RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CO-RENITEC 20 mg/12,5 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks CO-RENITEC 20 mg/12,5 mg tablett sisaldab 20 mg enalapriilmaleaati ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 141 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tabletid.

CO-RENITEC 20 mg/12,5 mg on ümmargused soontega kollased poolitusjoonega tabletid, mille ühel küljel on graveering „MSD 718“. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Arteriaalne hüpertensioon patsientidel, kellel enalapriili või hüdroklorotiasiidi monoteraapia ei anna küllaldast efekti.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

CO-RENITEC 20 mg/12,5 mg Tavaliseks annuseks on 1 tablett 1 kord ööpäevas. Vajadusel võib annust suurendada kuni 2 tabletini 1 kord ööpäevas.

Eelnenud diureetikumravi CO-RENITECi algannuse manustamisele võib järgneda sümptomaatiline hüpotensioon. Tõenäolisemalt tekib see patsientidel, kelle organismi vedelikumaht või elektrolüütide sisaldus on eelnenud diureetikumravi tulemusel vähenenud. Diureetikumide manustamine tuleb lõpetada 2...3 päeva enne ravi algust CO-RENITECiga (vt lõik 4.5).

Annustamine neerupuudulikkuse korral Neerukahjustuse korral võib tiasiid-diureetikum osutuda sobimatuks, sest tiasiidid ei toimi, kui kreatiniinikliirens on 30 ml/min või väiksem (mõõdukas või raske neerupuudulikkus).

Kreatiniinikliirensi korral > 30...< 80 ml/min tohib CO-RENITECi kasutada ainult pärast komponentide individuaalselt sobiva annuse leidmist.

Monoteraapiana kasutatava enalapriilmaleaadi soovitatav algannus on kerge neerupuudulikkuse korral 5...10 mg.

Kasutamine lastel Ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud.

Kasutamine eakatel Kliinilistes uuringutes oli koosmanustatava enalapriilmaleaadi ja hüdroklorotiasiidi toime ning talutavus eakatel ja noorematel hüpertensioonipatsientidel sarnane.

Manustamisviis

Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raske neerupuudulikkus (kreatiniinikliirens ≤ 30 ml/min).
• Anuuria.
• Anamneesis angioödeem seoses AKE-inhibiitori varasema kasutamisega.
• Pärilik või idiopaatiline angioödeem.
• Ülitundlikkus sulfoonamiidi derivaatide suhtes.
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4. ja 4.6).
• Raske maksapuudulikkus.
• Rinnaga toitmine.
• CO-RENITECi samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus (glomerular filtration rate, GFR) < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
• Kombinatsioon sakubitriili/valsartaaniga suurenenud riski tõttu angioödeemi tekkeks. Ärge manustage CO-RENITECi 36 tunni jooksul enne või pärast sakubitriili/valsartaani – ravimit, mis sisaldab neprilüsiini inhibiitorit (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enalapriilmaleaat + hüdroklorotiasiid

Hüpotensioon ning vee ja elektrolüütide tasakaaluhäire Tüsistumata hüpertensiooniga patsientidel esineb sümptomaatilist hüpotensiooni harva. Hüpertensiooniga patsientidel, kes saavad raviks CO-RENITECi, võib sümptomaatiline hüpotensioon tõenäoliselt tekkida tsirkuleeriva plasma hulga vähenemise foonil, nt diureetilise ravi toimel, soolapiirangutega dieedi toimel, kõhulahtisuse või oksendamise korral (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Sellistel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida elektrolüütide sisaldust seerumis. Ravi määramisel südame isheemiatõvega või ajuveresoonte haigustega patsientidele tuleb olla ettevaatlik, sest tugev vererõhulangus võib neil põhjustada müokardiinfarkti või ajuinsulti. Südamepuudulikkusega patsientidel, kaasneva neerupuudulikkusega või ilma on täheldatud sümptomaatilist hüpotensiooni.

Hüpotensiooni tekkimisel tuleb patsient panna lamama ja vajadusel manustada veeniinfusiooni teel isotoonilist naatriumkloriidilahust. Mööduv vererõhu langus ei ole vastunäidustuseks ravimi edasisele manustamisele, millega ei kaasne tavaliselt probleeme, kui eelnevalt on vererõhku tõstetud veremahu suurendamise teel.

Neerutalitluse häired Neerupuudulikkuse korral (kreatiniinikliirens < 80 ml/min ja > 30 ml/min) ei tohi CO-RENITECi manustada enne, kui enalapriili tiitrimine on näidanud, et patsient vajab just vastavas tabletis sisalduvat ravimiannust (vt lõik 4.2).

Mõnel hüpertensiooniga patsientidel, kellel varem ei ole ilmset neeruhaigust esinenud, on enalapriili ja diureetikumi koosmanustamisel tekkinud tavaliselt vähene ja mööduv uurea- ja kreatiniinisisalduse suurenemine seerumis (vt lõik 4.4, Enalapriilmaleaat, Neerutalitluse häired; Hüdroklorotiasiid, Neerutalitluse häired). Sel juhul tuleb CO-RENITECi manustamine lõpetada. Selline situatsioon võiks viidata võimalikule neeruarteri stenoosi olemasolule (vt lõik 4.4, Enalapriilmaleaat, Renovaskulaarne stenoos).

Reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelevalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Hüperkaleemia Enalapriili ja madalas annuses diureetikumide kombinatsiooni kasutamisel ei saa välistada hüperkaleemia teket (vt lõik 4.4, Enalapriilmaleaat, Hüperkaleemia).

Liitium Liitiumi samaaegne manustamine enalapriili ja diureetikumidega ei ole üldiselt soovitatav (vt lõik 4.5).

Laktoos Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Enalapriilmaleaat Aordistenoos / hüpertroofiline kardiomüopaatia Vasaku vatsakese väljavoolu takistusega patsientidele tuleb AKE-inhibiitoreid, nagu ka teisi vasodilataatoreid, manustada ettevaatusega ning vältida nende kasutamist kardiogeense šoki ja hemodünaamiliselt märkimisväärselt väljendunud takistuse puhul.

Neerutalitluse häired Enalapriiliga seoses on kirjeldatud neerupuudulikkuse teket. Seda enamasti patsientidel, kellel esineb raske südamepuudulikkus või raske neeruhaigus (sh neeruarteri stenoos). Haiguse viivitamatul äratundmisel ja ravimisel on enalapriiliga seoses tekkinud neerupuudulikkus üldiselt pöörduv (vt lõik 4.2 ja lõik 4.4, Enalapriilmaleaat + hüdroklorotiasiid, Neerutalitluse häired; Hüdroklorotiasiid, Neerutalitluse häired).

Renovaskulaarne stenoos Kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ühe funktsioneeriva neeru arteri stenoosiga patsientide ravimisel AKE-inhibiitoritega on täheldatud hüpotensiooni riski tõusu ja neerupuudulikkust. Neerutalitluse langusega võivad kaasneda vaid väikesed seerumi kreatiniini muutused. Nende patsientide puhul tuleb ravi alustada hoolika meditsiinilise järelevalve all ja jälgides neerutalitluse.

Neerusiirdamine Hiljuti siirdatud neeruga patsientide puhul enalapriili kasutamise kogemused puuduvad. Seetõttu ei ole ravi enalapriiliga soovitatav.

Hemodialüüsi saavad patsiendid Enalapriil ei ole näidustatud neerupuudulikkuse tõttu dialüüsravi saavate patsientide raviks. Patsientidel, kelle ravis kasutati kõrge voolutusvõimega dialüüsimembraane (nt AN 69®) ja samal ajal manustati ka AKE-inhibiitoreid, on esinenud anafülaktoidseid reaktsioone. Nende patsientide korral tuleb mõelda teist tüüpi dialüüsimembraani või antihüpertensiivse preparaadi kasutamisele.

Maksapuudulikkus Harvadel juhtudel on AKE-inhibiitoreid seostatud sündroomiga, mis algab kolestaatilise ikterusega ja progresseerub fulminantseks maksanekroosiks ja (mõnikord) lõpeb surmaga. Selle sündroomi tekkemehhanism ei ole teada. Kui AKE-inhibiitoreid manustavatel patsientidel tekib nahakollasus või märkimisväärne maksaensüümide aktiivsuse tõus, tuleb AKE-inhibiitorite manustamine lõpetada ja teostada vastavat järelkontrolli (vt lõik 4.4, Hüdroklorotiasiid, Maksahaigus).

Neutropeenia/agranulotsütoos AKE-inhibiitoreid manustavatel patsientidel on kirjeldatud neutropeenia/agranulotsütoosi, trombotsütopeenia ja aneemia teket. Normaalse neerutalitluse ja teiste komplitseerivate faktoriteta patsientidel tekib neutropeeniat harva. Enalapriili tuleb äärmise ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb veresoonte kollageenhaigus, kes saavad immunosupresseerivat ravi, kes manustavad allopurinooli või prokaiinamiidi või kellel on mitu komplitseerivat faktorit samaaegselt. Eelnev kehtib eriti neerutalitluse häire esinemise korral. Osadel sellistest patsientidest tekkisid tõsised infektsioonid, mis vähestel juhtudel ei allunud antibakteriaalsele ravile. Kui nende patsientide puhul kasutatakse enalapriili, on soovitatav perioodiliselt jälgida leukotsüütide arvu. Samuti tuleb patsiente juhendada, et nad teavitaksid arsti kõikidest tekkinud infektsiooninähtudest.

Hüperkaleemia AKE-inhibiitoreid (sh enalapriili) manustanud patsientidel on täheldatud kaaliumisisalduse tõusu seerumis. Hüperkaleemia riskifaktorid on neerupuudulikkus, neerutalitluse halvenemine, vanus (> 70 eluaasta), suhkurtõbi, kaasuvad seisundid, eriti dehüdratsioon, äge kardiaalne dekompensatsioon, metaboolne atsidoos ja kaaliumi säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumipreparaatide ja kaaliumi sisaldavate soolaasendajate samaaegne kasutamine või selliste ravimite manustamine, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust seerumis (nt hepariin, trimetoprimi sisaldavad ravimid, nagu kotrimoksasool). Kaaliumipreparaatide, kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste ravimite kasutamine, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust seerumis, eriti neerutalitluse häiretega patsientidel võib viia seerumi kaaliumisisalduse olulise suurenemiseni. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõnikord surmaga lõppevaid südame rütmihäireid. Kui enalapriili või mõne eespool nimetatud ravimi samaaegne manustamine on vajalik, tuleb neid kasutada ettevaatusega ning määrata sageli kaaliumisisaldust seerumis (vt lõik 4.4, Enalapriilmaleaat + hüdroklorotiasiid, Hüperkaleemia; Hüdroklorotiasiid, Toimed ainevahetusele ja sisenõristusele ja lõik 4.5). Hüpoglükeemia Suukaudseid diabeediravimeid manustavaid või insuliinravi saavaid diabeediga patsiente, kes alustavad AKE-inhibiitori kasutamist, tuleb õpetada ennast hoolikalt jälgima hüpoglükeemia suhtes, eriti kombineeritud ravi esimestel kuudel (vt lõik 4.4, Hüdroklorotiasiid, Toimed ainevahetusele ja sisenõristusele ja lõik 4.5).

Ülitundlikkus/angioneurootiline turse AKE-inhibiitorite, sh enalapriili kasutamisel on esinenud näo, jäsemete, huulte, keele, neelu ja/või kõri angioneurootilist turset. Turse võib tekkida kogu ravi vältel. Sellistel juhtudel tuleb enalapriili manustamine otsekohe lõpetada ja tagada patsiendi pidev järelevalve kuni sümptomite täieliku kadumiseni. Isegi kui turse haarab ainult keele, ilma respiratoorse distressita, võib patsient vajada pikemaajalist jälgimist, sest ravi antihistamiinikumide ja kortikosteroididega ei pruugi olla piisav.

Angioödeemiga seotud kõri- või keeletursest tingitud surmajuhtumeid on kirjeldatud väga harva. Kui tursest on haaratud keel, häälepaelad või kõri, tekib suurema tõenäosusega hingamisteede obstruktsioon, eriti kui anamneesis on hingamisteede operatsioon. Kui keel, häälepaelad või kõri on tursest haaratud, mis tõenäoliselt põhjustab hingamisteede obstruktsiooni, tuleb patsiendile kohe manustada naha alla adrenaliini 1 : 1000 lahust (0,3 ml...0,5 ml) ja/või hoida hingamisteed vabad.

Mustanahalistel patsientidel, kes saavad ravi AKE-inhibiitoritega, on kirjeldatud suuremat angioödeemi esinemissagedust kui mittemustanahalistel patsientidel.

Kui patsiendil on varem esinenud AKE-inhibiitorraviga mitteseotud angioödeemi, siis AKE-inhibiitorite manustamisel võib oht angioödeemi tekkeks olla suurenenud (vt lõik 4.3).

AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine ratsekadotriiliga, mTORi inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja vildagliptiiniga võib suurendada angioödeemi riski (nt hingamisteede või keele turse, koos respiratoorse häirega või ilma) (vt lõik 4.5). Ettevaatus on vajalik ravi alustamisel ratsekadotriiliga, mTORi inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja vildagliptiiniga patsientidel, kes juba võtavad AKE-inhibiitorit.

Enalapriili kombinatsioon sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud suurenenud riski tõttu angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.3). Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada 36 tunni jooksul pärast enalapriilravi viimase annuse võtmist. Sakubitriili/valsartaaniga ravi lõpetamisel ei tohi ravi enalapriiliga alustada enne, kui sakubitriili/valsartaani viimase annuse võtmisest on möödunud 36 tundi (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Anafülaktoidsed reaktsioonid mesilasmürgiga hüposensibilisatsiooni ajal Harva on eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone tekkinud patsientidel, kes said AKE-inhibiitoreid desensibilisatsioonravi ajal mesilasmürgiga. Neid reaktsioone välditi AKE-inhibiitorravi ajutise katkestamisega enne iga desensibilisatsiooni korda.

Anafülaktilised reaktsioonid LDL-afereesi ajal Harva on eluohtlikke anafülaktilisi reaktsioone esinenud patsientidel, kes said dekstraansulfaadiga läbiviidud LDL (madala tihedusega lipoproteiinide) -afereesiga samaaegselt AKE-inhibiitoreid. Neid reaktsioone välditi enne iga afereesi AKE-inhibiitorite manustamise ajutise katkestamisega.

Köha Mõnikord tekib AKE-inhibiitorite kasutamisel köha. Tüüpiline köha on kuiv, püsiv ja laheneb pärast ravi lõppu. AKE-inhibiitoritest tingitud köhaga tuleb arvestada köha diferentsiaaldiagnoosimisel. Kirurgia/anesteesia Suurte operatsioonide või anesteesia ajal, kus kasutatakse hüpotensiivseid aineid, blokeerib enalapriil angiotensiin II tekke reniini kompensatoorse vabanemise järgselt. Kui hüpotensiooni tekke põhjuseks on eeltoodud mehhanism, saab seda korrigeerida veremahu suurendamisega (vt lõik 4.5).

Rasedus Raseduse ajal ei tohi alustada ravi AKE-inhibiitoritega. Välja arvatud juhul, kui AKE-inhibiitorravi jätkamist peetakse vältimatuks, tuleb rasestuda kavatsevad patsiendid üle viia mõne muu antihüpertensiivse ravimi kasutamisele, millel on tõestatud ohutusprofiil raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AKE-inhibiitoritega otsekohe lõpetada ning alustada sobivat alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Etnilised erinevused Sarnaselt kõikidele AKE-inhibiitoritele vähendab ka enalapriil mustanahalistel vererõhku vähem efektiivselt kui mittemustanahalistel. Seda tõenäoliselt seoses madala reniini taseme kõrge levimusega mustanahaliste hüpertensiooniga patsientide populatsioonis.

Hüdroklorotiasiid

Neerutalitluse häired Neerukahjustuse korral võib tiasiid-diureetikum osutuda sobimatuks, sest tiasiidid ei toimi, kui kreatiniinikliirens on 30 ml/min või väiksem (mõõdukas või raske neerupuudulikkus) (vt lõik 4.2 ja lõik 4.4, Enalapriilmaleaat + hüdroklorotiasiid, Neerutalitluse häired; Enalapriilmaleaat, Neerutalitluse häired).

Maksahaigus Tiasiide tuleb kasutada ettevaatlikult maksafunktsiooni häirega või progresseeruva maksahaigusega patsientidel, sest väikesed muutused vedeliku ja elektrolüütide tasakaalus võivad põhjustada maksakooma (vt lõik 4.4, Enalapriilmaleaat, Maksapuudulikkus).

Toimed ainevahetusele ja sisenõristusele Ravi tiasiidiga võib kahjustada glükoosi taluvust. Vajalikuks võib osutuda antidiabeetiliste ravimite, sh insuliini, annuse muutmine (vt lõik 4.4, Enalapriilmaleaat, Hüpoglükeemia).

Tiasiidi diureetilise raviga võib seostada kolesterooli ja triglütseriidide sisalduse suurenemist, kuid 12,5 mg hüdroklorotiasiidiga teatati minimaalsest mõjust või selle puudumisest. Ja veel, kliinilistes uuringutes 6 mg hüdroklorotiasiidiga ei teatatud olulisest mõjust glükoosi-, kolesterooli-, triglütseriidide, naatriumi-, magneesiumi- ega kaaliumisisaldusele. Teatud patsientidel on tiasiidravi seostatud hüperurikeemia ja/või podagra tekkega. Lisaks võib enalapriil tõsta kusihappe hulka uriinis ning sel viisil hüdroklorotiasiidi hüperurikeemilist toimet vähendada.

Igal patsiendil, kes saab ravi diureetikumidega, on vajalik perioodiliselt määrata elektrolüütide sisaldus seerumis.

Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad põhjustada vee või elektrolüütide tasakaaluhäiret (hüpokaleemiat, hüponatreemiat ja hüpokloreemilist alkaloosi). Vee või elektrolüütide tasakaaluhäire hoiatustunnusteks on suu kuivus, janu, nõrkus, letargia, unisus, rahutus, lihasvalu või -krambid, lihaste väsimus, madal vererõhk, oliguuria, tahhükardia ja seedetrakti häired nagu iiveldus ja oksendamine.

Kuigi hüpokaleemia võib tekkida tiasiidide kasutamisel, siis samaaegne ravi enalapriiliga võib vähendada diureetikumist tingitud hüpokaleemiat. Hüpokaleemia oht on suurim patsientidel, kel on maksatsirroos, sage diurees, kes suukaudu ei saa piisavalt elektrolüüte ja kes samaaegselt saavad ravi kortikosteroididega või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) (vt lõik 4.5). Kuuma ilmaga võib tursetega patsientidel tekkida hüponatreemia. Kloriidide puudus on üldiselt kerge ja tavaliselt ei vaja ravi.

Tiasiidid võivad vähendada uriiniga kaltsiumi eritumist ja põhjustada sellega vahelduva ja väikese kaltsiumisisalduse tõusu seerumis juhul, kui ei ole teadaolevaid kaltsiumi ainevahetuse häireid. Tähelepandud hüperkaltseemia võib olla viide varjatud hüperparatüreoidismile. Enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni määramist tuleb tiasiidravi lõpetada.

Tiasiidid on suurendanud magneesiumi eritumist uriiniga. Selle tulemuseks võib olla hüpomagneseemia.

Silma kahjustused Soonkesta efusioon, äge müoopia ja sekundaarne suletudnurga glaukoom: Sulfoonamiidid või sulfoonamiidi derivaadid võivad põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mille tagajärjeks on soonkesta efusioon koos nägemisvälja defekti, mööduva müoopia ja ägeda suletudnurga glaukoomiga. Sümptomiteks on ägeda algusega nägemisteravuse vähenemine või silmavalu, mis tekivad tavaliselt tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib põhjustada püsivat nägemiskaotust. Põhiline ravivõte on ravimi võimalikult kiire ärajätmine. Kui silma siserõhku ei õnnestu kontrolli alla saada, võib olla vajalik kaaluda koheste

medikamentoossete või kirurgiliste ravimeetmete kasutamist. Ägeda suletudnurga glaukoomi tekke riskiteguriks võib olla allergia sulfoonamiidi või penitsilliini suhtes patsiendi anamneesis.

Äge respiratoorne toksilisus Hüdroklorotiasiidi võtmise järgselt on väga harva teatatud ägeda respiratoorse toksilisuse, sealhulgas ägeda respiratoorse distressi sündroomi rasketest juhtudest. Kopsuturse tekib tavaliselt mõne minuti kuni mõne tunni jooksul pärast hüdroklorotiasiidi võtmist. Alguses on sümptomiteks düspnoe, palavik, kopsufunktsiooni halvenemine ja hüpotensioon. Kui kahtlustatakse ägeda respiratoorse distressi sündroomi diagnoosi, tuleb Co-Renitec ära jätta ja määrata asjakohane ravi. Hüdroklorotiasiidi ei tohi manustada patsientidele, kellel on pärast hüdroklorotiasiidi võtmist tekkinud ägeda respiratoorse distressi sündroom.

Dopinguvastane test Selles ravimis olev hüdroklorotiasiid võib anda positiivse analüütilise tulemuse dopinguvastasele testile.

Ülitundlikkus Tiasiidide kasutamisega seotud ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida nii patsientidel, kellel on varem esinenud allergia või bronhiaalastma, kui ka neil, kellel varasem allergia anamneesis puudub. Tiasiidide kasutamisel on esinenud süsteemse erütematoosluupuse ägenemist või tekkimist.

Mitte-melanoomne nahavähk Kahes epidemioloogilises uuringus, mis põhinesid Taani riiklikul vähiregistril, täheldati mitte- melanoomse nahavähi (basaalrakk-kartsinoom ja lamerakk-kartsinoom) riski suurenemist seoses hüdroklorotiasiidi kumulatiivse ekspositsiooni suurenemisega. Mitte-melanoomse nahavähi tekkemehhanismiks võib olla hüdroklorotiasiidi fotosensibiliseeriv toime.

Hüdroklorotiasiidi võtvaid patsiente peab teavitama mitte-melanoomse nahavähi riskist ja soovitama neil regulaarselt kontrollida nahka uute kahjustuste osas ja kahtlastest nahakahjustustest kohe arstile teatada. Nahavähi riski minimeerimiseks peab patsientidele soovitama kaitsemeetmeid, nt vältima kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega ning kokkupuute korral kasutama asjakohaseid kaitsevahendeid. Kahtlaseid nahakoldeid peab kohe uurima, sh tegema biopsiamaterjali histoloogilise uuringu. Patsientidel, kellel on varem olnud mitte-melanoomne nahavähk, peab hüdroklorotiasiidravi jätkamist hoolikalt kaaluma (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Enalapriilmaleaat + hüdroklorotiasiid

RAAS-i kahekordne blokaad Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et RAAS-i kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Muu antihüpertensiivne ravi Kasutades koos teiste antihüpertensiivsete preparaatidega võib enalapriilmaleaati ja hüdroklorotiasiidi hüpotensiivne toime suureneda. Nitroglütseriini ja teiste nitraatide või teiste vasodilataatorite samaaegne kasutamine võib vererõhku alandada veelgi.

Liitium AKE-inhibiitorite ja liitiumi samaaegsel kasutamisel on kirjeldatud pöörduvat liitiumisisalduse tõusu seerumis ja toksiliste toimete sagenemist. Tiasiidide samaaegne kasutamine võib liitiumi taset veelgi tõsta ja suurendada riski AKE-inhibiitoritest tingitud liitiumi toksiliste nähtude tekkeks. CO-RENITECi manustamine koos liitiumiga ei ole soovitatav. Kuid kui see kombinatsioon osutub aga vajalikuks, tuleks hoolikalt jälgida liitiumi taset seerumis (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) kaasa arvatud selektiivsed tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitorid Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), kaasa arvatud selektiivsed tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitorid, võivad vähendada diureetikumide ja antihüpertensiivsete ravimite toimet. Seetõttu võib diureetikumide või angiotensiin II retseptori antagonistide ja AKE-inhibiitorite antihüpertensiivne toime MSPVA-de, kaasa arvatud selektiivsed COX-2 inhibiitorid, mõjul nõrgeneda.

MSPVA-de (kaasa arvatud COX-2 inhibiitorid) ja angiotensiin II retseptori antagonistide või AKE-inhibiitorite koosmanustamisel avaldub kaaliumi taset tõstev toime ning see võib põhjustada neerutalitluse häire süvenemist. Need toimed on tavaliselt mööduvad. Harvadel juhtudel võib tekkida äge neerupuudulikkus, seda eelkõige neerutalitluse häirega patsientidel (nt vanuritel või vähenenud vedelikumahuga, sh diureetilist ravi saavatel patsientidel). Seetõttu tuleb seda kombinatsiooni neerutalitluse häirega patsientidele manustada ettevaatusega.

Enalapriilmaleaat

Kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumipreparaadid või teised ravimid, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust seerumis AKE-inhibiitorid vähendavad diureetikumist tingitud hüpokaleemiat. Kaaliumi säästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumipreparaadid, kaaliumi sisaldavad soolaasendajad või teised ravimid, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust seerumis (nt hepariin, trimetoprimi sisaldavad ravimid, nagu kotrimoksasool), võivad viia seerumi kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Kui enalapriili ja mis tahes ülalmainitud toimeainete samaaegset kasutamist peetakse sobivaks, tuleb seda teha ettevaatusega ja tihti kontrollida kaaliumisisaldust seerumis (vt lõik 4.4).

Diureetikumid (tiasiidid või lingudiureetikumid) Kui eelnevalt on saadud ravi kõrgetes annustes diureetikumidega, võib ravi alustamine enalapriiliga põhjustada vedelikupuudust ja suurendada hüpotensiooni riski (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Hüpotensiivset toimet saab vähendada diureetikumide ärajätmisega või vedeliku või soolade manustamise suurendamisega.

Tritsüklilised antidepressandid/antipsühhootikumid/anesteetikumid AKE-inhibiitoritega samaaegselt teatud anesteetiliste ravimite, tritsükliliste antidepressantide ja antipsühhootikumide kasutamisel võib vererõhku langetav toime veelgi tugevneda (vt lõik 4.4). Sümpatomimeetikumid Sümpatomimeetikumid võivad AKE-inhibiitorite antihüpertensiivset toimet vähendada (vt lõik 4.5).

Diabeediravimid Epidemioloogiliste uuringute põhjal võib AKE-inhibiitorite ja diabeedivastaste ravimite (insuliin, peroraalsed hüpoglükeemilised ravimid) koos manustamine põhjustada veresuhkrut alandava toime tugevnemist ja ohtu hüpoglükeemia tekkeks. Tõenäosus sellise koostoime tekkeks oli suurem kombineeritud ravi kasutamise esimestel nädalatel ja neerupuudulikkusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Alkohol Alkohol tugevdab AKE-inhibiitorite hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.5).

Atsetüülsalitsüülhape, trombolüütilised ravimid ja beetablokaatorid Enalapriili manustamine koos (kardioloogilistes annustes) atsetüülsalitsüülhappe, trombolüütiliste ravimite ja beetablokaatoritega on ohutu.

Kullapreparaadid Süstitavat kullapreparaati (naatriumaurotiomalaati) ja samaaegselt AKE-inhibiitorit (sh enalapriili) saavatel patsientidel on harva kirjeldatud nitritoidseid reaktsioone (mille sümptomiteks on näo õhetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon).

Ravimid, mis suurendavad angioödeemi riski AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine sakubitriil/valsartaaniga on vastunäidustatud, sest suurendab angioödeemi riski (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine ratsekadotriili, mTORi inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja vildagliptiiniga võib suurendada angioödeemi riski (vt lõik 4.4).

Hüdroklorotiasiid

Mittedepolariseerivad lihasrelaksandid Tiasiidid võivad suurendada organismi reaktsiooni tubokurariinile.

Alkohol, barbituraadid või opioidsed analgeetikumid Võimalik on ortostaatilise hüpotensiooni tugevnemine (vt lõik 4.5).

Diabeediravimid (suukaudsed ravimid ja insuliin) Vajalik võib olla diabeediravimite annuste korrigeerimine (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kolestüramiin ja kolestipool (ioonvahetusvaigud) Ioonvahetusvaikude juuresolekul väheneb hüdroklorotiasiidi imendumine. Nii kolestüramiini kui ka kolestipooli ühekordne manustamine seob hüdroklorotiasiidi ja vähendab selle imendumist seedetraktist vastavalt kuni 85 ja 43%.

QT–intervalli pikendavad ravimid (nt kinidiin, prokaiinamiid, amiodaroon, sotalool) Suurendavad riski Torsades de pointes’ tekkeks.

Südameglükosiidid Hüpokaleemia võib digitaalise toksilisi efekte südamesse suurendada või muuta südame nende suhtes tundlikumaks (nt südamevatsakeste erutuvuse tõus).

Kortikosteroidid, AKTH Elektrolüütide varude tühjenemine, eelkõige hüpokaleemia teke. Kaliureetilised diureetikumid (nt furosemiid), karbenoksoloon või lahtistite liigtarvitamine Hüdroklorotiasiid võib suurendada kaaliumi ja/või magneesiumi kadu.

Vasopressoorse toimega amiinid (nt noradrenaliin) Vasopressorite toime võib väheneda (vt lõik 4.5).

Tsütostaatikumid (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) Tiasiidid võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite eritumist neerude kaudu ja tugevdada nende müelosupressiivseid toimeid.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus AKE-inhibiitorid AKE-inhibiitoreid ei soovitata kasutada raseduse esimese trimestri jooksul (vt lõik 4.4). AKE-inhibiitorite kasutamine on vastunäidustatud raseduse teise ja kolmanda trimestri jooksul (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed ei näita teratogeensuse riski pärast kokkupuudet AKE-inhibiitoritega raseduse esimesel trimestril; siiski ei saa välistada riski vähest suurenemist. Välja arvatud juhul, kui AKE-inhibiitorravi jätkamist peetakse vältimatuks, tuleb rasestuda kavatsevad patsiendid üle viia mõne muu antihüpertensiivse ravimi kasutamisele, millel on tõestatud ohutusprofiil raseduse ajal.

Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AKE-inhibiitoritega otsekohe lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivset ravi.

On teada, et kokkupuude AKE-inhibiitoritega raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab fetotoksilisust (neerutalitluse langus, oligohüdramnion, aeglustunud kolju luustumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Tekkinud on oligohüdramnion, mis eeldatavasti näitab loote neerutalitluse langust ning mille tagajärjel võivad tekkida jäsemete kontraktuurid, näokolju arenguhäired ja kopsude hüpoplaasia.

Kui kokkupuude AKE-inhibiitoritega on toimunud raseduse teisel trimestril, on soovitatav neerutalitluse ja kolju ultraheliuuring.

Lapsi, kelle emad on võtnud AKE-inhibiitoreid, tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiidi raseduse ajal (eriti raseduse esimesel trimestril) kasutamise kogemus on piiratud. Loomkatsetest saadud andmed ei ole piisavad. Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri. Hüdroklorotiasiidi farmakoloogilise toimemehhanismi põhjal võib selle kasutamine teisel ja kolmandal trimestril kahjustada fetoplatsentaarset perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul ikterust, elektrolüütide tasakaalu häireid ja trombotsütopeeniat.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedusaegsete tursete, rasedusaegse hüpertensiooni või preeklampsia korral, sest ravim võib vähendada plasmamahtu ja põhjustada platsenta hüpoperfusiooni, omamata kasulikku toimet haiguse kulule.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada essentsiaalse hüpertensiooni raviks rasedatel, välja arvatud harvaesinevates olukordades, kus alternatiivseid ravivõimalusi ei saa kasutada.

Imetamine Enalapriil Piiratud farmakokineetilised andmed näitavad rinnapiimas väga väikesi kontsentratsioone (vt lõik 5.2). Kuigi need kontsentratsioonid paistavad kliiniliselt olevat ebatähtsad, ei soovitata CO-RENITECi kasutada esimestel nädalatel pärast sünnitust ja enneaegsete vastsündinute imetamise ajal võimalike riskide tõttu toimele südameveresoonkonnale ja neerudele ning kuna kliinilist kogemust ei ole piisavalt. Vanema vastsündinu korral võib kaaluda CO-RENITECi kasutamist imetaval emal, kui see ravi on emale vajalik ja last jälgitakse mis tahes kõrvaltoime osas. Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiid eritub rinnapiima väikestes kogustes. Suurtes annustes rohket kuse eritust põhjustavad tiasiidid võivad pärssida rinnapiima teket. CO-RENITECi ei soovitata imetamise ajal kasutada. Kui CO-RENITECi kasutatakse imetamise ajal, tuleb annused hoida võimalikult väikesed.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel tuleb arvestada, et ravi ajal võib aeg-ajalt tekkida pearinglus või väsimus (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

CO-RENITEC on tavaliselt hästi talutav. Kliinilistes uuringutes on kõrvaltoimed olnud tavaliselt kerged ja mööduvad ning ravi katkestamine ei ole suuremal osal juhtudest olnud vajalik.

Kõige sagedasemad CO-RENITECi kliinilise uuringu ajal teatatud kõrvaltoimed olid peavalu ja köha.

CO-RENITECi, RENITEC PLUSi, ainult enalapriili või ainult hüdroklorotiasiidi manustamisel kas kliinilistes uuringutes või pärast seda kui ravim oli juba turul on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Esinemissagedused on määratletud kui: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. CO-RENITECi kõrvaltoimed

Hea-, pahaloomulised ja Teadmata: mitte-melanoomne nahavähk (basaalrakk-kartsinoom ja täpsustamata kasvajad lamerakk-kartsinoom) (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Aeg-ajalt: aneemia (sh aplastiline ja hemolüütiline) häired Harv: neutropeenia, hemoglobiini, hematokriti vähenemine, Endokriinsüsteemi häired Teadmata: antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom Ainevahetus- ja Sage: hüpokaleemia, kolesterooli ja triglütseriidide sisalduse toitumishäired suurenemine, hüperurikeemia Närvisüsteemi ja Sage: peavalu, depressioon, sünkoop, maitsetundlikkuse muutus psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: segasus, somnolentsus, unetus, närvilisus, paresteesia, Silma kahjustused Väga sage: ähmane nägemine Kõrva ja labürindi Aeg-ajalt: tinnitus kahjustused Südame ja vaskulaarsed Väga sage: pearinglus häired Sage: hüpotensioon, ortostaatiline hüpotensioon, rütmihäired,

Respiratoorsed, rindkere Väga sage: köha ja mediastiinumi häired Sage: düspnoe Seedetrakti häired Väga sage: iiveldus Maksa ja sapiteede häired Harv: maksapuudulikkus, maksanekroos (võib olla fataalne), hepatiit – Naha ja nahaaluskoe Sage: lööve, (eksanteem), ülitundlikkus/ angioneurootiline ödeem: kahjustused teatatud on näo, jäsemete, huulte, keele, neelu ja/või kõri Lihaste, luustiku ja Sage: lihaskrambid*** sidekoe kahjustused Aeg-ajalt: liigesevalu ** Neerude ja kuseteede Aeg-ajalt: neerutalitluse häire, neerupuudulikkus, proteinuuria häired Harv: oliguuria, interstitsiaalne nefriit Reproduktiivse süsteemi Aeg-ajalt: impotentsus ja rinnanäärme häired Harv: günekomastia Üldised häired ja Väga sage: asteenia manustamiskoha Sage: valu rindkeres, väsimus reaktsioonid Aeg-ajalt: halb enesetunne, palavik Uuringud Sage: hüperkaleemia, kreatiniinisisalduse tõus seerumis * Kliinilistes uuringutes olid esinemissagedused võrreldavad platseebogrupis ja aktiivse ravi kontrollgruppides täheldatuga. ** Täheldatud ainult 12,5 mg ja 25 mg hüdroklorotiasiidi annustega. *** Esinemissagedus „sage“ kehtib 12,5 mg ja 25 mg hüdroklorotiasiidi annuste kohta; 6 mg hüdroklorotiasiidi annusega on sagedus „aeg-ajalt“. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Mitte-melanoomne nahavähk: epidemioloogiliste uuringute andmete alusel on täheldatud kumulatiivsest annusest sõltuvat seost hüdroklorotiasiidi kasutamise ja mitte-melanoomse nahavähi tekke vahel (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

CO-RENITECi mürgistuse ravi kohta spetsiifiline informatsioon puudub. Ravi on sümptomaatiline ja toetav. Ravimi manustamine tuleb lõpetada ja patsienti jälgida. Kui ravim võeti sisse hiljuti, soovitatakse esile kutsuda oksendamist, manustada aktiivsütt või lahtisteid ning samuti tuleb korrigeerida elektrolüütide tasakaaluhäired ning ravida dehüdratsiooni ja hüpotensiooni.

Enalapriilmaleaat Tänaseni teatatud üleannustamise nähtudest on olulisim ligikaudu kuus tundi pärast ravimi manustamist algav märgatav hüpotensioon, millega kaasneb reniin-angiotensiinsüsteemi blokaad ja stuupor. AKE-inhibiitorite üleannustamisest tingitud nähtudena võivad muuhulgas tekkida vereringešokk, elektrolüütide tasakaaluhäired, neerupuudulikkus, hüperventilatsioon, tahhükardia, südamepekslemine, bradükardia, pearinglus, ärevus ja köha. Pärast 300 mg ja 440 mg enalapriili sissevõtmist suureneb enalapriilisisaldus seerumis vastavalt 100- ja 200–kordseks, võrreldes tavaliste terapeutiliste annuste manustamisega.

Tavaliselt soovitatakse üleannustamise korral infusiooni füsioloogilise soolalahusega. Hüpotensiooni tekkimisel tuleb patsient asetada šokiasendisse. Võimalusel infundeerida angiotensiin II ja/või katehhoolamiine. Kui ravimit võeti hiljuti, võtta kasutusele enalapriilmaleaadi elimineerimiseks sobivad meetmed (nt oksendamise esilekutsumine, maoloputus, absorbentide ja naatriumsulfaadi manustamine). Enalaprilaat on vereringest hemodialüüsi abil eemaldatav (vt lõik 4.4). Ravile allumatu bradükardia puhul tuleb paigaldada südamestimulaator. Pidevalt tuleb jälgida seerumi elektrolüütide tasakaalu, elulisi näitajaid ja seerumi kreatiniini taset.

Hüdroklorotiasiid Sagedamini esinevad nähud ja sümptomid on põhjustatud elektrolüütide väljaviimisest (hüpokaleemia, hüpokloreemia, hüponatreemia) ja liigsest diureesist tingitud dehüdratsioonist. Kui patsiendile on manustatud ka südameglükosiide, võib hüpokaleemia süvendada südame rütmihäireid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja diureetikumid, ATC-kood: C09BA02 CO-RENITEC (enalapriilmaleaat ja hüdroklorotiasiid) on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori (enalapriilmaleaat) ja diureetikumi (hüdroklorotiasiid) kombineeritud preparaat, mis on efektiivne hüpertensiooni vastane ravim. Angiotensiini konverteeriv ensüüm (AKE) on peptidüüldipeptidaas, mis katalüüsib angiotensiin I konversiooni pressoorseks aineks – angiotensiin II–ks. Pärast imendumist hüdrolüüsitakse enalapriil enalaprilaadiks, mis pärsib angiotensiini konverteerivat ensüümi. AKE inhibeerimise tagajärjena väheneb angiotensiin II sisaldus seerumis, mis viib plasma reniini aktiivsuse suurenemiseni (reniini vabanemise negatiivse tagasiside blokeerimise tõttu) ja aldosterooni sekretsiooni vähenemiseni. Hüdroklorotiasiid on diureetiline ning antihüpertensiivne aine, mis suurendab plasma reniini aktiivsust. Tiasiidide antihüpertensiivse toime mehhanism on teadmata. Hüdroklorotiasiid ei mõjuta tavalist vererõhku.

CO-RENITECil on antihüpertensiivne ning diureetiline toime. Enalapriilmaleaati ja hüdroklorotiasiidi on hüpertensiooni raviks kasutatud koos ja eraldi. Kliinilistes uuringute oli vererõhu alanemise määr enalapriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni puhul suurem, kui eraldi manustatuna. Lisaks püsib CO-RENITECi antihüpertensiivne toime vähemalt 24 tundi.

AKE on identne kininaas II–ga. Seega võib enalapriil blokeerida ka bradükiniini, tugevatoimelise vasodilataatorpeptiidi degradatsiooni. Kuid selle roll enalpriili terapeutilise toime juures vajab selgitamist.

Toimemehhanism Samal ajal kui enalapriili vererõhku langetava toime mehhanism arvatakse peamiselt seisnevat RAAS-i (millel on põhiroll vererõhu regulatsioonis) pärssimises, avaldab enalapriil antihüpertensiivset toimet isegi seerumi madala reniinisisaldusega patsientidel.

Farmakodünaamilised toimed Hüpertooniaga patsientidele enalapriilmaleaadi manustamisel alaneb vererõhk nii lamades kui seistes ning südame löögisagedus oluliselt ei muutu.

Väga harva tekib sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon. Mõnel patsiendil võtab optimaalse vererõhu languse saavutamine aega mitu ravinädalat. Enalapriilmaleaadi manustamise järsul katkestamisel ei ole täheldatud kiiret vererõhu tõusu.

Enalapriili üksikannuse suukaudsel manustamisel saabub efektiivne AKE inhibitsioon 2 kuni 4 tunni möödudes. Antihüpertensiivset toimet võib märgata ühe tunni möödudes ning maksimaalne vererõhku langetav toime ilmneb 4...6 tundi peale manustamist. Toime kestus sõltub kasutatud annusest. Kuid soovitatavate annuste kasutamisel kestab antihüpertensiivne ja hemodünaamiline toime 24 tundi.

Enalapriiliga teostatud hemodünaamika uuringutes osalenud essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel kaasnes vererõhu langusega perifeerse vastupanu vähenemine, mis suurendas südame väljutusmahtu, kuid südamelöögisagedus muutus vähe või üldsegi mitte. Enalapriilmaleaadi manustamise järgselt paranes verevoolutus neerudes, glomerulaarfiltratsioon ei muutunud. Puuduvad viited naatriumi või vee retentsiooni kohta. Kuid ravieelselt madala glomerulaarfiltratsiooniga patsientidel vastavad näitajad paranesid.

Antihüpertensiivne ravi enalapriiliga viib vasaku vatsakese hüpertroofia märkimisväärsele regressioonile, kusjuures samaaegselt säilub vasaku vatsakese süstoolne jõud.

Fikseeritud annustega enalapriili ja hüdroklorotiasiidi mõju haigestumusele ja suremusele ei ole uuritud.

Kahekordne blokaad Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET ehk ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial ja VA NEPHRON-D ehk The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga. ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest

kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Mitte-melanoomne nahavähk Epidemioloogiliste uuringute andmete alusel on täheldatud kumulatiivsest annusest sõltuvat seost hüdroklorotiasiidi kasutamise ja mitte-melanoomse nahavähi tekke vahel. Üks uuring hõlmas populatsiooni, kus oli 71 533 basaalrakk-kartsinoomi juhtu ja 8629 lamerakk-kartsinoomi juhtu sobitatud vastavalt 1 430 833 ja 172 462 kontrollisikuga. Hüdroklorotiasiidi suure kasutatud koguannuse (kumulatiivne annus ≥ 50 000 mg) kohandatud šansside suhe basaalrakk-kartsinoomi tekkeks oli 1,29 (95% CI: 1,23...1,35) ja lamerakk-kartsinoomi tekkeks oli 3,98 (95% CI: 3,68...4,31). Nii basaalrakk-kartsinoomi kui ka lamerakk-kartsinoomi puhul täheldati selget seost ravimi kumulatiivse annusega. Teises uuringus näidati võimalikku seost huulevähi (lamerakk-kartsinoom) ja hüdroklorotiasiidi ekspositsiooni vahel: 633 huulevähi juhtu sobitati üldpopulatsiooni 63 067 kontrollisikuga. Uuringus tuvastati kumulatiivsest annusest sõltuv seos hüdroklorotiasiidi kasutamise ja huulevähi vahel kohandatud šansside suhtega 2,1 (95% CI: 1,7...2,6), suuremate kumulatiivsete annuste kasutamisel (~25 000 mg) šansside suhtega 3,9 (3,0...4,9) ja suurimate kumulatiivsete annustega (~100 000 mg) šansside suhtega 7,7 (5,7...10,5) (vt ka lõik 4.4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suu kaudu manustatud enalapriilmaleaat imendub kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon seerumis saavutatakse ühe tunni möödudes. Uriini analüüsid näitavad, et suukaudsest enapriilmaleaadist imendub ligikaudu 60% enalapriili. Suukaudse enalapriili imendumist ei mõjuta toidu olemasolu seedetraktis.

Imendumise järgselt metaboliseerub enalapriil kiiresti ja suurel määral maksas aktiivseks metaboliidiks – enalaprilaadiks, mis on tugevatoimeline angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor. Enalaprilaadi maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 3...4 tundi pärast suukaudset manustamist. Enalapriil eritub peamiselt neerude kaudu. Põhikomponendid uriinis on enalaprilaat (umbes 40% annusest) ning muutumatul kujul enalapriil. Puuduvad muud andmed enalapriili olulise metaboliseerumise kohta, v.a enalaprilaadiks muundumine. Enalaprilaadi seerumikontsetratsiooni profiilile on iseloomulik pikenenud lõppfaas, mis on tõenäoliselt seostatav AKE–le seondumisega. Normaalse neerutalitlusega isikutel saavutati enalaprilaadi seerumikontsentratsioonide püsiseisund neljandaks enalapriilmaleaadi manustamise päevaks. Enalapriili imendumise ja hüdrolüüsi ulatus on raviannuste piires sarnane. Jaotumine Terapeutiliselt olulises kontsentratsioonivahemikus seondub enalaprilaat inimese plasmavalkudele kuni 60% ulatuses.

Biotransformatsioon Puuduvad muud andmed enalapriili olulise metaboliseerumise kohta, v.a enalaprilaadiks muundumine. Hüdroklorotiasiid ei metaboliseeru, vaid eritub kiiresti neerude kaudu.

Eritumine Enalaprilaat eritub peamiselt neerude kaudu. Põhikomponendid uriinis on enalaprilaat (umbes 40% annusest) ning muutumatul kujul enalapriil (umbes 20%). Hüdroklorotiasiid ei metaboliseeru, vaid eritub kiiresti neerude kaudu. Vähemalt 61% suukaudselt manustatud annusest eritub muutumatul kujul 24 tunni jooksul.

Neerukahjustus Neerupuudulikkusega patsientidel suureneb enalapriili ja enalaprilaadi sisaldus seerumis. Kerge kuni keskmise neerukahjustusega patsientidel (kreatiniinikliirens 40...60 ml/min) oli pärast 5 mg enalapriili üks kord päevas manustamist enalaprilaadi AUC püsiseisundis ligikaudu kaks korda kõrgem võrreldes normaalse neerutalitlusega patsientidega. Raske neerukahjustuse korral (kreatiniinikliirens ≤ 30 ml/min) suurenes AUC ligikaudu 8 korda. Enalapriilmaleaadi korduvannuste manustamise

järgselt saavutatud enalaprilaadi efektiivne poolväärtusaeg on sellise raskusastme neerupuudulikkuse puhul pikenenud ja aeg püsiseisundi saavutamiseni edasi lükkunud (vt lõik 4.2). Enalaprilaati saab üldvereringest hemodialüüsi teel eemaldada. Dialüüsi kliirens on 62 ml/min.

Imetamine Viiel sünnitanud naisel oli enalapriili keskmine maksimumkontsentratsioon rinnapiimas pärast 20 mg suukaudset üksikannust 1,7 μg/l (vahemik 0,54...5,9 μg/l) 4...6 tundi pärast annust. Enalaprilaadi keskmine maksimumkontsentratsioon oli 1,7 μg/l (vahemik 1,2...2,3 μg/l). Maksimumkontsentratsioonid tekkisid 24-tunnise perioodi jooksul erinevatel aegadel. Kasutades maksimumkontsentratsiooni andmeid rinnapiimas, hinnatakse ainult rinnapiima toidul oleva vastsündinu maksimaalseks sissevõetavaks koguseks 0,16% ema kehakaalu järgi kohandatud annusest. Suukaudselt 10 mg enalapriili 11 kuud igapäevaselt võtnud naisel oli enalapriili maksimumkontsentratsioon rinnapiimas 2 μg/l 4 tundi pärast annust ja enalaprilaadi maksimumkontsentratsioon oli 0,75 μg/l umbes 9 tundi pärast annust. Rinnapiimas mõõdetud enalapriili ja enalaprilaadi üldkogus 24 tunni jooksul oli vastavalt 1,44 μg/l ja 0,63 μg/l. Rinnapiimas oli enalaprilaadi kontsentratsioon (< 0,2 μg/l) tuvastamatu 4 tundi pärast 5 mg enalapriili üksikannust ühel emal ja 10 mg korral kahel emal; enalapriili kontsentratsioone ei määratud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsioonitoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud enalapriili kahjulikku toimet rottide viljakusele ja reproduktiivsusele, samuti ei ole täheldatud loote väärarenguid põhjustavat toimet. Uuringus, kus emastele rottidele manustati ravimit enne viljastumist ja kogu tiinuse vältel, tõusis laktatsiooniperioodis järglaste suremus. Ravim läbib platsentaarbarjääri ja imendub rinnapiima. AKE-inhibiitorite puhul on kirjeldatud loote tervisele kahjulikku toimet (põhjustab loote kahjustumist ja/või surma), kui ravimit manustada teisel ja kolmandal rasedustrimestril.

Hüdroklorotiasiid läbib platsentaar-, kuid mitte hemato-entsefaalbarjääri.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumvesinikkarbonaat Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Eelželatiniseeritud tärklis Kollane raudoksiid (E172) Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

CO-RENITEC 20 mg/12,5 mg tablette on igas alumiinium/alumiinium blisterpakendis 28 tk.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

N.V. Organon Kloosterstraat 6 5349 AB Oss Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

CO-RENITEC 20 mg/12,5 mg – 117795

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/ MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05/10/1995 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22/10/2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2022