RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bylvay 200 mikrogrammi kõvakapslid Bylvay 400 mikrogrammi kõvakapslid Bylvay 600 mikrogrammi kõvakapslid Bylvay 1200 mikrogrammi kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Bylvay 200 mikrogrammi kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab odeviksibaatseskvihüdraati, mis vastab 200 mikrogrammile odeviksibaadile.

Bylvay 400 mikrogrammi kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab odeviksibaatseskvihüdraati, mis vastab 400 mikrogrammile odeviksibaadile.

Bylvay 600 mikrogrammi kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab odeviksibaatseskvihüdraati, mis vastab 600 mikrogrammile odeviksibaadile.

Bylvay 1200 mikrogrammi kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab odeviksibaatseskvihüdraati, mis vastab 1200 mikrogrammile odeviksibaadile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Bylvay 200 mikrogrammi kõvakapslid

Elevandiluuvärvi läbipaistmatu kapslikaane ja valge läbipaistmatu kapslikehaga kapsel suurusega 0 (21,7 mm × 7,64 mm), millele on musta tindiga trükitud „A200“.

Bylvay 400 mikrogrammi kõvakapslid

Oranži läbipaistmatu kapslikaane ja valge läbipaistmatu kapslikehaga kapsel suurusega 3 (15,9 mm × 5,82 mm), millele on musta tindiga trükitud „A400“.

Bylvay 600 mikrogrammi kõvakapslid Elevandiluuvärvi läbipaistmatu kapslikaane ja kapslikehaga kapsel suurusega 0 (21,7 mm × 7,64 mm), millele on musta tindiga trükitud „A600“.

Bylvay 1200 mikrogrammi kõvakapslid

Oranži läbipaistmatu kapslikaane ja kapslikehaga kapsel suurusega 3 (15,9 mm × 5,82 mm), millele on musta tindiga trükitud „A1200“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Bylvay on näidustatud progresseeruva perekondliku intrahepaatilise kolestaasi raviks vähemalt 6 kuu vanustel patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima progresseeruva perekondliku intrahepaatilise kolestaasi (progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) ravis kogenud arst.

Annustamine

Odeviksibaadi soovitatav annus on 40 mikrogrammi/kg suu kaudu üks kord ööpäevas hommikul. Odeviksibaati võib võtta koos toiduga või ilma.

Tabelis 1 on annuse 40 mikrogrammi/kg ööpäevas saavutamiseks vajalike ööpäevas võetavate kapslite tugevus ja arv kehamassi järgi.

Tabel 1. Bylvay kapslite arv, mida on vaja nominaalse annuse 40 mikrogrammi/kg ööpäevas saavutamiseks Kehamass (kg) 200 mikrogrammi kapslite 400 mikrogrammi kapslite 4…< 7,5 1 või puudub 7,5…< 12,5 2 või 1 12,5…< 17,5 3 või puudub 17,5…< 25,5 4 või 2 25,5…< 35,5 6 või 3 35,5…< 45,5 8 või 4 45,5…< 55,5 10 või 5 ≥ 55,5 12 või 6 Paksus kirjas kapslite tugevus/arv on soovitatav, arvestades eeldatavat manustamise lihtsust.

Annuse suurendamine Mõnel patsiendil võib pärast odeviksibaadiga ravi alustamist järk-järgult leeveneda sügelus ja väheneda sapphapete kontsentratsioon seerumis. Kui pärast 3-kuulist pidevat ravi ei ole saavutatud piisavat kliinilist tulemust, võib annust suurendada annuseni 120 mikrogrammi/kg ööpäevas (vt lõik 4.4).

Tabelis 2 on annuse 120 mikrogrammi/kg ööpäevas saavutamiseks vajalike ööpäevas võetavate kapslite tugevus ja arv kehamassi järgi (maksimaalne ööpäevane annus 7200 mikrogrammi ööpäevas).

Tabel 2. Bylvay kapslite arv, mida on vaja nominaalse annuse 120 mikrogrammi/kg ööpäevas saavutamiseks Kehamass (kg) 600 mikrogrammi kapslite 1200 mikrogrammi kapslite 4…< 7,5 1 või puudub 7,5…< 12,5 2 või 1 12,5…< 17,5 3 või puudub 17,5…< 25,5 4 või 2 25,5…< 35,5 6 või 3 35,5…< 45,5 8 või 4 45,5…< 55,5 10 või 5 ≥ 55,5 12 või 6

Paksus kirjas kapslite tugevus/arv on soovitatav, arvestades eeldatavat manustamise lihtsust. Alternatiivset ravi tuleb kaaluda patsientidel, kellel ei teki ravist saadavat kasulikku toimet pärast 6- kuulist pidevat igapäevast ravi odeviksibaadiga.

Vahelejäänud annused Kui odeviksibaadi annus jääb vahele, peab patsient võtma vahelejäänud annuse niipea kui võimalik, kuid ei tohi ületada ühte annust ööpäevas.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Mõõduka või raske neerukahjustusega või hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel puuduvad kliinilised andmed odeviksibaadi kasutamise kohta (vt lõik 5.2). Siiski ei ole kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel annuse kohandamine vajalik, kuna eritumine neerude kaudu on tühine.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Odeviksibaadi kasutamist raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidel ei ole piisavalt uuritud. Minimaalse imendumise tõttu ei ole annuse kohandamine vajalik, kuid odeviksibaadi manustamisel võib nendel patsientidel olla vajalik täiendav kõrvaltoimete jälgimine (vt lõik 4.4).

Lapsed Odeviksibaadi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 6 kuud ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Bylvay on ette nähtud suukaudseks kasutamiseks. Võtta hommikul koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

Suuremad 200 mikrogrammised ja 600 mikrogrammised kapslid on ette nähtud avamiseks ja nende sisu puistamiseks toidule või vedelikku, kuid need võib ka tervelt neelata.

Väiksemad 400 mikrogrammised ja 1200 mikrogrammised kapslid on ette nähtud tervelt neelamiseks, kuid need võib ka avada ja puistata nende sisu toidule või vedelikku. Kui kapsel neelatakse tervelt, tuleb patsiendile selgitada, et ta võtaks selle hommikul koos klaasi veega.

Manustamine pehme toiduga Kapslite avamise ja kapslite sisu pehmele toidule puistamise korral tuleb patsienti juhendada tegema järgmist.

• Asetage kaussi väike kogus (30 ml / 2 supilusikatäit) pehmet toitu (jogurt, õunapüree, kaerahelbepuder, banaanipüree, porgandipüree, šokolaadimaitsega puding või riisipuding). Toit peab olema toatemperatuuril või jahedam.
• Hoidke kapslit horisontaalselt mõlemast otsast, pöörake otsi vastassuunas ja tõmmake lahti, et pelletid langeksid pehme toiduga kaussi. Koputage kapslit ettevaatlikult, et kõik pelletid langeksid sellest välja.
• Kui annuse jaoks on vaja mitut kapslit, korrake eelmist etappi.
• Segage pelletid ettevaatlikult lusikaga pehme toidu sisse.
• Võtke kogu annus kohe pärast segamist. Ärge hoidke segu edaspidiseks kasutamiseks.
• Jooge pärast annust klaas vett.
• Visake kõik tühjad kapslikestad ära.

Manustamine vedelikuga (vaja on kasutada suusüstalt)

Kapslite avamise ja kapslite sisu vedeliku sisse puistamise korral tuleb hooldajat juhendada tegema järgmist.

• Hoidke kapslit horisontaalselt mõlemast otsast, pöörake otsi vastassuunas ja tõmmake lahti, et pelletid langeksid väikesse segamisnõusse. Koputage kapslit ettevaatlikult, et kõik pelletid langeksid sellest välja.
• Kui annuse jaoks on vaja rohkem kui ühte kapslit, korrake eelmist toimingut.
• Lisage 1 teelusikatäis (5 ml) eakohast vedelikku (nt rinnapiima, imiku toitesegu või vett). Pelletite täielikuks niiskumiseks (pelletid ei lahustu) hoidke neid ligikaudu 5 minutit vedelikus.
• Pärast 5 minuti möödumist asetage suusüstla ots üleni segamisnõusse. Vedeliku ja pelletite segu tõmbamiseks süstlasse tõmmake süstla kolb aeglaselt välja. Vedeliku ja pelletite segu väljutamiseks segamisnõusse suruge süstla kolb ettevaatlikult sisse. Pelletite ja vedeliku täielikuks segamiseks (pelletid ei lahustu) korrake seda toimingut 2…3 korda.
• Segamisnõu kogu sisu tõmbamiseks süstlasse tõmmake süstla kolb välja.
• Asetage süstla ots lapse suu etteossa keele ja põse vahele. Vedeliku ja pelletite segu surumiseks lapse keele ja põse vahele vajutage seejärel ettevaatlikult kolbi. Ärge suruge vedelikku ega pelleteid lapsele kurku, sest see võib põhjustada lämbumist.
• Kui segamisnõusse jäi veel vedeliku ja pelletite segu, korrake eelmist toimingut, kuni kogu annus on manustatud. Segu ei tohi hoida edaspidiseks kasutamiseks.
• Pärast annuse manustamist andke juua rinnapiima, imiku toidusegu või muud eakohast vedelikku.
• Visake kõik tühjad kapslikestad ära.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enterohepaatiline tsirkulatsioon

Odeviksibaadi toimimiseks on vaja, et säiliks sapphapete enterohepaatiline ringlus ja sapisoola transport sapiteede kanalitesse. Tingimused, ravimid või kirurgilised protseduurid, mis kahjustavad seedetrakti motoorikat või sapphapete enterohepaatilist ringlust, sealhulgas sapisoola transporti sapiteede kanalitesse, võivad vähendada odeviksibaadi efektiivsust. Sel põhjusel ei reageeri odeviksibaadile näiteks 2. tüüpi progresseeruva perekondliku intrahepaatilise kolestaasiga (PFIC2) patsiendid, kellel puudub täielikult või osaliselt sapisoola eksportpumba (Bile Salt Export Pump, BSEP) valk (st PFIC2 alatüübiga BSEP3 patsiendid).

Odeviksibaadi kasutamise kohta PFICi muude alamtüüpide korral (v.a 1. ja 2.) on kliinilisi andmeid vähe või need puuduvad. Kõhulahtisus

Odeviksibaadi võtmise ajal on teatatud kõhulahtisusest kui sagedast kõrvaltoimest. Kõhulahtisus võib põhjustada dehüdratsiooni. Patsiente tuleb regulaarselt jälgida, et tagada piisav hüdratsioon kõhulahtisuse ajal (vt lõik 4.8). Püsiva kõhulahtisuse korral võib osutuda vajalikuks ravi katkestamine või lõpetamine.

Maksafunktsiooni jälgimine

Odeviksibaadiga ravitud patsientidel on täheldatud maksaensüümide ja bilirubiini taseme tõusu. Enne odeviksibaadiga ravi alustamist on kõigil patsientidel soovitatav hinnata maksafunktsiooni näitajaid, jälgides neid standardse kliinilise praktika kohaselt. Maksafunktsiooni näitajate tõusu ja raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientide puhul tuleb kaaluda sagedasemat jälgimist.

Rasvlahustuvate vitamiinide imendumine

Kõigil patsientidel soovitatakse enne odeviksibaadi kasutamise alustamist hinnata rasvlahustuvate vitamiinide taset (A-, D- ja E-vitamiin) ning rahvusvahelist normaliseeritud suhtarvu (International Normalized Ratio, INR), jälgides neid vastavalt tavapärasele kliinilisele praktikale. Kui diagnoositakse rasvlahustuvate vitamiinide puudulikkus, tuleb määrata täiendav ravi.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Transporteri vahendatud koostoimed

Odeviksibaat on väljavoolu transporteri P-glükoproteiini (P-gp) substraat. Tugeva P-gp inhibiitori itrakonasooli samaaegne manustamine odeviksibaadi 7200 mikrogrammi üksikannusega suurendas täiskasvanud tervetel inimestel plasmakontsentratsiooni ligikaudu 50…60% võrra. Seda suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks. Muid potentsiaalselt asjakohaseid transporteri vahendatud koostoimeid in vitro ei tuvastatud (vt lõik 5.2).

Tsütokroom P450 vahendatud koostoimed

Odeviksibaat ei indutseerinud in vitro CYP-ensüüme (vt lõik 5.2).

In vitro uuringutes tõendati, et odeviksibaat on CYP3A4/5 inhibiitor (vt lõik 5.2).

Täiskasvanud tervetel inimestel vähendas odeviksibaadi samaaegne kasutamine suukaudse midasolaami (CYP3A4 substraat) kõveraalust pindala (AUC) 30% võrra ja 1-OH-midasolaami ekspositsiooni vähem kui 20% võrra, mida ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Koostoimeuuringuid ursodeoksükoolhappe ja rifampitsiiniga ei ole tehtud.

Tervetel täiskasvanud naistel läbiviidud koostoimeuuringus suukaudse lipofiilse rasestumisvastase kombinatsioonravimiga, mis sisaldas etünüülöstradiooli (0,3 mg) ja levonorgestreeli (0,15mg), ei mõjutanud odeviksibaadi samaaegne kasutamine levonorgestreeli AUC-d ja vähendas etünüülöstradiooli AUC-d 17%; seda ei peeta kliiniliselt oluliseks. Koostoimeuuringuid teiste lipofiilsete ravimitega ei ole teostatud, seetõttu ei saa välistada toimet teiste rasvlahustuvate ravimpreparaatide imendumisele.

Kliinilistes uuringutes täheldati mõnel odeviksibaati saanud patsiendil rasvlahustuvate vitamiinide taseme langust. Rasvlahustuvate vitamiinide taset tuleb jälgida (vt lõik 4.4).

Lapsed

Lastel ei ole koostoimeuuringuid läbi viidud. Erinevusi täiskasvanutel ja lastel ei eeldata.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad odeviksibaadi võtmise ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Rasedus

Odeviksibaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on neid vähe. Loomkatsed on tõendanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Odeviksibaati ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ega rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas odeviksibaat või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Odeviksibaadi eritumise kohta loomapiima ei ole piisavalt teavet (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Tuleb otsustada, kas lõpetada imetamine või lõpetada/mitte alustada ravi odeviksibaadiga, arvestades imetamise kasulikkust lapsele ja ravi kasulikkust emale.

Fertiilsus

Fertiilsuse andmed inimestel puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset toimet fertiilsusele ega reproduktsioonile (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Odeviksibaatei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli kõhulahtisus (30,6%). Teised teatatud kõrvaltoimed olid kerge kuni mõõdukas vere bilirubiini (24,8%), ALAT (14%) ja ASAT (9,1%) tõus, oksendamine (16,5%), kõhuvalu (11,6%) ning D-vitamiini (11%) ja E-vitamiini taseme langus (5%).

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis on loetletud kliinilistes uuringutes tuvastatud kõrvaltoimed progresseeruva perekondliku intrahepaatilise kolestaasiga patsientidel vanuses 4 kuud kuni 25 aastat (vanuse mediaan 3 aastat 7 kuud).

Kõrvaltoimed on järjestatud organsüsteemi klassi järgi kasutades järgmisi sagedusi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Kõrvaltoimete esinemissagedus progresseeruva perekondliku intrahepaatilise kolestaasiga patsientidel MedDRA organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisusa Maksa ja sapiteede häired Väga sage Vere bilirubiinitaseme tõus Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage D-vitamiini puudus aPõhineb kõhulahtisuse, hemorraagilise kõhulahtisuse ja pehme väljaheite kombineeritud esinemissagedusel. b Hõlmab ülakõhuvalu ja alakõhuvalu ALAT = alaniinaminotransferaas ASAT = aspartaataminotransferaas

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Seedetrakti kõrvaltoimed Kliinilistes uuringutes oli kõhulahtisus kõige sagedasem seedetrakti kõrvaltoime. Kõrvaltoimed, nagu kõhulahtisus, hemorraagiline kõhulahtisus ja pehme väljaheide, olid lühiajalised ning enamik kestsid ≤ 5 päeva. Enamik kõhulahtisuse juhtudest olid kerge kuni mõõduka intensiivsusega ja mitte rasked. Vähestel patsientidel, kes vajasid kõhulahtisuse tõttu intravenoosset või suukaudset hüdratatsiooni, teatati annuse vähendamisest, ravi katkestamisest ja lõpetamisest kõhulahtisuse tõttu (vt lõik 4.4).

Teised sageli teatatud seedetrakti häired olid oksendamine ja kõhuvalu (sealhulgas valu ülakõhus ja alakõhus), mis kõik ei olnud tõsised, kerged kuni mõõdukad ja üldiselt ei vaja annuse kohandamist.

Maksa ja sapiteede häired Kõige sagedasemad maksaga seotud kõrvaltoimed olid vere bilirubiini, ASAT ja ALAT taseme tõus. Enamik neist olid kerge kuni mõõduka raskusega. Odeviksibaadiga ravitud PFIC-ga patsientidel täheldati maksafunktsiooni näitajate tõusu tõttu ravi katkestamist. Enamik ALAT, ASAT ja bilirubiini väärtuste tõusu oli tingitud ka põhihaigusest, samuti vahelduvatest kaasuvatest viirus- või infektsioonhaigustest, mis on patsientide vanuses sagedased, mistõttu on soovitatav jälgida maksafunktsiooni näitajaid (vt lõik 4.4).

Ainevahetus- ja toitumishäired Sapphapete soolestikku vabanemise vähenemis ja malabsorptsiooni tõttu on PFIC-ga patsientidel risk rasvlahustuvate vitamiinide puuduse tekkeks (vt lõik 4.4). Pikaajalise odeviksibaadiga ravi ajal täheldati vitamiinitaseme langust, enamik neist patsientidest reageeris sobivale vitamiinilisandile. Need juhtumid olid kerged ega viinud odeviksibaadi kasutamise katkestamiseni.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine võib põhjustada ravimi teadaolevate farmakodünaamiliste toimete liigsusest tulenevaid sümptomeid, peamiselt kõhulahtisust ja toimeid seedetraktile.

Kliinilistes uuringutes tervetele inimestele manustatud maksimaalne annus oli 10 000 mikrogrammi odeviksibaati üksikannusena, mis ei põhjustanud kahjulikke tagajärgi. Üleannustamisel tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajaduse korral võtta toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: sapiteede ja maksa ravi, teised sapiteede raviks kasutatavad ained; ATC- kood: A05AX05

Toimemehhanism

Odeviksibaat on pöörduv, tugevatoimeline ja selektiivne niudesoole sapphappe transporteri (ileal bile acid transporter, IBAT) inhibiitor.

Farmakodünaamilised toimed

Odeviksibaat toimib distaalses niudesooles lokaalselt, vähendades sapphapete tagasihaaret ja suurendades sapphapete kliirensit käärsoole kaudu, vähendades sapphapete kontsentratsiooni seerumis. Seerumi sapphapete vähenemise määr ei korreleeru süsteemse farmakokineetikaga. Kliiniline efektiivsus

Bylvay efektiivsust progresseeruva perekondliku intrahepaatilise kolestaasiga patsientidel hinnati kahes III faasi uuringus ja II faasi annuse leidmise uuringus (A4250-003) kolestaatilise maksahaigusega, sealhulgas PFIC-ga, lastel. Uuring A4250-005 oli 24-nädalane randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring, milles osales 62 patsienti, kellel oli kinnitatud 1. või 2. tüüpi progresseeruva perekondliku intrahepaatilise kolestaasi diagnoos. Patsiendid randomiseeriti 1 : 1 : 1 platseebo või 40 või 120 mikrogrammi/kg ööpäevas odeviksibaadi rühmadesse ning stratifitseeriti PFIC tüübi (1 või 2) ja vanuse järgi (6 kuud kuni 5 aastat, 6…12 aastat ja 13…≤ 18 aastat). Välja jäeti patsiendid, kellel olid ABCB11 geeni patoloogilised variandid, mis viitavad BSEP-valgu täielikule puudumisele, ja patsiendid, kellel oli ALAT >10 korda üle normi ülempiiri või bilirubiin > 10 korda üle nomri ülempiiri. 13%-le patsientidest oli varem tehtud sapiteede ümbersuunamise operatsioon. Uuringu A4250-005 lõpetanud patsiendid said registreeruda uuringusse A4250-008 (72-nädalane avatud jätku-uuring). Kokku kaasati uuringusse A4250-008 116 patsienti, sealhulgas 37 patsienti, kes said uuringus A4250-005 odeviksibaati, ja 79 patsienti, kes ei olnud varem ravi saanud. Uuringu A4250-005 tulemusi analüüsiti ja uuringute A4250-005 ja A4250-008 tulemused ühendati ning see esindas 96-nädalast ravi patsientidel, kes lõpetasid mõlemas uuringus ravi odeviksibaatiga. Uuringute A4250-005 ja A4250-008 esmane tulemusnäitaja oli nende patsientide osakaal, kellel seerumi sapphappe sisaldus tühja kõhu korral oli vähenenud vähemalt 70% või kes saavutasid 24. nädalal taseme ≤ 70 µmol/l.

Teisene tulemusnäitaja oli 24-nädalase raviperioodi jooksul patsiendi tasemel positiivsete sügelushinnangute osakaal vaatleja teatatud tulemusnäitaja (observer-reported outcome, ObsRO) põhjal. Positiivne sügelushinnang oli skooriga ≤ 1 või vähemalt 1 punkt parem kui algtasemel. Sügelust hinnati hommikul ja õhtul, 5-pallisel skaalal (0…4). Täiendavad teisesed tulemusnäitajad olid muu hulgas kasvu, unenäitajate (vastavalt vaatleja teatatud tulemusnäitajale) ja ALAT-i muutused algtasemest kuni ravi lõpuni.

Uuringu A4250-005 patsientide vanuse mediaan (vahemik) oli 3,2 (0,5…15,9) aastat; 50% olid meessoost ja 84% heleda nahaga. 27% patsientidest olid 1. tüüpi PFIC-ga ja 73% 2. tüüpi PFIC-ga. Algtasemel raviti 81% patsientidest ursodeoksükoolhappega, 66% rifampitsiiniga ja 89% ursodeoksükoolhappega ja/või rifampitsiiniga. Childi-Pugh’ klassifikatsiooni järgi esines algtasemel kerge maksakahjustus 66%-l ja mõõdukas maksakahjustus 34%-l patsientidest. Algtaseme keskmine (standardhälve) eGFR oli 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Algtaseme keskmine (standardhälve) ALAT-tase oli 99 (116,8) U/l, ASAT-tase 101 (69,8) U/l ja bilirubiinitase 3,2 (3,57) mg/dl. Algtaseme keskmine (standardhälve) sügelusskoor (vahemik: 0…4) ja seerumi sapphapete tasemed olid sarnased odeviksibaadiga ravitud patsientidel (vastavalt 2,9 [0,089] ja 252,1 [103,0] µmol/l) ja platseebot saanud patsientidel (vastavalt 3,0 [0,143] ja 247,5 [101,1] µmol/l). Ühendatud 3. faasi populatsiooni demograafilised ja algtaseme omadused olid üldiselt kooskõlas uuringu A4250-005 populatsiooniga. 36 (30%) patsientidest oli PFIC tüüp 1, 70-l (58%) oli PFIC tüüp 2, 7-l (6%) oli PFIC-tüüp 3, 4-l (3%) oli PFIC-i episoodiline vorm ning 2-l (2%) olid PFIC-tüüp 4 ja PFIC-tüüp 6. Tabelis 4 on odeviksibaadi ja platseebo võrdluse peamised efektiivsustulemused uuringus A4250-005. Need andmed on esitatud graafiliselt 24-nädalase raviperioodi jooksul joonistel 1 (seerumi sapphapped) ja 2 (sügamisskoorid).

Tabel 4. Odeviksibaadi ja platseebo võrdluse peamised efektiivsustulemused 24-nädalase raviperioodi jooksul PFIC-patsientidel uuringus A4250-005 Efektiivsuse Platseebo ööpäevas ööpäevas Kokku tulemusnäitaja (N = 20) (N = 23) (N = 19) (N = 42) Patsientide osakaal, kellel oli sapphapete sisaldus seerumis ravi lõpus vähenenud (reageerijada) n (%) 0 10 (43,5) 4 (21,1) 14 (33,3) (95% usaldusvahemik) (0,00; 16,84) (23,19; 65,51) (6,05; 45,57) (19,57; 49,55) Osakaalu erinevus võrreldes platseeboga (95% usaldusvahemik) Ühepoolne p-väärtusb 0,0015 0,0174 0,0015 Positiivsete sügelushinnangute osakaal raviperioodil Osakaal 28,74 58,31 47,69 53,51 Osakaalu erinevus 28,23 (9,18) 21,71 (9,89) 24,97 (8,24) (standardviga) võrreldes (9,83; 46,64) (1,87; 41,54) (8,45; 41,49) platseeboga (95% usaldusvahemik)c a Reageerijad määratleti kui seerumi sapphapete kontsentratsiooni vähenemine vähemalt 70% algtasemest või tasemeni ≤ 70 µmol/l. b Põhineb Cochran Mantel Haenszeli testil, mis on stratifitseeritud PFIC tüübi järgi. Annuserühmade P-väärtusi korrigeeritakse testide arvu järgi. c Põhineb kovariantsuse mudeli analüüsist pärineval vähimruutude keskmisel, kus päevase ja öise algtaseme sügelusskoorid olid kovariaadid ning ravirühm ja stratifitseerimistegurid (PFIC-tüüp ja vanusekategooria) fikseeritud mõjud.

Joonis 1. Sapphappe seerumikontsentratsiooni (µmol/l) keskmine (± standardviga) muutus algtasemest aja jooksul

-50 -100 -150

-200 -250 0 4 8 12 16 20 24

Joonis 2. Sügeluse (sügamise) raskusastme keskmine (± standardviga) muutus algtasemest aja jooksul

Patsientid e arv Platseebo 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 18 18 17 17 17 16 15 15 15 15 13 12 40 mikrogrammi/kg/d 23 23 23 23 23 23 23 22 22 23 23 23 23 19 19 19 19 20 19 18 19 19 19 19 17 19 19 19 19 19 19 19 19 19 18 18 18 18 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 15 14 mikrogrammi/ kg/d Kõik annused 42 42 42 42 42 42 42 41 41 41 41 41 41 35 35 35 35 36 35 34 35 35 35 34 31

Kooskõlas sügeluse (sügamise) vähenemise tulemustega vähendas odeviksibaat nende päevade protsenti, mil patsient vajas leevendust, samuti vajasid patsiendid harvem abi uinumisel ning neil esines vähem päevi, mil oli vaja magada hooldaja juures. Ravi odeviksibaadiga viis ka maksafunktsiooni testide tulemuste paranemiseni võrreldes algtasemega (tabel 5). Samuti on esitatud odeviksibaadi toime kasvunäitajatele 24 nädala jooksul.

egnahC fo )ES( naeM enilesaB morf Platseebo Odeviksibaat 40 µg/kg/d Odeviksibaat 120 µg/kg/d Odeviksibaadi kõik annused N = 20 N = 23 N = 19 N = 42 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 egnahC fo )ES( naeM enilesaB morf Patsientide arv Platseebo 20 20 18 17 16 12 11 40 mikrogrammi/kg/d 23 21 21 20 15 14 17 19 19 16 16 11 11 15 mikrogrammi/kg/d Kõik annused 42 40 37 36 26 25 32 Platseebo Odeviksibaat 40 µg/kg/d Odeviksibaat 120 µg/kg/d Odeviksibaadi kõik annused N = 20 N = 23 N = 19 N = 42 )agivdradnats( enimkseK )agivdradnats( enimkseK tsemesatgla sutuum tsemesatgla sutuum

Tabel 5. Odeviksibaadi ja platseebo efektiivsuse võrdlustulemused kasvu ja maksa biokeemiliste näitajate kohta 24-nädalase raviperioodi jooksul PFIC-patsientidel uuringus A4250- Efektiivsuse Platseebo ööpäevas ööpäevas Kokku tulemusnäitaja (N = 20) (N = 23) (N = 19) (N = 42) Alaniinaminotransferaas (U/l) (keskmine [standardviga]) Algtase 76,9 (12,57) 127,7 (34,57) 89,1 (19,95) 110,2 (20,96) Muutus 24. nädalaks 3,7 (4,95) -27,9 (17,97) -25,3 (22,47) -26,7 (13,98) Keskmine erinevus -14,8 (16,63) -14,9 (17,25) -14,8 (15,05) võrreldes platseeboga (-48,3; 18,7) (-49,6; 19,9) (-45,1; 15,4) (95% usaldusvahemik)a Aspartaataminotransferaas (U/l) (keskmine [standardviga]) Algtase 90,2 (11,59) 114,2 (17,24) 96,0 (16,13) 106,0 (11,87) Muutus 24. nädalaks 4,7 (5,84) -36,7 (12,21) -27,0 (19,42) -32,1 (11,02) Üldbilirubiin (µmol/l) (keskmine [standardviga]) Algtase 53,3 (12,97) 52,2 (10,13) 57,0 (18,05) 54,4 (9,75) Muutus 24. nädalaks -9,6 (15,16) -23,7 (9,23) -19,3 (13,62) -21,7 (7,92) Pikkuse z-skoorid (keskmine [standardviga]) Algtase -2,26 (0,34) -1,45 (0,27) -2,09 (0,37) -1,74 (0,23) Muutus 24. nädalaks -0,16 (0,10) 0,05 (0,11) 0,00 (0,16) 0,03 (0,09) Keskmine erinevus 0,32 (0,16) 0,15 (0,17) 0,24 (0,14) võrreldes platseeboga (0,00; 0,65) (-0,18; 0,48) (-0,05; 0,53) (95% usaldusvahemik)a Kaalu z-skoorid (keskmine [standardviga]) Algtase -1,52 (0,32) -0,74 (0,27) -1,19 (0,35) -0,94 (0,21) Muutus 24. nädalaks 0,10 (0,10) 0,29 (0,11) 0,15 (0,12) 0,22 (0,08) Keskmine erinevus 0,28 (0,14) 0,08 (0,15) 0,18 (0,13) võrreldes platseeboga (-0,01; 0,57) (-0,22; 0,37) (-0,08; 0,44) (95% usaldusvahemik)a aPõhineb korduvmõõtmiste segamudelist pärineval vähimruutude keskmisel (mixed model for repeated measures, MMRM), kus baasväärtus on kovariaat ning ravirühm, visiit, ravi ja visiidi koostoime, ravi ja algtaseme koostoime ja stratifitseerimistegurid (PFIC-tüüp ja vanusekategooria) fikseeritud mõjud.

3. faasi koondanalüüsis oli ekspositsiooni keskmine kestus 121 patsiendil, kes said vähemalt ühe odeviksibaadi annuse, 102,0 nädalat. 87 (72%) 121 patsiendist said ≥72 nädalat ravi odeviksibaadiga.

24. nädalal reageerisid seerumi sapphapped 36% patsientidest (N=112); see toime püsis 72. nädalal, kui seerumi sapphapetele reageeris 44% (N=85). Sügeluse skoor paranes järjekindlalt 63,5% 24. nädalal (N=102) ja 72,3% 72. nädalal (N=76).

Seerumi sapphapete reageerijate määr 72. nädalal oli PFIC1-ga patsientidel 25% (7 patsienti 28-st), PFIC2-ga 49% (22-st 45-st) ja 67% (8 patsienti 12-st) muud tüüpi PFIC-ga patsientidel. Positiivsed sügeluse hinnangud patsiendi tasemel 72 nädala jooksul olid sarnased patsientidel, kellel oli PFIC1 (n=24) ja PFIC2 (n=43), ravivastuse määraga vastavalt 69% ja 70%. Muud tüüpi PFIC-ga (PFIC3, PFIC4, PFIC6 ja episoodiline PFIC, n=9) patsientide alarühmas reageeris 91%.

ALAT, ASAT ja üldbilirubiini keskmised (SD) muutused 72. nädalal algtasemest 3. faasi grupis olid - 25,88 (119,18) U/l (n = 78), -9,38 (69,279) U/l (N = 79) ja -25,65 (120,708)/5 mg/l (120,708)/l (n=79). GGT tulemused olid muutlikud. Pikaajalise odeviksibaadiga ravi ajal täheldati pidevat ja olulist kasvu paranemist. Keskmine pikkuse ja kaalu z-skoorid paranesid 72. nädalal vastavalt -1,26 ja -0,75-ni, mis tähistab keskmisi (SD) muutusi vastavalt 0,44 (0,705) (n=76) ja 0,42 (0,762) (n=77).

Erandlikud asjaolud

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Odeviksibaat imendub pärast suukaudset manustamist minimaalselt; absoluutse biosaadavuse andmed inimestel ei ole kättesaadavad ja hinnanguline suhteline biosaadavus on < 1%. Odeviksibaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saavutatakse 1…5 tunni jooksul. Imiteeritud C väärtused PFIC-lastel on annuste 40 ja 120 mikrogrammi/kg ööpäevas korral vastavalt 0,211 ng/ml ja 0,623 ng/ml ning kõveraaluse pindala (AUC) väärtused vastavalt 2,26 ng · h/ml ja 5,99 ng · h/ml. Üks kord ööpäevas manustades on odeviksibaati akumuleerumine minimaalne. Toidu toime Süsteemne kokkupuude odeviksibaadiga ei prognoosi efektiivsust. Seega ei peeta vajalikuks kohandada annust seoses toidu toimega. Suure rasvasisaldusega toidu (800…1000 kcal, ligikaudu 50% toidu koguenergiast tuleb rasvast) koosmanustamise tulemusel vähenes C 72% ja AUC 62% võrreldes manustamisega tühja kõhu tingimustes. Kui odeviksibaati puistati õunapüreele, täheldati C vähenemist ligikaudu 39% ja AUC 36% võrreldes manustamisega tühja kõhu tingimustes. max 0-24 Arvestades farmakokineetika/farmakodünaamika seose puudumist ja väikelastel odeviksibaadi kapsli sisu toidule puistamise vajadust, tohib odeviksibaati manustada koos toiduga. Jaotumine Odeviksibaat seondub inimese plasmavalkudega üle 99%. Keskmised kehamassi järgi korrigeeritud tõenäolised jaotusruumalad (V/F) lastel on annuse 40 mikrogrammi/kg ööpäevas korral 40,3 l/kg ja annuse 120 mikrogrammi/kg ööpäevas korral 43,7 l/kg.

Biotransformatsioon

Odeviksibaat metaboliseerub inimorganismis minimaalselt.

Eritumine

Pärast radiomärgistatud odeviksibaadi 3000 mikrogrammi üksikannuse suukaudset manustamist tervetele täiskasvanutele leidus odeviksibaati roojas keskmiselt 82,9% manustatud suukaudsest annusest ja uriinis alla 0,002%. Üle 97% roojas määratud radioaktiivsusest oli odeviksibaat muutumatul kujul. Keskmine kehamassi järgi normaliseeritud tõenäoline kogukliirens CL/F lastel annuse 40 mikrogrammi/kg ööpäevas korral on 26,4 l/kg/h ja annuse 120 mikrogrammi/kg ööpäevas korral 23,0 l/kg/h ning keskmine poolväärtusaeg on ligikaudu 2,5 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus

C ja AUC suurenevad annuste suurendamisel annusega proportsionaalselt; individuaalse suure max 0–t varieeruvuse tõttu (u 40%) ei ole võimalik täpselt hinnata proportsionaalsust annusega. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Kooskõlas odeviksibaadi toimemehhanismiga ja toimekohaga seedetraktis ei ole täheldatud seost süsteemse ekspositsiooni ja kliinilise toime vahel. Samuti ei olnud võimalik tuvastada annusest

sõltuvat seost uuritava annusevahemiku 10…200 mikrogrammi/kg ööpäevas ja farmakodünaamiliste näitajate C4 ja FGF19 vahel. Patsientide erirühmad

Odeviksibaadi farmakokineetikas ei täheldatud olulisi vanusest, soost ega rassist sõltuvaid erinevusi.

Maksakahjustus Enamikul PFIC-patsientidest esines haiguse tõttu teatud määral maksakahjustust. Odeviksibaadi maksametabolism ei ole odeviksibaadi eritumisel oluline komponent. Platseebokontrolliga uuringu andmete analüüsis 1. ja 2. tüüpi PFIC-ga patsientidel ei olnud kergel maksakahjustusel (Childi-Pugh’ klass A) kliiniliselt olulist toimet odeviksibaadi farmakokineetikale. Kuigi kehamassi järgi kohandatud CL/F-väärtused olid väiksemad ja kehamassi järgi kohandatud V/F-väärtused suuremad lastel, kellel oli PFIC ja maksakahjustus (Childi-Pugh’ klass B), võrreldes tervete osalejatega, oli ohutusprofiil patsiendirühmade vahel võrreldav. Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsiente ei ole uuritud.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientide kohta puuduvad kliinilised andmed, kuid eeldatakse, et neerukahjustuse toime on väike, sest süsteemne kokkupuude on madal ja odeviksibaat ei eritu uriiniga.

In vitro uuringud

In vitro uuringutes ei inhibeerinud odeviksibaat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP2D6 kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides, kuid oli CYP3A4/5 inhibiitor.

Odeviksibaat ei inhibeeri transportereid P-gp, rinnavähi resistentsuse valku (BCRP), orgaaniliste anioonide transportereid (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), orgaaniliste katioonide transporterit (OCT2) ega mitme ravimi ja toksiinide ekstrusiooni transporterit (MATE1 või MATE2-K).

Odeviksibaat ei ole BCRP substraat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Järgmised kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised.

Reproduktiiv- ja arengutoksilisus

Tiinetel Uus-Meremaa valgetel küülikutel täheldati loote organogeneesi perioodil odeviksibaati saanud kahel küülikul varajast poegimist / tiinuse katkemist eeldatava raviannuse ≥ 2,3-kordse annustamise korral (põhineb odeviksibaadi koguplasmakontsentratsioonil AUC ). Emasloomade kehamassi ja toidu tarbimise vähenemist täheldati kõigis annuserühmades (mööduv eeldatava annuse 1,1-kordsel annustamisel). Inimeste kliinilise annuse 1,1-kordsel annustamisel (põhineb odeviksibaadi koguplasmakontsentratsioonil AUC ) leiti, et kõigis annuserühmades esinesid 7 lootel (1,3% kõigist odeviksibaadiga kokkupuutes olnud loodetest) kardiovaskulaarsed defektid (st ventrikulaarne divertiikul, väike vatsake ja laienenud aordikaar). Odeviksibaadi manustamisel tiinetele rottidele selliseid väärarenguid ei täheldatud. Leidude tõttu küülikutel ei saa välistada odeviksibaadi toimet kardiovaskulaarsele arengule. Odeviksibaadil puudus toime reproduktiivsusele, fertiilsusele ja embrüo-loote arengule rottidel prenataalse/postnataalse arengu uuringutes eeldatava kliinilise ekspositsioonitaseme 133-kordsel annustamisel (põhineb odeviksibaadi koguplasmakontsentratsioonil AUC( ), sealhulgas noorloomadel (eeldatava inimeste ekspositsioonitaseme 63-kordsel annustamisel).

Odeviksibaadi eritumise kohta loomapiima ei ole piisavalt teavet. Loomkatsetes ei mõõdetud odeviksibaadi esinemist emapiimas. Ekspositsiooni tõendati lakteerivate emasloomade poegadel pre- ja postnataalse arengutoksilisuse uuringus rottidega (3,2…52,1% lakteerivate emasloomade odeviksibaadi plasmakontsentratsioonist). Seega on võimalik, et odeviksibaat esineb rinnapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Mikrokristalliline tselluloos Hüpromelloos

Kapsli kest

Bylvay 200 mikrogrammi ja 600 mikrogrammi kõvakapslid Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

Bylvay 400 mikrogrammi ja 1200 mikrogrammi kõvakapslid Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

Trükivärv

Šellak Propüleenglükool (E1520) Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, millel on avamise tuvastamist võimaldav ja lastekindel polüpropüleenkork.

Pakendi suurus: 30 kõvakapslit.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1566/001 EU/1/21/1566/002 EU/1/21/1566/003 EU/1/21/1566/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. juuli 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. RAVIMIPARTII VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Portadown, Craigavon County Armagh BT63 5UA Ühendkuningriik (Põhja-Iirimaa)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Erandlikel asjaoludel lubatud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14 (8) rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Selleks et uurida, kas ravi odeviksibaadiga lükkab edasi kirurgilist Aasta vahearuanded tuleb biliaarset möödajuhtimist ja/või maksasiirdamist, peab müügiloa esitada koos aasta

hoidja esitama kokkulepitud protokolli järgi korraldatud uuringu ümberhindamistega. tulemused, mis põhinevad haigusregistri andmetel, mis koguti vähemalt 6-kuustelt ja vanematelt patsientidelt, kellel on progresseeruv perekondlik intrahepaatiline kolestaas.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (200 mikrogrammi)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bylvay 200 mikrogrammi kõvakapslid odeviksibaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 200 mikrogrammi odeviksibaati (seskvihüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

kõvakapsel

30 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1566/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Bylvay 200 µg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI ETIKETT (200 mikrogrammi)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bylvay 200 mikrogrammi kõvakapslid odeviksibaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 200 mikrogrammi odeviksibaati (seskvihüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

kõvakapsel

30 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1566/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (400 mikrogrammi)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bylvay 400 mikrogrammi kõvakapslid odeviksibaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 400 mikrogrammi odeviksibaati (seskvihüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

kõvakapsel

30 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1566/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Bylvay 400 mcg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI ETIKETT (400 mikrogrammi)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bylvay 400 mikrogrammi kõvakapslid odeviksibaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 400 mikrogrammi odeviksibaati (seskvihüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

kõvakapsel

30 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1566/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (600 mikrogrammi)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bylvay 600 mikrogrammi kõvakapslid odeviksibaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 600 mikrogrammi odeviksibaati (seskvihüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

kõvakapsel

30 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1566/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Bylvay 600 mcg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI ETIKETT (600 mikrogrammi)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bylvay 600 mikrogrammi kõvakapslid odeviksibaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 600 mikrogrammi odeviksibaati (seskvihüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

kõvakapsel

30 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1566/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (1200 mikrogrammi)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bylvay 1200 mikrogrammi kõvakapslid odeviksibaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 1200 mikrogrammi odeviksibaati (seskvihüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

kõvakapsel

30 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1566/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Bylvay 1200 mcg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI ETIKETT (1200 mikrogrammi)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bylvay 1200 mikrogrammi kõvakapslid odeviksibaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 1200 mikrogrammi odeviksibaati (seskvihüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

kõvakapsel

30 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1566/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED