RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cefepime Norameda, 1 g süste-/infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 1 g tsefepiimi tsefepiimdivesinikkloriidmonohüdraadina.

INN. Cefepimum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse pulber. Valge kuni kahvatukollase värvusega pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tsefepiimile tundlike mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonide ravi. Täiskasvanud ja noorukid:

• pneumoonia;
• kuseteede rasked infektsioonid;
• naha ja pehmete kudede infektsioonid;
• palavikuga neutropeenia empiiriline ravi: palavikuga neutropeenia korral on tsefepiim näidustatud monoteraapiana. Raske infektsiooni riskiga patsientidel (nt hiljutise luuüdi transplantatsiooni järgselt, hüpotensiooni, hematoloogilise kasvaja, raske või püsiva neutropeenia korral) ei ole antimikroobne monoteraapia sobiv; tsefepiimi monoteraapia efektiivsus sellistel patsientidel ei ole piisavalt tõestatud;
• kõhuõõne rasked/tüsistunud infektsioonid, sealhulgas peritoniit ja sapipõie infektsioon.

Lapsed (2-kuused kuni 12-aastased):

• raske pneumoonia,
• kuseteede rasked infektsioonid;
• naha ja pehmete kudede infektsioonid;
• palavikuga neutropeenia empiiriline ravi: palavikuga neutropeenia korral on tsefepiim näidustatud monoteraapiana. Raske infektsiooni riskiga patsientidel (nt hiljutise luuüdi transplantatsiooni järgselt, hüpotensiooni, hematoloogilise kasvaja, raske või püsiva neutropeenia korral) ei ole antimikroobne monoteraapia sobilik; tsefepiimi monoteraapia efektiivsus sellistel patsientidel ei ole piisavalt tõestatud;
• bakteriaalne meningiit.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Cefepime Norameda´t võib manustada intravenoosselt või intramuskulaarselt. Annustamine ja manustamisviis sõltuvad infektsiooni raskusest, mikroorganismi tundlikkusest, neerufunktsioonist ja patsiendi üldseisundist.

Intravenoosne manustamine on eelistatav raske või eluohtliku infektsiooniga patsientidele, eriti kui esineb šoki võimalus.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised intravenoosseks või intramuskulaarseks manustamiseks vt lõik 6.6.

Annustamine

Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud ja lapsed kehakaaluga üle 40 kg

Annustamissoovitused normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutele ja lastele kehakaaluga üle 40 kg on toodud järgnevas tabelis:

Soovitatud annustamisskeem normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutele ja lastele Infektsiooni raskusaste Annus ja manustamistee Sagedus Kerged kuni mõõdukad kuseteede infektsioonid 500 mg…1 g i.v. või i.m. iga 12 tunni järel Kerged kuni mõõdukad infektsioonid (välja 1 g i.v. või i.m. iga 12 tunni järel arvatud kuseteede infektsioonid) Rasked infektsioonid 2 g i.v. iga 12 tunni järel Väga rasked või eluohtlikud infektsioonid 2 g i.v. iga 8 tunni järel *Ravi kestus on tavaliselt 7...10 päeva, raskemad infektsioonid võivad vajada pikemat ravi. Palavikuga neutropeenia empiirilise ravi tavaline kestus ei tohiks olla lühem kui 7 päeva või kuni neutropeenia lahenemiseni.

Normaalse neerufunktsiooniga lapsed

Pneumoonia, kuseteede infektsioonid, naha ja pehmete kudede infektsioonid: Üle 2 kuu vanused imikud kuni 12 aastased lapsed kehakaaluga  40 kg: 50 mg/kg iga 12 tunni järel 10 päeva vältel. Raskemate infektsioonide korral võib kasutada annustamise intervalli 8 tundi.

Septitseemia, bakteriaalne meningiit, tundmatu päritoluga palaviku ravi neutropeeniaga patsientidel: Üle 2 kuu vanused imikud kuni 12 aastased lapsed kehakaaluga  40 kg: 50 mg/kg iga 8 tunni järel 7…10 päeva vältel.

Kogemus kasutamisest alla 2 kuustel imikutel on piiratud. Põhinedes kogemusele annusega 50 mg/kg ning farmakokineetilistele andmetele, mis on saadud üle 2 kuu vanuste imikute puhul, on 1..2 kuu vanuste imikute soovituslikuks annuseks 30 mg/kg iga 12 või 8 tunni järel. Üle 2 kuu vanuste imikute annus 50 mg/kg ning 1..2 kuu vanuste imikute annus 30 mg/kg on võrreldav täiskasvanu 2 g annusega. Cefepime Norameda manustamisel tuleb imikuid hoolikalt jälgida.

Lastele kehakaaluga üle 40 kg kehtivad täiskasvanute annused. Üle 12-aastaste laste puhul, kelle kehakaal on alla 40 kg tuleb kasutada noorematele lastele kehtivaid annustamissoovitusi. Laste annused ei tohi ületada täiskasvanute maksimaalset lubatud annust (2 g iga 8 tunni järel). Kogemused lihasesisese manustamise kohta lastel on piiratud.

Neerukahjustusega patsiendid Neerukahjustusega patsientidel tuleb Cefepime Norameda annust kohandada, kompenseerimaks neerude vähenenud eliminatsiooni kiirust. Cefepime Norameda soovituslik algannus kerge kuni mõõduka neerukahjustuse korral on sama, mis normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Tsefepiimi soovitatavad säilitusannused neerupuudulikkusega täiskasvanutele on toodud järgnevas tabelis.

Kreatiniini Soovitatud säilitusannus kliirens Väga rasked või Rasked Kerged kuni Kerged kuni (ml/min) eluohtlikud infektsioonid mõõdukad mõõdukad infektsioonid infektsioonid (välja kuseteede > 50 Tavaline annus, annuse kohandamine ei ole vajalik 2 g iga 8 tunni 2 g iga 12 tunni 1 g iga 12 tunni järel 500 mg iga 12 järel järel tunni järel 30...50 2 g iga 12 tunni 2 g iga 24 tunni 1 g iga 24 tunni järel 500 mg iga 24 järel järel tunni järel 11...29 2 g iga 24 tunni 1 g iga 24 tunni 500 mg iga 24 tunni 500 mg iga 24 järel järel järel tunni järel ≤10 1 g iga 24 tunni 500 mg iga 24 250 mg iga 24 tunni 250 mg iga 24 järel tunni järel järel tunni järel Hemodialüüs* 500 mg iga 24 500 mg iga 24 500 mg iga 24 tunni 500 mg iga 24 tunni järel tunni järel järel tunni järel * Farmakokineetiline modelleerimine näitab, et nendel patsientidel on annuse vähendamine vajalik. Pidevat hemodialüüsi saavatele patsientidele tuleb tsefepiimi manustada järgnevalt: esimesel ravipäeval 1 g algannusena, edaspidi 500 mg ööpäevas kõikide infektsioonide puhul, v.a palavikuga neutropeenia, mil tuleb manustada 1 g ööpäevas. Dialüüsipäevadel tuleb tsefepiimi manustada dialüüsijärgselt. Kui võimalik, tuleks tsefepiimi manustada alati iga päev samal kellaajal.

Dialüüsitavad patsiendid Hemodialüüsitavatel patsientidel eemaldatakse 3 tundi kestva hemodialüüsi käigus ligikaudu 68% hemodialüüsi alguses organismis leidunud tsefepiimist.

Pidevat ambulatoorset peritoneaaldialüüsi saavatele patsientidele võib tsefepiimi manustada samades annustes, mis normaalse neerufunktsiooniga patsientidele (500 mg, 1 g või 2 g olenevalt infektsiooni raskusest), kuid annustamisintervall peab olema 48 tundi.

Neerukahjustusega alla 12-aastased lapsed kehakaaluga  40 kg Kuna tsefepiim eritub lastel peamiselt neerude kaudu (vt lõik 5.2), tuleb kaaluda Cefepime Norameda annuse kohandamist ka alla 12-aastastel neerukahjustusega lastel.

Laste annus 50 mg/kg (2-kuused kuni 12- aastased) ja annus 30 mg/kg (1…2-kuused) on võrreldav täiskasvanute annusega 2 g. Seetõttu soovitatakse annustamisintervalle pikendada ja/või annuseid vähendada sarnaselt täiskasvanutele, vastavalt järgmistele tabelitele.

Soovituslik annustamisskeem lastele alates 2-kuu vanusest kuni kehakaaluni 40 kg (ligikaudu kuni 12- aastased neerukahjustusega patsiendid):

Tsefepiimi üksikannus (mg/kg kehakaalu kohta) ja annustamisintervall Kreatiniini Rasked infektsioonid: Väga rasked infektsioonid: kliirens - pneumoonia - sepsis (ml/min) - kuseteede tüsistunud infektsioonid - palavikuga neutropeenia > 50 50 mg/kg iga 12 tunni järel (annuse 50 mg/kg iga 8 tunni järel (annuse kohandamine ei ole vajalik) kohandamine ei ole vajalik) 30...50 50 mg/kg iga 24 tunni järel 50 mg/kg iga 12 tunni järel 11...29 25 mg/kg iga 24 tunni järel 50 mg/kg iga 24 tunni järel ≤10 12,5 mg/kg iga 24 tunni järel 25 mg/kg iga 24 tunni järel

Soovituslik annustamisskeem 1…2 kuu vanustele neerukahjustusega imikutele:

Tsefepiimi üksikannus (mg/kg kehakaalu kohta) ja annustamisintervall Kreatiniini Rasked infektsioonid: Väga rasked infektsioonid: kliirens - pneumoonia - sepsis (ml/min) - kuseteede tüsistunud infektsioonid - palavikuga neutropeenia > 50 30 mg/kg iga 12 tunni järel (annuse 30 mg/kg iga 8 tunni järel (annuse kohandamine ei ole vajalik) kohandamine ei ole vajalik) 30...50 30 mg/kg iga 24 tunni järel 30 mg/kg iga 12 tunni järel 11...29 15 mg/kg iga 24 tunni järel 30 mg/kg iga 24 tunni järel ≤10 7,5 mg/kg iga 24 tunni järel 15 mg/kg iga 24 tunni järel

Maksakahjustusega täiskasvanud patsiendid Annuse kohandamine maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vajalik.

Eakad Neerukahjustuse korral tuleb annust kohandada vastavalt neerufunktsioonile, sest eakad patsiendid võivad olla tundlikumad tsefepiimi suurema ekspositsiooni suhtes (vt lõik 4.4).

Manustamisviis Otsese intravenoosse süste korral tuleb valmistatud lahus süstida aeglaselt 3…5 minuti jooksul või otse infusioonisüsteemi kanüüli, sel ajal kui patsiendile manustatakse sobivat intravenoosset vedelikku.

Intravenoosseks infusiooniks tuleb manustamiskõlblikuks muudetud lahus lisada intravenoossele lahusele ja manustada ligikaudu 30 minuti jooksul.

Intramuskulaarseks süsteks tuleb manustamiskõlblikuks muudetud lahus süstida suurde lihasesse (nt tuharalihase ülemisse välimisse neljandikku).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, teiste tsefalosporiini- ja beetalaktaamantibiootikumide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Penitsilliini allergia korral tuleb olla tähelepanelik võimalike ristallergia sümptomite tekkimise suhtes. L-arginiini sisalduse tõttu on Cefepime Norameda vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb L- arginiini ülitundlikkus ja atsidoos. Seetõttu on hüperkaleemia korral vajalik ettevaatus.

Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kellel on anamneesis mõni allergia, eriti ravimite suhtes, või bronhiaalastma, urtikaaria ja heinapalavikuga patsientidel. Neerufunktsiooni häiretega patsientidel, nt neerukahjustuse tõttu vähenenud uriinieritusega patsientidel (kreatiniini kliirens <50 ml/min) või teiste seisundite korral, mis võivad kahjustada neerufunktsiooni, tuleb Cefepime Norameda annust kohandada, et kompenseerida vähenenud neerude eliminatsioonikiirust. Neerukahjustuse või muude neerufunktsiooni kahjustavate seisundite puhul võib tavaliste annuste korral antibiootikumi kontsentratsioon seerumis püsida kauem kõrge, mistõttu tuleb neil patsientidel vähendada tsefepiimi säilitusannuseid. Edasine annus tuleb määrata vastavalt neerukahjustuse astmele, infektsiooni raskusastmele ja haigustekitaja tundlikkusele (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Turuletulekujärgselt on registreeritud raskeid kõrvaltoimeid, sealhulgas pöörduv entsefalopaatia (teadvuse häire, sealhulgas segasus, hallutsinatsioonid, stuupor ja kooma), müokloonus, krambihood (sealhulgas mittekonvulsiivne status epilepticus) ja/või neerupuudulikkus (vt lõik 4.8). Enamikel juhtudel esinesid need neerukahjustusega patsientidel, kellele manustati Cefepime Norameda´t suuremates annustes kui soovitatud.

Üldjuhul neurotoksilised nähud taandusid pärast ravi lõpetamist ja/või hemodialüüsi järgselt, kuid on esinenud ka surmaga lõppenud juhtumeid.

Clostridium difficile'ga seotud kõhulahtisusest (Clostridium difficile-associated diarrhoea, CDAD) on teatatud peaaegu kõigi antibakteriaalsete ainete, sealhulgas Cefepime Norameda kasutamisel ja mille raskus võib varieeruda kergest kõhulahtisusest kuni eluohtliku pseudomembranoosse koliidini. CDAD võimalusega tuleb arvestada kõikidel patsientidel, kui pärast antibiootikumide kasutamist esineb kõhulahtisus. Oluline on patsiendi haiguste anamnees, kuna CDAD juhtudest on teatatud kuni kahe kuu jooksul pärast antibakteriaalsete ravimite manustamist. CDAD diagnoosi kahtluse või kinnitamise korral tuleb otsekohe katkestada antibiootikumide kasutamine, mis ei ole suunatud C. difficile vastu.

Nagu teiste beetalaktaamantibiootikumide puhul, tuleb enne ravi alustamist tsefepiimiga kindlaks teha, kas patsiendil on eelnevalt esinenud ülitundlikkusreaktsioone tsefepiimi, tsefalosporiinide, penitsilliinide või teiste ravimite suhtes. Penitsilliini allergia korral tuleb olla tähelepanelik võimalike ristallergia sümptomite tekkimise suhtes (vt lõik 4.3). Kui tekib allergiline reaktsioon tsefepiimile, tuleb ravi katkestada. Raskete ülitundlikkusreaktsioonide korral on vajalik esmaabi meetmete rakendamine.

Nagu teistegi antibiootikumide puhul, võib ka Cefepime Norameda kasutamisel suureneda mittetundlike mikroorganismide kasv. Superinfektsiooni tekkimisel ravi ajal tuleb rakendada vastavaid ravimeetmeid.

Juhul kui Cefepime Norameda´ga kasutatakse samaaegselt nefrotoksilisi ravimeid, nt aminoglükosiide või tugevaid diureetikume, tuleb hoolikalt jälgida neerufunktsiooni. Vajalik on happe-aluse tasakaalu jälgimine.

Eakad Kliinilistes uuringutes tsefepiimiga ravitud enam kui 6400 täiskasvanust olid 35% üle 65-aastased ning 16% üle 75-aastased. Kliinilistes uuringutes oli eakate patsientide ohutus ja efektiivsus ravimi tavapäraste täiskasvanutele soovituslike annuste manustamisel võrreldav mitte-eakate patsientidega, eeldusel, et neerufunktsioon on normaalne. Võrreldes nooremate patsientidega oli eliminatsiooni poolväärtusaeg mõõdukalt pikenenud ja neerukliirens aeglustunud. Neerukahjustuse korral on vajalik annuse kohandamine (vt lõik 4.2).

Kuna tsefepiim eritub peamiselt neerude kaudu, on neerukahjustusega patsientidel suurem risk toksiliste toimete tekkeks.

Kuna eakatel patsientidel võib suurema tõenäosusega esineda neerufunktsiooni langus, tuleb olla nendele annuse määramisel ettevaatlik ning jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Eakatel neerukahjustusega patsientidel, kellel ei ole tsefepiimi annuseid kohandatud, on esinenud raskeid kõrvaltoimeid, sealhulgas pöörduv entsefalopaatia (teadvuse häire, sealhulgas segasus, hallutsinatsioonid, stuupor ja kooma), müokloonus, krambihood (sealhulgas mittekonvulsiivne status epilepticus) ja/või neerupuudulikkus (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Harvadel juhtudel võib ravi ajal tsefepiimiga anda Coombs'i test valepositiivse tulemuse (vt lõik 4.8). Uriini glükoosisisalduse määramise mitte-ensümaatilised meetodid võivad samuti anda

valepositiivseid tulemusi. Samaaegsel lingudiureetikumide või aminoglükosiidide kasutamisel tuleb jälgida neerufunktsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus ja rasedus Tsefepiimi kasutamise ohutust rasedatel naistel ei ole tõestatud.

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Cefepime Norameda´t ei tohi kasutada raseduse ajal, väljaarvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi tsefepiimiga.

Imetamine Tsefepiim eritub rinnapiima väga väikestes kogustes, mistõttu toimet rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei ole oodata.

Siiski tuleks ravi ajal rinnapiim välja pumbata ning ära visata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole teostatud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud järgmistesse kategooriatesse, vastavalt organsüsteemide klassile, MedDRA terminoloogiale ja MedDRA esinemissagedusele: väga sage (≤1/10), sage (≤1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≤1/1000 kuni <1/100), harv (≤1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000) ja teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Sagedus MedDRA termin Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Suu kandidiaas, vaginaalne infektsioon Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Positiivne Coombsi test Immuunsüsteemi häired Harv Anafülaktiline reaktsioon Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata Valepositiivsed tulemused uriini Psühhiaatrilised häired Teadmata Segasusseisund, hallutsinatsioonid Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt Peavalu Vaskulaarsed häired Sage Flebiit/tromboflebiit süstekohal Respiratoorsed, rindkere ja Harv Düspnoe mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Kõhulahtisus

Maksa ja sapiteede häired Sage Alaniinaminotransferaasi (ALAT), Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve kahjustused Aeg-ajalt Erüteem, urtikaaria, sügelus Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Vere uurea ja seerumi kreatiniinisisalduse Reproduktiivse süsteemi ja Harv Genitaalide kihelus rinnanäärme häired Üldised häired ja Sage Infusioonikoha reaktsioonid, süstekoha valu ja manustamiskoha reaktsioonid põletik Uuringud Sage Alkaalse fosfataasi tõus *Neid kõrvaltoimeid võib üldiselt pidada ravimklassi kõrvaltoimeteks. Cefepime Norameda ohutusprofiil on imikutel ja lastel sarnane täiskasvanutega. Kliinilistes uuringutes oli lööve kõige sagedamini esinenud kõrvaltoime, millel oli põhjuslik seos tsefepiimiga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Raske üleannustamise korral, eriti neerukahjustusega patsientidel, saab tsefepiimi organismist elimineerida hemodialüüsiga. Peritoneaaldialüüsist ei ole kasu. Juhuslikku üleannustamist on ilmnenud neerukahjustusega patsientidel, kellele on manustatud suuri annuseid (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Üleannustamise sümptomid on entsefalopaatia (teadvuse häire, sealhulgas segasus, hallutsinatsioonid, stuupor ja kooma), müokloonilised krambid ja neuromuskulaarne erutatus (vt lõik 4.8).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised beetalaktaamantibiootikumid, neljanda põlvkonna tsefalosporiinid; ATC-kood: J01DE01

Toimemehhanism Tsefepiimi toimemehhanism põhineb bakteri rakuseina inhibeerimisel (kasvufaasis) penitsilliini siduvate valkude (penicillin-binding proteins, PBPs), nt transpeptidaaside inhibeerimise tulemusel. See on bakteritsiidse toime aluseks.

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline suhe Efektiivsus sõltub suuresti ajast, mille jooksul ravim ületab haigustekitaja minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (minimal inhibitory concentration, MIC).

Resistentsuse mehhanismid

Tsefepiimi resistentsus võib tuleneda järgmistest mehhanismidest: Beetalaktamaaside inhibitsioon. Teatud beetalaktamaasid (eriti laiatoimelised beetalaktamaasid), mis ilmnevad näiteks Escherichia coli või Klebsiella pneumoniae tüvedes, võivad hüdrolüüsida tsefepiimi.

PBP-de vähenenud afiinsus tsefepiini suhtes: pneumokokkide ja teiste streptokokkide omandatud resistentsus tekib mutatsiooni tagajärjel PBP-de muundumise tõttu. Teisest küljest põhjustab täiendava PBP moodustumine, millel on vähenenud afiinsus tsefepiimi suhtes, resistentsust metitsilliin(oksatsilliin)-resistentste stafülokokkide suhtes.

Tsefepiimi ebapiisav penetratsioon läbi gramnegatiivsete bakterite rakuseina võib põhjustada ebapiisavat PBP inhibitsiooni.

Efflux-pumbad võivad tsefepiimi aktiivselt rakust välja transportida.

Tsefepiimi ja teiste tsefalosporiinide ja penitsilliini vahel on osaline või täielik ristresistentsus.

Murdepunktid Tsefepiimi testitakse standardsete lahjendusseeriatega. Tundlike ja resistentsete bakterite suhtes on määratud järgmised minimaalsed inhibeerivad kontsentratsioonid:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) murdepunktid

Patogeen Tundlik Resistentne Enterobacteriaceae ≤1 mg/l > 8 mg/ml Pseudomonas aeruginosa ≤8 mg/l > 8 mg/ml Staphylococcus spp.* -------* -------* Streptococcus spp. ≤0,5 mg/l > 0,5 mg/ml (A, B, C, G grupid) Streptococcus pneumoniae ≤1 mg/l > 2 mg/ml Haemophilus influenzae ≤0,25 mg/l > 0,25 mg/ml Moraxella catarrhalis ≤0,25 mg/l > 0,25 mg/ml Liigiga mitteseotud murdepunktid ≤4 mg/l > 8 mg/ml *Stafülokokkide jaoks kasutati oksatsilliini testide tulemusi. Metitsilliin (oksatsilliin) resistentseid stafülokokke hinnati kui tsefalosporiinidele resistentseid baktereid. **Põhineb peamiselt seerumi farmakokineetikal.

Tundlikkus Erinevate liikide puhul võib omandatud resistentsuse levimine geograafiliselt ja ajaliselt varieeruda. Selle tõttu on vajalik kohalike andmete olemasolu resistentsuse kohta, seda eriti raskete infektsioonide adekvaatse ravi teostamiseks. Juhul kui kohalik info resistentsuse kohta tekitab kahtlusi tsefepiimi efektiivsuse suhtes, tuleb ravi osas nõu pidada vastava spetsialistiga. Tõsiste infektsioonide korral või ravi ebaõnnestumise korral on eriti oluline panna õige mikrobioloogiline diagnoos, määrates haigustekitaja ja selle tundlikkus tsefepiimi suhtes.

Tavapäraselt tundlikud liigid Gram-positiivsed aeroobid Staphylococcus aureus (penitsilliin-tundlik)° Streptococcus pneumoniae (sh penitsilliin-resistsentsed tüved) Streptococcus pyogenes° Gram-negatiivsed aeroobid Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae % Escherichia coli Haemophilus influenzae°

Klebsiella oxytoca% Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis° Morganella morganii % Proteus mirabilis Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia liquefaciens° Serratia marcescens Liigid, mille puhul võib omandatud resistentsus põhjustada kasutamisel probleeme Gram-positiivsed aeroobid Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis Gram-negatiivsed aeroobid Stenotrophomonas maltophilia Resistentsed liigid Gram-positiivsed aeroobid Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (metitsilliin-resistentne) Anaeroobid Bacteroides fragilis Clostridium difficile Teised mikroorganismid Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Legionella spp. Mycoplasma spp. ° Selle tabeli avalikustamisel puudusid andmed käesoleva aja andmete kohta. Info tundlikkuse kohta on oletatav, põhinedes kirjandusele, ravipraktikale ja terapeutilistele soovitustele. + Resistentsuse määr on üle 50% vähemalt ühes regioonis. # Intensiivravi osakondades on resistentsuse määr >10%. % Laiatoimelised beetalaktamaasi tootvad tüved on alati resistentsed. Resistentsuse määr ambulatoorsete haigete hulgas on <10%. Üksikutel patsientide erigruppidel (nt tsüstilise fibroosiga patsiendid) on resistentsuse määr >10%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tsefepiimi farmakokineetilised omadused on lineaarsed 250 mg kuni 2 g annuse intravenoossel ning 500 mg kuni 2 g intramuskulaarsel manustamisel; olenevalt ravi kestusest need ei erine. Imendumine Enamjaolt imendub tsefepiim intramuskulaarse manustamise korral täielikult. Pärast 2 g annuse manustamist intravenoosselt 30 minuti jooksul tervetele vabatahtlikele saavutati maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) 126…193 mikrogrammi/ml- sama annuse intramuskulaarsel manustamisel oli see 57,5 mikrogrammi/ml. Jaotumine Tsefepiim jaotub hästi kehavedelikes ja kudedes. Vahemikus 250 mg kuni 2 g ei varieeru tsefepiimi suhteline jaotumine kudedes manustatud annuse suhtes. Keskmine püsikontsentratsiooni jaotusruumala on 18 l. Ravimi intravenoossel manustamisel

tervetele vabatahtlikele annuses kuni 2 g 8-tunniste intervallidega 9 päeva jooksul ei täheldatud ravimi kumuleerumist. Tsefepiim seondub plasmavalkudega <19% ning ei sõltu plasmakontsentratsioonist. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 2 tundi.

Biotransformatsioon Tsefepiim metaboliseerub vähesel määral. Peamine metaboliit uriinis on N-metüülpürrolidiin-oksiid (tertsiaarne amiid), mis moodustab vaid 7% manustatud annusest.

Eritumine Keskmine kogukliirens on 120 ml/min. Tsefepiimi keskmine renaalne kliirens on 110 ml/min, mis viitab sellele, et tsefepiim eritub peaaegu täielikult uriiniga, peamiselt glomerulaarfiltratsiooni teel. Tsefepiim on uriinist muutumatul kujul tuvastatav ligikaudu 85% ulatuses annusest, mistõttu tsefepiimi kontsentratsioon uriinis on kõrge. 500 mg tsefepiimi intravenoossel manustamisel ei olnud tsefepiim enam seerumist tuvastatav 12 tunni pärast ning uriinist 16 tunni pärast.

Eakad Tsefepiimi jaotumist on uuritud eakatel mees- ja naispatsientidel (üle 65 aastased). Kuigi eakatel patsientidel täheldati eliminatsiooni poolväärtusaja vähest pikenemist ja renaalse kliirensi aeglustumist, on ohutus ja efektiivsus eakatel võrreldav täiskasvanutega. Annuse kohandamine on vajalik neerukahjustuse korral (vt lõik 4.2 „Neerukahjustusega patsiendid“ ja lõik 4.4 „Eakad“). 1 g annuse ühekordsel manustamisel on tsefepiimi kineetika tsüstilise fibroosiga ja maksakahjustusega patsientidel muutumatu, mistõttu ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed Tsefepiimi farmakokineetikat on uuritud patsientidel vanuses 2 kuud kuni 16 aastat. Ravimit manustati üksikannusena 50 mg/kg kehakaalu kohta (intravenoosne infusioon või intramuskulaarne süste) või korduval manustamisel annuses 50 mg/kg iga 8…12 tunni järel vähemalt 48 tunni jooksul.

Imendumine Tsefepiimi keskmine plasmakontsentratsioon pärast algannuse manustamist oli sarnane püsikontsentratsiooniga. Vaid ravimi korduval manustamisel täheldati vähest kumuleerumist. Intramuskulaarse manustamise järgselt saavutati maksimaalne plasmakontsentratioon 68 mikrogrammi/ml keskmiselt 0,75 tundi pärast manustamist. 8 tundi pärast intramuskulaarset manustamist oli keskmine tasakaalukontsentratsioon 6,0 mikrogrammi/ml. Eritumine Pärast üksikannuse manustamist (i.v) oli keskmine kogukliirens 3,3 ml/min/kg kehakaalu kohta ning keskmine jaotusruumala oli 0,3 l/kg. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 1,7 tundi. 60,4% manustatud annusest tuvastati uriinis muutumatul kujul. Tsefepiim eritub peamiselt neerude kaudu ning keskmine renaalne kliirens on 2,0 ml/min/kg.

Pärast algannuse manustamist ning pärast 12 või 8-tunnise intervalliga manustamist olid muud farmakokineetilised parameetrid imikutel ja lastel sarnased. Farmakokineetilisi erinevusi erinevas vanuses lastel (2 kuud kuni 12 aastat) või poistel ja tüdrukutel ei esinenud.

Neerukahjustus Erineva neerukahjustuse raskusastmega patsientidel läbiviidud uuringud on näidanud, et neerukahjustuse korral on eliminatsiooni poolväärtusaeg olulisel määral pikenenud. Neerukahjustusega patsientidel esineb lineaarne seos keha kogukliirensi ja kreatiniini kliirensi vahel. Dialüüsipatsientidel (nii hemodialüüsi kui ambulatoorse peritoneaaldialüüsi korral) on poolväärtusaeg 13…19 tundi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Pikaaegseid loomkatseid kartsinogeensuse uurimiseks ei ole teostatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

L-arginiin

6.2 Sobimatus

Cefepime Norameda lahust ei tohi segada järgmiste antibiootikumidega: metronidasool, vankomütsiin, gentamütsiin, tobramütsiinsulfaat ja netilmitsiinsulfaat, sest võib esineda füüsiline või keemiline sobimatus. Kui on näidustatud samaaegne ravi, tuleb neid aineid manustada eraldi.

Kui ravimipakend võimaldab, tuleb kõiki parenteraalseid ravimeid enne manustamist osakeste suhtes visuaalselt kontrollida.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

21 kuud.

Manustamiskõlblik lahus: Kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise meetod ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 12 tunni jooksul temperatuuril 20…25⁰C või 24 tunni jooksul temperatuuril 2…8⁰C. Sellest erinevate ravimi säilitamisaegade ning - tingimuste eest vastutab kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Valmisravim: Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Cefepime Norameda, 1 g süste-/infusioonilahuse pulber on saadaval läbipaistvas III tüüpi klaasist viaalis, mis on suletud elastomeerist korgiga ning äratõmmatava „flip-off“ kaanega; mõeldud ühekordseks annuseks.

Pakendi suurus: 1, 10 või 50 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

See ravim on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Intravenoosne manustamine: Intravenoosse süste korral lahustada ampulli sisu 5 või 10 ml süsteveega, 5% glükoosi süstelahusega või 0,9% naatriumkloriidi süstelahusega vastavalt allolevale tabelile. Valmistatud lahus tuleb süstida aeglaselt, 3…5 minuti jooksul, kas otse veeni või infusioonisüsteemi kanüüli, samal ajal kui patsiendile infundeeritakse sobilikku intravenoosset lahust.

Intravenoosse infusiooni korral tuleb pulber lahustada samamoodi nagu intravenoosse süste korral. Vajalik kogus valmistatud lahust lisada intravenoosse infusiooni konteinerisse koos sobiliku intravenoosse infusiooni lahusega.

Manustamiskõlblikuks muudetud Cefepime Norameda lahus on sobilik järgmiste infusioonilahustega: steriilne süstevesi, 0,9% naatriumkloriidi lahus, 5% dekstroosi lahus, 10% dekstroosi lahus, M/6 naatriumlaktaadi lahus, 5% dekstroosi ja 0,9% naatriumkloriidi lahus, Ringer laktaadi ja 5% dekstroosi lahus ning Ringer laktaadi lahus. Pärast sobiliku infusioonilahusega segamist ei tohi manustamiskõlblikuks muudetud lahust hoida kauem kui 1 tund temperatuuril 20…26⁰C.

Intramuskulaarne manustamine: Cefepime Norameda tuleb valmistada mõne järgmise lahusega: süstevesi, 0,9% naatriumkloriidi lahus, 5% glükoosi lahus. Kuigi Cefepime Norameda´t võib valmistada 0,5 või 1% lidokaiinilahusega, ei ole see üldiselt vajalik, kuna intramuskulaarne manustamine ei põhjusta valu või vaid väikest valu. Lidokaiiniga manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb manustada otsekohe pärast valmistamist.

Manustamiskõlblikuks muutmise juhised on toodud järgmises tabelis:

Tugevus Lisatud lahusti (ml) Saadud maht (ml) Kontsentratsioon 0,5 g i.v 5,0 5,7 90 1 g i.v 10,0 11,4 90 2 g i.v 10,0 12,8 160 0,5 g i.m 1,5 2,2 230 1 g i.m 3,0 4,4 230

Valmistatud lahus tuleb manustada ligikaudu 30 minuti jooksul.

Sobimatuse kohta vt lõik 6.2.

Kontrollige viaali enne manustamist. Seda tohib kasutada ainult siis, kui lahus on osakestevaba.

Kasutage ainult selgeid lahuseid.

Nagu ka teised tsefalosporiinid, võib tsefepiimi lahuse värvus varieeruda kollasest kuni merevaikkollaseni, sõltuvalt säilitamistingimustest. Sellel puudub negatiivne mõju ravimi toimele.

Hävitamine: Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Norameda Meistrų8A, LT-02189 Vilnius Leedu

8. MÜÜGILOA NUMBER

803612

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19.12.2012 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.12.2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

detsember 2019