Näidustus: Breyanzi on näidustatud difuusse B-suurrakklümfoomiga (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), kõrge maliigsusega B-rakklümfoomiga (high-grade B-cell lymphoma, HGBCL), primaarse keskseinandi B-suurrakklümfoomiga (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) ja 3B staadiumi follikulaarse lümfoomiga (follicular lymphoma grade 3B, FL3B) täiskasvanud patsientide raviks, kelle haigus on refraktaarne või retsidiveerunud 12 kuu jooksul pärast esmavaliku keemia-immuunravi. Breyanzi on näidustatud refraktaarse või retsidiveerunud DLBCL-i, PMBCL-i ja FL3B-ga täiskasvanud patsientide raviks pärast kahte või rohkemat eelnevat süsteemset ravikuuri. Breyanzi on näidustatud refraktaarse või retsidiveerunud follikulaarse lümfoomiga (follicular lymphoma, FL) täiskasvanud patsientide raviks pärast kahte või enamat eelnevat süsteemset ravikuuri. Breyanzi on näidustatud retsidiveerunud või refraktaarse mantelrakulise lümfoomiga (mantle cell lymphoma, MCL) täiskasvanud patsientide raviks pärast vähemalt kahte süsteemset ravikuuri, sealhulgas Brutoni türosiinkinaasi (BTK) inhibiitoriga.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Breyanzi 1,1...70 × 106 rakku/ml / 1,1...70 × 106 rakku/ml, infusioonidispersioon lisokabtageenmaraleutseel (kimäärse antigeeniretseptoriga [CAR-positiivsed] elujõulised T-rakud)

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.

Enne ravimi saamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Teie arst annab teile patsiendikaardi. Lugege seda hoolikalt ning järgige sellel olevaid juhiseid.
• Näidake patsiendikaarti alati arstile või meditsiiniõele, kui käite ambulatoorsel visiidil või kui lähete haiglasse.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Breyanzi ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Breyanzi Breyanzi sisaldab toimeainet lisokabtageenmaraleutseeli ja seda ravimeetodit nimetatakse raviks geenmuundatud rakkudega.

Breyanzi on valmistatud teie enda vere valgelibledest. Selleks võetakse teilt verd ja sellest eraldatakse valgelibled, mis seejärel saadetakse muundamiseks ja Breyanzi valmistamiseks laborisse.

Milleks Breyanzit kasutatakse Breyanzit kasutatakse täiskasvanutel teatud tüüpi verevähi raviks, mida nimetatakse lümfoomiks ja mis haarab lümfikude, põhjustades valgeliblede kontrollimatut vohamist. Breyanzit kasutatakse järgmiste haiguste puhul:

• difuusne B-suurrakklümfoom,
• kõrge maliigsusega B-rakklümfoom,
• primaarne keskseinandi B-suurrakklümfoom,
• follikulaarne lümfoom,
• mantelrakuline lümfoom.

Kuidas Breyanzi toimib

• Breyanzi rakke on geneetiliselt muundatud, et need tunneksid ära teie organismis olevad lümfoomirakud.
• Kui need rakud seejärel tagasi teie verre viiakse, oskavad need lümfoomirakke ära tunda ja neid rünnata.

2. Mida on vaja teada enne Breyanzi manustamist

Breyanzit ei tohi manustada

• kui olete selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. Kui arvate, et võite olla allergiline, küsige nõu oma arstilt;
• kui teile ei saa manustada ravimeid vere valgeliblede arvu vähendamiseks (seda nimetatakse lümfotsüüte vähendavaks keemiaraviks) (vt ka lõik 3 „Kuidas Breyanzit manustatakse“).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Breyanzi manustamist peate oma arstile ütlema, kui:

• teil on kopsu- või südameprobleeme;
• teil on madal vererõhk;
• teil on infektsioon (nakkus) või muu põletikuline haigus. Infektsiooni ravitakse enne teile Breyanzi manustamist;
• teile on viimase 4 kuu jooksul tehtud teise inimese tüvirakkude siirdamine – siiratud rakud võivad organismi rünnata (siiriku peremehevastane reaktsioon), põhjustades sümptomeid nagu lööve, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus ja verine väljaheide;
• te märkate oma vähi sümptomite süvenemist. Sümptomid võivad olla palavik, nõrkustunne, öine higistamine, kiire kehakaalu vähenemine;
• teil on olnud B- või C-hepatiit või inimese immuunpuudulikkuse viirusnakkus (HIV);
• teid on viimase 6 nädala jooksul vaktsineeritud või plaanite seda teha mõne järgmise kuu

jooksul. Lisateavet vt allpool lõigus „Elusvaktsiinid“. Kui midagi eelnevast kehtib teie kohta (või te ei ole selles kindel), pidage enne Breyanzi manustamist nõu oma arstiga.

Breyanziga ravitud patsientidel võivad tekkida uut tüüpi vähkkasvajad. Pärast ravi Breyanzi ja sarnaste ravimitega on teatatud patsientidest, kellel on tekkinud vähkkasvaja, mis lähtub T-rakkudest (teatud leukotsüüdid ehk vere valgelibled). Pidage nõu oma arstiga, kui teil tekib lümfisõlmede uus turse või nahamuutused, näiteks uued lööbed või sõlmed.

Analüüsid ja kontrollid Enne Breyanzi manustamist teie arst:

• kontrollib teie kopse, südant ja vererõhku;
• otsib infektsiooni tunnuseid; mis tahes infektsioon tuleb välja ravida enne Breyanzi manustamist;
• otsib siiriku peremehevastase reaktsiooni tunnuseid, mis võivad tekkida pärast teiselt isikult pärinevate tüvirakkude siirdamist;
• kontrollib kusihappe sisaldust ja vähirakkude hulka veres. See näitab, kas teil on tõenäosus tuumorilahustussündroomiks nimetatava seisundi tekkeks. Seisundi ennetamiseks võidakse teile ravimeid anda;
• kontrollib, kas teie vähk on süvenenud;
• kontrollib B-hepatiidi, C-hepatiidi ja HIV-infektsiooni olemasolu.

Pärast Breyanzi manustamist

• Kui teil tekivad teatud rasked kõrvaltoimed, peate neist oma arstile või meditsiiniõele kohe teatama, sest need võivad vajada ravi. Vt lõik 4 „Rasked kõrvaltoimed“.
• Arst teeb teile regulaarselt vereanalüüse, sest vererakkude arv võib väheneda.
• Püsige vähemalt 2 nädalat selle raviasutuse läheduses, kus teile Breyanzit manustati. Arst võib teile soovitada seda ka pikemalt teha tagamaks, et protseduurijärgne ravi vastab teie individuaalsetele vajadustele. Vt lõigud 3 ja 4.
• Ärge loovutage siirdamiseks verd, elundeid, kudesid ega rakke.

Selleks et aidata Breyanzi pikaajalisi toimeid paremini mõista, palutakse teil ennast kirja panna registrisse, kuhu jääte jälgimisele vähemalt 15 aastaks.

Lapsed ja noorukid Breyanzit ei tohi manustada alla 18-aastastele lastele ja noorukitele. Muud ravimid ja Breyanzi Teatage oma arstile või meditsiiniõele, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, sh käsimüügiravimeid.

Teavet ravimite kohta, mida teile antakse enne Breyanzi saamist, vt lõik 3.

Immuunsüsteemi mõjutavad ravimid Enne Breyanzi manustamist öelge oma arstile või meditsiiniõele, kui te kasutate mõnda immuunsüsteemi nõrgestavat ravimit, näiteks:

• kortikosteroide.

Seda seetõttu, et need ravimid võivad Breyanzi toimet nõrgendada.

Muud vähiravimid Mõned vähivastased ravimid võivad Breyanzi toimet nõrgendada. Arst kaalub, kas vajate muud vähiravi.

Elusvaktsiinid Teile ei tohi manustada teatud vaktsiine, mida nimetatakse elusvaktsiinideks:

• 6 nädala jooksul enne lühikest keemiaravi kuuri (nn lümfotsüüte vähendav keemiaravi), et teie keha Breyanzi jaoks ette valmistada,
• Breyanziga ravimise ajal,
• pärast ravi immuunsüsteemi taastumise ajal.

Kui teil on vaja end vaktsineerida, pidage nõu oma arstiga.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi manustamist või lümfotsüüte vähendavat ravi nõu oma arstiga. Breyanzi toime rasedatele või imetavatele naistele ei ole teada ning võib kahjustada teie sündimata last või rinnaga toidetavat last.

• Kui te jääte pärast ravi Breyanziga rasedaks või arvate end olevat rase, pidage kohe nõu oma arstiga.
• Enne ravi alustamist tehakse teile rasedustest. Breyanzit tohib manustada ainult siis, kui testi tulemused näitavad, et te pole rase.

Arutage oma arstiga rasestumisvastaste vahendite kasutamise vajadust.

Kui olete saanud Breyanzit, arutage rasedust oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge juhtige autot, töötage masinatega ega osalege vaimset erksust vajavates tegevustes vähemalt 4 nädalat pärast ravi. Breyanzi võib põhjustada unisust, vähendada mõtteerksust ja põhjustada segasust ja krampe (krambihood). Vastavalt teie individuaalsetele vajadustele võib teie arst soovitada teil kauem oodata, enne kui hakkate autot juhtima.

Breyanzi sisaldab naatriumi, kaaliumi ja dimetüülsulfoksiidi (DMSO) Ravim sisaldab kuni 12,5 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) ühes viaalis. See on võrdne 0,6%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel. Ühe annusena võidakse manustada kuni 8 viaali ravimit, mis sisaldab kokku 100 mg naatriumi ehk 5% soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel.

Ravim sisaldab kuni 0,2 mmol (ehk 6,5 mg) kaaliumi ühes annuses. Teie arst arvestab selle kaaliumisisaldusega juhul, kui teie neerud ei tööta korralikult või kui olete piiratud kaaliumisisaldusega dieedil. Ravim sisaldab ka DMSO-d, mis võib põhjustada raskeid ülitundlikkusreaktsioone.

3. Kuidas Breyanzit manustatakse

Patsiendikaart

• Arst annab teile patsiendikaardi. Lugege see hoolikalt läbi ja järgige selles olevaid juhiseid.
• Näidake patsiendikaarti vastuvõtule või haiglasse minnes alati arstile või meditsiiniõele.

Vere andmine Breyanzi valmistamiseks teie vere valgelibledest

Breyanzi on valmistatud teie enda vere valgelibledest

• Teie arst võtab teilt veidi verd, kasutades veenis olevat voolikut (kateeter). Osa teie vere valgelibledest eraldatakse teie verest ja ülejäänud veri viiakse tagasi teie kehasse. Seda nimetatakse leukafereesiks ja see võib kesta 3…6 tundi. Võimalik, et seda protsessi tuleb korrata.
• Seejärel saadetakse teie vere valgelibled Breyanzi valmistamiseks ära.

Muud ravimid, mida manustatakse enne Breyanzit

• Mõni päev enne Breyanzi manustamist tehakse teile lühike keemiaravi kuur. Selle eesmärk on eemaldada olemasolevad vere valgelibled.
• Vahetult enne Breyanzi manustamist antakse teile paratsetamooli ja antihistamiini. Selle eesmärk on vähendada infusioonireaktsioonide ja palaviku tekkeriski.

Kuidas Breyanzit manustatakse

• Arst kontrollib, kas Breyanzi valmistati teie enda verest, kontrollides ravimi etikettidel oleva patsiendituvastusandmete vastavust teie andmetele.
• Breyanzit manustatakse infusioonina (tilguti kaudu) veeni.
• Teile tehakse CD8-positiivsete rakkude infusioonid, seejärel kohe CD4-positiivsete rakkude infusioonid. Infusiooniaeg varieerub, aga tavaliselt on see vähem kui 15 minutit kummagi rakutüübi kohta.

Pärast Breyanzi manustamist

• Püsige vähemalt 2 nädalat selle raviasutuse läheduses, kus teile Breyanzit manustati.
• Esimesel nädalal pärast ravi tuleb teil käia 2 kuni 3 korda raviasutuses, et arst saaks kontrollida, kas teie ravi toimib, ja aidata teid kõrvaltoimete ilmnemisel. Vt lõigud 2 ja 4.

Kui jätate vastuvõtu vahele Helistage niipea kui võimalik oma arstile või ravikeskusesse, et broneerida uus visiit.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Rasked kõrvaltoimed Kui pärast Breyanzi manustamist tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest, teavitage sellest kohe oma arsti:

• palavik, külmavärinad või värisemine, väsimus, kiire või ebakorrapärane südamerütm, peapööritustunne ja õhupuudus – need nähud võivad viidata raskele seisundile, mida nimetatakse tsütokiinide vabanemise sündroomiks;
• segasus, vähenenud erksus (teadvuse taseme alanemine), rääkimisraskused või ebaselge kõne, värisemine (treemor), ärevustunne, pearinglus, peavalu – need võivad olla immuunefektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroomi sümptomid või viidata probleemidele närvisüsteemiga;
• kuumamistunne, palavik, külmavärinad või värisemine – need võivad olla infektsiooni tunnused; infektsioonide põhjused võivad olla: nakkustega võitlevate vere valgeliblede vähesus immunoglobuliinideks nimetatavate antikehade vähesus
• ähmane nägemine, nägemiskaotus või kahekordne nägemine, kõneraskused, käe või jala nõrkus või kohmakus, muutus kõnnakus või tasakaaluprobleemid, isiksusehäired, muutused mõtlemises, mälus ja orienteerumisvõimes, mis põhjustavad segasusseisundi. Need kõik võivad olla tõsise ja surmaga lõppeda võiva ajuhaiguse, progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) sümptomid. Sümptomid võivad alata mitu kuud pärast ravi lõpetamist ning tavaliselt süvenevad need aeglaselt ning järk-järgult nädalate ja kuude jooksul. On oluline, et teie sugulased ja hooldajad on samuti neist sümptomitest teadlikud, kuna nemad võivad märgata sümptomeid, mida te ise ei märka;
• tugev väsimus- või nõrkustunne ja õhupuudus – need võivad viidata vere punaliblede vähesusele (aneemia);
• kergemini tekkivad veritsused või verevalumid – need võivad viidata trombotsüütide ehk vereliistakute vähesusele.

Öelge kohe oma arstile, kui teil tekib pärast Breyanzi manustamist mõni ülaltoodud kõrvaltoimetest, kuna te võite vajada kiiret arstiabi.

Muud võimalikud kõrvaltoimed

Väga sage: võib tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st

• Unehäired
• Madal vererõhk, sealhulgas sellised nähud nagu pearinglus, minestamine või nägemise muutused
• Köha
• Iiveldus või oksendamine
• Kõhulahtisus või kõhukinnisus
• Kõhuvalu
• Pahkluude, käte, jalgade ja näo paistetus
• Lööve.

Sage: võib tekkida kuni 1 inimesel 10-st

• Tasakaalu- või kõnnakuhäired
• Kõrge vererõhk, millega võivad kaasneda väga tugevate peavalude, higistamise või unehäirete nähud
• Muutused nägemises
• Maitsemuutused
• Tuimus ja kirvendus käe- ja jalalabades
• Trombid (soonesisesed verehüübed) või hüübimisprobleemid
• Sooleverejooks
• Vähenenud uriinieritus
• Infusioonireaktsioonid, nt pearinglus, palavik ja õhupuudus

• Fosfaatide vähesus veres
• Hapniku vähesus veres.

Aeg-ajalt: võib tekkida kuni 1 inimesel 100-st

• Uus vähiliik, mis algab teatud tüüpi leukotsüütidest, mida nimetatakse T-rakkudeks (T-rakuline sekundaarne pahaloomuline kasvaja)
• Vähirakkude kiire lagunemine, mille tagajärjel vabanevad vereringesse mürgised jääkained; nähud võivad olla tume uriin koos iivelduse või küljevaluga
• Raske põletikuline seisund – sümptomid võivad olla palavik, lööve; suurenenud maks, põrn ja lümfisõlmed
• Südame nõrkus, mis põhjustab õhupuudust ja pahkluude paistetust
• Vedeliku kogunemine kopsude ümber
• Insult või miniinsuldid
• Krambid või krambihood
• Näolihaste või häälepaelte nõrkus või kogu keha nõrkus
• Ajuturse.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Breyanzit säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karpidel ja viaali etiketil pärast „EXP“.

Säilitada külmutatult vedela lämmastiku aurufaasis (≤ –130 °C).

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Breyanzi sisaldab

• Toimeaine on lisokabtageenmaraleutseel. Iga 4,6 ml viaal sisaldab elujõuliste CAR-positiivsete T-rakkude (CD8-positiivsete rakkude komponent või CD4-positiivsete rakkude komponent) dispersiooni, kumbki rakukomponent tugevusega 1,1 × 106 kuni 70 × 106 elujõulist CAR-positiivset T-rakku milliliitris. Sõltuvalt krüosäilitatud ravimi kontsentratsioonist võib nii CD8-positiivset kui ka CD4-positiivset rakukomponenti olla kuni neljas viaalis.

• Teised koostisosad (abiained) on Cryostor CS10 (sisaldab dimetüülsulfoksiidi ehk DMSO-d), naatriumkloriid, naatriumglükonaat, naatriumatsetaattrihüdraat, kaaliumkloriid, magneesiumkloriid, inimalbumiin, N-atsetüül-DL-trüptofaan, kaprüülhape, süstevesi. Vt lõik 2 „Breyanzi sisaldab naatriumi, kaaliumi ja dimetüülsulfoksiidi (DMSO)“.

Ravim sisaldab geneetiliselt muundatud inimese vererakke.

Kuidas Breyanzi välja näeb ja pakendi sisu Breyanzi on rakkude infusioonidispersioon. See tarnitakse viaalides kergelt läbipaistmatu kuni läbipaistmatu, värvitu kuni kollase või pruunikaskollase dispersioonina. Üks viaal sisaldab 4,6 ml kas CD8-positiivsete või CD4-positiivsete rakkude komponenti.

Müügiloa hoidja Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa Tootja Celgene Distribution B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Holland

BMS Netherlands Operations B.V. Francois Aragostraat 2 2342 DK Oegstgeest Holland

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Swixx Biopharma UAB Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 Tel: + 370 52 369140 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg Swixx Biopharma EOOD N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Teл.: + 359 2 4942 480 Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: + 420 221 016 111 Tel.: + 36 1 301 9797 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Danmark Malta Bristol-Myers Squibb Denmark A.M. Mangion Ltd Tlf: + 45 45 93 05 06 Tel: + 356 23976333 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) Tel: + 31 (0)30 300 2222 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Eesti Norge Swixx Biopharma OÜ Bristol-Myers Squibb Norway AS Tel: + 372 640 1030 Tlf: + 47 67 55 53 50 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Bristol-Myers Squibb A.E. Bristol-Myers Squibb GesmbH Τηλ: + 30 210 6074300 Tel: + 43 1 60 14 30 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

España Polska Bristol-Myers Squibb, S.A. Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel: + 34 91 456 53 00 Tel.: + 48 22 2606400 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. France Portugal Bristol-Myers Squibb SAS Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 S.A. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Tel: + 351 21 440 70 00

Hrvatska România Swixx Biopharma d.o.o. Bristol-Myers Squibb Marketing Services S.R.L. Tel: + 385 1 2078 500 Tel: + 40 (0)21 272 16 19 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Swixx Biopharma d.o.o. Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) Tel: + 386 1 2355 100 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Vistor ehf. Swixx Biopharma s.r.o. Sími: + 354 535 7000 Tel: + 421 2 20833 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Bristol-Myers Squibb S.r.l. Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Tel: + 39 06 50 39 61 Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Bristol-Myers Squibb A.E. Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Τηλ: 800 92666 (+ 30 210 6074300) Tel: + 46 8 704 71 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: + 371 66164750 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

Breyanzit tuleb hoonesiseselt transportida purunemis- ja lekkimiskindlates suletud konteinerites.

Ravim sisaldab inimvererakke. Breyanzit käsitsevad tervishoiutöötajad peavad rakendama asjakohaseid ettevaatusabinõusid (kandma kindaid, kaitseriietust ja kaitseprille), et vältida nakkushaiguste võimalikku ülekandumist. Manustamiseks valmistumine

Enne viaalide sulatamist

• Kontrollige, et patsiendi isik vastaks saatepakendil olevale patsiendituvastusteabele.
• Breyanzi sisaldab elujõulisi CAR-positiivseid T-rakke ja koosneb eraldi CD8-positiivsest ja CD4-positiivsest rakukomponendist; iga rakukomponendi kohta on kaasas eraldi infusioonisertifikaat. Lugege infusioonisertifikaadist (kinnitatud saatepakendi sisepinnale), mitut süstalt on vaja ning millises mahus tuleb CD8-positiivseid ja CD4-positiivseid rakukomponente manustada (süstlaetiketid on infusioonisertifikaadiga kaasas).
• Kinnitage eelnevalt infusiooniks määratud aeg ja ajastage Breyanzi sulatamise algus nii, et see oleks infusiooniks olemas siis, kui patsient valmis on.

Märkus. Kui CAR-positiivsed elujõulised T-rakud (CD8-positiivsed ja CD4-positiivsed rakukomponendid) on sügavkülmkambrist välja võetud, tuleb sulatamine lõpule viia ja rakud üle kanda 2 tunni jooksul.

Viaalide sulatamine

• Kontrollige, et patsiendi isik vastaks väliskarbil ja infusioonisertifikaadil olevale patsiendituvastusteabele.
• Võtke CD8-positiivse rakukomponendi karp ja CD4-positiivse rakukomponendi karp väliskarbist välja.
• Avage iga sisekarp ja kontrollige viaali/viaale visuaalselt kahjustuste suhtes. Kui viaalid on kahjustatud, võtke ühendust tootjaga.
• Võtke viaalid ettevaatlikult karpidest välja, asetage need kaitsvale aluspadjale ja laske toatemperatuuril üles sulada. Sulatage kõik viaalid korraga. Jälgige, et hoiaksite CD8-positiivseid ja CD4-positiivseid rakukomponente eraldi.

Annuse ettevalmistamine

• Olenevalt CAR-positiivsete elujõuliste T-rakkude kontsentratsioonist igas komponendis, võib täisannuse saamiseks vaja minna rohkem kui ühte viaali CD8-positiivseid ja CD4-positiivseid rakukomponente. Iga saadud CD8-positiivse või CD4-positiivse rakukomponendi viaali kohta peab valmis panema eraldi süstla.

Märkus. Kummagi komponendi süstlassetõmmatav ja infundeeritav maht võib olla erinev.

• Üks 5 ml viaal sisaldab väljatõmmatavas kogumahus 4,6 ml CD8-positiivse või CD4-positiivse rakukomponendi T-rakke. Iga komponendi infusioonisertifikaadil on näidatud igasse süstlasse tõmmatav rakkude maht (ml). Kasutage kindlaksmääratud mahu väljatõmbamiseks igast viaalist väikseimat vajalikku (1 ml kuni 5 ml) Luer-lock-otsaga süstalt. 5 ml süstalt ei tohi kasutada väiksema kui 3 ml mahu süstlassetõmbamiseks.
• Esimesena valmistage ette CD8-positiivse rakukomponendi süstlad. Kontrollige, et CD8-positiivse rakukomponendi süstla etiketil olev patsiendituvastusteave vastaks CD8-positiivse rakukomponendi viaali etiketil olevale patsiendituvastusteabele. Kinnitage CD8-positiivse rakukomponendi süstlaetiketid süstlale/süstaldele enne, kui vajaliku mahu süstlasse/süstaldesse tõmbate.
• Korrake samu toiminguid CD4-positiivse rakukomponendiga.

Märkus. Tähtis on veenduda, et iga rakukomponendi maht vastaks vastavas infusioonisertifikaadis näidatud mahule.

Rakkude vajaliku mahu tõmbamine igast viaalist eraldi süstlasse peab toimuma järgmise juhendi järgi:

1. Hoidke sulatatud viaali/viaale püsti ja keerake viaali/viaale rakupreparaadi segamiseks õrnalt tagurpidi. Kui märkate klompe, jätkake viaali(de) tagurpidi keeramist seni, kuni klombid on dispergeerunud ja rakud paistavad olevat ühtlaselt resuspendeeritud.

2. Kontrollige viaali/viaale visuaalselt kahjust uste ja lekete suhtes. Ärge kasutage viaali, kui see on kahjustatud või kui klombid ei dispergeeru; võtke ühendust tootjaga. Vedelik viaalides peab olema kergelt läbipaistmatu kuni läbipaistmatu, värvitu kuni kollane või pruunikaskollane. 3. Tõmmake viaali põhjalt ära polüalumiiniumist kate (kui see on olemas) ja pühkige membraani alkoholilapikesega. Enne jätkamist laske membraanil õhu käes kuivada.

MÄRKUS. Polüalumiiniumist katte puudumine ei mõjuta viaali steriilsust.

4. Hoides viaali/viaale püsti, lõigake viaali õhufiltri avamiseks täpselt filtri kohalt läbi viaali otsas olev hermeetiline voolik.

MÄRKUS. Pange tähele, et valite õige, filtriga vooliku. Lõigake läbi AINULT filtriga voolik.

5. Hoidke 20 G ja 1...1 ½ tolli suurust nõela nii, et nõelaotsa ava on suunatud ravimivõtuava membraanist eemale. a. Ravimivõtuava membraani punkteerimiseks sisestage nõel membraani b. Nõela viaali sisenemisel suurendage nõela nurka järk-järgult.

6. ILMA süstlasse õhku tõmbamata tõmmake ettenähtud annus

(nagu on märgitud infusioonisertifikaadis) aeglaselt süstlasse.

7. Enne jätkamist kontrollige süstalt hoolikalt nähtavate osakeste suhtes. Kui märkate nähtavaid osakesi, võtke ühendust tootjaga.

8. Kontrollige, et CD8-positiivse/CD4-positiivse rakukomponendi maht vastaks

infusioonisertifikaadis märgitud vastava komponendi mahule. Kui maht on kontrollitud, keerake viaal ja süstal horisontaalsesse asendisse ning eemaldage süstal/nõel viaalist.

Võtke ettevaatlikult nõel süstlalt ja korkige süstal.

9. Viaali lekkimise vältimiseks hoidke seda horisontaalses asendis ja pange tagasi karpi.

10. Kasutamata Breyanzi tuleb hävitada.

Manustamine

• ÄRGE kasutage leukotsüüte vähendavat filtrit.
• Tagage totsilizumabi ja hädaabivahendite kättesaadavus enne infusiooni ja toibumise ajal. Erandjuhul, kui totsilizumab ei ole kättesaadav Euroopa Ravimiameti tarneraskuste loetelus loetletud tarneraskuse tõttu, peab raviasutusel olema tagatud totsilizumabi asemel sobivad alternatiivsed meetmed tsütokiinide vabanemise sündroomi raviks.
• Veenduge, et patsiendi isik vastaks patsiendituvastusteabele süstla etiketil, mis on kaasas vastaval infusioonisertifikaadil.
• Kui Breyanzi on süstaldesse tõmmatud, manustage see niipea kui võimalik. Aeg alates sügavkülmkambrist võtmisest kuni patsiendile manustamiseni ei tohi ületada kokku 2 tundi.
• Enne ja pärast iga CD8-positiivse või CD4-positiivse komponendi manustamist loputage infusioonivoolikuid naatriumkloriidi 0,9% (9 mg/ml) intravenoosse süstelahusega.
• Esimesena manustage CD8-positiivne rakukomponent. Lähimat süsteava või Y-haru (lisaliini) kasutades manustatakse CD8-positiivse rakukomponendi kogumaht intravenoosselt infusioonikiirusega ligikaudu 0,5 ml/min.
• Kui CD8-positiivse rakukomponendi rakkude koguannuse manustamiseks on vaja kasutada rohkem kui ühte süstalt, manustage süstaldes olevad mahud järjest, ilma vahet pidamata (välja arvatud juhul, kui annusega viivitamiseks on kliiniline põhjus, nt infusioonireaktsioon). Kui CD8-positiivne rakukomponent on manustatud, loputage voolikuid naatriumkloriidi 0,9% (9 mg/ml) süstelahusega.
• Manustage CD4-positiivne rakukomponent kohe pärast CD8-positiivse rakukomponendi manustamise lõpetamist, järgides samu etappe ja infusioonikiirust nagu CD8-positiivse rakukomponendi korral. Pärast CD4-positiivse rakukomponendi manustamist loputage voolikuid naatriumkloriidi 0,9% (9 mg/ml) süstelahusega, kasutades piisavat kogust, et kogu voolik ja veenikanüül/-kateeter saaksid loputatud. Infusiooniaeg varieerub ja on tavaliselt vähem kui 15 minutit iga komponendi kohta.

Juhusliku kokkupuute korral rakendatavad meetmed

Juhusliku kokkupuute korral tuleb järgida inimpäritolu jäätmematerjali käitlemise kohalikke nõudeid. Tööpinnad ja materjalid, mis võivad olla Breyanziga kokku puutunud, tuleb saasteainetest puhastada sobiva desinfitseerimisvahendiga.

Ravimi hävitamisel rakendatavad ettevaatusabinõud

Kasutamata ravimpreparaat ja kõik materjalid, mis on Breyanziga kokku puutunud (tahked ja vedelad jäätmed), tuleb käidelda ja hävitada kui potentsiaalselt nakkusohtlikud jäätmed kooskõlas inimpäritolu materjalide käitlemise kohalike nõuetega.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Breyanzi 1,1...70 × 106 rakku/ml / 1,1...70 × 106 rakku/ml, infusioonidispersioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2.1 Üldkirjeldus

Breyanzi (lisokabtageenmaraleutseel) on CD19 vastu suunatud geneetiliselt muundatud autoloogne rakupõhine ravim, mis sisaldab kindla rakulise koostisega puhastatud CD8+ ja CD4+ T-rakke, mida on ex vivo eraldi transdutseeritud, kasutades anti-CD19 kimäärset antigeeniretseptorit (chimeric antigen receptor, CAR) ekspresseerivat replikatsioonivõimetut lentiviirusvektorit, mis koosneb üheahelalist varieeruvat fragmenti (scFv) siduvast domeenist, mis on saadud hiire CD19-spetsiifilisest monoklonaalsest antikehast (mAb; FMC63), 4-1BB kostimulatoorse endodomeeni osast ja CD3-tseeta (ζ) ahela signaaldomeenidest ning mittefunktsionaalsest kärbitud epidermaalse kasvufaktori retseptorist (truncated epidermal growth factor receptor, EGFRt).

2.2 Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Breyanzi sisaldab elujõulisi CAR-positiivseid (CAR+) T-rakke, CD8-positiivsete ja CD4-positiivsete rakkude hulk on määratud järgnevalt:

CD8-positiivne rakukomponent

Üks viaal lisokabtageenmaraleutseeli sisaldab partiist sõltuvas kontsentratsioonis autoloogseid T-rakke, mida on geneetiliselt muundatud anti-CD19 kimäärse antigeeniretseptori (CAR-positiivsed elujõulised T-rakud) ekspresseerimiseks. Ravim on pakendatud ühte või mitmesse viaali, mis sisaldavad 5,1...322 × 106 CAR-positiivsete elujõuliste T-rakkude dispersiooni (1,1...70 × 106 CAR-positiivset elujõulist T-rakku/ml), mis on suspendeeritud külmsäilituslahuses.

Üks viaal sisaldab 4,6 ml CD8-positiivset rakukomponenti.

CD4-positiivne rakukomponent

Üks viaal lisokabtageenmaraleutseeli sisaldab partii-spetsiifilises kontsentratsioonis autoloogseid T-rakke, mis on geneetiliselt modifitseeritud CD19-vastase kimäärse antigeeniretseptori (CAR-positiivsed elujõulised T-rakud) ekspresseerimiseks. Ravim on pakendatud ühte või mitmesse viaali, mis sisaldab/sisaldavad 5,1...322 × 106 CAR-positiivsete elujõuliste T-rakkude dispersiooni (1,1...70 × 106 CAR-positiivset elujõulist T-rakku/ml), mis on suspendeeritud krüosäilituslahusesse.

Üks viaal sisaldab 4,6 ml CD4-positiivset rakukomponenti.

Breyanzi annuse saavutamiseks võib olla vaja kasutada rohkem kui ühte viaali CD8-positiivsete rakkude komponenti ja/või CD4-positiivsete rakkude komponenti. Kummagi rakulise komponendi manustatav kogumaht ja vajaminevate viaalide arv võib olla erinev.

Kummagi ravimpreparaadi rakukomponendi kvantitatiivne teave, sealhulgas manustatavate viaalide arv (vt lõik 6), on esitatud infusiooniks vabastamise sertifikaadil (release for infusion certificate, RfIC), mis asub transportimiseks kasutatava krüokonteineri kaane sees. Infusiooniks vabastamise sertifikaat sisaldab annustatavat vajalikku kogumahtu, vajaminevate viaalide arvu ja igast viaalist

annustatavat mahtu, mis põhineb külmutatud elujõuliste CAR-positiivsete T-rakkude kontsentratsioonil. Teadaolevat toimet omavad abiained:

Ravim sisaldab 12,5 mg naatriumi, 6,5 mg kaaliumi ja 0,35 ml (7,5% mahuprotsenti) dimetüülsulfoksiidi ühes viaalis (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonidispersioon (infusioonivedelik).

Kergelt läbipaistmatu kuni läbipaistmatu, värvitu kuni kollane või pruunikaskollane dispersioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Breyanzi on näidustatud difuusse B-suurrakklümfoomiga (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), kõrge maliigsusega B-rakklümfoomiga (high-grade B-cell lymphoma, HGBCL), primaarse keskseinandi B-suurrakklümfoomiga (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) ja 3B staadiumi follikulaarse lümfoomiga (follicular lymphoma grade 3B, FL3B) täiskasvanud patsientide raviks, kelle haigus on refraktaarne või retsidiveerunud 12 kuu jooksul pärast esmavaliku keemia-immuunravi.

Breyanzi on näidustatud refraktaarse või retsidiveerunud DLBCL-i, PMBCL-i ja FL3B-ga täiskasvanud patsientide raviks pärast kahte või rohkemat eelnevat süsteemset ravikuuri.

Breyanzi on näidustatud refraktaarse või retsidiveerunud follikulaarse lümfoomiga (follicular lymphoma, FL) täiskasvanud patsientide raviks pärast kahte või enamat eelnevat süsteemset ravikuuri.

Breyanzi on näidustatud retsidiveerunud või refraktaarse mantelrakulise lümfoomiga (mantle cell lymphoma, MCL) täiskasvanud patsientide raviks pärast vähemalt kahte süsteemset ravikuuri, sealhulgas Brutoni türosiinkinaasi (BTK) inhibiitoriga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Breyanzit peab manustama kvalifitseeritud ravikeskuses.

Ravi tuleb alustada tervishoiutöötaja juhendamisel ja järelevalve all, kellel on pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate ravis kogemusi ning kes on saanud Breyanzi manustamise ja patsientide haldamise väljaõppe.

Tsütokiinide vabanemise sündroomi (cytokine release syndrome, CRS) korral peab enne Breyanzi infusiooni olema kättesaadav vähemalt üks totsilizumabi annus patsiendi kohta ja erakorralise ravi varustus. Raviasutusele peavad totsilizumabi lisaannused olema kättesaadavad 8 tunni jooksul pärast iga eelmist annust. Erandjuhul, kui totsilizumab ei ole Euroopa Ravimiameti raviminappuste registris loetletud nappuse tõttu saadaval, tuleb enne infusiooni totsilizumabi asemel tagada muu ravimeetodi olemasolu tsütokiinide vabanemise sündroomi raviks.

Annustamine

Breyanzi on ette nähtud autoloogseks kasutamiseks (vt lõik 4.4).

Ravi koosneb ühest infundeeritavast annusest, mis sisaldab CAR-positiivsete elujõuliste T-rakkude infusioonidispersiooni ühes või mitmes viaalis. Sihtannus on 100 × 106 CAR-positiivseid elujõulisi T-rakke (mis koosneb CD4-positiivsetest ja CD8-positiivsetest rakukomponentidest sihtsuhtes 1 : 1) vahemikus 44...120 × 106 CAR-positiivseid elujõulisi T-rakke. Vt annuse lisateavet kaasasolevalt infusiooniks vabastamise sertifikaadilt (RfIC).

Enne lümfotsüüte vähendava keemiaravi skeemiga alustamist tuleb veenduda Breyanzi saadavuses.

Et veenduda ravi edasilükkamise vajaduse puudumises, tuleb enne lümfotsüüte vähendava keemiaravi ja Breyanzi manustamist patsiente uuesti kliiniliselt hinnata (vt lõik 4.4).

Eelravi (lümfotsüüte vähendav keemiaravi) Lümfotsüüte vähendav keemiaravi koosneb kolme päeva jooksul intravenoosselt manustatavast tsüklofosfamiidist 300 mg/m2 ööpäevas ja fludarabiinist 30 mg/m2 ööpäevas. Teavet annuse kohandamise kohta neerukahjustuse korral vt tsüklofosfamiidi ja fludarabiini ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Breyanzit manustatakse 2 kuni 7 päeva pärast lümfotsüüte vähendava keemiaravi lõppu.

Kui Breyanzi infusiooni ei tehta kahe nädala jooksul pärast lümfotsüüte vähendava keemiaravi lõpetamist, siis tuleb patsiendil enne infusiooni saamist lümfotsüüte vähendav keemiaravi uuesti läbida (vt lõik 4.4).

Premedikatsioon Infusioonireaktsiooni tekkevõimaluse vähendamiseks on soovitatav manustada premedikatsiooniks paratsetamooli ja difenhüdramiini (25…50 mg, intravenoosselt või suukaudselt) või mõnda muud H -antihistamiini 30…60 minutit enne Breyanzi infusiooni. Süsteemsete kortikosteroidide profülaktilist kasutamist tuleb vältida, kuna nende kasutamine võib mõjutada Breyanzi aktiivsust (vt lõik 4.4).

Jälgimine pärast infusiooni

• Esimese nädala jooksul pärast infusiooni tuleb patsiente kaks kuni kolm korda kontrollida võimaliku CRS-i nähtude ja sümptomite, neuroloogiliste nähtude ja muude toksilisuste suhtes. CRS-i esimeste nähtude või sümptomite ja/või neuroloogiliste tüsistuste korral peab arst kaaluma haiglaravi.

• Pärast esimest nädalat otsustab arst kontrollide sageduse üle oma äranägemisel ning jälgimine peab kestma vähemalt 2 nädalat pärast infusiooni.

• Patsiente tuleb juhendada, et nad püsiksid vähemalt 2 nädalat pärast infusiooni kvalifitseeritud raviasutuse läheduses.

Erirühmad

Inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV), B-hepatiidi viiruse (HBV) ja C-hepatiidi viiruse (HCV) infektsiooniga patsiendid Aktiivse HIV-, HBV- või HCV-nakkusega patsientide osas puudub kliiniline kogemus.

Enne ravimi valmistamiseks rakkude kogumist tuleb skriinida HIV, aktiivse HBV ja aktiivse HCV suhtes. Aktiivse HIV- või aktiivse HCV-infektsiooniga patsientide leukafereesimaterjali ei aktsepteerita Breyanzi valmistamiseks (vt lõik 4.4). Neerukahjustus Kliiniline kogemus raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min) patsientidel puudub.

Eakad Üle 65-aastastel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Lapsed Breyanzi ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole veel tõestatud.

Manustamisviis

Breyanzi on ainult intravenoosseks kasutamiseks.

Breyanzi ettevalmistamine Enne viaalide sulatamist tuleb veenduda, et patsiendi isik vastab Breyanzi saatepakendil, väliskarbil ja infusioonisertifikaadil olevale unikaalsele patsiendi identifikaatorile. Manustatavate viaalide koguarv tuleb samuti kinnitada patsiendispetsiifilise identifikaatori alusel, mis on esitatud infusiooniks vabastamise sertifikaadil (RfIC) (vt lõik 4.4). Kui etikettide ja patsiendituvastusteabe vahel on lahknevusi, tuleb viivitamatult pöörduda tootja poole.

Manustamine

• ÄRGE kasutage leukotsüüte vähendavat filtrit.
• Veenduge, et enne infusiooni ja toibumise ajal on olemas totsilizumab (või muu sobiv alternatiiv erandjuhul, kui totsilizumab ei ole kättesaadav Euroopa Ravimiameti tarneraskuste loetelus loetletud tarneraskuse tõttu) ja hädaabivahendid.
• Veenduge, et patsiendi isik vastaks patsiendituvastusteabele süstlaetiketil, mis on kaasas vastaval infusioonisertifikaadil.
• Kui Breyanzi komponendid on süstaldesse tõmmatud, manustage see niipea kui võimalik. Aeg alates sügavkülmkambrist võtmisest kuni patsiendile manustamiseni ei tohi ületada kokku 2 tundi.

Breyanzi ettevalmistamise, manustamise, juhusliku kokkupuute korral võetavate meetmete ja hävitamise üksikasjalikud juhised on lõigus 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Tuleb arvestada vastunäidustusi lümfotsüüte vähendavale keemiaravile.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Täita tuleb rakupõhiste uudsete ravimite jälgitavuse nõudeid. Ravimi nimetust, partii numbrit ja ravitud patsiendi nime tuleb jälgitavuse tagamiseks säilitada 30 aastat pärast ravimi aegumiskuupäeva.

Autoloogne kasutamine

Breyanzi on ette nähtud ainult autoloogseks kasutamiseks ja seda ei tohi mitte mingil juhul manustada teistele patsientidele. Breyanzit ei tohi manustada, kui teave ravimi märgistel ja infusiooniks vabastamise sertifikaadil (RfIC) ei vasta selle patsiendi isikule, kellele ravi mõeldud on. Ravi edasilükkamise põhjused

Breyanzi-raviga seotud riskide tõttu tuleb infusioon edasi lükata, kui patsiendil on mõni järgmistest seisunditest:

• lahenemata rasked kõrvaltoimed (eriti kopsude või südamega seotud nähud või hüpotensioon), sealhulgas need, mis on tekkinud pärast eelnevat keemiaravi;

• aktiivsed ravile allumatud infektsioonid või põletikulised häired;
• aktiivne siiriku peremehevastane reaktsioon (graft-versus-host disease, GVHD).

Juhul kui Breyanzi infusioon edasi lükkub, vt lõik 4.2.

Vere, elundite, kudede ja rakkude loovutamine Breyanziga ravitud patsiendid ei tohi loovutada verd, elundeid, kudesid ega rakke transplantatsiooniks.

Kesknärvisüsteemi (KNS) lümfoom

Breyanzi kasutamise kogemused primaarse KNS-i lümfoomiga patsientidel puuduvad. Breyanzi kasutamise kliiniline kogemus sekundaarse KNS-i lümfoomi korral on piiratud (vt lõik 5.1).

Eelnev CD19-vastane ravi

Breyanzi kasutamise kliiniline kogemus eelnevalt CD19 vastu suunatud ravi saanud patsientidel on piiratud (vt lõik 5.1). Kliinilised andmed Breyanziga ravitud CD19-negatiivsete patsientide kohta on piiratud. Immunohistokeemiliselt CD19-negatiivse staatusega patsientidel võib olla siiski CD19 ekspresseeritud. CD19-negatiivsete patsientide ravimisel Breyanziga tuleb võtta arvesse ravi potentsiaalseid riske ja kasu.

Tsütokiinide vabanemise sündroom

Pärast Breyanzi infusiooni võib tekkida tsütokiinide vabanemise sündroom (cytokine release syndrom, CRS), sealhulgas surmaga lõppevad või eluohtlikud reaktsioonid. Patsientidel, kes olid saanud varem ühe B-suurrakklümfoomi (LBCL) ravikuuri, oli mediaanaeg tekkeni 4 päeva (vahemik 1…63 päeva, ülempiiriga CRS-i tekke tõttu, ilma palavikuta, teatati ühel patsiendil). Patsientidel, kes olid saanud varem kaks või rohkem LBCL-i ravikuuri, oli mediaanaeg tekkeni 4 päeva (vahemik 1...14 päeva). Patsientidel, kes said FL-i raviks Breyanzit, oli mediaanaeg tekkeni 6 päeva (vahemik 1...17 päeva). Patsientidel, kes said MCL-i raviks Breyanzit, oli mediaanaeg tekkeni 4 päeva (vahemik 1...10 päeva). Vähem kui pooltel kõigist Breyanziga ravitud patsientidest tekkis mingi astme CRS (vt lõik 4.8).

Kliinilistes uuringutes oli CRS-i suurema tekkesagedusega seotud suurem kasvajakoormus enne Breyanzi infusiooni.

CRS-i raviks pärast Breyanzi infusiooni kasutati totsilizumabi ja/või kortikosteroidi (vt lõik 4.8).

CRS-i jälgimine ja ravi CRS tuleb tuvastada kliinilise avaldumise põhjal. Patsiente tuleb hinnata palaviku, hüpoksia ja hüpotensiooni muude põhjuste suhtes ning vastavalt ravida.

Enne Breyanzi infusiooni peab kohapeal saadaval olema vähemalt üks totsilizumabi annus patsiendi kohta. Raviasutuse jaoks peab olema kättesaadav täiendav totsilizumabi annus 8 tunni jooksul pärast iga eelmist annust. Erandjuhul, kui totsilizumab ei ole Euroopa Ravimiameti raviminappuste registris loetletud nappuse tõttu saadaval, peab raviasutusel totsilizumabi asemel käepärast olema muu sobiv ravivahend tsütokiinide vabanemise sündroomi raviks. Esimese nädala jooksul pärast Breyanzi infusiooni tuleb patsiente kvalifitseeritud raviasutuses 2...3 korda kontrollida CRS-i nähtude ja sümptomite suhtes. Pärast esimest nädalat otsustab arst kontrollide sageduse üle oma äranägemisel, jälgimine peab kestma vähemalt 2 nädalat pärast infusiooni. Patsiente ja hooldajaid tuleb teavitada CRS-i võimalikust hilisest avaldumisest ning et CRS-i nähtude või sümptomite ilmnedes tuleb pöörduda viivitamata arsti poole. CRS-i esimeste sümptomite korral tuleb alustada toetavat ravi kas totsilizumabi või totsilizumabi ja kortikosteroididega, nagu on näidatud tabelis 1. Pärast totsilizumabi ja kortikosteroidide manustamist Breyanzi ekspansioon jätkub (vt lõik 5.2).

Patsiente, kellel on CRS, tuleb kuni sümptomite kadumiseni hoolikalt jälgida südame ja elundite funktsioonide suhtes. Raske või eluohtliku CRS-i korral tuleb kaaluda intensiivravi osakonna tasemel jälgimist ja toetavat ravi. Raske või ravile allumatu CRS-iga patsientidel tuleb kaaluda hindamist hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi / makrofaagide aktivatsiooni sündroomi (HLH/MAS) suhtes. HLH-d/MAS-i tuleb ravida asutuses kehtivate juhiste järgi.

Kui CRS-i ajal kahtlustatakse samaaegset neurotoksilisust, tuleb manustada:

• agressiivsemaks sekkumiseks kortikosteroide vastavalt CRS-i ja neurotoksilisuse astmele tabelites 1 ja 2;
• totsilizumabi vastavalt CRS-i astmele tabelis 1;
• krambivastaseid ravimeid vastavalt neurotoksilisuse astmele tabelis 2.

Tabel 1. Juhised CRS-i raskusastme määramiseks ja raviks CRS-i astea Totsilizumab Kortikosteroididb

1. aste Kui 72 tundi või rohkem pärast Kui 72 tundi või rohkem pärast Palavik infusiooni, ravida infusiooni, ravida 2. aste Manustada totsilizumabi 8 mg/kg Kui 72 tundi või rohkem pärast Sümptomid nõuavad mõõdukat i.v. 1 tunni jooksul (mitte infusiooni, kaaluda sekkumist ja reageerivad sellele. üle 800 mg). deksametasooni 10 mg i.v. Palavik, hapnikuvajadus on väiksem kui 40% FiO , või hüpotensioon, mis Kui vähem kui 72 tundi pärast reageerib vedelikele või ühe infusiooni, kaaluda vasopressori väikesele annusele, või deksametasooni 10 mg i.v. 2. astme elunditoksilisus. iga 12...24 tunni tagant.

CRS-i astea Totsilizumab Kortikosteroididb

3. aste Sama mis 2. astme korral. Manustada deksametasooni

Sümptomid nõuavad agressiivset 10 mg i.v. iga 12 tunni tagant. sekkumist ja reageerivad sellele. Palavik, hapnikuvajadus on suurem või võrdne 40% FiO -ga, või hüpotensioon, mis nõuab suurtes annustes või mitut vasopressorit, või

3. astme elunditoksilisus, või

4. astme transaminiit.

4. aste Sama mis 2. astme korral. Manustada deksametasooni

Eluohtlikud sümptomid. 20 mg i.v. iga 6 tunni tagant. Vajab abistavat hingamist või pidevat venovenoosset hemodialüüsi (continuous veno-venous haemodialysis, CVVHD), või

4. astme elunditoksilisus (välja

arvatud transaminiit). a Lee et al, 2014. b Kortikosteroididega alustades tuleb neid manustada vähemalt 3 annust või kuni sümptomite täieliku taandumiseni, ning kaaluda kortikosteroidi annuse järkjärgulist vähendamist. Neuroloogilised kõrvaltoimed Pärast ravi Breyanziga ilmnesid neurotoksilised toimed, sh immuunefektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), mis võib lõppeda surmaga või olla eluohtlik, nii samal ajal CRS-iga, pärast CRS-i lahenemist kui ka ilma CRS-ita. Patsientidel, kes said LBCL-i raviks varem ühe ravikuuri, oli mediaanaeg esimese neurotoksilise tüsistuse tekkeni 8 päeva (vahemik 1...63 päeva), patsientidel, kes said enne kaks või rohkem ravikuuri, oli mediaanaeg esimese neurotoksilise tüsistuse tekkeni 9 päeva (vahemik 1…66 päeva), patsientidel, kes said FL-i raviks Breyanzit, oli mediaanaeg esimese kõrvaltoime tekkeni 8 päeva (vahemik 4...16 päeva) ja patsientidel, kes said Breyanzit MCL-i raviks, oli mediaanaeg esimese kõrvaltoime tekkeni 8 päeva (vahemik 1...25 päeva). Kõige sagedamad neuroloogilised sümptomid olid entsefalopaatia, treemor, afaasia, deliirium, pearinglus ja peavalu (vt lõik 4.8). Neurotoksiliste toimete jälgimine ja ravi Esimese nädala jooksul pärast infusiooni tuleb patsiente kvalifitseeritud raviasutuses 2...3 korda kontrollida neurotoksilisuse nähtude ja sümptomite suhtes. Pärast esimest nädalat otsustab arst kontrollide sageduse üle oma äranägemisel, jälgimine peab kestma vähemalt 2 nädalat pärast infusiooni. Patsiente ja hooldajaid tuleb teavitada neurotoksilisuse võimalikust hilisest avaldumisest ning et neurotoksilisuse nähtude või sümptomite ilmnedes tuleb pöörduda viivitamata arsti poole. Neurotoksilisuse kahtluse korral tuleb seda ravida vastavalt tabelis 2 toodud soovitustele. Muud neuroloogiliste sümptomite põhjused, sealhulgas vaskulaarsed häired, tuleb välistada. Raske või eluohtliku neurotoksilisuse korral tuleb võimaldada intensiivravi toetavat ravi. Kui neurotoksilise toime ajal kahtlustatakse samaaegset CRS-i, tuleb manustada:

• agressiivsemaks sekkumiseks kortikosteroide vastavalt CRS-i ja neurotoksilisuse astmele tabelites 1 ja 2;
• totsilizumabi vastavalt CRS-i astmele tabelis 1;
• krambivastaseid ravimeid vastavalt neurotoksilisuse astmele tabelis 2.

Tabel 2. Juhised neurotoksilisuse, sh ICANS, raskusastme määramiseks ja raviks Neurotoksilisuse aste koos avalduvate Kortikosteroidid ja krambivastased ravimid sümptomitegaa

Neurotoksilisuse aste koos avalduvate Kortikosteroidid ja krambivastased ravimid sümptomitegaa

1. aste* Krambihoogude profülaktikaks alustada

Kerge või asümptomaatiline mittesedatiivsete krambivastaste ravimitega (nt või ICE skoor 7…9b jälgida. või Kui infusioonist on möödas vähem kui 72 tundi, teadvuse häguneminec: ärkab spontaanselt. 2…3 päeva vältel.

2. aste* Krambihoogude profülaktikaks alustada

Mõõdukas mittesedatiivsete krambivastaste ravimitega (nt või ICE skoor 3…6b 2…3 päeva vältel või püsivate sümptomite korral või kortikosteroididega ületab 3 päeva, kaaluge annuse teadvuse häguneminec: ärkab hääle peale.

3. aste* Krambihoogude profülaktikaks alustada

Raske või meditsiiniliselt oluline, kuid mitte kohe mittesedatiivsete krambivastaste ravimitega (nt eluohtlik; haiglaravi või pikendamine; invaliidistav levetiratsetaam). või Deksametasooni 10…20 mg i.v. iga 8…12 tunni ICE skoor 0…2b kortikosteroide ei soovitata. kui ICE skoor on 0, kuid patsient on äratatav (nt ärkvel täieliku afaasiaga) ja võimeline läbima Kui 24 tunni pärast seisund ei parane või hindamise neurotoksilisus halveneb, minna üle või korral). teadvuse häguneminec: ärkab ainult taktiilse stiimuli Ajuturse kahtluse korral kaaluda hüperventilatsiooni ja peale, hüperosmolaarset ravi. Manustada suures annuses või krambihoodc, kas 24 tunni tagant; vähendada järk-järgult vastavalt

• mis tahes kliiniline hoog, fokaalne või kliinilistele näidustustele) ja tsüklofosfamiidi 1,5 g/m2. generaliseerunud, mis kiiresti laheneb, või
• mittekonvulsiivsed hood EEG-l, mis sekkumisel lahenevad,

või kõrgenenud koljusisene rõhkc: fokaalne/lokaalne turse neuroloogilisel piltuuringul.

Neurotoksilisuse aste koos avalduvate Kortikosteroidid ja krambivastased ravimid sümptomitegaa

4. aste* Krambihoogude profülaktikaks alustada

Eluohtlik mittesedatiivsete krambivastaste ravimitega (nt või ICE skoorb 0 või neurotoksilisus süveneb, minna üle teadvuse häguneminec, kas korral).

• patsienti ei ole võimalik äratada või vajab äratamiseks jõulisi või korduvaid taktiilseid Ajuturse kahtluse korral kaaluda hüperventilatsiooni ja stiimuleid või hüperosmolaarset ravi. Manustada suures annuses
• stuupor või kooma, metüülprednisolooni (1…2 g, vajadusel korrata iga

või krambihoodc, kas kliinilistele näidustustele) ja tsüklofosfamiidi 1,5 g/m2.

• eluohtlik pikaajaline hoog (> 5 minutit) või
• korduvad kliinilised või elektrilised hood, mille vahel ei taastu algtase,

või motoorika leiudc:

• sügav fokaalne motoorne nõrkus, nagu hemiparees või paraparees,

või kõrgenenud koljusisene rõhk / ajutursec, mille nähud/sümptomid on järgmised:

• difuusne ajuturse neuroloogilisel piltuuringul või
• detserebraalne või dekortikaalne rigiidsus või
• VI kraniaalnärvi halvatus või
• papilliödeem või
• Cushingi triaad.

EEG = elektroentsefalogramm; ICE = immuunefektorrakkudega seotud entsefalopaatia. *Raskusaste NCI CTCAE või ASTCT/ICANS-i alusel. a Ravi määratakse kõige raskema juhu põhjal, mida ei saa seostada ühegi teise põhjusega. b Kui patsient on äratatav ja võimeline läbima ICE hindamise, hinnata orienteerumist (suudab nimetada õige aastaarvu, kuu, linna, haigla = 4 punkti); nimetamisvõimet (suudab nimetada 3 objekti, osutage nt kellale, pliiatsile, nupule = 3 punkti); käskluste täitmist (nt „näidake mulle 2 sõrme“ või „sulgege silmad ja näidake keelt“ = 1 punkt); kirjutamist (suudab kirjutada lihtlause = 1 punkt) ja tähelepanu („loendab 100-st tagasi kümnekaupa“ = 1 punkt). Kui patsienti ei ole võimalik äratada ja ta ei suuda ICE hindamist läbida (4. astme ICANS) = 0 punkti. c Ei saa seostada ühegi teise põhjusega. Infektsioonid ja febriilne neutropeenia Breyanzit ei tohi manustada kliiniliselt olulise aktiivse infektsiooni või põletikulise haigusega patsientidele. Pärast selle ravimpreparaadi saamist on patsientidel esinenud raskeid infektsioone, sealhulgas eluohtlikke või surmaga lõppevaid infektsioone (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb enne ja pärast manustamist jälgida infektsiooninähtude ja -sümptomite suhtes ning neid tuleb vastavalt ravida. Profülaktilist mikroobivastast ravi tuleb rakendada vastavalt tervishoiuasutuse tavajuhistele.

Pärast ravi Breyanziga on patsientidel täheldatud febriilset neutropeeniat (vt lõik 4.8) ja see võib olla samaaegne CRS-iga. Febriilse neutropeenia korral tuleb infektsiooni hinnata ja seda ravida laia toimespektriga antibiootikumide, vedelike ja muu meditsiiniliselt näidustatud toetava raviga. Breyanziga ravitavatel patsientidel võib suureneda raskete / surmaga lõppevate COVID-19 infektsioonide tekkimise risk. Patsiente tuleb nõustada ennetusmeetmete tähtsuse suhtes.

Viiruste reaktiveerumine

Immunosupressiooniga patsientidel võib tekkida viiruste reaktiveerumine (nt HBV, inimese herpesviirus 6 [HHV-6] ja John Cunninghami [JC] viirus). Viiruste reaktivatsiooni avaldumise tõttu võib CAR-T-rakkudega seotud kõrvaltoimete diagnoosimine ja asjakohane ravi olla raskendatud ning edasi lükkuda. Nende nähtude avaldumise ja CAR-T-rakkudega seotud kõrvaltoimete paremaks eristamiseks tuleb kasutada sobivaid diagnostilisi hindamisi.

B-rakkude vastu suunatud ravimpreparaatidega ravitud patsientidel võib tekkida HBV reaktivatsioon, mis võib mõnel juhul põhjustada fulminantset hepatiiti, maksapuudulikkust ja surma. Patsientidele, kellel on anamneesis HBV, on soovitatav enne ravi Breyanziga ja ravi ajal HBV reaktivatsiooni ennetamiseks profülaktiline viirusevastane ravi (vt lõik 5.1).

Breyanziga ravitud patsientidel, kes on varem saanud ravi ka teiste immunosupressantidega, on teatatud JC-viiruse reaktiveerumisest, mis viis progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) tekkeni. On teatatud surmaga lõppenud juhtudest.

Seroloogilised analüüsid

Enne ravimi valmistamiseks rakkude kogumist tuleb skriinida HBV, HCV ja HIV suhtes (vt lõik 4.2).

Pikaajalised tsütopeeniad

Patsientidel võib pärast lümfotsüüte vähendavat keemiaravi ja Breyanzi manustamist olla mitu nädalat tsütopeenia (vt lõik 4.8). Enne ja pärast Breyanzi manustamist tuleb verepilti jälgida. Pikaajalisi tsütopeeniaid tuleb ravida vastavalt kliinilistele juhistele.

Hüpogammaglobulineemia

Breyanziga ravi saavatel patsientidel võib tekkida B-rakkude aplaasia, mis põhjustab hüpogammaglobulineemiat. Hüpogammaglobulineemiat on Breyanziga ravitud patsientidel täheldatud väga sageli (vt lõik 4.8). Pärast ravi tuleb jälgida immunoglobuliinide sisaldust ja ravida vastavalt kliinilistele juhistele, sealhulgas nakkushaiguste ennetamise meetmed, antibiootikumprofülaktika ja/või immunoglobuliinide asendamine.

Teisesed pahaloomulised kasvajad, sealhulgas T-rakulise päritoluga

Breyanziga ravitud patsientidel võivad tekkida teisesed pahaloomulised kasvajad. T-rakkude pahaloomulistest kasvajatest on teatatud pärast hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate ravi BCMA-le või CD19-le suunatud CAR-T-rakulise raviga, sealhulgas Breyanziga. T-rakkude pahaloomulistest kasvajatest, sealhulgas CAR-positiivsetest pahaloomulistest kasvajatest on teatatud nädalate ja kuni mitme aasta jooksul pärast CAR-T-rakkudele suunatud CD19- või BCMA-ravi manustamist. On esinenud surmaga lõppenud juhte. Patsiente tuleb teiseste pahaloomuliste kasvajate suhtes jälgida kogu elu. Juhul, kui tekib T-rakkude päritolu teisene pahaloomuline kasvaja, tuleb tootjaga ühendust võtta, et saada juhiseid analüüside jaoks kasvajaproovide kogumiseks. Tuumorilahustussündroom

CAR-T-ravi saanud patsientidel võib tekkida tuumorilahustussündroom (TLS). TLS-i riski vähendamiseks peavad patsiendid, kellel on kusihappe sisaldus suurenenud või kellel on suur kasvajakoormus, saama enne Breyanzi infusiooni allopurinooli või mõnda teist profülaktilist ravimit. Tuleb jälgida TLS-i nähtude ja sümptomite suhtes ning neid vastavalt kliinilistele juhistele ravida.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Breyanzi infusiooni korral võivad tekkida allergilised reaktsioonid. Rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas anafülaksia, võivad olla tingitud dimetüülsulfoksiidist. Nakkusetekitaja ülekandumine

Kuigi Breyanzi on testitud steriilsuse ja mükoplasma suhtes, on nakkusetekitajate ülekandumise risk olemas. Seetõttu peavad Breyanzit manustavad tervishoiutöötajad jälgima ravi järel patsiente infektsiooninähtude ja -sümptomite suhtes ning vajaduse korral asjakohaselt ravima.

Viroloogiliste uuringute häirimine Kuna Breyanzi loomiseks kasutatud lentiviirusvektor ja HIV sisaldavad piiratud hulgal lühikesi identseid geneetilise info lõike, võib mõni HIV-nukleiinhappe test (NAT) anda valepositiivse tulemuse.

Varasem tüvirakkude siirdamine (GVHD)

Patsientidele, kellele on tehtud allogeenne tüvirakkude siirdamine ja kellel on kas aktiivne äge või krooniline siiriku peremehevastane reaktsioon (GVHD), ei ole ravi Breyanziga soovitatav, sest sellega kaasneb potentsiaalne GVHD süvenemise risk.

Pikaajaline jälgimine

Eeldatakse, et patsiendid kaasatakse registrisse, et paremini mõista Breyanzi pikaajalist ohutust ja efektiivsust.

Abiained

Ravim sisaldab 12,5 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 0,6%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Ravim sisaldab 0,2 mmol (ehk 6,5 mg) kaaliumi viaalis. Sellega tuleb arvestada neerufunktsioonilangusega patsientide või kontrollitud kaaliumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) vastu suunatud monoklonaalsed antikehad

CAR-T-rakkude pikaajalist püsivust võib mõjutada ravile järgnev EGFR-vastaste monoklonaalsete antikehade kasutamine, kuid saadaval olevad andmed EGFR-vastaste monoklonaalsete antikehade kliinilise kasutamise kohta Breyanziga ravitavatel patsientidel on piiratud.

Elusvaktsiinid

Elusviirusi sisaldavate vaktsiinidega immuniseerimise ohutust Breyanziga ravi ajal või järel ei ole uuritud. Ettevaatusmeetmena ei ole elusvaktsiinidega vaktsineerimine soovitatav vähemalt 6 nädala jooksul enne lümfotsüütide arvu vähendava keemiaravi algust, Breyanziga ravi ajal ja kuni immuunsuse taastumiseni pärast ravi.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Enne Breyanziga ravi alustamist tuleb fertiilses eas naisi kontrollida raseduse suhtes rasedustestiga.

Teave tõhusa rasestumisvastase vahendi vajaduse kohta lümfotsüüte vähendavat keemiaravi saavatel patsientidel on leitav fludarabiini ja tsüklofosfamiidi ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Breyanziga ravi järgse kontratseptsiooni kestuse osas ei ole soovituse andmiseks piisavalt andmeid.

Rasedus

Lisokabtageenmaraleutseeli kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomadel ei ole läbi viidud reproduktiiv- ja arengutoksilisuse uuringuid, et hinnata, kas see võib rasedale manustamisel loodet kahjustada (vt lõik 5.3)

Ei ole teada, kas lisokabtageenmaraleutseelil on potentsiaali lootele üle kanduda. Toimemehhanismist lähtuvalt võivad transdutseeritud rakud platsentat läbides põhjustada lootetoksilisust, sealhulgas B-rakulist lümfotsütopeeniat. Seetõttu ei soovitata Breyanzit rasedatele ega fertiilses eas naistele, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Rasedaid tuleb teavitada võimalikest riskidest lootele. Rasedust pärast ravi Breyanziga tuleb arutada raviarstiga.

Ravitud emade vastsündinutel tuleb kaaluda immunoglobuliinide sisalduse ja B-rakkude arvu hindamist.

Imetamine

Ei ole teada, kas lisokabtageenmaraleutseel eritub rinnapiima või kandub üle imetatavale lapsele. Rinnaga toitvaid naisi tuleb teavitada võimalikust riskist imetatavale lapsele.

Fertiilsus

Andmed lisokabtageenmaraleutseeli toime kohta fertiilsusele puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Breyanzi võib tugevalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Breyanzi potentsiaalsete neuroloogiliste tüsistuste (sh muutunud vaimne seisund või krambihood) tõttu peavad Breyanzit saavad patsiendid hoiduma autojuhtimisest või raskete või potentsiaalselt ohtlike masinate käsitsemisest vähemalt 4 nädala jooksul pärast Breyanzi infusiooni, või kauem vastavalt arsti äranägemisele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Patsiendid, kes said LBCL-i raviks varem ühe ravikuuri Selles lõigus kirjeldatud kõrvaltoimeid leiti 177 patsiendil, kellele manustati Breyanzi infusiooni kolmes koonduuringus TRANSFORM [BCM-003], PILOT [017006] ja TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, kohort 2].

Kõige sagedasemad mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed olid neutropeenia (71%), aneemia (45%), CRS (45%) ja trombotsütopeenia (43%).

Kõige sagedasemad rasked kõrvaltoimed olid CRS (12%), neutropeenia (3%), bakteriaalsed infektsioonhaigused (3%), täpsustamata patogeeniga infektsioon (3%), trombotsütopeenia (2%), febriilne neutropeenia (2%), püreksia (2%), afaasia (2%), peavalu (2%), segasusseisund (2%), kopsuemboolia (2%), aneemia (1%), seedetrakti ülaosa hemorraagia (1%) ja treemor (1%). Kõige sagedasemad 3. või kõrgema astme kõrvaltoimed olid neutropeenia (68%), trombotsütopeenia (33%), aneemia (31%), lümfopeenia (17%), leukopeenia (17%), febriilne neutropeenia (5%) ja bakteriaalsed infektsioonid (5%).

Patsiendid, kes said LBCL-i raviks varem kaks või rohkem ravikuuri Selles lõigus kirjeldatud kõrvaltoimeid leiti 384 patsiendil, kellele manustati Breyanzi infusiooni neljas koonduuringus (TRANSCEND [017001], TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, kohort 1, 3 ja 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-002] ja OUTREACH [017007].

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (kõik raskusastmed) olid neutropeenia (68%), aneemia (45%), CRS (38%), väsimus (37%) ja trombotsütopeenia (36%).

Kõige sagedasemad rasked kõrvaltoimed olid CRS (18%), täpsustamata patogeeniga infektsioon (6%), püreksia (4%), entsefalopaatia (4%), febriilne neutropeenia (4%), neutropeenia (3%), trombotsütopeenia (3%), afaasia (3%), bakteriaalsed infektsioonhaigused (3%), treemor (3%), segasusseisund (3%), aneemia (2%) ja hüpotensioon (2%).

Kõige sagedasemad 3. või kõrgema astme kõrvaltoimed olid neutropeenia (64%), aneemia (34%), trombotsütopeenia (29%), leukopeenia (25%), lümfopeenia (9%), täpsustamata patogeeniga infektsioon (8%) ja febriilne neutropeenia (8%).

Selles lõigus kirjeldatud kõrvaltoimed esinesid 130 patsiendil, kellele manustati Breyanzi infusiooni uuringus TRANSCEND-FL (FOL-001).

Kõige sagedamad mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed olid neutropeenia (68%), CRS (58%), aneemia (40%), peavalu (29%), trombotsütopeenia (29%) ja kõhukinnisus (21%).

Kõige sagedamad rasked kõrvaltoimed olid CRS (9%), afaasia (4%), febriilne neutropeenia (3%), püreksia (2%) ja treemor (2%).

Kõige sagedamad 3. või kõrgema astme kõrvaltoimed olid neutropeenia (61%), leukopeenia (12%), lümfopeenia (12%), trombotsütopeenia (12%) ja aneemia (10%). MCL

Selles lõigus kirjeldatud kõrvaltoimed esinesid 88 patsiendil, kellele manustati Breyanzi infusiooni uuringu TRANSCEND MCL-i kohordis [017001].

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (kõik raskusastmed) olid CRS (61%), neutropeenia (59%), aneemia (44%), väsimus (35%), trombotsütopeenia (30%) ja peavalu (23%).

Kõige sagedasemad rasked kõrvaltoimed olid CRS (24%), segasusseisund (6%), püreksia (3%), vaimse seisundi muutused (2%), entsefalopaatia (2%), ülemiste hingamisteede infektsioon (2%) ja pleuraefusioon (2%).

Kõige sagedasemad 3. või kõrgema astme kõrvaltoimed olid neutropeenia (56%), aneemia (38%), trombotsütopeenia (25%), hüpofosfateemia (9%) ja leukopeenia (7%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad 7 uuringu (TRANSCEND [017001], sealhulgas LBCL-i ja MCL-i kohordid, TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, kohort 1, 2, 3 ja 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-002], OUTREACH [017007], TRANSFORM [BCM-003], PILOT [017006] ja TRANSCEND-FL (JCAR017-FOL-001), kus osales 779 täiskasvanud patsienti, ning turuletulekujärgselt teatatud juhtude koondandmetel; kõik patsiendid said ühe annuse lisokabtageenmaraleutseeli. Kliinilistest uuringutest saadud kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad kõigil põhjustel tekkinud kõrvalnähtude sagedustel, kus teatud osal kõrvaltoimena registreeritud kõrvalnähtudest võivad olla muud põhjused. Teatatud kõrvaltoimed on esitatud allpool. Need on esitatud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskuse vähenemise järjekorras.

Tabel 3. Breyanzi kasutamisel tuvastatud ravimi kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonida Väga sage Infektsioonid – patogeen täpsustamata Hea-, pahaloomulised ja Aeg-ajalt T-rakulise päritoluga sekundaarne pahaloomuline täpsustamata kasvajad (sealhulgas kasvaja tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Neutropeenia Immuunsüsteemi häired Väga sage Tsütokiinide vabanemise sündroom

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Hüpofosfateemia Psühhiaatrilised häired Väga sage Unetus

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Närvisüsteemi häired Väga sage Peavaluc Südame häired Väga sage Tahhükardia Vaskulaarsed häired Väga sage Hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Köha mediastiinumi häired Sage Düspnoer Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Lööve Neerude ja kuseteede häired Sage Äge neerukahjustust Üldised häired ja manustamiskoha Väga sage Väsimus reaktsioonid Püreksia Vigastus, mürgistus ja protseduuri Sage Infusiooniga seotud reaktsioon tüsistused * Kliinilistes uuringutes ei kogutud juhtumeid süstemaatiliselt. a Infektsioonid ja infestatsioonid on rühmitatud MedDRA kõrgema astme rühma terminite järgi. b Deliirium hõlmab agitatsiooni, deliiriumi, meelepetteid, desorientatsiooni, hallutsinatsioone, nägemishallutsinatsioone, ärritatavust, rahutust. c Peavalu hõlmab peavalu, migreeni, oftalmilist migreeni, siinustega seotud peavalu. d Entsefalopaatia hõlmab amneesiat, kognitiivseid häireid, segasusseisundit, depersonalisatsiooni/derealisatsioonielamusi, teadvustaseme alanemist, tähelepanuhäireid, entsefalopaatiat, afekti lamenemist, letargiat, leukoentsefalopaatiat, teadvusekaotust, mäluhäireid, vaimseid häireid, vaimse seisundi muutusi, paranoiat, unisust, stuuporit. e Pearinglus hõlmab pearinglust, posturaalset pearinglust, presünkoopi, minestust. f Treemor hõlmab essentsiaalset treemorit, intentsionaalset treemorit, rahutreemorit, treemorit. g Afaasia hõlmab afaasiat, seosetut kõnet, düsartriat, düsfooniat, aeglast kõnet, kõnehäireid. h Perifeerne neuropaatia hõlmab demüeliniseerivat polüneuropaatiat, hüperesteesiat, hüpoesteesiat, hüporefleksiat, propriotseptsiooni kaotust, perifeerset neuropaatiat, paresteesiat, perifeerset motoorset neuropaatiat, perifeerset sensoorset neuropaatiat, sensoorset puudulikkust, karpaalkanali sündroomi. i Nägemishäired hõlmavad pimesust, ühepoolset pimesust, vaatehalvatust, müdriaasi, nüstagmi, nägemise ähmastumist, nägemisvälja defekte, nägemise halvenemist. j Ataksia hõlmab ataksiat, kõnnakuhäireid.

k Maitsehäired hõlmavad düsgeusiat, maitsehäireid. l Tserebellaarsündroom hõlmab tasakaaluhäireid, düsdiadohhokineesi, düskineesiat, düsmeetriat, käe-silma koordinatsiooni häireid. m Tserebrovaskulaarsed häired hõlmavad ajuinfarkti, tserebraalset venoosse siinuse tromboosi, peaajuinfarkti emboolia tõttu, intrakraniaalset hemorraagiat, transitoorset isheemilist atakki. n Krambihood hõlmavad krambihoogusid, status epilepticus’t. o Parees hõlmab näo halvatust, näo pareesi, häälepaelte halvatust. p Arütmia hõlmab arütmiat, kodade virvendust, täielikku atrioventrikulaarset blokaadi, teise astme atrioventrikulaarset blokaadi, supraventrikulaarset tahhükardiat, ekstrasüstoleid, ventrikulaarseid ekstrasüstoleid, ventrikulaarset tahhükardiat. q Tromboos hõlmab süvaveeni tromboosi, embooliat, kopsuembooliat, tromboosi, õõnesveeni tromboosi, venoosset tromboosi, jäseme veenitromboosi. r Düspnoe hõlmab ägedat hingamispuudulikkust, düspnoed, pingutusdüspnoed, hingamispuudulikkust. s Seedetrakti verejooks hõlmab mao verejooksu, maohaavandi verejooksu, seedetrakti verejooksu, hematokeesiat, seedetrakti alaosa verejooksu, meleenat, pärasoole verejooksu, seedetrakti ülaosa verejooksu. t Äge neerukahjustus hõlmab ägedat neerukahjustust, kreatiniinisisalduse suurenemist veres, glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemist, neerupuudulikkust, neerutalitluse halvenemist, neerukahjustust. u Turse hõlmab näo turset, üldist turset, paikset turset, turset, genitaalide turset, perifeerset turset, perifeerset paistetust, skrootumi turset, paistetust, näo paistetust. v Hüpogammaglobulineemia hõlmab vere immunoglobuliin A vähenemist, vere immunoglobuliin G vähenemist, vere immunoglobuliin M-i vähenemist, hüpogammaglobulineemiat, immunoglobuliinide vähenemist. w Hüpofibrinogeneemia hõlmab vere fibrinogeenisisalduse vähenemist, hüpofibrinogeneemiat. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Tsütokiinide vabanemise sündroom Patsientidel, kes olid varem saanud LBCL-i korral ühe ravikuuri, esines CRS 45%-l patsientidest, kellest 1%-l esines 3. astme CRS. Mediaanaeg ilmnemiseni oli 4 päeva (vahemik 1…63 päeva, ülempiir CRS-i alguse tõttu, ilma palavikuta, teatati ühel patsiendil) ja CRS-i mediaankestus oli 4 päeva (vahemik 1…16 päeva). CRS-i kõige levinumad ilmingud olid püreksia (44%), hüpotensioon (12%), külmavärinad (5%), hüpoksia (5%), tahhükardia (4%), peavalu (3%) ja väsimus (2%). LBCL-i kliinilistes uuringutes said 42 patsienti 177-st (24%) pärast Breyanzi infusiooni CRS-i raviks totsilizumabi ja/või kortikosteroidi. Kaheksateist (10%) patsienti said ainult totsilizumabi, 24 (14%) patsienti said totsilizumabi ja kortikosteroidi ning ükski patsient ei saanud ainult kortikosteroide.

Patsientidel, kes said varem LBCL-i raviks kaks või rohkem ravikuuri, tekkis CRS 38%-l patsientidest, neist 2%-l tekkis 3. või 4. astme (raske või eluohtlik) CRS. Pärast Breyanzi saamist surnud patsientidest neljal oli surma ajal CRS. Mediaanaeg ilmnemiseni oli 4 päeva (vahemik 1…14 päeva) ja mediaankestus oli 5 päeva (vahemik 1…17 päeva).

CRS-i kõige sagedasemad ilmingud olid püreksia (38%), hüpotensioon (18%), tahhükardia (13%), külmavärinad (9%) ja hüpoksia (8%).

LBCL-i kliinilistes uuringutes said 74 patsienti 384-st (19%) pärast Breyanzi infusiooni CRS-i raviks totsilizumabi ja/või kortikosteroidi. Kolmkümmend seitse patsienti (10%) said ainult totsilizumabi, 29 (8%) said totsilizumabi ja kortikosteroidi ning 8 (2%) said ainult kortikosteroide.

Patsientidest, kes said FL-i raviks Breyanzit, esines CRS 58%-l, kellest 0,8%-l esines 3. astme CRS. Mediaanaeg CRS-i ilmnemiseni oli 6 päeva (vahemik 1…17 päeva) ja mediaankestus oli 3 päeva (vahemik 1…10 päeva). CRS-i kõige sagedamad ilmingud olid püreksia (57%), hüpotensioon (14%), külmavärinad (4%), hüpoksia (2%) ja tahhükardia (0,8%).

FL-i kliinilises uuringus said 33 patsienti 130-st (25%) pärast Breyanzi infusiooni CRS-i raviks totsilizumabi ja/või kortikosteroidi. Kaheksateist (14%) patsienti said ainult totsilizumabi, 15 (12%) patsienti said totsilizumabi ja kortikosteroidi ning ükski patsient ei saanud ainult kortikosteroide. Jälgimise ja ravi juhised vt lõik 4.4.

Patsientidest, kes said MCL-i raviks Breyanzit, esines CRS 61%-l, kellest 1%-l esines 3. või 4. astme CRS. Mediaanaeg CRS-i ilmnemiseni oli 4 päeva (vahemik 1…10 päeva) ja mediaankestus oli 4 päeva (vahemik 1…14 päeva). CRS-i kõige sagedasemad ilmingud olid püreksia (60%), hüpotensioon (22%), hüpoksia (11%), tahhükardia (10%), külmavärinad (8%), peavalu (8%), iiveldus (3%) ja düspnoe (2%).

Uuringu TRANSCEND MCL-i kohordis said 24 patsienti 88-st (27%) pärast Breyanzi infusiooni CRS-i raviks totsilizumabi ja/või kortikosteroidi. 15 (17%) patsienti said ainult totsilizumabi, 8 (9%) patsienti said totsilizumabi ja kortikosteroidi ning 1 (1%) patsient sai ainult kortikosteroide.

Jälgimise ja ravi juhised vt lõik 4.4.

Neuroloogilised kõrvaltoimed Patsientidel, kes said varem LBCL-i raviks ühe ravikuuri, tekkisid CAR-T-rakkudega seotud neurotoksilised toimed (uuringuarsti hinnangul) 18%-l Breyanzit saanud patsientidest, sealhulgas 3. astme juhud 5%-l patsientidest. Mediaanaeg esimese juhu tekkimiseni oli 8 päeva (vahemik 1…63 päeva); 84% kõigist neurotoksilistest toimetest tekkis 2 nädala jooksul pärast Breyanzi infusiooni. Neurotoksiliste toimete mediaankestus oli 6 päeva (vahemik 1…89 päeva).

Kõige sagedasemad neurotoksilised toimed olid entsefalopaatia (10%), treemor (8%), afaasia (5%), pearinglus (2%) ja peavalu (1%).

Patsientidel, kes said varem LBCL-i raviks kaks või rohkem ravikuuri, tekkisid CAR-T-rakkudega seotud neurotoksilised toimed (uuringuarsti hinnangul) 26%-l Breyanzit saanud patsientidest, sealhulgas 3. või 4. astme juhud 10%-l patsientidest. Mediaanaeg esimese juhu tekkimiseni oli 9 päeva (vahemik 1…66 päeva); 83% kõigist neurotoksilistest toimetest tekkis 2 nädala jooksul pärast Breyanzi infusiooni. Neurotoksiliste toimete mediaankestus oli 10 päeva (vahemik 1…84 päeva).

Kõige sagedasemad neurotoksilised toimed olid entsefalopaatia (18%), treemor (9%), afaasia (8%), deliirium (7%), peavalu (4%), ataksia (3%) ja pearinglus (3%). Breyanziga ravitud patsientidel on tekkinud ka krambihoogusid (2%) ja ajuturset (0,3%).

Patsientidest, kes said FL-i raviks Breyanzit, tekkisid CAR-T-rakkudega seotud neurotoksilised toimed (uuringuarsti hinnangul) 16%-l, sealhulgas 3%-l patsientidest 3. astme juhud. Mediaanaeg esimese juhu tekkimiseni oli 8 päeva (vahemik 4…16 päeva); 95% kõigist neurotoksilistest toimetest tekkis 2 nädala jooksul pärast Breyanzi infusiooni. Neurotoksiliste toimete mediaankestus oli 3 päeva (vahemik 1…17 päeva). Kõige sagedamad neurotoksilised toimed olid treemor (8%), afaasia (8%), entsefalopaatia (5%), deliirium (4%) ja peavalu (2%). Neurotoksiliste toimete jälgimise ja ravi juhised vt lõik 4.4.

Patsientidest, kes said MCL-i raviks Breyanzit, tekkisid CAR-T-rakkudega seotud neurotoksilised toimed (uuringuarsti hinnangul) 31%-l, sealhulgas 9%-l patsientidest 3. või 4. astme juhud. Mediaanaeg esimese juhu tekkimiseni oli 8 päeva (vahemik 1…25 päeva); 100% kõigist neurotoksilistest toimetest tekkis esimese 8 nädala jooksul pärast Breyanzi infusiooni. Neurotoksiliste toimete mediaankestus oli 5 päeva (vahemik 1…45 päeva).

Kõige sagedasemad neurotoksilised toimed olid entsefalopaatia (26%), treemor (7%), deliirium (6%), afaasia (6%), peavalu (5%) ja pearinglus (3%). Breyanziga ravitud patsientidel on esinenud krambihoogusid (1%).

Neurotoksiliste toimete jälgimise ja ravi juhised vt lõik 4.4.

Turuletulekujärgselt on teatatud surmaga lõppenud ICANS-i juhtudest.

Febriilne neutropeenia ja infektsioonid Febriilset neutropeeniat täheldati pärast Breyanzi saamist LBCL-i raviks 7%-l patsientidest, kes olid varem saanud ühe ravikuuri, ja 9%-l patsientidest, kes olid varem saanud kaks või rohkem ravikuuri, 5%-l patsientidest, kes said Breyanzit FL-i raviks, ja 6%-l patsientidest, kes said Breyanzit MCL-i raviks. Patsientidel, kes said varem ühe LBCL-i ravikuuri, tekkis infektsioone (kõik raskusastmed) 25%-l patsientidest. Kolmanda või kõrgema astme infektsioone tekkis 10%-l patsientidest. Kolmanda või kõrgema astme täpsustamata patogeeniga infektsioone tekkis 3%-l patsientidest, bakteriaalseid infektsioone tekkis 5%-l ning viirus- ja seeninfektsioone vastavalt 2%-l ja mitte ühelgi patsientidest.

Patsientidel, kes said varem LBCL-i raviks kaks või rohkem ravikuuri, tekkis infektsioone (kõik raskusastmed) 38%-l patsientidest. Kolmanda või kõrgema astme infektsioone tekkis 12%-l patsientidest. Kolmanda või kõrgema astme täpsustamata patogeeniga infektsioone tekkis 8%-l patsientidest, bakteriaalseid infektsioone 4%-l, viirus- ja seeninfektsioone 1%-l patsientidest.

Patsientidest, kes said FL-i raviks Breyanzit, tekkis infektsioone (kõik raskusastmed) 20%-l. Kolmanda astme infektsioone tekkis 5%-l patsientidest. Kolmanda või kõrgema astme täpsustamata patogeeniga infektsioone tekkis 4%-l patsientidest, bakteriaalseid infektsioone tekkis 2%-l ning viirus- ja seeninfektsioone vastavalt 1%-l ja mitte ühelgi patsientidest.

Patsientidest, kes said Breyanzit MCL-i raviks, tekkis infektsioone (kõik raskusastmed) 35%-l. Kolmanda või kõrgema astme infektsioone tekkis 15%-l patsientidest. Kolmanda või kõrgema astme täpsustamata patogeeniga infektsioone tekkis 6%-l patsientidest, bakteriaalseid infektsioone tekkis 5%-l ning viirus- ja seeninfektsioone vastavalt 5%-l ja 1%-l patsientidest.

LBCL-i uuringute koondandmetes on oportunistlikke infektsioone (kõik astmed) täheldatud 177-st Breyanziga ravitud patsiendist, kes said varem ühe LBCL-i ravikuuri, 2%-l, kusjuures 3. või kõrgema astme oportunistlikke infektsioone tekkis 0,6%-l patsientidest. Oportunistlikke infektsioone (kõik astmed) leiti Breyanziga ravitud 384-st patsiendist 3%-l; 3. või kõrgema astme oportunistlikke infektsioone tekkis 1%-l patsientidest, kes said varem LBCL-i raviks kaks või rohkem ravikuuri. Oportunistlikke infektsioone (kõik astmed) täheldati 130-st FL-i raviks Breyanzit saanud patsiendist 0,8%-l, kusjuures 3. või kõrgema astme oportunistlikke infektsioone ei täheldatud Oportunistlikke infektsioone (kõik astmed) täheldati 88-st MCL-i raviks Breyanzit saanud patsiendist 1%-l, kusjuures kõik neist olid 3. või kõrgema astme infektsioonid.

Breyanziga ravitud 177 patsiendi seas, kes said varem ühe LBCL-i ravirežiimi, teatati kahest surmaga lõppenud infektsioonist. LBCL-i uuringute koondandmetes teatati Breyanziga ravitud 384 patsiendi seas, kes olid saanud LBCL-i raviks varem kaks või rohkem ravikuuri, neljast surmaga lõppenud infektsioonist. Neist üks registreeriti surmaga lõppenud oportunistliku infektsioonina. FL-i raviks Breyanzit saanud 130 patsiendil surmaga lõppenud infektsioonidest ei teatatud. MCL-i raviks Breyanzit saanud 88 patsiendi kohta teatati kahest surmaga lõppenud infektsioonist. Jälgimise ja ravi juhised vt lõik 4.4.

Pikaajalised tsütopeeniad Patsientidel, kes said varem ühe LBCL-i ravikuuri, tekkis 35%-l patsientidest pärast Breyanzi manustamist 35. päevaks 3. või kõrgema astme tsütopeenia, sealhulgas trombotsütopeenia (28%), neutropeenia (26%) ja aneemia (9%).

177 patsiendist, keda raviti uuringutes TRANSFORM, PILOT ja TRANSCEND WORLD (kohort 2), kellel olid vastavalt 35. päeval ja 29. päeval laboratoorsed leiud 3. kuni 4. astme trombotsütopeenia (n = 50) või 3…4. astme neutropeenia (n = 46) või 3. kuni 4. astme aneemia (n = 15), kelle kohta olid olemas laboratoorsed tsütopeenia tulemused, oli mediaanaeg (min, max) taandumiseni (tsütopeenia taandumine 2. astmeni või vähem) päevades järgmine: trombotsütopeenia 32 päeva (4; 309), neutropeenia 32 päeva (8; 339) ja aneemia 22 päeva (4; 64).

Patsientidel, kes said LBCL-i raviks varem kaks või rohkem ravikuuri, tekkis 38%-l patsientidest pärast Breyanzi manustamist 29. päevaks 3. või kõrgema astme tsütopeeniaid, sealhulgas trombotsütopeenia (31%), neutropeenia (21%) ja aneemia (7%). Uuringutes TRANSCEND, TRANSCEND WORLD, PLATFORM ja OUTREACH ravitud kokku 384 osalejast (kohordid 1, 3 ja 7), kelle laboratoorsetes analüüsides oli 29. päevaks 3. kuni 4. astme trombotsütopeenia (n = 117) või 3. kuni 4. astme neutropeenia (n = 80) või 3. kuni 4. astme aneemia (n = 27) ning kelle kohta olid kättesaadavad ka tsütopeenia jälgimisperioodi analüüsivastused, oli lahenemise (tsütopeenia taandumine 2. või madalama astmeni) mediaanaeg (min, max) päevades järgmine: trombotsütopeenia 30 päeva (2; 329); neutropeenia 29 päeva (3; 337); aneemia 15 päeva (3; 78).

Patsientidest, kes said FL-i raviks Breyanzit, oli 22%-l 29. päeval pärast Breyanzi manustamist 3. või kõrgema astme tsütopeenia, sealhulgas trombotsütopeenia (15%), neutropeenia (15%) ja aneemia (5%). Jälgimise ja ravi juhised vt lõik 4.4. 130-st uuringus TRANSCEND-FL ravi saanud patsiendist, kelle laboratoorne leid näitas 29. päeval 3. kuni 4. astme trombotsütopeeniat (n = 19) või 3. kuni 4. astme neutropeeniat (n = 20) või 3. kuni 4. astme aneemiat (n = 6) ja kelle kohta olid olemas tsütopeenia järelkontrolli laboratoorsed tulemused, oli mediaanaeg (min, max) lahenemiseni (tsütopeenia taandumine 2. astmeni või alla selle) päevades järgmine: trombotsütopeenia 36 päeva (16; 694), neutropeenia 30 päeva (5; 110) ja aneemia 36 päeva (8; 64).

Patsientidest, kes said MCL-i raviks Breyanzit, oli 40%-l 29. päeval pärast Breyanzi manustamist 3. või kõrgema astme tsütopeenia, sealhulgas trombotsütopeenia (32%), neutropeenia (24%) ja aneemia (5%).

88 patsiendist, keda raviti uuringu TRANSCEND MCL-i kohordis, kellel oli 29. päeval laboratoorne leid 3. kuni 4. astme trombotsütopeenia (n = 28) või 3. kuni 4. astme neutropeenia (n = 21) või 3. kuni 4. astme aneemia (n = 4) ja kelle kohta olid olemas laboratoorsed tsütopeenia tulemused, oli mediaanaeg (min, max) taandumiseni (tsütopeenia taandumine 2. astmeni või vähem) päevades järgmine: trombotsütopeenia 30 päeva (5; 302), neutropeenia 30 päeva (8; 275) ja aneemia 18 päeva (9; 32).

Jälgimise ja ravi juhised vt lõik 4.4.

Hüpogammaglobulineemia Patsientidel, kes said LBCL-i raviks varem ühe ravikuuri, tekkis hüpogammaglobulineemia 7%-l patsientidest. Patsientidel, kes said kaks või enam LBCL-i ravikuuri, tekkis hüpogammaglobulineemia 11%-l patsientidest. Patsientidest, kes said FL-i raviks Breyanzit, tekkis hüpogammaglobulineemia 2%-l. Patsientidest, kes said MCL-i raviks Breyanzit, tekkis hüpogammaglobulineemia 7%-l. Jälgimise ja ravi juhised vt lõik 4.4. Immunogeensus

Breyanzi võib esile kutsuda selle ravimi vastaste antikehade tekke. Breyanzi humoraalset immunogeensust CAR-vastaste antikehade määramisega mõõdeti enne ja pärast manustamist. Patsientidel, kes said LBCL-i raviks varem ühe ravikuuri (TRANSFORM, PILOT ja TRANSCEND WORLD, kohort 2), tuvastati 0,6%-l (1/172) ravimivastased antikehad (ATA) ning raviga indutseeritud ATA tuvastati 19%-l (32/172) patsientidest. Koonduuringutes tuvastati enne manustamist 9%-l (29/309) patsientidest, kes said LBCL-i raviks varem kaks või rohkem ravikuuri (TRANSCEND ja TRANSCEND WORLD, kohordid 1 ja 3), ATA, ning raviga indutseeritud või raviga võimendatud ATA tuvastati 16%-l (48/304) patsientidest. FL-i raviks Breyanzit saanud patsientidest (TRANSCEND-FL) tuvastati 1,6%-l (2/124) ravimivastased antikehad (anti-therapeutic antibodies, ATA) ning raviga indutseeritud või raviga võimendatud ATA tuvastati 26,8%-l (33/123) patsientidest. MCL-i raviks Breyanzit saanud patsientidest (TRANSCEND MCL-i kohort) tuvastati 13%-l (11/88) olemasolev ATA ning raviga indutseeritud või raviga võimendatud ATA tuvastati

20%-l (17/86) patsientidest. ATA olemasoluga uuringus osalenud patsientide vähesuse tõttu ATA staatuse ja ravimi efektiivsuse, ohutuse või farmakokineetika vahelised seosed kindlalt ei selgunud. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puuduvad kliiniliste uuringute andmed Breyanzi üleannustamise kohta.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XL08

Toimemehhanism

Breyanzi on CD19 vastu suunatud geneetiliselt muundatud autoloogne rakuline immuunravi, mida CD8-positiivsete ja CD4-positiivsete T-rakkude annuse varieeruvuse vähendamiseks manustatakse kindlaksmääratud koostisega. Kimäärne antigeeniretseptor (CAR) koosneb hiire FMC63 monoklonaalsest antikehast saadud üheahelalisest varieeruvast fragmendist (scFv), IgG4 hinge piirkonnast, CD28 transmembraansest domeenist, 4-1BB (CD137) kostimulatoorsest domeenist ja CD3-tseeta aktivatsioonidomeenist. CD3-zeta vahendatud signaaliülekanded on T-rakkude aktiveerumiseks ja kasvajavastaseks toimeks üliolulised, 4-1BB (CD137) vahendatud signaaliülekanded soodustavad aga Breyanzi ekspansiooni ja püsimajäämist (vt lõik 5.2).

CAR-i seondumine tuumorirakkude ja normaalsete B-rakkude pinnal ekspresseeritud CD19-ga kutsub esile CAR-T-rakkude aktivatsiooni ja proliferatsiooni, põletikku tekitavate tsütokiinide vabanemise ja märklaudrakkude tsütotoksilise hävitamise.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Uuring TRANSFORM Breyanzi efektiivsust ja ohutust võrreldi standardraviga (standard-of-care, SOC)) 3. faasi randomiseeritud avatud paralleelrühmaga mitmekeskuselises uuringus TRANSFORM (BCM-003) täiskasvanud patsientidel, kellel oli B-suurrakk mitte-Hodgkini lümfoom, mis oli primaarne refraktaarne või retsidiveerunud 12 kuu jooksul pärast esialgset ravi, ja kes olid vereloome tüvirakkude siirdamise (haematopoietic stem cell transplant, HSCT) kandidaadid. SOC hõlmas päästvat immuunkemoteraapiat, millele järgnes suures annuses keemiaravi (high dose chemotherapy, HDCT) ja autoloogne HSCT. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli teisiti täpsustamata (TTta) difuusne B-suurrakklümfoom (DLBCL) de novo või transformeerunud indolentne mitte-Hodgkini lümfoom (NHL), kõrge maliigsusega B-rakklümfoom koos MYC ja BCL2 ja/või BCL6 ümberkorraldustega DLBCL histoloogiaga (topelt-/kolmekordne lümfoom [double/triple hit lymphoma, DHL/THL]), primaarne keskseinandi B-suurrakklümfoom (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL), T-rakkude/histiotsüütide rikas B-suurrakklümfoom (T-cell/histiocyte rich large B-cell lymphoma, THRBCL) või 3B staadiumi follikulaarne lümfoom (FL3B), vastavalt WHO 2016. aasta klassifikatsioonile. Uuringusse kaasati patsiendid, kelle Ida Onkoloogiaalase Koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) sooritusvõime skoor oli ≤ 1, ja sekundaarse kesknärvisüsteemi lümfoomiga patsiente võis kaasata uuringusse BCM-003, kui uurija pidas konkreetse patsiendi kasu/riski suhet positiivseks.

Kaasamis- ja välistamiskriteeriumid valiti selliselt, et tagada piisav elundifunktsioon ja HSCT vererakkude arv. Uuringust jäeti välja patsiendid, kelle kreatiniini kliirens oli alla 45 ml/min, alaniini aminotransferaas (ALAT) > 5 korda üle normi ülemise piiri (ULN) või vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF) < 40% ja neutrofiilide absoluutarv (ANC) < 1,0 × 109 rakku/l ja trombotsüütide arv < 50 × 109 rakku/l luuüdi kaasatuse puudumisel. Patsiendid randomiseeriti 1 : 1 saama kas Breyanzit või SOC-i. Randomiseerimine stratifitseeriti esmavaliku ravile reageerimise ja sekundaarse vanusega kohandatud rahvusvahelise prognostilise indeksi (secondary age adjusted international prognostic index, sAAIPI) järgi (0 kuni 1 vs. 2 kuni 3). Patsiendid, kes randomiseeriti Breyanzi rühma, pidid saama 3 päeva jooksul samal ajal lümfotsüüte vähendavat keemiaravi, mis koosnes fludarabiinist 30 mg/m2/ööpäevas ja tsüklofosfamiidist 300 mg/m2/ööpäevas, millele järgnes Breyanzi infusioon 2…7 päeva pärast lümfotsüüte vähendava keemiaravi lõpetamist.

Breyanzi rühmas oli sildav keemiaravi lubatud afereesi ja lümfotsüüte vähendava keemiaravi alustamise vahel ühe immuunkemoteraapia tsükliga (st rituksimab, deksametasoon, tsütarabiin ja tsisplatiin [R-DHAP], rituksimab, ifosfamiid, karboplatiin ja etoposiid [R-ICE] või rituksimab, gemtsitabiin, deksametasoon ja tsisplatiin [R-GDP]). Kõik patsiendid, kes randomiseeriti SOC rühma, said 3 päästva immuunkemoteraapia tsüklit (st R-DHAP, R-ICE või R-GDP). Patsiendid, kes reageerisid (täielik ravivastus [complete response, CR] ja osaline ravivastus [partial response, PR]) pärast 3 tsüklit, jätkasid HDCT ja autoloogse HSCT-ga. SOC-ravi saavatel patsientidel lubati saada Breyanzit, kui neil ei õnnestunud pärast 3 päästva immuunkemoteraapia tsüklit saavutada CR-i või PR-i või kui haigus oli ükskõik mis ajal progresseerunud või kui patsiendil oli vaja efektiivsuse puudumise tõttu alustada uut ravi.

92 patsiendist, kes randomiseeriti Breyanzi rühma, said 58 (63%) vähivastast ravi haiguse kontrollimiseks (sildav ravi), 89 (97%) said Breyanzit ja 1 (1%) patsient mittevastavat ravimit. Kaks patsienti ei saanud Breyanzit. Nendest kahest (2%) patsiendist 1 (1%) ei saanud Breyanzit tootmistõrke tõttu ja 1 (1%) patsient võttis enne ravi nõusoleku tagasi. Breyanzi annuse mediaan oli 99,9 × 106 CAR-positiivset elujõulist T-rakku (vahemik: 97…103 × 106 CAR-positiivset elujõulist T-rakku).

SOC-i rühma randomiseeritud 92 patsiendist alustas ravi 91 (99%) patsienti. Üks (1%) patsient võttis enne ravi alustamist nõusoleku tagasi. Nelikümmend kolm (47%) patsienti läbisid immuunkemoteraapia, HDCT ja HSCT ravi. Viiskümmend kaheksa (63%) patsienti said pärast SOC-ravi ebaõnnestumist Breyanzit.

Efektiivsuse analüüsid põhinesid ITT analüüsikomplektil (n = 184), mis määratleti kui kõik ravirühma randomiseeritud patsiendid. Mediaanaeg leukafereesist ravimi saadavuseni oli 26 päeva (vahemik 19…84 päeva) ja mediaanaeg leukafereesist infusioonini oli 36 päeva (vahemik 25…91 päeva).

Tabelis 4 on kokkuvõte patsientide ja haiguse näitajate algandmetest uuringus TRANSFORM.

Tabel 4. Ravieelsed demograafilised ja haigusega seotud näitajad uuringus TRANSFORM (ravikavatsusega [ITT] analüüsikomplekt) Näitaja Mediaanvanus, aastad (vahemik) 60,0 (20; 74) 58,0 (26; 75) ≥ 65 kuni < 75 aastat, n (%) 36 (39,1) 23 (25,0) ≥ 75 aastat, n (%) 0 2 (2,2) Sugu, n (%) Mees 44 (47,8) 61 (66,3) Naine 48 (52,2) 31 (33,7)

Näitaja Üldseisund ECOG järgi (sõelumisel) ECOG 0, n (%) 48 (52,2) 57 (62,0) ECOG 1, n (%) 44 (47,8) 35 (38,0) Haiguse histoloogiline alatüüp, n (%) DLBCL, TTta 53 (57,6) 50 (54,3) Indolentsest lümfoomist transformeerunud DLBCL 7 (7,6) 8 (8,7) Kõrge astme B-rakklümfoom 22 (23,9) 21 (22,8) PMBCL 8 (8,7) 9 (9,8) FL3B 1 (1,1) 0 T-rakkude rikas / histiotsüütide rikas 1 (1,1) 4 (4,3) B-suurrakklümfoom Kemorefraktaarnea, n (%) 26 (28,3) 18 (19,6) Refraktaarneb, n (%) 67 (72,8) 70 (76,1) Retsidiveerunudc, n (%) 25 (27,2) 22 (23,9) Kinnitatud KNS-i haaratus, n (%) 1 (1,1) 3 (3,3) Varasemad ravid täieliku ravivastuseta, n (%) 62 (67,4) 64 (69,6) a Kemorefraktaarne on määratletud kui stabiilne haigus (stable disease, SD) või progresseeruv haigus (progressive disease, PD) pärast viimast keemiaravimeid sisaldavat raviskeemi. b Seisund loeti refraktaarseks, kui patsiendil tekkis SD, PD, PR või CR retsidiiviga enne 3 kuud. c Seisund loeti retsidiveerunuks, kui patsient saavutas CRi retsidiiviga kestusega vähemalt 3 kuud, kuid mitte rohkem kui 12 kuud. See uuring näitas statistiliselt esmase tulemusnäitaja sündmustevaba elumuse (event-free survival, EFS) ning peamiste sekundaarsete tulemusnäitajate täieliku ravivastuse (CR) määra ja Progressioonivaba elumuse (progression-free survival, PFS) olulist paranemist Breyanzi rühma randomiseeritud patsientidel võrreldes SOC-iga. Efektiivsus põhines EFS-il, mille määras sõltumatu ülevaatuskomisjon (independent review committee, IRC), kasutades 2014. aasta Lugano kriteeriume (tabel 5, joonis 1). EFS määratleti kui aeg randomiseerimisest surmani mis tahes põhjusel, progresseeruv haigus, CRi või PRi saavutamata jätmine 9 nädala jooksul pärast randomiseerimist (pärast 3 päästva immuunkeemiaravi tsüklit ja 5 nädalat pärast Breyanzi infusiooni) või uue kasvajavastase ravi alustamist efektiivsuse probleemide tõttu olenevalt sellest, mis saabus varem. Varem kindlaksmääratud vaheanalüüsis 80% teabefraktsioonist uuringu mediaanse uuringuaegse jälgimisajaga 6,2 kuud (vahemikus 0,9 kuni 20 kuud) näitas Breyanzi EFS statistiliselt olulist paranemist võrreldes SOC-i rühmaga (HR = 0,349 [95% CI: 0,229; 0,530], ühepoolne p-väärtus < 0,0001). p-väärtust võrreldi varem kindlaksmääratud vaheanalüüsiks määratud alfa väärtusega 0,012.

Breyanzi näitas DLBCL-i (n = 60, HR: 0,357 [95% CI: 0,204; 0,625]) ja HGBCL-i (n = 22, HR: 0,413 [95% CI: 0,189; 0,904]) SOC-iga võrreldes paranemist.

Lõpliku analüüsi tulemused (näidatud tabelis 5 ja joonisel 1) mediaanse uuringuaegse jälgimisajaga 33,86 kuud (vahemikus 0,9 kuni 53,0 kuud) olid nii vahe- kui ka esmase analüüsi tulemustega kooskõlas.

Tabel 5. Uuring TRANSFORM: ravivastuse määr, sündmustevaba elumus, progressioonivaba elumus ja üldine elumus retsidiveerunud või refraktaarse LBCL-ga patsientidel (ITT analüüsikomplekt) Sündmustevaba elumus (kuudes) Sündmuste arv n (%) 48 (52,2) 73 (79,3) Mediaan [95% CI]b 29,5 (9,5; NR) 2,4 (2,2; 4,9) Riskitiheduste suhe [95% CI]c 0,375 [0,259; 0,542]

Täieliku vastuse määr n (%) 68 (73,9) 40 (43,5) Kahepoolne [95% CI] [63,7; 82,5] [33,2; 54,2] Progressioonivaba elumus (kuudes) Sündmuste arv n, (%) 41 (44,6) 54 (58,7) Mediaan [95% CI]b NR (12,6; NR) 6,2 (4,3; 8,6) Riskitiheduste suhe [95% CI]c 0,422 [0,279; 0,639] Üldine elumus (OS) (kuudes) Sündmuste arv n, (%) 34 (37,0) 42 (45,7) Mediaan [95% CI]b NR (42,8; NR) NR (18,2; NR) Riskitiheduste suhe [95% CI]c 0,757 [0,481; 1,191] NR (not reached) = ei saavutatud; CI (confidence interval) = usaldusvahemik. a Lugano 2014. a kriteeriumite järgi, hinnatuna IRC poolt. b Kaplani-Meieri hinnang. c Põhineb stratifitseeritud Coxi proportsionaalse riski mudelil. d Greenwoodi valem. 92 patsiendist Breyanzi rühmas oli ravivastus 80-l (68 CR, 12 PR), üldise ravivastuse määraga 87%.

Joonis 1. Kaplani-Meieri graafik sündmustevaba elumuse kohta IRC hinnangul (ITT analüüsikomplekt)

1.0 0.9 SOC = 73 sündmust 0.8

SOC 92 66 39 32 27 22 20 20 20 20 20 20 19 19 19 18 17 3 1 0 Breyanzi 92 87 76 62 59 54 51 49 47 46 45 45 43 43 42 41 40 7 2 0

HR: riskitiheduste suhe (stratifitseeritud)

laakaso etukisi edabavetsumdnüS 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38

Uuring TRANSCEND, LBCL-i kohort Breyanzi efektiivsust ja ohutust hinnati avatud mitmekeskuselises ühe ravirühmaga uuringus TRANSCEND (017001), kus osalesid retsidiveerunud või refraktaarse (R/R) agressiivse B-rakulise mitte-Hodgkini lümfoomiga (NHL) patsiendid. Sobivad patsiendid olid ≥ 18-aastased, WHO 2008. aasta klassifikatsiooni järgi diagnoosiks teisiti täpsustamata (TTta) R/R DLBCL, sealhulgas indolentsest lümfoomist alguse saanud DLBCL (transformeerunud follikulaarsest lümfoomist, marginaaltsooni lümfoomist, kroonilisest lümfotsüütleukeemiast / väikerakulisest lümfotsüütleukeemiast, Waldenströmi makroglobulineemiast või mõnest muust) ja madalalt diferentseerunud B-rakklümfoom; primaarne keskseinandi B-suurrakklümfoom (PMBCL) või 3B staadiumi follikulaarne lümfoom (FL3B), kes olid saanud vähemalt 2 raviliini, või läbinud autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamise. DLBCL-i teiste alatüüpidega patsiente uuringusse ei kaasatud ning kasu ja riski suhe ei ole tõestatud. Uuringusse kaasatud patsiendid olid üldseisundiga ECOG järgi ≤ 2, läbinud eelneva autoloogse ja/või allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise ja neil oli sekundaarne KNS-i lümfoom. Patsiendid, kes said varasemat CD19 vastu suunatud ravi, olid sobivad eeldusel, et mis tahes ajal pärast CD19 vastu suunatud ravi oli CD19-positiivsus tuumori biopsiaga kinnitatud. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli kreatiniini kliirens vähem kui 30 ml/min, alaniini aminotransferaas > 5 korda üle normivahemiku ülempiiri või vasaku vatsakese väljutusfraktsioon < 40%. Miinimumnõuded vererakkude arvu suhtes puudusid; patsient oli uuringuga liitumiseks sobiv, kui tema luuüdi funktsioon oli uurija hinnangul lümfotsüüte vähendava keemiaravi saamiseks adekvaatne. Ravieelsed demograafilised ja haigusega seotud tunnused vt tabel 6.

Ravi koosnes lümfotsüüte vähendavast (LD) keemiaravist (fludarabiin 30 mg/m2 ööpäevas ja tsüklofosfamiid 300 mg/m2 ööpäevas 3 päeva jooksul), millele 2 kuni 7 päeva hiljem järgnes Breyanzi.

Haiguse kontrolli all hoidmiseks oli afereesi ja lümfotsüütide depletsiooni vahelisel ajal lubatud vähivastane ravi (sildav ravi). Breyanziga ravitud 229 patsiendist 137 (60%) said uurija äranägemisel haiguse kontrolli all hoidmiseks vähivastast ravi; sildava ravi tüübi ja kestuse üle otsustas uuringuarst.

Mediaanaeg leukafereesist kuni toote kättesaamiseni oli 24 päeva (vahemik 17…51 päeva). Lisaks oli mediaanaeg leukafereesist kuni infusioonini 38,5 päeva (vahemik 27...156 päeva).

Leukafereesi läbinud 298 patsiendist, kelle jaoks Breyanzit toodeti annusevahemikus 44...120 × 106 CAR-positiivset elujõulist T-rakku, said 229 (77%) patsienti Breyanzit ja 69 (23%) patsienti ei saanud. Nende 69 patsiendi puhul oli 27 (39%) juhul tegemist tootmistõrkega, sealhulgas 2 patsienti, kes ei saanud Breyanzit, ja 25 patsienti, kes said ravi spetsifikatsioonidele mittevastava uuringuravimiga. Veel 42 (61%) patsienti ei saanud ravi Breyanziga, kõige sagedasemad põhjused olid surm (n = 29) või haiguse tüsistused (n = 6). Patsientide seas, keda raviti vahemikus 44…120 × 106 CAR-positiivset elujõulist T-rakku, oli Breyanzi mediaanannus 87 × 106 CAR-positiivset elujõulist T-rakku. Efektiivsuse hindamiseks sobivate patsientide arv oli 216 (efektiivsusanalüüsi kogum). Efektiivsuse hindamiseks ei sobinud 13 patsienti, sealhulgas 10 patsienti, kellel enne uuringuravi algust ei olnud PET-positiivset (positron emission tomography-positive, PET-positiivne) haigust või kellel pärast haiguse kontrolli all hoidmiseks tehtud vähivastast ravi ei olnud IRC kinnitanud PET-positiivset haigust, ning 3 patsienti muudel põhjustel.

Tabelis 6 on kokkuvõte patsientide ja haiguse näitajate algandmetest uuringus TRANSCEND.

Tabel 6. Ravieelsed demograafilised ja haigusega seotud näitajad uuringus TRANSCEND Näitaja Kõik leukafereesitud Breyanziga ravitud Mediaanvanus, aastad (vahemik) 62,0 (18; 82) 62,0 (18; 82) ≥ 65 aastat, n (%) 116 (38,9) 89 (38,9)

≥ 75 aastat, n (%) 25 (8,4) 19 (8,3)

Näitaja Kõik leukafereesitud Breyanziga ravitud Sugu, n (%) Mees 197 (66,1) 153 (66,8) Naine 101 (33,9) 76 (33,2) Varasem vereloome tüvirakkude siirdamine (HSCT), 106 (35,6) n (%) Autoloogne HSCT 100 (33,6) 84 (36,7) Allogeenne HSCT 11 (3,7) 8 (3,5) Üldseisund ECOG järgi (sõelumisel) ECOG 0...1, n (%) 290 (97,3) 225 (98,3) ECOG 2, n (%) 8 (2,7) 4 (1,7) Haiguse histoloogiline alatüüp, n (%) DLBCL, TTta 142 (47,7) 117 (51,1) Indolentsest lümfoomist transformeerunud DLBCL 87 (29,2) 60 (26,2) Kõrge maliigsusega B-rakklümfooma 48 (16,1) 33 (14,4) PMBCL 15 (5,0) 15 (6,6) FL3B 6 (2,0) 4 (1,7) Varasemate ravide mediaanarv (vahemik) 3 (1...12) 3 (1...8) Kemorefraktaarnea, n (%) 212 (71,1) 160 (69,9) Refraktaarneb, n (%) 246 (82,6) 186 (81,2)

Retsidiveerunudc, n (%) 52 (17,4) 43 (18,8) Sekundaarne KNS-i lümfoom Breyanzi infusiooni ajal, n (%) Varasemad ravid täieliku ravivastuseta, n (%) 141 (47,3) 103 (45,0) a MYC ja BCL2 ja/või BCL6 ümberpaiknemised DLBCL-i histoloogilises uuringus. b Kemorefraktaarne on määratletud kui stabiilne haigus või progresseeruv haigus pärast viimast keemiaravimeid sisaldavat raviskeemi või retsidiivi teke < 12 kuud pärast autoloogset tüvirakkude siirdamist. c Seisund loeti refraktaarseks, kui patsiendil tekkis viimasele eelnevale ravile vähem kui täielik ravivastus (CR). d Seisund loeti retsidiveerunuks, kui patsient saavutas viimasele eelnevale ravile täieliku ravivastuse. Efektiivsust hinnati esmase tulemusnäitaja põhjal, milleks oli üldine ravivastuse määr (overall response rate, ORR), ning teiseste tulemusnäitajate põhjal, milleks olid CR-i määr ja ravivastuse kestus (duration of response, DOR), nagu selle oli määranud IRC (tabel 7 ja joonis 2). Uuringuaegse järelkontrolli mediaanaeg oli 20,5 kuud (vahemik 0,2...60,9 kuud). Tabel 7. Uuring TRANSCEND: ravivastuse määr ja ravivastuse kestus (IRC hinnang) Üldine ravivastuse määra, n (%) 179 (60,1) 157 (72,7) [95% CI] [54,3; 65,7] [66,2; 78,5] Täielik ravivastus, n (%) 128 (43,0) 115 (53,2) [95% CI] [37,3; 48,8] [46,4; 60,0] Osaline ravivastus, n (%) 51 (17,1) 42 (19,4) [95% CI] [13,0; 21,9] [14,4; 25,4] Ravivastuse kestus (DOR)a,b (kuudes) n = 179 n = 157

Mediaan 16,8 20,5 [95% CI]c [8,0; NR] [8,2; NR] Vahemik 0,0; 34,3+ 0,0; 34,3+

DOR, kui parim ravivastus on CRa,b (kuudes) n = 128 n = 115 Mediaan 26,1 26,1 [95% CI]c [23,1; NR] [23,1; NR] Vahemik 0,0; 34,3+ 0,0; 34,3+ CI = confidence interval (usaldusvahemik); CR = complete response (täielik ravivastus); IRC = Independent Review Committee (sõltumatu ülevaatuskomisjon); KM = Kaplan-Meier; NR = not reached (ei saavutatud) a Lugano 2014. a kriteeriumite järgi, hinnatuna IRC poolt. b Pärast vähivastase ravi alustamist tekkinud surmad arvestati tüsistuste hulka. c KM-meetodit kasutati kahepoolse 95% usaldusvahemiku saamiseks. + Pooleliolev. Mediaanaeg ravivastuseni (täielik või osaline ravivastus) oli 1,0 kuud (vahemik 0,7...8,9 kuud). Mediaanaeg täieliku ravivastuseni oli 1,0 kuud (vahemik 0,8...12,5 kuud). Ravivastuse kestus oli pikem patsientidel, kes saavutasid täieliku ravivastuse, võrreldes patsientidega, kelle parim ravivastus oli osaline ravivastus. Uuringus TRANSCEND said ravi ja olid efektiivsuse suhtes hinnatavad kuus sekundaarse KNS-i lümfoomiga patsienti. Neist kuuest patsiendist kolm saavutasid täieliku ravivastuse; kaks patsienti kolmest saavutas 23-kuulise kestva remissiooni, mis püsis ka uuringus osalemise lõpetamise ajal. Sekundaarse KNS-i lümfoomiga patsientidel oli ohutusprofiil kooskõlas üldpopulatsioonil täheldatuga.

Efektiivsusanalüüsi kogumis olid üldise elulemusmäära tulemused PMBCL-i ja FL3B korral vastavalt 79% (11/14 patsiendist) ja 100% (4/4 patsiendist). Täieliku ravivastuse määrad olid PMBCL-i korral 50% ja FL3B korral 100%. Ohutusprofiil oli neil alatüüpidel ühesugune.

Efektiivsusanalüüsi kogumis olid üldise ravivastuse määra tulemused varasemast indolentsest follikulaarsest lümfoomist (FL), marginaaltsooni lümfoomist (MZL), kroonilisest lümfotsüütleukeemiast/väikerakklümfoomist (CLL/SLL) ja Waldenströmi makroglobulineemiast (WM) transformeerunud (t) DLBCL korral vastavalt 86% (38/44 patsiendist), 43% (3/7 patsiendist), 50% (2/4 patsiendist) ja 50% (1/2 patsiendist). Täieliku ravivastuse määrad olid 61,4% tFL-i, 29% tMZL-i, 25% tCLL/SLL-i (Richteri sündroom) ja 0% WM-i korral. Ohutusprofiil oli neil alatüüpidel ühesugune. Kestvat remissiooni (s.t DOR ≥ 12 kuud) täheldati tFL-iga ja tMZL-iga patsientidel, kuid väga piiratud kogemuse kohaselt patsientidega, kellel on tCLL/SLL (4 patsienti) ja tWM (2 patsienti), oli maksimaalne DOR vastavalt 2 ja 5,3 kuud. Ohutusprofiil oli neil alatüüpidel ühesugune. Breyanzi kliinilistes uuringutes olid 229-st patsiendist uuringus TRANSCEND 89 (39%) 65-aastased või vanemad ja 19 (8%) 75-aastased või vanemad. Breyanzi ohutus ja efektiivsus oli neil ja noorematel patsientidel sarnane.

Eelnevat CD19 vastu suunatud ravi oli saanud 11 patsienti ning nende efektiivsus- ja ohutustulemusd olid samasugused kui üldpopulatsioonis. Kõigil patsientidel oli enne Breyanzi infusiooni CD19 avaldunud.

Breyanzi kasutamise kogemus on piiratud patsientidel, kellel enne afereesi (4 patsienti) ja enne allogeenset luuüdi tüvirakkude siirdamist (8 patsienti) oli üldseisund ECOG järgi 2.

Enamik Breyanziga ravitud 229 patsiendist (n = 209) said Breyanzit soovitatavas CD4 : CD8 suhtevahemikus, mis on 0,8...1,2. Breyanzi kasutamise kogemus teistsuguse CD4 : CD8 suhtevahemikuga on piiratud (n = 19 suurem kui 1,2; n = 1 vähem kui 0,8), mistõttu ei ole selles alarühmas tõlgendamiseks piisavalt andmeid.

Täieliku ravivastuse saavutanud 115-st patsiendist 82-l (71%) kestis remissioon vähemalt 6 kuud ja 74-l (64%) kestis remissioon vähemalt 12 kuud.

Joonis 2. Ravivastuse kestus ravivastusega patsientidel IRC hinnangul parima üldise ravivastuse järgi, TRANSCEND, efektiivsusanalüüsi kogum

CR/PR

CR = täielik ravivastus; PR = osaline ravivastus. Pärast vähivastase ravi alustamist tekkinud surmad arvestati tüsistuste hulka.

Üksteist osalejat, kellel oli anamneesis B- või C-hepatiit, raviti Breyanziga ilma, et hepatiit oleks reaktiveerunud, samal ajal said patsiendid kliiniliste juhiste järgi supressiivset viirusevastast ravi (vt lõik 4.4). TRANSCEND WORLD TRANSCEND WORLD on pooleliolev ühe ravirühmaga mitmekeskuseline II faasi uuring. Selle 1. kohordi eesmärk on saada Breyanziga Euroopas kliiniline kogemus täiskasvanute ravis, kellel on WHO 2016. aasta klassifikatsiooni järgi 3L+ B-suurrakklümfoom, määratletud kui R/R DLBCL (DLBCL TTta [de novo], transformeerunud FL), kõrge maliigsusega B-rakklümfoom (MYC ja BCL2 ja/või BCL6 ümberpaiknemistega DLBCL-i histoloogilises uuringus) ja FL3B. Eelnevat CD19 vastu suunatud ravi saanud patsiendid jäeti uuringust välja. Ravieelsed demograafilised ja haigusega seotud näitajad vt tabel 8.

Tabel 8. Ravieelsed demograafilised ja haigusega seotud näitajad uuringus TRANSCEND WORLD (1. kohort) Näitaja Kõik leukafereesitud Breyanziga ravitud Mediaanvanus, aastad (vahemik) 64,0 (26; 73) 61,5 (26,0; 72,0) ≥ 65 aastat, n (%) 19 (42,2) 14 (38,9) ≥ 75 aastat, n (%) 0 0

Sugu, n (%) Mees 30 (66,7) 25 (69,4) Naine 15 (33,3) 11 (30,6) Varasem vereloome tüvirakkude siirdamine 14 (31,1) 12 (33,3) (HSCT), n (%) Autoloogne HSCT 14 (31,1) 12 (33,3) Allogeenne HSCT 0 0

)%( susoäneõt esutsavivar avisüP

Näitaja Kõik leukafereesitud Breyanziga ravitud Üldseisund ECOG järgi (sõelumisel) ECOG 0, n (%) 26 (57,8) 19 (52,8) ECOG 1, n (%) 18 (40,0) 16 (44,4) ECOG 2, n (%) 1 (2,2) 1 (2,8) Haiguse histoloogiline alatüüp, n (%) DLBCL, TTta 36 (80,0) 31 (86,1) Kõrge maliigsusega B-rakklümfooma 7 (15,6) 4 (11,1) PMBCL 0 0

FL3B 2 (4,4) 1 (2,8) Kemorefraktaarneb, n (%) 37 (82,2) 29 (80,6) Refraktaarnec, n (%) 36 (80,0) 28 (77,8) Retsidiveerunudd, n (%) 9 (20,0) 8 (22,2) a MYC ja BCL2 ja/või BCL6 ümberpaiknemised DLBCL-i histoloogilises uuringus. b Kemorefraktaarne on määratletud kui stabiilne haigus või progresseeruv haigus pärast viimast keemiaravimeid sisaldavat raviskeemi või retsidiivi teke < 12 kuud pärast autoloogset tüvirakkude siirdamist. c Seisund loeti refraktaarseks, kui patsiendil tekkis viimasele eelnevale ravile vähem kui täielik ravivastus (CR). d Seisund loeti retsidiveerunuks, kui patsient saavutas viimasele eelnevale ravile täieliku ravivastuse. Lõpliku analüüsi ajaks oli 1. kohordis leukafereesitud 45 patsienti ja Breyanziga ravitud 36 patsienti, järelkontrolliperioodi mediaanaeg oli 15,8 kuud. Mediaanaeg leukafereesist kuni ravimi kättesaamiseni oli 29 päeva (vahemik 24...38 päeva). Breyanziga ravitud rühmas oli üldine ravivastuse määr 61,1% (95% CI: 43,5...76,9) ja täieliku ravivastuse määr 33,3% (95% CI: 18,6...51,0). Haiguskoormus ja ravieelsed demograafilised näitajad viitasid kaugelearenenud, agressiivse haiguse tunnustele. Breyanzi ohutusprofiil oli üldises ohutuse koondpopulatsioonis ühesugune. Lisokabtageenmaraleutseeliga seotud kõrvaltoimed vt lõik 4.8.

Uuring TRANSCEND-FL Breyanzi efektiivsust ja ohutust hinnati avatud mitmekeskuselises ühe ravirühmaga II faasi uuringus (TRANSCEND-FL) retsidiveerunud või refraktaarse I, II või IIIA staadiumi FL-iga täiskasvanud patsientidel pärast kahte või enamat eelnevat süsteemset ravikuuri. Uuringusse kaasati patsiendid, kelle ECOG sooritusvõime skoor oli ≤ 1. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli kreatiniini kliirens alla 30 ml/min, alaniini aminotransferaas > 5 korda üle normivahemiku ülempiiri või vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ≤ 40%. Läviväärtusi vererakkude arvu suhtes ei olnud eelnevalt kehtestatud; patsient oli uuringuga liitumiseks sobiv, kui tema luuüdi funktsioon oli uurija hinnangul lümfotsüüte vähendava keemiaravi saamiseks adekvaatne. Ravi koosnes lümfotsüüte vähendavast (lymphodepleting, LD) keemiaravist (fludarabiin 30 mg/m2 ööpäevas ja tsüklofosfamiid 300 mg/m2 ööpäevas 3 päeva jooksul), millele 2 kuni 7 päeva hiljem järgnes Breyanzi. Breyanzi annuse mediaan oli 100 × 106 CAR-positiivset elujõulist T-rakku (vahemik: 93,4…109,2 × 106 CAR-positiivset elujõulist T-rakku).

Haiguse kontrolli all hoidmiseks oli afereesi ja lümfotsüütide depletsiooni vahelisel ajal lubatud vähivastane ravi (sildav ravi). Breyanziga ravitud 107 patsiendist 44 (41%) said uuringuarsti äranägemisel haiguse kontrolli all hoidmiseks vähivastast ravi.

114 patsiendist, kellele tehti leukaferees, said 107 (93,8%) patsienti Breyanzit ja 4 (3,5%) patsienti said mittevastavat ravimit. Kolm (2,7%) patsienti ei saanud Breyanzit järgmistel põhjustel: 1 (0,9%) patsient kõrvaltoime tõttu, 1 (0,9%) patsient ei vastanud uuringus osalemise kriteeriumidele ja 1 (0,9%) patsient muudel põhjustel.

Efektiivsuse hindamiseks sobivate patsientide arv oli 103 (efektiivsusanalüüsi valim). Efektiivsuse hindamiseks ei sobinud 4 patsienti, kuna neil ei olnud enne uuringuravi algust PET-positiivset haigust või ei olnud IRC kinnitanud neil PET-positiivset haigust pärast haiguse kontrolli all hoidmiseks tehtud vähivastast ravi.

Mediaanaeg leukafereesist ravimi saadavuseni oli 29 päeva (vahemik 20…55 päeva) ja mediaanaeg leukafereesist infusioonini oli 50 päeva (vahemik 31…313 päeva). Tabel 9. Ravieelsed demograafilised ja haigusega seotud näitajad uuringus TRANSCEND-FL

Näitaja Kõik leukafereesitud Breyanziga ravitud Mediaanvanus, aastad (vahemik) 62,0 (23; 80) 62,0 (23; 80) ≥ 65 kuni < 75 aastat, n (%) 36 (31,6) 32 (29,9) ≥ 75 aastat, n (%) 10 (8,8) 10 (9,3) Meessoost, n (%) 72 (63,2) 66 (61,7) Varasem HSCT, n (%) Autoloogne HSCT 34 (29,8) 33 (30,8) Kõrge FLIPI skoor (3...5), n (%) 66 (57,9) 61 (57,0) III...IV staadiumi haigus sõelumisel, 102 (89,4) 95 (88,7) n (%) Üldseisund ECOG järgi (sõelumisel)

ECOG 0, n (%) 68 (59,6) 65 (60,7) ECOG 1, n (%) 46 (40,4) 42 (39,3) Kahele ravimile refraktaarne, n (%) 74 (64,9) 69 (64,5) Haiguse progressioon 24 kuu jooksul pärast esmavalikuravi CD20-vastase ravimi ja alküülijaga, n (%) Jah 63 (55,3) 58 (54,2) Ei 50 (43,9) 48 (44,9) Mittehinnatav 1 (0,9) 1 (0,9) Varasemate süsteemsete ravide arvu 3 (2; 10) 3 (2; 10) mediaan (vahemik)

Efektiivsust hinnati üldise ravivastuse määra (overall response rate, ORR) alusel, mis määratleti kui parim üldine ravivastus (best overall response, BOR) IRC hinnatud täielikest (complete response, CR) või osalistest ravivastustest (partial response, PR) Breyanzi infusioonile (tabel 10). Uuringuaegse järelkontrolli mediaanaeg oli 30,0 kuud (vahemik 0,3...39,6 kuud).

Mediaanaeg esimese ravivastuseni (täielik või osaline ravivastus) ja mediaanaeg esimese täieliku ravivastuseni oli 0,95 kuud (vahemik 0,6...3,3 kuud).

Tabel 10. Uuring TRANSCEND-FL: ravivastuse määr ja ravivastuse kestus (IRC hinnang) Üldine ravivastuse määra, n (%) 106 (93,0) 100 (97,1) [95% CI]b [86,6; 96,9] [91,7; 99,4] Täielik ravivastus, n (%) 103 (90,4) 97 (94,2) [95% CI]b [83,4; 95,1] [87,8; 97,8] Osaline ravivastus, n (%) 3 (2,6) 3 (2,9) [95% CI]b [0,5; 7,5] [0,6; 8,3] Ravivastuse kestus (DOR) (kuudes) Mediaan [95% CI]c NR (30,85; NR) NR (30,85; NR) Vahemik 1,9; 35,0+ 1,9; 35,0+ Jätkuva remissiooni määrd, % [95% CI]

18. kuul 76,1 (66,7; 83,2) 75,7 (66,0; 83,0)

CI (confidence interval) = usaldusvahemik; CR (complete response) = täielik ravivastus; NR (not reached) = ei saavutatud;

+ tähistab tsenseeritud väärtust. a Lugano 2014. a kriteeriumite järgi, IRC hinnangul. b Clopperi ja Pearsoni meetodil leitud kahepoolne 95% usaldusvahemik. c Mediaan, Q1 ja Q3 leitakse KM-i hinnangufunktsiooni abil. d Põhineb ravivastuse kestuse KM-i hinnangul. Joonis 3. Ravivastuse kestus IRC hinnangul uuringu TRANSCEND-FL efektiivsusanalüüsi valimis

Riskipatsientide arv (tsenseeritud) 3L + 100 (0) 94 (0) 86 (0) 83 (2) 78 (1) 76 (0) 71 (2) 68 (2) 14 (54) 10 (4) 4 (6) 3 (0) 0 (3)

Uuring TRANSCEND, MCL-i kohort Breyanzi efektiivsust ja ohutust hinnati avatud mitmekeskuselises ühe ravirühmaga uuringus (TRANSCEND, MCL-i kohort) täiskasvanud patsientidel, kellel oli retsidiveerunud või refraktaarne MCL ja kes olid varem saanud vähemalt 2 ravikuuri, sh Brutoni türosiinkinaasi (BTK) inhibiitorit, alküülijat ja CD20-vastast ravimit. Uuringusse kaasatud patsiendid olid üldseisundiga ECOG järgi ≤ 2, läbinud eelneva autoloogse ja/või allogeense HSCT ja neil oli sekundaarne KNS-i lümfoom. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min, alaniini aminotransferaas > 5 korda üle normivahemiku ülempiiri või vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF) < 40%. Läviväärtusi vererakkude arvu suhtes ei olnud eelnevalt kehtestatud; patsient oli uuringuga liitumiseks sobiv, kui tema luuüdi funktsioon oli uurija hinnangul lümfotsüüte vähendava keemiaravi saamiseks adekvaatne.

Ravi koosnes LD-keemiaravist (fludarabiin 30 mg/m2 ööpäevas ja tsüklofosfamiid 300 mg/m2 ööpäevas 3 päeva jooksul), millele 2 kuni 7 päeva hiljem järgnes Breyanzi.

Haiguse kontrolli all hoidmiseks oli afereesi ja lümfotsüütide depletsiooni vahelisel ajal lubatud vähivastane ravi (sildav ravi). Breyanziga ravitud 88 patsiendist 58 (65,9%) said uuringuarsti äranägemisel haiguse kontrolli all hoidmiseks vähivastast ravi. 104-st leukafereesi saanud patsiendist 88 (84,6%) said Breyanzit, Breyanzi mediaanannus oli 99,5 × 106 CAR-positiivset elujõulist T-rakku (vahemik: 46...103 × 106 CAR-positiivset elujõulist T-rakku). Neli (3,8%) patsienti said mittevastavat ravimit. 12 (11,5%) patsienti ei saanud Breyanzit järgmistel põhjustel: 8 (7,6%) patsienti surma tõttu, 1 (0,9%) patsient ei vastanud uuringus osalemise kriteeriumidele ja 3 (2,8%) patsienti muudel põhjustel.

88-st Breyanzit saanud patsiendist 81 olid efektiivsuse hindamiseks sobivad ja said varem vähemalt 2 süsteemse ravi kuuri, sealhulgas BTK inhibiitorit, ning nad kaasati efektiivsuse hindamise valimisse: viis patsienti ei olnud efektiivsuse hindamiseks sobivad, kuna neil ei olnud enne uuringuravi algust

laakaso etajelaso agesutsavivaR 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

PET-positiivset haigust või ei olnud IRC neil kinnitanud PET-positiivset haigust pärast haiguse kontrolli all hoidmiseks tehtud vähivastast ravi. 1 patsient ei saanud varem vähemalt 2 süsteemse ravi kuuri ja BTK inhibiitorit ning 1 patsient ei saanud varem BTK inhibiitorit. Mediaanaeg leukafereesist kuni ravimi kättesaamiseni oli 24,5 päeva (vahemik 17…80 päeva). Lisaks oli mediaanaeg leukafereesist kuni infusioonini 39 päeva (vahemik 28...489 päeva). Tabel 11. Ravieelsed demograafilised ja haigusega seotud näitajad uuringu TRANSCEND MCL-kohordis Näitaja Kõik Breyanziga ravitud Mediaanvanus, aastad (vahemik) 68,0 (36; 86) 68,5 (36; 86) ≥ 65 aastat, n (%) 71 (68,3) 64 (72,7)

≥ 75 aastat, n (%) 22 (21,2) 18 (20,5) Sugu, n (%) Mees 81 (77,9) 67 (76,1) Naine 23 (22,1) 21 (23,9) Varasem HSCT, n (%) Autoloogne HSCT 33 (31,7) 26 (29,5) Allogeenne HSCT 8 (7,7) 6 (6,8) Üldseisund ECOG järgi (sõelumisel) ECOG 0, n (%) 56 (53,8) 48 (54,5)

ECOG 1, n (%) 47 (45,2) 40 (45,5) ECOG 2, n (%) 1 (1,0) 0 Kõrge riski näitajad, n (%) Ki67 proliferatsiooni fraktsioon ≥ 30% 82 (78,8) 66 (75,0) TP53 mutatsioon 25 (24,0) 20 (22,7) Blastoidne morfoloogia 30 (28,8) 27 (30,7) Kompleksne karüotüüp 30 (28,8) 26 (29,5) Sekundaarne KNS-i lümfoom Breyanzi infusiooni ajal, n (%) Varasemate süsteemsete ravide arvu mediaan (vahemik) 3 (1; 11) 3 (1; 11) Viimasele ravile refraktaarne või pärast seda retsidiveerunud, n (%) Refraktaarnea 70 (67,3) 58 (65,9) Retsidiveerunudb 34 (32,7) 30 (34,1) a Seisund loeti refraktaarseks, kui patsiendil tekkis viimasele eelnevale ravile vähem kui täielik ravivastus (CR). b Seisund loeti retsidiveerunuks, kui patsient saavutas viimasele eelnevale ravile täieliku ravivastuse. Efektiivsust hinnati üldise ravivastuse määra (overall response rate, ORR) alusel, mis määratleti kui parim üldine ravivastus (best overall response, BOR) IRC hinnatud täielikest (complete response, CR) või osalistest ravivastustest (partial response, PR) Breyanzi infusioonile (tabel 12). Uuringuaegse järelkontrolli mediaanaeg oli 19,5 kuud (vahemik 0,4...72 kuud).

81 efektiivsuse uuringusse kaasatud patsiendi seas oli esimese ravivastuse (CR või PR) ilmnemise mediaanaeg 0,95 kuud (vahemik: 0,7...3,0 kuud) ja esimese CR-i ilmnemise mediaanaeg 0,95 kuud (vahemik: 0,7...4,9 kuud). Ravivastuse kestus oli pikem patsientidel, kelle parim ravivastus oli CR, võrreldes patsientidega, kelle parim ravivastus oli PR.

Tabel 12. Uuring TRANSCEND, MCL-i kohort: ravivastuse määr ja ravivastuse kestus (IRC hinnang) Üldine ravivastuse määra, n (%) 73 (70,2) 67 (82,7) [95% CI] [60,4; 78,8] [72,7; 90,2] Täielik ravivastus, n (%) 64 (61,5) 58 (71,6) [95% CI]b [51,5; 70,9] [60,5; 81,1] Osaline ravivastus, n (%) 9 (8,7) 9 (11,1) [95% CI]b [4,0; 15,8] [5,2; 20,0] Ravivastusega osalejate arv Ravivastuse kestus (DOR) (kuudes) Mediaan [95% CI]c 15,2 [7,0; 24,0] 11,5 [6,2; 24,0] Vahemik 0,0+; 24,0 0,0+; 24,0 Jätkuva remissiooni määrd, % [95% CI]

24. kuul 44,8 (32,9; 55,9) 41,2 (29,2; 52,9)

DOR-i järelkontroll mediaankestus (kuudes) Mediaan [95% CI] 23,0 [22,8; 23,1] 22,9 [22,8; 23,0] Vahemik 0,0+; 24,0 0,0+; 24,0 CI (confidence interval) = usaldusvahemik; CR (complete response) = täielik ravivastus; NR (not reached) = ei saavutatud; + tähistab tsenseeritud väärtust. a Lugano 2014. a kriteeriumite järgi, hinnatuna IRC poolt. b Clopperi ja Pearsoni meetodil leitud kahepoolne 95% usaldusvahemik. c Mediaan, Q1 ja Q3 leitakse KM-i hinnangufunktsiooni abil. d Põhineb ravivastuse kestuse KM-i hinnangul.

Joonis 4. Ravivastuse kestus IRC hinnangul uuringu TRANSCEND MCL-i kohordi efektiivsusanalüüsi valimis

CR = täielik ravivastus; PR = osaline ravivastus. Pärast vähivastase ravi alustamist tekkinud PD/surmad arvestati tüsistuste hulka.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Breyanzi uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta B-küpserakuliste kasvajate korral (lastel kasutamise teave: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast Breyanzi infusiooni toimus esialgne ekspansioon, millele järgnes bieksponentsiaalne vähenemine. LBCL

Uuringu TRANSCEND LBCL-i kohordis saabus patsientidel, kes said LBCL-i raviks varem kaks või rohkem ravikuuri, maksimaalse ekspansiooni mediaanaeg perifeerses veres 11 päeva pärast esimest infusiooni. Breyanzi püsis perifeerses veres kuni 2 aastat.

Patsientide seas, kes said LBCL-i raviks (TRANSFORM) varem ühe ravikuuri, oli C -i mediaanväärtus ravivastusega patsientidel (N = 76) ja ravivastuseta patsientidel (N = 7) vastavalt 33 285 ja 95 618 koopiat/mcg. Keskmine AUC oli ravivastusega patsientidel ja ravivastuseta patsientidel vastavalt 268 887 ja 733 406 päeva*koopiat/mcg. Uuringus TRANSCEND oli ravivastusega patsientidel (N = 150) 2,85 korda suurem C -i mediaanväärtus kui ravivastuseta patsientidel (N = 45) (33 766,0 vs. 11 846,0 koopiat/mcg). Ravivastusega patsientidel oli 2,22 korda suurem AUC mediaanväärtus kui ravivastuseta patsientidel (257 769,0 vs. 116 237,3 päeva*koopiat/mcg). )%( susoäneõt esutsavivar avisüP CR/PR 67 49 41 35 31 29 24 24 1 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Uuringus TRANSCEND olid alla 65 aasta vanustel patsientidel (N = 145) C -i ja AUC mediaanväärtused vastavalt 2,93 korda ja 2,35 korda suuremad kui ≥ 65 aasta vanustel (N = 102, sh 77 patsienti vanuses 65…74 aastat, 24 vanuses 75…84 aastat ja 1 vanuses > 85 aastat). Soo ja kehakaalu ning C -i ja AUC vahel selget seost ei leitud. max 0-28päeva FL Uuringus TRANSCEND-FL saabus patsientidel, kes said FL-i raviks varem kaks või rohkem ravikuuri, maksimaalse ekspansiooni mediaanaeg perifeerses veres 10 päeva pärast esimest infusiooni. Breyanzi püsis perifeerses veres kuni 3 aastat. Patsientide seas, kes said FL-i raviks Breyanzit (TRANSCEND-FL), oli C -i väärtuse mediaan ravivastusega patsientidel (N = 100) ja ravivastuseta patsientidel (N = 2) vastavalt 31 336 ja 15 568 koopiat/μg. AUC mediaan oli ravivastusega patsientidel (N = 96) ja ravivastuseta patsientidel (N = 2) vastavalt 245 730 ja 161 935 päeva*koopiat/μg. MCL Uuringu TRANSCEND MCL-i kohordis saabus patsientidel, kes said MCL-i raviks varem kaks või rohkem ravikuuri, maksimaalse ekspansiooni mediaanaeg perifeerses veres 10 päeva pärast esimest infusiooni. Breyanzi püsis perifeerses veres kuni 2 aastat.

Patsientide seas, kes said MCL-i raviks Breyanzit (TRANSCEND, MCL-i kohort), oli C -i väärtuse mediaan ravivastusega patsientidel (N = 67) ja ravivastuseta patsientidel (N = 8) vastavalt 31 631 ja 12 444 koopiat/μg. AUC mediaan oli ravivastusega patsientidel (N = 67) ja ravivastuseta patsientidel (N = 8) vastavalt 309 578 ja 142 462 päeva*koopiat/μg.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisuse katseid ja kartsinogeensuse uuringuid ei tehtud.

Tervete doonorite ja patsientide in vitro ekspansiooniuuringud ei näidanud transformatsiooni ja/või immortalisatsiooni tõendeid ega eelistatud integreerumist Breyanzi T-rakkudes huvipakkuvate geenide läheduses.

Arvestades ravimi olemust, ei tehtud fertiilsuse, reproduktsiooni ja arengu mittekliinilisi uuringuid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Cryostor CS10 Naatriumkloriid Naatriumglükonaat Naatriumatsetaattrihüdraat Kaaliumkloriid Magneesiumkloriid Inimalbumiin N-atsetüül-DL-trüptofaan Kaprüülhape Süstevesi

6.2 Kokkusobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal säilitamisel vedela lämmastiku aurufaasis 13 kuud.

Pärast sulatamist

Preparaat tuleb manustada kohe pärast sulatamist. Kasutusaegsed säilitusajad ja -tingimused ei tohi ületada 2 tundi toatemperatuuril (15…25 °C).

Mitte uuesti külmutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Breyanzit tuleb säilitada ja transportida külmutatult vedela lämmastiku aurufaasis (≤ –130 °C) ja see peab jääma külmutatuks hetkeni, kuni patsient on raviks valmis. See tagab patsiendile elujõuliste rakkude manustamine. Sulatatud ravimit ei tohi uuesti külmutada.

Säilitamistingimusi pärast ravimpreparaadi sulatamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Breyanzi tarnitakse krüosäilitusviaalides, mis on valmistatud tsüklilisest olefiinkopolümeerist. Iga 5 ml viaal sisaldab 4,6 ml rakkude dispersiooni.

CAR-positiivsed elujõulised T-rakud (CD8-positiivne rakukomponent või CD4-positiivne rakukomponent) on pakendatud eraldi karpidesse, mis sisaldavad kuni 4 viaali igat komponenti, sõltuvalt CAR-positiivsete elujõuliste T-rakkude kontsentratsioonist krüosäilitatud ravimis.

CD8-positiivsete rakukomponentide ja CD4-positiivsete rakukomponentide karbid on ühes väliskarbis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

• Breyanzit tuleb hoonesiseselt transportida purunemis- ja lekkimiskindlates suletud konteinerites.
• Ravim sisaldab inimvererakke. Breyanzit käsitsevad tervishoiutöötajad peavad rakendama asjakohaseid ettevaatusabinõusid (kandma kindaid, kaitseriietust ja kaitseprille), et vältida nakkushaiguste võimalikku ülekandumist.

Manustamiseelne ettevalmistus Enne viaalide sulatamist

• Kontrollige, et patsiendi isik vastaks saatepakendil olevale patsiendituvastusteabele.
• Breyanzi sisaldab elujõulisi CAR-positiivseid T-rakke ja koosneb eraldi CD8-positiivsete ja

CD4-positiivsete rakkude koostisosast; kummagi rakukomponendi kohta on kaasas eraldi infusioonisertifikaat. Lugege infusioonisertifikaadist (kinnitatud saatepakendi sisepinnale), mitut süstalt on vaja kasutada ning millises mahus tuleb CD8-positiivseid ja CD4-positiivseid rakukomponente manustada (süstlaetiketid on infusioonisertifikaadiga kaasas).

• Kinnitage eelnevalt infusiooniks määratud aeg ja ajastage Breyanzi sulatamise algus nii, et see oleks infusiooniks olemas siis, kui patsient valmis on. Märkus. Kui CAR-positiivsed elujõulised T-rakud (CD8-positiivsete ja CD4-positiivsete rakkude komponendid) on sügavkülmkambrist välja võetud, tuleb sulatamine lõpetada ja rakud üle kanda 2 tunni jooksul.

Viaalide sulatamine

• Kontrollige, et patsiendi isik vastaks väliskarbil ja infusioonisertifikaadil olevale patsiendituvastusteabele.
• Võtke CD8-positiivsete rakkude karp ja CD4-positiivsete rakkude karp väliskarbist välja.
• Avage kõik sisekarbid ja kontrollige viaali/viaale visuaalselt kahjustuste suhtes. Kui viaalid on kahjustatud, võtke ühendust tootjaga.
• Võtke viaalid ettevaatlikult karpidest välja, asetage need kaitsvale aluspadjale ja laske toatemperatuuril üles sulada. Sulatage kõik viaalid korraga. Jälgige, et hoiaksite CD8-positiivseid ja CD4-positiivseid rakukomponente eraldi.

Annuse ettevalmistamine

• Olenevalt CAR-positiivsete elujõuliste T-rakkude kontsentratsioonist komponentides, võib täisannuse saamiseks vaja minna rohkem kui ühte viaali nii CD8-positiivset kui ka CD4-positiivset rakukomponenti. Iga vajamineva CD8-positiivse või CD4-positiivse rakukomponendi viaali kohta peab valmis panema eraldi süstla. Märkus. Kummagi komponendi süstlassetõmmatav ja infundeeritav maht võib olla erinev.

• Üks 5 ml viaal sisaldab väljatõmmatavas kogumahus 4,6 ml CD8-positiivse või CD4-positiivse rakukomponendi T-rakke. Iga komponendi infusioonisertifikaadil on näidatud igasse süstlasse tõmmatav rakkude maht (ml). Kasutage kindlaksmääratud mahu väljatõmbamiseks igast viaalist väikseimat vajalikku (1 ml kuni 5 ml) Luer-lock-otsaga süstalt. 5 ml süstalt ei tohi kasutada väiksema kui 3 ml mahu süstlassetõmbamiseks.
• Esimesena valmistage ette CD8-positiivse rakukomponendi süstal/süstlad. Kontrollige, et CD8-positiivse rakukomponendi süstla etiketil olev patsiendituvastusteave vastaks CD8-positiivse rakukomponendi viaali etiketil olevale patsiendituvastusteabele. Kinnitage CD8-positiivse rakukomponendi süstlaetiketid süstlale/süstaldele enne, kui vajaliku mahu süstlasse/süstaldesse tõmbate.
• Korrake samu toiminguid CD4-positiivse rakukomponendiga.

Märkus. Tähtis on veenduda, et iga rakukomponendi maht vastaks vastavas infusioonisertifikaadis näidatud mahule.

Rakkude vajaliku mahu tõmbamine igast viaalist eraldi süstlasse peab toimuma järgmise juhendi järgi.

1. Hoidke sulatatud viaali/viaale püsti ja keerake viaali/viaale rakupreparaadi segamiseks õrnalt tagurpidi. Kui märkate klompe, jätkake viaali(de) tagurpidi keeramist seni, kuni klombid on dispergeerunud ja rakud paistavad olevat ühtlaselt resuspendeeritud.

2. Kontrollige viaali/viaale visuaalselt kahjustu ste ja lekete suhtes. Ärge kasutage viaali, kui see on kahjustatud või kui klombid ei dispergeeru; võtke ühendust tootjaga. Vedelik viaalides peab olema kergelt läbipaistmatu kuni läbipaistmatu, värvitu kuni kollane või pruunikaskollane.

3. Tõmmake viaali põhjalt ära polüalumiiniumist kate (kui see on olemas) ja pühkige membraani alkoholilapikesega. Enne jätkamist laske membraanil õhu käes kuivada.

MÄRKUS. Polüalumiiniumist katte puudumine ei mõjuta viaali steriilsust.

4. Hoides viaali/viaale püsti, lõigake viaali õhufiltri avamiseks täpselt filtri kohalt läbi viaali otsas olev hermeetiline voolik.

MÄRKUS. Pange tähele, et valite õige, filtriga vooliku. Lõigake läbi AINULT filtriga voolik.

5. Hoidke 20 G ja 1...1 ½ tolli pikkust nõela nii, et nõelaotsa ava oleks suunatud ravimivõtuava membraanist eemale. a. Ravimivõtuava membraani punkteerimiseks sisestage nõel membraani 45°...60° nurga all. b. Nõela viaali sisenemisel suurendage nõela nurka järk-järgult.

6. ILMA süstlasse õhku tõmbamata tõmmake ettenähtud annus (nagu

on märgitud infusioonisertifikaadis) aeglaselt süstlasse.

7. Enne jätkamist kontrollige süstalt hoolikalt nähtavate osakeste suhtes. Kui märkate nähtavaid osakesi, võtke ühendust tootjaga.

8. Kontrollige, et CD8-positiivse/CD4-positiivse rakukomponendi maht vastaks

infusioonisertifikaadis märgitud vastava komponendi mahule.

Kui maht on kontrollitud, keerake viaal ja süstal horisontaalsesse asendisse ning eemaldage süstal/nõel viaalist.

Võtke ettevaatlikult nõel süstlalt ja korkige süstal.

9. Viaali lekkimise vältimiseks hoidke seda horisontaalses asendis ja pange tagasi karpi.

10. Kasutamata Breyanzi tuleb hävitada (vt lõik 6.6).

Manustamine

Lisateave manustamise kohta vt lõik 4.2.

• Enne ja pärast iga CD8-positiivse või CD4-positiivse komponendi manustamist loputage infusioonivoolikuid naatriumkloriidi 0,9% (9 mg/ml) intravenoosse süstelahusega.
• Esimesena manustage CD8-positiivne rakukomponent. Lähimat süsteava või Y-haru (lisaliini) kasutades manustatakse CD8-positiivse rakukomponendi kogumaht intravenoosselt infusioonikiirusega ligikaudu 0,5 ml/min.
• Kui CD8-positiivse rakukomponendi koguannuse manustamiseks on vaja kasutada rohkem kui ühte süstalt, manustage süstaldes olevad mahud järjest, ilma vahet pidamata (välja arvatud juhul, kui annusega viivitamiseks on kliiniline põhjus, nt infusioonireaktsioon). Kui CD8-positiivne rakukomponent on manustatud, loputage voolikuid naatriumkloriidi 0,9% (9 mg/ml) süstelahusega.
• Manustage CD4-positiivne rakukomponent kohe pärast CD8-positiivse rakukomponendi manustamise lõpetamist, järgides samu etappe ja infusioonikiirust nagu CD8-positiivse rakukomponendi korral. Pärast CD4-positiivse rakukomponendi manustamist loputage voolikuid naatriumkloriidi 0,9% (9 mg/ml) süstelahusega, kasutades piisavat kogust, et kogu voolik ja veenikanüül/-kateeter saaksid loputatud. Infusiooniaeg varieerub ja on tavaliselt vähem kui 15 minutit iga komponendi kohta.

Juhusliku kokkupuute korral rakendatavad meetmed

• Juhusliku kokkupuute korral tuleb järgida inimpäritolu jäätmematerjalide käitlemise kohalikke

nõudeid. Tööpinnad ja materjalid, mis võivad olla Breyanziga kokku puutunud, tuleb dekontamineerida sobiva desinfitseerimisvahendiga. Ravimi hävitamisel rakendatavad ettevaatusabinõud

• Kasutamata ravimpreparaat ja kõik materjalid, mis on Breyanziga kokku puutunud (tahked ja vedelad jäätmed), tuleb käidelda ja hävitada kui potentsiaalselt nakkusohtlikud jäätmed kooskõlas inimpäritolu materjalide käitlemise kohalike nõuetega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1631/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. aprill 2022.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISTE TOIMEAINETE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISTE TOIMEAINETE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogiliste toimeainete tootja nimi ja aadress

Juno Therapeutics Inc. 1522 217th Pl. SE Bothell WA 98021 Ameerika Ühendriigid

Celgene Corporation 556 Morris Avenue Summit, New Jersey 07901 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Celgene Distribution B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Holland

BMS Netherlands Operations B.V. Francois Aragostraat 2 2342 DK Oegstgeest Holland

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis. Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Põhielemendid Totsilizumabi kättesaadavus ja uuringukeskuse kvalifitseerumine kontrollitud levitamisprogrammi kaudu

Müügiloa hoidja tagab, et Breyanzit väljastavad haiglad ja nendega seotud keskused kvalifitseeruvad vastavalt kokkulepitud kontrollitud levitamise programmile,

• tagades enne Breyanzi infusiooni kohapeal viivituseta juurdepääsu totsilizumabile (1 annus patsiendi kohta). Samuti peavad raviasutuse jaoks olema kättesaadavad täiendavad totsilizumabi annused 8 tunni jooksul pärast iga eelmist annust. Erandjuhul, kui totsilizumab ei ole kättesaadav Euroopa Ravimiameti tarneraskuste loetelus loetletud tarneraskuse tõttu, peavad raviasutuses olema tagatud totsilizumabi asemel sobivad alternatiivsed meetmed tsütokiinide vabanemise sündroomi raviks;
• patsiendi raviga seotud tervishoiutöötajad on läbinud koolitusprogrammi.

Koolitusprogramm

Enne Breyanzi turule toomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja riikliku pädeva asutusega kokku leppima õppematerjalide sisu ja formaadi.

Tervishoiutöötajate koolitusprogramm Kõigile tervishoiutöötajatele, kellelt oodatakse Breyanzi väljakirjutamist, väljastamist ja manustamist, antakse tervishoiutöötaja juhend, mis sisaldab teavet:

• tsütokiinide vabanemise sündroomi ja raskete neuroloogiliste kõrvaltoimete, sh immuunefektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroomi tuvastamise kohta;
• tsütokiinide vabanemise sündroomi ja raskete neuroloogiliste kõrvaltoimete, sh immuunefektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroomi ravi kohta;
• tsütokiinide vabanemise sündroomi ja raskete neuroloogiliste kõrvaltoimete, sh immuunefektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroomi adekvaatse jälgimise kohta;
• kogu asjakohase teabe patsientidele edastamise kohta;
• kuidas enne infusiooni tagada kohapeal viivituseta juurdepääs totsilizumabile (1 annus patsiendi kohta). Raviasutuse jaoks peavad olema kättesaadavad täiendavad totsilizumabi annused 8 tunni jooksul pärast iga eelmist annust. Erandjuhul, kui totsilizumab ei ole kättesaadav Euroopa Ravimiameti tarneraskuste loetelus loetletud tarneraskuse tõttu, peavad raviasutuses olema tagatud totsilizumabi asemel sobivad alternatiivsed meetmed tsütokiinide vabanemise sündroomi raviks;
• T-rakulise sekundaarse pahaloomulise kasvaja risk;
• kontaktandmed kasvajaproovi analüüsiks pärast T-rakulise päritoluga sekundaarse pahaloomulise kasvaja tekkimist;
• ohutuse ja efektiivsuse ja pikaajalise järelkontrolli uuringu ja sellises uuringus osalemise tähtsuse kohta;
• kõrvaltoimetest adekvaatse ja nõuetekohase teatamise tagamiseks;
• üksikasjalik juhend preparaadi sulatamiseks.

Patsiendi teavitusprogramm Kõigile Breyanzit saavatele patsientidele antakse patsiendikaart, mis sisaldab põhiteavet järgmise kohta:

• tsütokiinide vabanemise sündroomi ja Breyanziga seotud raskete neuroloogiliste kõrvaltoimete riskid;

• vajadus teatada viivitamatult oma raviarstile võimalikest tsütokiinide vabanemise sündroomi sümptomitest ja neuroloogilisest toksilisusest;
• vajadus jääda vähemalt 2 nädalaks pärast Breyanzi infusiooni Breyanzi manustamise koha lähedusse;
• vajadus patsiendikaarti kogu aeg kaasas kanda;
• meeldetuletus patsientidele näidata kõikidele tervishoiutöötajatele patsiendikaarti, sealhulgas erakorralise abi tingimustes, ning teade tervishoiutöötajatele, et patsient kasutab Breyanzit;
• väljad ravimi väljakirjutaja kontaktandmete ja partii numbri märkimiseks.
• Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa saamise järgne mittesekkuv ohutusuuring: Breyanzi Vahearuanded pikaajalise ohutuse ja efektiivsuse edasiseks iseloomustamiseks selle esitatakse vastavalt heakskiidetud näidustuse korral viib müügiloa hoidja kokkulepitud riskijuhtimiskavale. uuringuplaani alusel läbi registriandmetel põhineva prospektiivse uuringu ja esitab selle tulemused. Lõpparuanne:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Breyanzi 1,1...70 × 106 rakku/ml / 1,1...70 × 106 rakku/ml, infusioonidispersioon lisokabtageenmaraleutseel (CAR+ elujõulised T-rakud)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

CD19-vastast kimäärset antigeeniretseptorit (CAR) kodeeriva lentiviirusvektoriga geneetiliselt muundatud autoloogsed inimese T-rakud, mis koosneb CD8+ ja CD4+ rakukomponendist, mõlemad komponendid tugevusega 1,1...70 x 106 CAR+ elujõulist T-rakku milliliitris.

Ravim sisaldab inimpäritolu rakke.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: Cryostor CS10, naatriumkloriid, naatriumglükonaat, naatriumatsetaattrihüdraat, kaaliumkloriid, magneesiumkloriid, inimalbumiin, N-atsetüül-DL-trüptofaan, kaprüülhape, süstevesi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonidispersioon Sisaldab 1...4 viaali CD8+ rakukomponenti ja 1...4 viaali CD4+ rakukomponenti. Sisaldus: 4,6 ml rakkude dispersiooni viaalis.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne. Mitte kiiritada. MITTE kasutada leukotsüüte vähendavat filtrit. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte ja infusioonisertifikaati. Enne infusiooni TUVASTAGE patsiendi isikusamasus. Esimesena manustage CD8+ rakukomponent.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult autoloogseks kasutamiseks

8. KÕLBLIKKUSAEG

CD8+ rakukomponent CD4+ rakukomponent EXP

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Säilitada ja transportida külmutatult vedela lämmastiku aurufaasis (≤ –130 °C). Mitte uuesti külmutada.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Ravim sisaldab inimvererakke. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt inimpäritolu jäätmete käitlemise kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1631/001

13. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOODID JA TOOTEKOODID

Kontrollige patsiendi isikusamasust SEC: Eesnimi: Perekonnanimi: Sünnikuupäev: JOIN: Aph ID/DIN:

CD8+ rakukomponent CD4+ rakukomponent Lot

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (CD8+ RAKUKOMPONENT)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Breyanzi 1,1...70 × 106 rakku/ml / 1,1...70 × 106 rakku/ml, infusioonidispersioon lisokabtageenmaraleutseel (CAR+ elujõulised T-rakud)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

CD19-vastast kimäärset antigeeniretseptorit (CAR) kodeeriva lentiviirusvektoriga geneetiliselt muundatud autoloogsed inimese T-rakud CD8+ rakukomponent Viaal sisaldab 5,1...322 × 106 CAR+ elujõulist T-rakku 4,6 ml-s (1,1...70 × 106 rakku/ml)

3. ABIAINED

Sisaldab ka: Cryostor CS10, naatriumkloriid, naatriumglükonaat, naatriumatsetaattrihüdraat, kaaliumkloriid, magneesiumkloriid, inimalbumiin, N-atsetüül-DL-trüptofaan, kaprüülhape, süstevesi. Lisateavet lugege väliskarbilt ja pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonidispersioon 1...4 viaali CAR+ elujõulisi T-rakke (CD8+ rakukomponent) Sisaldus: 4,6 ml rakkude dispersiooni viaalis

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne. Mitte kiiritada. MITTE kasutada leukotsüüte vähendavat filtrit. Enne ravimi kasutamist lugege teavet väliskarbilt, infusioonisertifikaadist ja pakendi infolehest. 1. CD8+ manustada esimesena.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult autoloogseks kasutamiseks

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Säilitada ja transportida külmutatult vedela lämmastiku aurufaasis (≤ –130 °C). Mitte uuesti külmutada.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Ravim sisaldab inimvererakke. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt inimpäritolu jäätmete käitlemise kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1631/001

13. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOODID JA TOOTEKOODID

Kontrollige patsiendi isikusamasust Eesnimi: Perekonnanimi: Sünnikuupäev: JOIN: Aph ID/DIN: Lot:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (CD4+ RAKUKOMPONENT)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Breyanzi 1,1...70 × 106 rakku/ml / 1,1...70 × 106 rakku/ml, infusioonidispersioon lisokabtageenmaraleutseel (CAR+ elujõulised T-rakud)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

CD19-vastast kimäärset antigeeniretseptorit (CAR) kodeeriva lentiviirusvektoriga geneetiliselt muundatud autoloogsed inimese T-rakud CD4+ rakukomponent Viaal sisaldab 5,1...322 × 106 CAR+ elujõulist T-rakku 4,6 ml-s (1,1...70 × 106 rakku/ml)

3. ABIAINED

Sisaldab ka: Cryostor CS10, naatriumkloriid, naatriumglükonaat, naatriumatsetaattrihüdraat, kaaliumkloriid, magneesiumkloriid, inimalbumiin, N-atsetüül-DL-trüptofaan, kaprüülhape, süstevesi. Lisateavet lugege väliskarbilt ja pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonidispersioon 1...4 viaali CAR+ elujõulisi T-rakke (CD4+ rakukomponent) Sisaldus: 4,6 ml rakkude dispersiooni viaalis

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne. Mitte kiiritada. MITTE kasutada leukotsüüte vähendavat filtrit. Enne ravimi kasutamist lugege teavet väliskarbilt, infusioonisertifikaadist ja pakendi infolehest.

2. CD4+ manustada teisena.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult autoloogseks kasutamiseks

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Säilitada ja transportida külmutatult vedela lämmastiku aurufaasis (≤ –130 °C). Mitte uuesti külmutada.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Ravim sisaldab inimvererakke. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt inimpäritolu jäätmete käitlemise kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1631/001

13. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOODID JA TOOTEKOODID

Kontrollige patsiendi isikusamasust Eesnimi: Perekonnanimi: Sünnikuupäev: JOIN: Aph ID/DIN: Lot:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT (CD8+ RAKUKOMPONENT)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Breyanzi 1,1...70 × 106 rakku/ml / 1,1...70 × 106 rakku/ml, infusioonidispersioon lisokabtageenmaraleutseel (CAR+ elujõulised T-rakud) i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

1. CD8+ manustada esimesena

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOODID JA TOOTEKOODID

Kontrollige patsiendi isikut Eesnimi: Perekonnanimi: Sünniaeg: JOIN: Aph ID/DIN: Lot

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

CD8+ rakukomponent 5,1...322 × 106 rakku/4,6 ml

6. MUU

Ainult autoloogseks kasutamiseks

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT (CD4+ RAKUKOMPONENT)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Breyanzi 1,1...70 × 106 rakku/ml / 1,1...70 × 106 rakku/ml, infusioonidispersioon lisokabtageenmaraleutseel (CAR+ elujõulised T-rakud) i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

2. CD4+ manustada teisena

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOODID JA TOOTEKOODID

Kontrollige patsiendi isikut Eesnimi: Perekonnanimi: Sünniaeg: JOIN: Aph ID/DIN: Lot

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

CD4+ rakukomponent 5,1...322 × 106 rakku/4,6 ml

6. MUU

Ainult autoloogseks kasutamiseks

ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA

PATSIENDI IGA SAADETISEGA KAASAS OLEVAL INFUSIOONIKS VABASTAMISE SERTIFIKAADIL (RfIC)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Breyanzi 1,1...70 × 106 rakku/ml / 1,1...70 × 106 rakku/ml, infusioonidispersioon lisokabtageenmaraleutseel (CAR+ elujõulised T-rakud)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

CD19-vastast kimäärset antigeeniretseptorit (CAR) kodeeriva lentiviirusvektoriga geneetiliselt muundatud autoloogsed inimese T-rakud, mis koosnevad CD8+ ja CD4+ rakukomponendist, mõlemad komponendid tugevusega 1,1...70 x 106 CAR+ elujõulist T-rakku milliliitris.

3. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI NING RAVIMI ANNUS

Infusioonidispersioon 1...4 viaali CAR+ elujõulisi T-rakke Sisaldus: 4,6 ml rakkude dispersiooni viaalis

CD8+ rakukomponent CD4+ rakukomponent Viaal sisaldab 5,1...322 × 106 elujõulist CAR+ T-rakku 4,6 ml-s (1,1...70 × 106 rakku/ml).

Ravimpreparaadi annus Täielikke annustamisjuhiseid lugege ravimiteabest.

Annus [muutuja väli] × 106 elujõulist CAR+ T-rakku Elujõuliste CAR+ [muutuja väli] × 106 elujõulist CAR+ T-rakku/ml T-rakkude kontsentratsioon Manustatav [muutuja väli] ml Vajaminevate viaalide arv: [muutuja väli] kogumaht Igast viaalist Esimene viaal [muutuja väli] ml Kolmas viaal [muutuja väli] ml annustatav maht või N/A Tähtis! Kasutage ühte süstalt ühe viaali kohta. Veenduge, et infundeeritaks ainult märgitud „Igast viaalist annustatav maht“. Süstlaetikett (-etiketid) pakendis CD8+ rakukomponendi infusioonimahud süstla kohta ja süstlaetiketid CD4+ rakukomponendi infusioonimahud süstla kohta ja süstlaetiketid

Märkus. Kasutage ühte süstalt ühe viaali kohta. Veenduge, et infundeeritaks ainult märgitud „Igast viaalist annustatav maht“.

Esimese süstla maht Kinnitage CD8+ rakukomponendi süstla nr 1 etikett siia [muutuja väli] ml Kinnitage CD4+ rakukomponendi süstla nr 1 etikett siia Teise süstla maht Kinnitage CD8+ rakukomponendi süstla nr 2 etikett siia [muutuja väli] ml VÕI KUSTUTA Kinnitage CD4+ rakukomponendi süstla nr 2 etikett siia Kolmanda süstla maht Kinnitage CD8+ rakukomponendi süstla nr 3 etikett siia [muutuja väli] ml VÕI KUSTUTA Kinnitage CD4+ rakukomponendi süstla nr 3 etikett siia Süstla nr 4 maht Kinnitage CD8+ rakukomponendi süstla nr 4 etikett siia [muutuja väli] ml VÕI KUSTUTA Kinnitage CD4+ rakukomponendi süstla nr 4 etikett siia

4. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege ravimiteavet. Intravenoosne. Mitte kiiritada. MITTE kasutada leukotsüüte vähendavat filtrit! Enne ravimi kasutamist lugege teavet väliskarbilt, infusioonisertifikaadist ja pakendi infolehest.

5. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

HOIDKE SEE DOKUMENT ALLES. SEE PEAB OLEMA KÄEPÄRAST AJAL, KUI TEETE ETTEVALMISTUSI BREYANZI MANUSTAMISEKS

Probleemidest teatamiseks või küsimuste korral helistage numbril

Hoidke selle vormi koopiat patsiendi haigusloos.

Ainult autoloogseks kasutamiseks.

6. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Säilitada ja transportida külmutatult vedela lämmastiku aurufaasis (≤ –130 °C). Mitte uuesti külmutada.

7. KÕLBLIKKUSAEG JA MUU PARTIISPETSIIFILINE TEAVE

Ravimi andmed

Tootja: Tootmise kuupäev: Kõlblikkusaeg:

8. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Ravim sisaldab inimvererakke. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt inimpäritolu jäätmematerjalide käitlemise kohalikele nõuetele.

9. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOODID JA TOOTEKOODID

Patsiendi andmed

Eesnimi: Perekonnanimi: Sünnikuupäev: Lot: JOIN: Aph ID/DIN: SEC:

10. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

11. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1631/001