et ära hoida võimalikku kumuleeruvat toksilisust samaaegselt 3. blokis manustatavate ravimitega.

1. bloki lõpus hinnati täielikku ravivastust (CR). B-ALL patsientidel, kellel esines haiguse retsidiiv 18 kuu jooksul pärast diagnoosi saamist (n = 27), oli täieliku ravivastuse määr 67% (95% CI: 46; 84); 4 kuu haigusevaba elulemuse määr oli 44% (95% CI: 26; 62). B-ALL patsientidel, kellel esines haiguse retsidiiv 18...36 kuud pärast diagnoosi saamist (n = 33), oli täieliku ravivastuse määr 79% (95% CI: 61; 91) ja 4 kuu haigusevaba elulemuse määr oli 73% (95% CI: 54; 85). T-rakulise ALL esmakordse retsidiiviga patsientide seas (n = 22) oli täieliku ravivastuse määr 68% (95% CI: 45; 86) ja 4 kuu haigusevaba elulemuse määr oli 67% (95% CI: 42; 83). Esitatud efektiivsusandmeid ei loeta ammendavaks (vt lõik 4.2).

Ohutusuuring hõlmas 140 ALL või LL diagnoosiga patsienti mediaanvanusega 10 aastat (vahemikus 1 kuni 26 aastat). Bortesomiib lisamisel standardsele laste B-eellasrakulise ALL kemoteraapia põhiraviskeemile ei täheldatud uusi ohutusalaseid probleeme. Võrreldes varasema kontrolluuringuga, milles patsientidele manustati ainult põhiraviskeemi, esines bortesomiibi sisaldava raviskeemi korral suurema esinemissagedusega järgmisi (≥ 3. aste) kõrvaltoimeid: 1. blokis perifeerne sensoorne neuropaatia (3% versus 0%); iileus (2,1% versus 0%); hüpoksia (8% versus 2%). Selles uuringus puudus informatsioon võimalike kaugtagajärgede või perifeerse neuropaatia juhtumite lahenemise sageduse kohta. Suurema esinemissagedusega täheldati ka ≥ 3. astme neutropeeniaga infektsioone (1. blokis 24% versus 19% ja 2. blokis 22% versus 11%), ALAT tõusu (2. blokis 17% versus 8%), hüpokaleemiat (1. blokis 18% versus 6% ja 2. blokis 21% versus 12%) ja hüponatreemiat (1. Blokis 12% versus 5% ja 2. blokis 4% versus 0).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast intravenoosse boolusannuse 1,0 mg/m2 ja 1,3 mg/m2 manustamist boolusena 11-le hulgimüeloomiga ja üle 50 ml/min kreatiniini kliirensi väärtustega patsiendile, olid esmasannuse keskmised maksimaalsed bortesomiibi kontsentratsioonid plasmas vastavalt 57 ja 112 ng/ml. Järgnevate annuste puhul jäi keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas annuse 1,0 mg/m2 puhul vahemikku 67...106 ng/ml ning annuse 1,3 mg/m2 puhul 89...120 ng/ml. Pärast intravenoosse booluse või subkutaanse süstena manustamist (1,3 mg/m2) hulgimüeloomiga patsientidele (intravenoosses rühmas n = 14, subkutaanses rühmas n = 17) oli korduva annustamise järgne kogu süsteemne ekspositsioon (AUC ) subkutaansel ja intravenoossel manustamisel võrdväärne. Subkutaanse manustamise järgne C (20,4 ng/ml) oli väiksem kui intravenoosse manustamise järel (223 ng/ml). AUC geomeetriline keskmine suhe oli 0,99 ja 90% usaldusintervalliks oli 80,18% kuni 122,80%.

Jaotumine Pärast ühe- või mitmekordse 1,0 mg/m2 või 1,3 mg/m2 annuse intravenoosset manustamist hulgimüeloomiga patsientidele jäi bortesomiibi keskmine jaotumisruumala (Vd) vahemikku 1659...3294 l. See näitab bortesomiibi laialdast levikut perifeersetesse kudedesse. Bortesomiibi kontsentratsioonide vahemikus 0,01...1,0 μg/ml on aine in vitro seonduvus inimplasma valkudega keskmiselt 82,9%. Bortesomiibifraktsiooni seonduvus plasmavalkudega ei olnud kontsentratsioonist sõltuv. Biotransformatsioon In vitro uuringud inimmaksa mikrosoomide ja inim-cDNA-ekspresseeritud tsütokroom P450 ensüümidega on näidanud, et bortesomiib on algselt oksüdatiivselt metaboliseeritud läbi tsütokroom P450 ensüümide 3A4, 2C19 ja 1A2. Peamine metaboolne rada on deboroniseerumine kaheks deboroniseeritud metaboliidi vormiks, mis järgnevalt hüdroksüülitakse mitmeks metaboliidiks. Deboroneeritud bortesomiibi metaboliidid on inaktiivsed kui 26S proteasoomi inhibiitorid.

Eritumine Bortesomiibi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (t )mitmekordsel manustamisel oli vahemikus 40...193 tundi. Bortesomiib eritub pärast esimest annust kiiresti, võrreldes järgnevate annustega. Keskmine totaalne kliirens oli 102 ja 112 l/h esimese annuse järgselt (vastavalt 1,0 mg/m2 ja 1,3 mg/m2) ning oli vahemikus 15...32 l/h ja 18...32 l/h järgnevate annuste järgselt (vastavalt 1,0 mg/m2 ja 1,3 mg/m2). Patsientide erirühmad Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju bortesomiibi farmakokineetikale hinnati I faasi uuringusse värvatud 61 patsiendil, kellel esines peamiselt soliidtuumor koos erinevas astmes maksakahjustusega; esimese ravitsükli jooksul kasutati bortesomiibi annuseid vahemikus 0,5...1,3 mg/m2.

Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega ei muutnud kerge maksakahjustus bortesomiibi annuse suhtes normaliseeritud AUC-d. Kuid mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel suurenesid keskmised annuse suhtes normaliseeritud AUC väärtused ligikaudu 60% võrra. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on soovitatavad väiksemad algannused ning neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2, tabel 6).

Neerukahjustus Viidi läbi farmakokineetiline uuring neerukahjustuse erineva astmega patsientide hulgas; patsiendid jagati vastavalt kreatiniini kliirensi (CrCL) väärtustele järgmistesse gruppidesse: normaalne (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), kerge (CrCL = 40...59 ml/min/1,73 m2, n = 10), mõõdukas (CrCL = 20...39 ml/min/1,73 m2, n = 9) ja raske (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). Samuti lülitati uuringusse dialüüsi patsiendid, kes said ravimit pärast dialüüsi protseduuri (n = 8). Patsientidele manustati bortesomiibi intravenoosselt 0,7...1,3 mg/m2 kaks korda nädalas. Bortesomiibi ekspositsioon (annus-normaliseeritud AUC ja C oli kõigis gruppides samaväärne (vt lõik 4.2). Vanus Bortesomiibi farmakokineetikat kirjeldati pärast seda, kui 104-le ägeda lümfoblastleukeemia (ALL) või ägeda müeloidse leukeemiaga (AML) lapsele (vanuses 2 kuni 16 aastat) manustati kaks korda nädalas bortesomiibi intravenoosseid boolusannuseid 1,3 mg/m2. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal suurenes bortesomiibi kliirens koos kehapindala (KP) suurenemisega. Kliirensi geomeetriline keskmine (%CV) oli 7,79 l/h/m2 (25%), tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala oli 834 l/m2 (39%) ja eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 100 tundi (44%). Pärast KP efekti järgi korrigeerimist ei omanud teised demograafilised näitajad nagu vanus, kehakaal ja sugu kliiniliselt olulist toimet bortesomiibi kliirensile. Bortesomiibi KP-normaliseeritud kliirens oli lastel sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Bortesomiibil on tõestatud genotoksiline potentsiaal. Bortesomiib andis klastogeense (kromosoomide struktuurimuutusi põhjustava) aktiivsuse in vitro uuringus Hiina hamstri ovariaalrakkude kultuuril positiivse tulemuse kontsentratsioonis 3,125 μg/ml, mis oli madalaim hinnatud kontsentratsioon. . Bortesomiib ei andnud positiivset tulemust in vitro mutageensustestis (Amesi test) ja in vivo hiire mikronukleuste testis.

Arengutoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega on näidanud embrüofetaalset letaalsust emasloomale toksiliste annuste kasutamisel, kuid otsest toimet emasloomale mittetoksiliste annuste juures ei leitud. Fertiilsusuuringuid ei ole läbi viidud, kuid üldistes toksilisusuuringutes hinnati ka ravimi mõju reproduktiivsetele kudedele. 6-kuulistes uuringutes rottidega leiti degeneratiivseid muutusi nii munandites kui ka munasarjades. See viitab bortesomiibi võimalikule ebasoodsale mõjule nii meeste kui ka naiste fertiilsusele. Peri- ja postnataalse arengu uuringuid ei ole läbi viidud. Rottide ja ahvidega läbi viidud üldiste mitmetsükliliste toksilisusuuringute andmetel on toksilisuse sihtelunditeks seedetrakt, väljendudes oksendamise ja/või kõhulahtisusena; vereloome- ja lümfikoed, väljendudes perifeerse vere tsütopeenias, lümfaatilise koe atroofias ja luuüdi rakuvaesuses; perifeerne neuropaatia (ahvidel, hiirtel, koertel), mis haarab sensoorsete närvide aksoneid; ning neerud, kus esines kergeid muutusi. Kõigi nimetatud elundite funktsioon on ravi lõppedes osaliselt või täielikult taastuv.

Loomkatsete andmetel läbib bortesomiib hematoentsefaalbarjääri vaid vähesel määral, kui üldse. Selle kliiniline olulisus inimestele ei ole teada.

Kardiovaskulaarse ohutuse alased farmakoloogilised uuringud ahvidel ja koertel näitavad, et bortesomiibi manustamine intravenoosselt kaks kuni kolm korda suuremas annuses kui kliiniliselt soovitatavad annused mg/m2 kohta, põhjustab südame löögisageduse tõusu, kontraktiilsuse vähenemist, hüpotensiooni ja surma. Koertel oli vähenenud südame kontraktiilsuse ja hüpotensiooni korral abi positiivsete inotroopsete ravimite ja vasopressorite manustamisest. Koertel läbi viidud uuringutes täheldati ka korrigeeritud QT-intervalli vähest pikenemist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus Manustamiskõlblikuks muudetud ravimid tuleb kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 8 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C, kui ravimit hoitakse enne manustamist originaalviaalis ja/või süstlas. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitamisaeg ei tohi enne manustamist ületada kokku 8 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml 1. tüüpi tubulaarne värvitust klaasist viaal halli bromobutüülkummist korgiga, mis on suletud helerohelise äranipsatava alumiiniumtihendiga ja sisaldab 3,5 mg bortesomiibi. Viaal on pakendatud läbipaistvasse blisterpakendisse koos aluse ja selle kattega. Üks pakend sisaldab 1 viaali. Viaale pakutakse koos plastkaitsega (ümbris) või ilma.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Üldised hoiatused Bortesomiib on tsütotoksiline aine. Seetõttu tuleb Bortezomib SUN’i käsitseda ja ette valmistada ettevaatusega. Soovitav on kasutada kindaid ja teisi kaitsvaid riideesemeid, takistamaks ravimi sattumist nahale.

Kuna Bortezomib SUN ei sisalda säilitusaineid, tuleb preparaadi käsitsemisel aseptikanõuetest rangelt kinni pidada.

Bortesomiibi tahtmatul intratekaalsel manustamisel on esinenud surmajuhte. Bortezomib SUN on saadaval intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks mõeldud ravimvormina. Bortezomib SUN’i ei tohi manustada intratekaalselt.

Manustamiskõlblikuks muutmise juhend Bortezomib SUN’i tohib lahustada ainult tervishoiutöötaja.

Intravenoosne süste Iga 10 ml Bortezomib SUN’i viaali sisu tuleb ettevaatlikult lahustada 3,5 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, kasutades sobiva suurusega süstalt, ilma viaalilt korki eemaldamata. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab iga ml lahust 1 mg bortesomiibi. Valmis süstelahus on selge ja värvitu, lõplik pH on 4...7. Manustamiskõlblikuks muudetud süstelahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et selles ei leiduks lahustumata osakesi ega esineks värvuse muutusi. Kui lahuses esineb loetletud muutusi, tuleb valmislahus hävitada.

Subkutaanne süste Iga 10 ml Bortezomib SUN’i viaali sisu tuleb ettevaatlikult manustamiskõlblikuks muuta 1,4 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, kasutades sobiva suurusega süstalt, ilma viaalilt korki eemaldamata. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab iga ml lahust 2,5 mg bortesomiibi. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on selge ja värvitu, lõplik pH on 4...7. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et selles ei leiduks lahustumata osakesi ega esineks värvuse muutusi. Kui lahuses esineb loetletud muutusi, tuleb lahus hävitada. Hävitamine Bortezomib SUN on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/16/1102/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. juuli 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. juunil 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH HOOFDDORP HOLLAND

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bortezomib SUN 3,5 mg süstelahuse pulber bortesomiib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 3,5 mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina).

3. ABIAINED

Abiaine: mannitool (E421)

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Ainult subkutaanne või intravenoosne. Võib olla surmav kasutades teisi manustamisteid. Subkutaanne: 2,5 mg/ml lõpliku kontsentratsiooni saamiseks lisage 1,4 ml 0,9% naatriumkloriidi. Intravenoosne: 1 mg/ml lõpliku kontsentratsiooni saamiseks lisage 3,5 ml 0,9% naatriumkloriidi.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSE KORRAL)

TSÜTOTOKSILINE. Erijuhised käsitlemiseks.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10 ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1102/001

13. PARTII NUMBER

Partii

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Bortezomib SUN 3,5 mg süstelahuse pulber bortesomiib Ainult subkutaanne või intravenoosne.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

4. PARTII NUMBER

Partii

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

3,5 mg

6. MUU

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Võib olla surmav kasutades teisi manustamisteid.

Subkutaanne: 2,5 mg/ml lõpliku kontsentratsiooni saamiseks lisage 1,4 ml 0,9% naatriumkloriidi. Intravenoosne: 1 mg/ml lõpliku kontsentratsiooni saamiseks lisage 3,5 ml 0,9% naatriumkloriidi.

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

TSÜTOTOKSILINE