ATC Kood: A10BA02

Toimeaine: metformiin

Tootja: Medochemie Limited

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Brotmin 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid Brotmin 850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Brotmin 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg metformiinvesinikkloriidi, mis vastab 390 mg metformiinile. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 850 mg metformiinvesinikkloriidi, mis vastab 662,9 mg metformiinile. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1000 mg metformiinvesinikkloriidi, mis vastab 780 mg metformiinile.

INN: Metforminum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Brotmin 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid: valged, ovaalsed, mõlemalt küljelt siledad õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtudega 16 mm x 8 mm. Brotmin 850 mg õhukese polümeerikattega tabletid: kollased, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on surutrükis „MC“ ja mille teine külg on sile, mõõdud 20,1 mm x 9,8 mm. Brotmin 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid: valged, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid, poolitusjoonega mõlemal küljel, mõõdud 21,2 mm x 10,2 mm. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi diabeedi ravi, eriti ülekaalulistel patsientidel, kui ainult dieedi ja füüsilise koormusega ei saavutata piisavat glükeemilist kontrolli.

Täiskasvanutel võib metformiini kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teiste suukaudsete diabeedivastaste ravimite või insuliiniga.

Üle 10-aastastel lastel ja noorukitel võib metformiini kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis insuliiniga.

Ülekaalulistel 2. tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidel, kellel metformiini on kasutatud esmavaliku ravimina pärast dieetravi ebaõnnestumist, on täheldatud diabeedi tüsistuste vähenemist (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud (GFR ≥ 90 ml/min)

Monoteraapia ja kombinatsioon teiste suukaudsete antidiabeetiliste ravimitega Tavaline algannus on 500 mg või 850 mg metformiinvesinikkloriidi 2 või 3 korda ööpäevas, manustatuna söögi ajal või pärast sööki. 10 kuni 15 päeva pärast ravi algust kohandatakse annust vere glükoosisisalduse alusel. Annuse aeglane suurendamine võib parandada gastrointestinaalset taluvust.

Nendel patsientidel, kes saavad metformiinvesinikkloriidi suures annuses (2...3 grammi ööpäevas), võib asendada kaks Brotmin 500 mg õhukese polümeerikattega tabletti ühe Brotmin 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletiga.

Metformiinvesinikkloriidi maksimaalne soovitatav annus on 3 g ööpäevas, jagatuna kolmeks annuseks. Kui plaanitakse üleviimine teiselt suukaudselt antidiabeetiliselt toimeainelt, on vajalik eelnev ravi katkestada ja alustada metformiini manustamist eespool näidatud annusega.

Kombinatsioon insuliiniga Et saavutada vere glükoosisisalduse paremat kontrolli, võib kasutada metformiini ja insuliini kombineeritud ravi. Metformiinvesinikkloriidi tavaline algannus on 500 mg või 850 mg 2 või 3 korda ööpäevas ja insuliini annus kohandatakse vastavalt vere glükoosisisalduse väärtustele.

Eakad Neerufunktsiooni võimaliku vähenemise tõttu eakatel tuleb metformiinvesinikkloriidi annust kohandada vastavalt neerufunktsiooni näitajatele. Vajalik on neerufunktsiooni regulaarne hindamine (vt lõik 4.4.).

Neerukahjustus Enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.

GFR Maksimaalne ööpäevane koguannus Täiendavad asjaolud, mida arvesse võtta (ml/min) (jagatuna 2...3 annuseks) 60...89 3000 mg Halveneva neerufunktsiooni korral võib kaaluda 45...59 2000 mg Enne ravi alustamist metformiiniga tuleb üle 30...44 1000 mg vaadata tegurid, mis võivad suurendada < 30 - Metformiin on vastunäidustatud.

Lapsed Monoteraapia ja kombinatsioonravi insuliiniga Metformiini võib kasutada üle 10-aastastel lastel ja noorukitel. Tavaline algannus on 500 mg või 850 mg metformiinvesinikkloriidi üks kord ööpäevas söögi ajal või pärast sööki. Pärast 10 kuni 15 päeva möödumist tuleb annust kohandada vere glükoosisisalduse alusel. Annuse aeglane suurendamine võib parandada ravimi gastrointestinaalset taluvust. Maksimaalne soovitatud metformiinvesinikkloriidi annus on 2 g ööpäevas, jaotatuna kaheks või kolmeks manustamise korraks.

Manustamisviis Suukaudne. Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos). Diabeetiline prekooma. Raske neerupuudulikkus (GFR < 30 ml/min). Ägedad seisundid, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, nt dehüdratsioon, raske infektsioon, šokk. Haigused, mis võivad põhjustada koe hüpoksiat (eriti ägedad haigused või krooniliste haiguste ägenemine), nt kompenseerimata südamepuudulikkus, hingamispuudulikkus, hiljuti läbipõetud müokardiinfarkt, šokk. Maksapuudulikkus, äge alkoholimürgitus, alkoholism.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Laktatsidoos Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kumuleerub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk. Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga. Metformiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Patsiente/hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite kahtluse korral peab patsient ravi metformiiniga katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorsetes tulemustes on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l) ning suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) sündroom ning emalt päritud suhkurtõbi ja kurtus (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist. Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine.

Neerufunktsioon Enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR), vt lõik 4.2. Metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning ravi tuleb ajutiselt katkestada neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel, vt lõik 4.3.

Südame funktsioon Südamepuudulikkusega patsientidel on suurem hüpoksia ja neerupuudulikkuse tekkerisk. Stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse patsientidel tohib metformiini kasutada juhul, kui südame- ja neerufunktsiooni jälgitakse regulaarselt. Ägeda ja ebastabiilse südamepuudulikkusega patsientidele on metformiini kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Jodeeritud kontrastainete manustamine

Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib põhjustada kontrastainest indutseeritud nefropaatiat, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Selliste uuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.5.

Kirurgia Ravi metformiiniga peab katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

Lapsed Enne ravi alustamist metformiiniga peab 2. tüübi suhkurtõve diagnoos olema kinnitatud. Üheaastase kestusega kontrollitud kliiniliste uuringute käigus ei täheldatud metformiini mõju kasvule ja puberteedile, kuid pikaajalised andmed selles osas puuduvad. Seetõttu on soovitav metformiiniga ravitavaid lapsi, eriti eelpuberteediealisi lapsi selles suhtes hoolikalt jälgida.

Lapsed vanuses 10...12 aastat Lastel ja noorukitel läbi viidud kliinilistesse uuringutesse kaasati ainult 15 osalejat vanuses 10...12 aastat. Ehkki metformiini efektiivsus ja ohutus neil lastel ei erinenud efektiivsusest ja ohutusest vanematel lastel ja noorukitel, soovitatakse olla eriti ettevaatlik metformiini määramisel lastele vanuses 10...12 aastat.

Teised ettevaatusabinõud Kõik patsiendid peavad jätkama oma dieedi pidamist regulaarse süsivesikute tarbimise jaotamisega päeva jooksul. Ülekaalulised patsiendid peavad jätkama kalorivaest dieeti.

Tavapäraseid laboriteste suhkurtõve jälgimiseks tuleb teha regulaarselt.

Metformiin võib vähendada B -vitamiini sisaldust seerumis. Madala B -vitamiini sisalduse risk suureneb metformiini annuse, ravi kestuse ja/või B -vitamiini vaegust põhjustavate riskiteguritega patsientidel. B -vitamiini vaeguse kahtluse korral (nagu aneemia või neuropaatia) tuleb jälgida B - 12 12 vitamiini sisaldust seerumis. B -vitamiini vaeguse riskifaktoritega patsientidel võib olla vajalik perioodiline B -vitamiini sisalduse jälgimine. Ravi metformiiniga tuleb jätkata nii kaua, kuni see on talutav ja ei ole vastunäidustatud ning toimub B -vitamiini vaeguse korrigeeriv ravi vastavalt kehtivatele ravijuhenditele. Metformiin üksi ei põhjusta hüpoglükeemiat, kuid tuleb olla ettevaatlik selle kasutamisel kombinatsioonis insuliini või muude suukaudsete diabeedivastaste ravimitega (nt sulfonüüluuread või meglitiniidid). Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Alkohol Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral. Joodi sisaldavad kontrastained Metformiini manustamine tuleb katkestada enne kuvamisprotseduuri või selle ajaks ja ei tohi uuesti alustada enne, kui protseduurist on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.4.

Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklooksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE- inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Kasutades või kasutama hakates neid ravimeid kombinatsioonis metformiiniga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.

Ravimid, millel esineb oluline hüperglükeemiline aktiivsus, nagu glükokortikoidid (süsteemselt ja paikselt manustatuna) ja sümpatomimeetikumid Vajalik võib olla sagedasem vere glükoosisisalduse jälgimine, eriti ravi alguses. Vajadusel kohandada metformiini annust ravi ajal nende ravimitega ja pärast selle lõpetamist.

Orgaanilised katiooni transporterid (organic cation transporters, OCT) Metformiin on nii OCT1 kui ka OCT2 transporterite substraat. Metformiini samaaegne manustamine koos

OCT1-inhibiitoritega (nt verapamiil) võib vähendada metformiini toimet.
OCT1-indutseerijatega (nt rifampitsiin) võib suurendada metformiini imendumist seedetraktist ja

metformiini toimet.

OCT2-inhibiitoritega (nt tsimetidiin, dolutegraviir, ranolasiin, trimetoprim, vandetaniib,

isavukonasool) võib vähendada metformiini renaalset eritumist ja seega suurendada metformiini plasmakontsentratsiooni.

nii OCT1- kui ka OCT2-inhibiitoritega (nt krisotiniib, olapariib) võib mõjutada metformiini toimet

ja renaalset eritumist. Seetõttu on soovitatav ettevaatus nende ravimite manustamisel koos metformiiniga, eeskätt neerukahjustusega patsientidel, sest metformiini plasmakontsentratsioon võib suureneda. Vajadusel võib kaaluda metformiini annuse kohandamist, sest OCT inhibiitorid/indutseerijad võivad mõjutada metformiini toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kontrollimatu hüperglükeemia eostamise faasis ja raseduse ajal on seotud kaasasündinud väärarendite, raseduse katkemise, rasedusest tingitud hüpertensiooni, preeklampsia ja perinataalse suremuse suurenenud riskiga. Oluline on hoida vere glükoosisisaldus kogu raseduse vältel nii normi lähedal kui võimalik, et vähendada hüperglükeemiaga seotud soovimatute tagajärgede riski emale ja lapsele. Metformiin läbib platsentaarbarjääri sama kõrges kontsentratsioonis kui ema veres. Registripõhisest kohortuuringust ja avaldatud andmetest (metaanalüüsid, kliinilised uuringud ja registrid) saadud suur hulk andmeid rasedate naiste kohta (rohkem kui 1000 ekspositsiooni tulemust) ei näita ekspositsioonijärgset suurenenud kaasasündinud väärarengute riski ega loote/vastsündinu toksilisust metformiini kasutamisel eostamise faasis ja/või raseduse ajal. Andmed pikaajalise mõju kohta üsasiseselt metformiiniga kokkupuutunud laste kehakaalule on piiratud ja ebaselged. Metformiin ei näi raseduse ajal kokkupuutunud lastel mõjutavat motoorset ja sotsiaalset arengut kuni 4 aasta vanuseni, kuigi andmed pikaajaliste tulemuste kohta on piiratud. Kliinilise vajaduse korral võib kaaluda metformiini kasutamist raseduse ajal ja eostamise faasis lisaks insuliinile või alternatiivina.

Imetamine Metformiin eritub inimese rinnapiima. Ravitud emade rinnapiima saavatel vastsündinutel/imikutel kõrvaltoimeid ei täheldatud. Et kättesaadaval on ainult piiratud andmed, ei soovitata siiski ravi ajal metformiiniga imetada. Tuleb otsustada, kas katkestada imetamine, arvestades imetamise kasu ja võimalikku riski kõrvaltoimete tekkeks lapsel.

Fertiilsus Metformiini manustamine annustes kuni 600 mg/kg ööpäevas ei mõjutanud isaste ega emaste rottide fertiilsust, mis on kehapindalade võrdlemisel ligikaudu kolmekordne maksimaalne inimestele soovitatud annus.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Metformiini monoteraapia ei põhjusta hüpoglükeemiat ja seega ei mõjuta autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb patsiente hoiatada võimaliku hüpoglükeemia riski eest, kui metformiini kasutatakse kombinatsioonis teiste antidiabeetiliste ravimitega (nt sulfonüüluuread, insuliin või meglitiniidid).

4.8 Kõrvaltoimed

Ravi alustamisel on kõige sagedasemad kõrvaltoimed iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus, mis enamikul juhtudest lahenevad spontaanselt. Nende ärahoidmiseks on soovitatav metformiini ööpäevane annus võtta 2 kuni 3 korrale jagatuna ning annuseid aeglaselt suurendades.

Ravi ajal metformiiniga võivad esineda järgmised kõrvaltoimed. Esinemissagedused on määratud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage B -vitamiini vähenemine/vaegus (vt lõik 4.4). Väga harv Laktatsidoos (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired Sage Maitsetundlikkuse häire.

Seedetrakti häired Väga sage Gastrointestinaalsed häired, nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja söögiisu kadumine. Need kõrvaltoimed ilmnevad tavaliselt ravi algul ja enamikul juhtudest lahenevad iseenesest. Nende vältimiseks soovitatakse võtta metformiini 2 või 3 korda ööpäevas söögi ajal või pärast sööki. Annuse aeglane suurendamine võib samuti parandada gastrointestinaalset taluvust.

Maksa ja sapiteede häired Väga harv Üksikud teated kõrvalekallete kohta maksafunktsiooni analüüsides või hepatiit, mis laheneb pärast metformiini manustamise katkestamist. Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga harv Nahareaktsioonid, nagu erüteem, sügelus, urtikaaria.

Lapsed Avaldatud ja turuletulekujärgsete andmete järgi ning piiratud pediaatrilise populatsiooniga (vanus 10...16 aastat, ravitud 1 aasta jooksul) läbi viidud kontrolliga kliiniliste uuringute jooksul teatatud kõrvaltoimed olid iseloomult ja raskuselt samasugused kui täiskasvanute puhul.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Hüpoglükeemiat ei ole täheldatud kuni 85 g metformiinvesinikkloriidi annustega, kuigi sellistel juhtudel on tekkinud laktatsidoos. Suur metformiini üleannus või kaasnevad riskitegurid võivad põhjustada laktatsidoosi. Laktatsidoos on erakorraline seisund, mida tuleb ravida haiglas. Kõige efektiivsem meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks on hemodialüüs.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: vere glükoosisisaldust vähendavad ained, v.a insuliinid; biguaniidid, ATC-kood: A10BA02.

Toimemehhanism Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis langetab nii basaalset kui söögijärgset hüperglükeemiat. See ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ja seepärast ei põhjusta hüpoglükeemiat.

Metformiin vähendab basaalset hüperinsulineemiat ja kombinatsioonis insuliiniga vähendab insuliinivajadust.

Metformiin võib avaldada toimet mitmete mehhanismide kaudu. Metformiiin vähendab glükoosi tootmist maksas. Metformiin parandab perifeerse glükoosi omastamist ja kasutamist, suurendades osaliselt insuliini toimet.

Metformiin mõjutab glükoosi imendumist soolestikust – vereringest omastamine suureneb ja toidust imendumine väheneb. Soolestikule omistatavad täiendavad mehhanismid hõlmavad glükagoonilaadse peptiidi 1 (GLP-1) vabanemise suurenemist ja sapphappe resorptsiooni vähenemist. Metformiin muudab soolestiku mikrobiootat.

Metformiin võib parandada lipiidide profiili hüperlipideemiaga patsientidel.

Kliinilistes uuringutes seostati metformiini kasutamist kas stabiilse kehakaaluga või kehakaalu mõõduka langusega.

Metformiin on adenosiinmonofosfaat-proteiinkinaasi (AMPK) aktivaator ja suurendab kõikide seni teadaolevate glükoosi transporterite (GLUT-id) transpordivõimet. Kliiniline efektiivsus Prospektiivne randomiseeritud uuring (UKPDS) on näidanud pikaajalist efektiivsust vere glükoosisisalduse kontrollile 2. tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidel. Metformiini ravitulemuste analüüsimine ülekaalulistel patsientidel pärast dieetravi ebaõnnestumist näitas

diabeedi komplikatsioonide absoluutse riski olulist vähenemist metformiini grupis (29,8 juhtu

1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieediga (43,3 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta), p = 0,0023, ja võrreldes kombineeritud sulfonüüluurea grupi ja insuliini monoteraapia grupiga (40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta), p = 0,0034.

diabeediga seotud surmajuhtude absoluutse riski olulist langust: metformiinil 7,5 juhtu

1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieediga 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, p = 0,017.

üldise suremuse absoluutse riski olulist vähenemist: metformiinil 13,5 juhtu 1000 patsiendiaasta

kohta, võrreldes ainult dieediga 20,6 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,011) ning sulfonüüluurea kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia grupi 18,9 juhuga 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,021).

müokardiinfarkti absoluutse riski märkimisväärset langust: metformiiniga 11 juhtu

1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieediga 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,01). Metformiini kasutamisel teise rea ravimina kombinatsioonis sulfonüüluurea preparaatidega ei täheldatud kliinilist kasu.

1. tüüpi diabeediga patsientidel on metformiini kombinatsioonis insuliiniga kasutatud üksikutel patsientidel, kuid selle kombinatsiooni kliinilist tõhusust ei ole formaalselt tõestatud.

Lapsed Kontrolliga 1-aastase kestusega kliinilised uuringud piiratud arvul patsientidel vanuses 10...16 aastat, näitasid samasugust toimet glükeemilise kontrolli osas, kui on näidatud täiskasvanutel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast suukaudset metformiinvesinikkloriidi tablettide manustamist saavutatakse maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (C ) ligikaudu 2,5 tunniga (t ). Absoluutne biosaadavus 500 mg või 850 mg metformiinvesinikkloriidi tablettide puhul on tervetel inimestel ligikaudu 50...60%. Pärast suukaudset manustamist oli roojast leitud imendumata fraktsioon 20...30%. Suukaudsel manustamisel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Kasutades soovitatud annuseid ja tavapäraseid annustamisintervalle saavutatakse plasma püsikontsentratsioon 24...48 tunniga ja tavaliselt jääb see alla 1 μg/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei tõusnud metformiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) üle 5 μg/ml, isegi maksimaalsete annuste korral. Toit vähendab metformiini imendumise määra ja lükkab imendumist veidi edasi. 850 mg tablettide suukaudse manustamise järgselt oli plasma maksimaalne kontsentratsioon 40% madalam, AUC (kontsentratsioonikõvera alune pindala) 25% väiksem ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks vajalik aeg 35 minuti võrra pikem. Nende tulemuste kliiniline tähtsus ei ole teada. Jaotumine Seondumine plasmavalkudega on ebaoluline. Metformiin jaotub erütrotsüütidesse. Maksimaalne kontsentratsioon veres on madalam kui plasmas ja saavutatakse ligikaudu samal ajal. Jaotumises esindavad erütrotsüüdid kõige tõenäolisemalt teisest osa. Keskmine jaotusruumala (V ) on vahemikus 63...276 liitrit. Biotransformatsioon Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimesel ei ole metaboliite tuvastatud. Eritumine Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, viidates eliminatsioonile glomerulaarse filtratsiooni ja tubulaarse sekretsiooni kaudu. Suukaudse manustamise järel on terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 tundi. Kahjustatud neerufunktsiooni korral on renaalne kliirens aeglustunud proportsionaalselt kreatiniini kliirensiga ja seega on eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud, põhjustades metformiinisisalduse suurenemist plasmas. Patsientide erirühmad Neerukahjustus Mõõduka neerupuudulikkusega patsientide kohta on andmeid vähe ning usaldusväärseid hinnanguid metformiini süsteemse ekspositsiooni kohta selles alamgrupis võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega ei saa anda. Seetõttu tuleb annuse kohandamisel võtta arvesse kliinilist efektiivsust ja talutavust (vt lõik 4.2).

Lapsed Uuring üksikannusega: 500 mg metformiinvesinikkloriidi üksikannuse manustamise järel oli lastel farmakokineetiline profiil samasugune kui tervetel täiskasvanutel.

Uuring korduvannustega: andmed piirduvad ühe uuringuga. Korduvate 500 mg metformiinvesinikkloriidi annuste kaks korda ööpäevas manustamise järel lastele seitsme päeva jooksul olid plasma maksimaalne kontsentratsioon (C ) ja süsteemne ekspositsioon (AUC vähenenud vastavalt ligikaudu 33% ja 40%, võrreldes suhkurtõvega täiskasvanutega, kes said 500 mg

korduvannuseid kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul. Et annus on individuaalselt kohandatud glükeemilise kontrolli alusel, on sellel vaid piiratud kliiniline tähtsus.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Naatriumkroskarmelloos Povidoon K30 Mikrokristalliline tselluloos Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate 500 mg ja 1000 mg: Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogoolid Talk

850 mg: Kollane raudoksiid (E172) Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogoolid Talk

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

500 mg tabletid 9, 20, 21, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 200, 500, 600 või 1000 tabletti blisterpakendites (PVC- alumiinium)

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

850 mg ja 1000 mg tabletid 8, 9, 10, 14, 20, 21, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 300, 600 või 1000 tabletti blisterpakendites (PVC-alumiinium)