Clopidogrel portfarma - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Clopidogrel Portfarma 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (besilaadina)

INN. Clopidogrelum

Abiained: iga tablett sisaldab 2,6 mg laktoosmonohüdraati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Roosa, ümmargune, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Klopidogreel on näidustatud täiskasvanutel aterotrombootiliste nähtude vältimiseks:

· müokardiinfarkti (tekkinud mõni päev kuni 35 päeva tagasi), isheemilise insuldi (tekkinud 7 päeva
kuni 6 kuud tagasi) või perifeersete arterite kindlakstehtud haiguse korral.

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

-
Täiskasvanud ja eakad

Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööpäevase 75 mg annusena koos toiduga või ilma.

- Farmakogeneetika
CYP2C19 aeglaselt metaboliseerijate staatus on seotud vähenenud tundlikkusega klopidogreeli toime
suhtes. Aeglaselt metaboliseerijatele ei ole veel annustamisoovitusi välja töötatud (vt lõik 5.2).

- Pediaatrilised
patsiendid
Klopidogreeli ohutus ja efektiivsus ei ole lastel ja noorukitel veel tõestatud.

- Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel on kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

- Maksakahjustus
Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel võib olla verejooksu diatees (vt lõik 4.4), on
kasutamise kogemus piiratud.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiainete suhtes.
Raske maksakahjustus.
Äge verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb vererakkude arvu määrata ja/või kõiki
muid vajalikke analüüse teha otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised
sümptomid (vt lõik 4.8). Sarnaselt teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega tuleb
klopidogreeli manustamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või
muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht tõusnud ja patsientide puhul, keda ravitakse ASH,
hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, sealhulgas
Cox-2 inhibiitoritega. Kõiki verejooksule viitavaid sümptomeid patsientidel tuleb väga hoolikalt
jälgida, kaasa arvatud varjatud verejooksud, eriti ravi esimeste nädalate jooksul ja/või pärast
invasiivset kardiaalset protseduuri või kirurgiat. Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete
antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5).

Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane toime
ei ole ajutiselt soovitud, tuleks klopidogreeli manustamine lõpetada 7 päeva enne operatsiooni.
Patsiendid peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist
protseduuri, samuti enne iga uue ravimi kasutamist. Klopidogreel pikendab veritsusaega, seda tuleb
kasutada ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti
seedetrakti- ja silmasisesed).

Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreelravi ajal võib verejooksu peatumine võtta kauem
aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest (lokalisatsioon või kestvus) veritsustest
arstile teatama.

Väga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise
trombotsütopeenilise purpuri (TTP) esinemist, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda
iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste
nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab
kohest ravi, k.a plasmaferees.

Kuna puuduvad vastavad andmed, ei soovitata klopidogreeli kasutamist ägeda isheemilise insuldi
esimese 7 päeva jooksul.

Farmakogeneetika:
Kirjandusandmete alusel on geneetiliselt langenud CYP2C19 aktiivsusega patsientidel klopidogreeli
aktiivse metaboliidi madalam süsteemne ekspositsioon ning ka väiksem trombotsüütide agregatsiooni
pärssiv toime, ning üldiselt esineb neil müokardiinfarkti järgselt rohkem kardiovaskulaarseid
kõrvalnähte võrreldes normaalse CYP2C19 aktiivsusega patsientidega (vt lõik 5.2).

Kuna klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, võiks
eeldada, et selle ensüümi aktiivsust inhibeerivate ravimite kasutamisel klopidogreeli aktiivse
metaboliidi sisaldus ning kliiniline efektiivsus langeb. CYP2C19 aktiivsust inhibeerivate ravimite
samaaegset kasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.5, CYP2C19 inhibiitorite loetelu ja ka lõik 5.2).
Kuigi CYP2C19 inhibeerimine prootonpumba inhibiitorite klassi piires ilmselt varieerub, näitavad
kliiniliste uuringute tulemused klopidogreeli ja kõikide selle klassi ravimite vahelist koostoimet.
Seetõttu tuleb prootonpumba inhibiitorite samaaegsest kasutamisest hoiduda, v.a juhul kui see on
vältimatu.

Andmeid selle kohta, et teised mao happesust langetavad ravimid, nt H2-blokaatorid või antatsiidid,
mõjutaksid klopidogreeli trombotsüütide agregatsiooni pärssiva toimet, puuduvad.

Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb taoliste
patsientide puhul klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel võib esineda
veritsusdiatees. Sellistel juhtudel tuleb klopidogreeli kasutada väga ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või
glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Suukaudsed antikoagulandid:
Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib
suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.4).

Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid:
Klopidogreeli manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide
või muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht suurenenud ja keda samaaegselt ravitakse
glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoritega (vt lõik 4.4).

Atsetüülsalitsüülhape (ASH):
ASH ei muutnud klopidogreeli toimet pärssida ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni,
küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt esile kutsutud trombotsüütide
agregatsioonile. Siiski, 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks korda päevas ühe päeva jooksul ei
tugevdanud klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist. Klopidogreeli ja
atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline interaktsioon, mis suurendab verejooksu riski, on
võimalik. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Hepariin:
Tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus ei nõudnud klopidogreeli manustamine hepariini
annuse muutmist ega muutnud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne manustamine ei
avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimisele.
Võimalik on klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab
verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Trombolüütikumid:
Klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite ja hepariinide
samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel. Kliiniliselt oluliste
veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütliste ravimite ja hepariini
manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA):
Tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni
samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Kuid kuna puuduvad koostoime uuringud
teiste MSVPA-dega, on hetkel ebaselge, kas suurenenud seedetrakti verejooksu oht kaasneb kõigi
MSVPA-dega. Järelikult tuleb klopidogreeli koos MSVPA preparaatidega, sealhulgas Cox-2
inhibiitoritega, manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid võimalike
farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete avastamiseks. Ühtegi kliiniliselt olulist
farmakodünaamilist koostoimet ei täheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel atenolooli,
nifedipiini või mõlema - atenolooli ja nifedipiiniga.
Klopidogreeli farmakodünaamilist aktiivsust eriti ei mõjutanud samaaegne fenobarbitaali, tsimetidiini
ega östrogeenide manustamine.

Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat.
Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.

Uuringud inimese maksa mikrosoomidega viitavad sellele, et klopidogreeli karboksüülhappe
metaboliit võib pärssida tsütokroom P450 2C9 aktiivust. See võib põhjustada tsütokroom P450 2C9
vahendusel metaboliseeruvate ravimite nagu fenütoiini, tolbutamiidi ja MSVPA-de
plasmakontsentratsiooni tõusu. CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et fenütoiini ja tolbutamiidi võib
klopidogreeliga ohutult koos manustada.

Muu kaasuv ravi:
Kuna klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, võiks
eeldada, et selle ensüümi aktiivsust inhibeerivate ravimite kasutamisel klopidogreeli aktiivse
metaboliidi sisaldus ning kliiniline efektiivsus langeb. CYP2C19 aktiivsust inhibeerivate ravimite
samaaegset kasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.4 ja 5.2).

Ravimid, mis inhibeerivad CYP2C19, on omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin, fluoksetiin,
moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, tsiprofloksatsiin, tsimetidiin, karbamasepiin,
okskarbasepiin ja klooramfenikool.

Prootonpumba inhibiitorid
Kuigi CYP2C19 inhibeerimine ilmselt prootonpumba inhibiitorite klassi piires varieerub, näitavad
kliiniliste uuringute tulemused klopidogreeli ja kõikide selle klassi ravimite vahelist koostoimet.
Seetõttu tuleb prootonpumba inhibiitorite samaaegsest kasutamisest hoiduda, v.a juhul kui see on
vältimatu. Andmeid selle kohta, et teised maohappesust langetavad ravimid, nt H2-blokaatorid või
antatsiidid, mõjutaksid klopidogreeli trombotsüütide agregatsiooni pärssiva toimet, puuduvad.

Peale ülalkirjeldatud koostoimeuuringute ei ole klopidogreeli ja mõnede teiste, aterotrombootiliste
haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite kohta koostoimete alaseid uuringuid veel
teostatud. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele manustati koos klopidogreeliga väga
paljusid erinevaid ravimeid, s.h diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid,
kaltsiumikanali blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid,
antidiabeetilised ravimid (k.a insuliin), antiepileptilised ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid, mis ükski
ei põhjustanud kliiniliselt olulisi ebasoovitavaid koostoimeid.

4.6
Rasedus ja imetamine

Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal kliinilised andmed puuduvad, ei soovitata
klopidogreeli ettevaatuse mõttes raseduse ajal kasutada.

Loomuuringutes ei ilmnenud klopidogreeli kasutamisel tõendeid raseduse, embrüonaalse/loote arengu,
poegimise ja postnataalse arengu kahjustuste kohta. (vt lõik 5.3).

Pole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel
eritub rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei tohi ravi ajal klopidogreeliga rinnaga toitmist jätkata.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Klopidogreelil ei ole toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele või on see toime
ebaoluline.

4.8 Kõrvaltoimed

Klopidogreeli ohutust on uuritud enam kui 42000 kliinilistes uuringutes osalenud patsiendil, kaasa
arvatud enam kui 9000 patsienti, keda raviti 1 aasta või kauem. CAPRIE, CURE, CLARITY ja
COMMIT uuringutes täheldatud kliiniliselt olulisi reaktsioone käsitletakse alljärgnevalt. Kokkuvõtvalt
oli CAPRIE uuringus klopidogreel annuses 75 mg/ööpäevas võrreldav ASH annusega
325 mg/ööpäevas sõltumata vanusest, soost ja rassist. Lisaks kogemusele kliinilistest uuringutest, on
täheldatud spontaanseid kõrvaltoimeid.

Veritsus on kõige sagedasem kõrvaltoime kliinilistes uuringutes, samuti turustamisjärgselt, enamasti
esimese kuu jooksul oli see kõige sagedamini täheldatud.

CAPRIE-uuringus oli veritsuse esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel
9,3%. Raskeid juhtumeid esines klopidogreeliga 1,4% ja ASH-ga 1,6%.

CURE uuringus suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis sõltus ASH
annusest (<100 mg: 2,6%; 100...200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%) nagu ka platseebo + ASH grupis
(<100 mg: 2,0%; 100...200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Verejooksu risk (eluohtlikud, suured,
vähemtähtsad ja teised) vähenes uuringu käigus: 0...1 kuu (klopidogreel: 9,6%; platseebo: 6,6%),
1...3 kuud (klopidogreel: 4,5%; platseebo 2,3%), 3...6 kuud (klopidogreel: 3,8%; platseebo 1,6%),
6...9 kuud (klopidogreel: 3,2%, platseebo: 1,5%), 9...12 kuud (klopidogreel: 1,9%, platseebo: 1,0%).
Klopidogreel + ASH rühmas ei esinenud suuri verejookse 7 päeva jooksul pärast koronaarsunteerimist
patsientidel, kes lõpetasid ravi viis päeva enne operatsiooni (4,4% klopidogreeli + ASH vs 5,3%
platseebo + ASH). Patsientidel kes jätkasid selle viie operatsioonini jäänud päeva jooksul ravi, oli
verejooksu esinemine 9,6% klopidogreel + ASH grupis ja 6,3% platseebo + ASH grupis.

CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel+ASH grupis (17,4%),
võrreldes platseebo+ASH grupiga (12,9%). Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas grupis
samaväärne (1,3% klopidogreel+ASH grupis versus 1,1% platseebo+ASH grupis). Sama täheldati
lähteomaduste ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel määratletud patsientide alagruppides.

COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete ja tserebraalsete suurte verejooksude üldine
esinemissagedus madal ning samaväärne mõlemas grupis (0,6% klopidogreel+ASH grupis versus
0,5% platseebo+ASH grupis).

Kliinilistes uuringutes või spontaanselt registreeritud teised kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevas
tabelis. Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: sage (>1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (>
1/1000 kuni <1/100); harv (>1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000). Igas organsüsteemi klassis
on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Väga harv
klass

Vere ja
Trombotsüto-
Neutropeenia, Trombootiline
lümfisüsteemi
peenia,
sh raske
trombotsütopeeniline
häired
leukopeenia,
neutropeenia purpur (TTP) (vt
eosinofiilia
lõik 4.4), aplastiline
aneemia,
pantsütopeenia,
agranulotsütoos,
raske
trombotsütopeenia,
granulotsütopeenia,
aneemia
Immuunsüsteemi

Seerumtõbi,
häired
anafülaktoidsed
reaktsioonid
Psühhiaatrilised

Hallutsinatsioonid,
häired
segasus
Närvisüsteemi
Koljusisene
Maitsetundlikkuse
häired
verejooks (mõnel
häired
juhul lõppes
surmaga), peavalu,
paresteesia,
pearinglus
Organsüsteemi
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Väga harv
klass

Silma
Tõsised
veritsused


kahjustused
silmast (konjunk-
tivaalne,
silma, reetina)
Kõrva ja

Vertiigo

labürindi
kahjustused
Vaskulaarsed
Hematoom
Tõsine
hemorraagia,
häired

operatsioonihaava
veritsus, hematoom,
vaskuliit,
hüpotensioon
Respiratoorsed,
Epistaksis

Respiratoorse
trakti
rindkere ja
veritsus (hemoptüüs,
mediastiinumi
kopsuveritsus),
häired
bronhospasm,
interstitsiaalne
pneumoniit
Seedetrakti
Seedetrakti Maohaavand ja
Retroperito-
Letaalse lõppega
häired
veritsus,
duodenaalhaavand, neaalne
seedetrakti ja
diarröa,
gastriit,
veritsus
retroperitoneaalne
kõhuvalu,
oksendamine,
veritsus, pankreatiit,
düspepsia
iiveldus,
koliit (sealhulgas
kõhukinnisus,
haavandiline või
meteorism
lümfotsütaarne
koliit), stomatiit
Maksa ja

Äge
maksakahjustus,
sapiteede häired
hepatit,
maksafunktsiooni
ebatavalised näitajad
Naha ja
Verevalum Lööve,
Bulloossed
dermatiit
nahaaluskoe
sügelemine, naha
(toksiline epidermise
kahjustused
veritsemine
nekrolüüs, Stevens
(purpur)
Johnson sündroom,
multiformne erüteem),
angioödeem,
erütematoosne
lööve, urtikaaria,
ekseem, lame lihhen
Lihas-skeleti,

Lihas-skeleti
veritsus
sidekoe ja luu
(hemartroos), artriit,
kahjustused
artralgia, müalgia
Neerude ja
Hematuuria
Glomerulonefriit,
kuseteede häired
kreatiniini tõus veres
Üldised häired ja
Süstekoha

Palavik

manustamiskoha
veritsus
reaktsioonid
Uuringud Veritsusaja


pikenemine,
neutrofiilide arvu
langus,
trombotsüütide
Organsüsteemi
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Väga harv
klass

arvu langus

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemisele ja järgnevatele
veritsustüsistustele. Veritsemise tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi.
Klopidogreeli farmakoloogilise toime antidooti ei tunta. Kui on tarvilik kohene pikenenud veritsusaja
korrigeerimine, võib trombotsüütide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor, v.a hepariin; ATC-kood:
B01AC04.

Klopidogreel on eelravim, mille üks metaboliitidest on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor.
CYP450 ensüümid peavad metaboliseerima klopidrogeeli, et tekiks aktiivne metaboliit, mis inhibeerib
trombotsüütide agregatsiooni. Klopidogreeli aktiivne metaboliit inhibeerib selektiivselt
adenosiindifosfaadi (ADP) seondumist trombotsüüdi P2Y12 retseptoriga ja sellele järgnevat ADP-
vahendatud glükoproteiin GPIIb/IIIa kompleksi aktivatsiooni, inhibeerides sellega trombotsüütide
agregatsiooni. Pöördumatu seondumise tõttu on trombotsüüdid mõjutatud terve oma eluea (umbes
7...10 päeva) ning trombotsüütide normaalse funktsiooni taastumine ilmneb kiirusega mis on
vastavuses trombotsüütide uuenemisega. Klopidogreel pärsib ka teiste agonistide poolt esile kutsutud
trombotsüütide agregatsiooni, blokeerides trombotsüütide aktivatsiooni võimendamist vabanenud
ADP kaudu.

Kuna aktiivne metaboliit tekib CYP450 ensüümide vahendusel, millest mõned on polümorfsed või
inhibeeritavad teiste ravimite poolt, ei teki kõigil patsientsidel adekvaatset trombotsüütide
inhibeerimist.

Korduvad annused (75 mg/päevas) andsid olulise ADP-vahendatud trombotsüütide agregatsiooni
inhibeerimise alates esimesest päevast; toime tugevnes progresseeruvalt ning tasakaaluseisund
saavutati 3. ja 7. päeva vahel. 75 mg/päevas annuse tasakaaluseisundis oli keskmine inhibeerimise tase
40...60% vahel. Trombotsüütide agregatsioon ja veritsusaeg saavutasid järk-järgult algtaseme, üldiselt
5 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist.

Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust hinnati 4 topeltpimedas uuringus, kus osales üle 80000 patsiendi:
CAPRIE uuring - klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappe (ASH) võrdlus, CURE, CLARITY ja
COMMIT uuringud, mis võrdlesid klopidrogreeli platseeboga, mõlemat ravimit anti kombinatsioonis
ASH ja muu standardraviga.

Hiljutine müokardiinfarkt (MI), hiljutine insult või diagnoositud perifeersete arterite haigus.
CAPRIE uuringus osales 19185 aterotromboosiga patsienti, mis ilmnes pärast hiljutist
müokardiinfarkti (<35 päeva), hiljutist isheemilist insulti (7 päeva kuni 6 kuud) või diagnoositud
perifeersete arterite haigust. Patsiendid randomiseeriti klopidogreeli (75 mg/päevas) või ASH (325
mg/päevas) gruppi, ning jälgiti 1 kuni 3 aastat.
Müokardiinfarkti alagrupis sai enamus patsientidest atsetüülsalitsüülhapet mõnel esimesel päeval
pärast ägedat müokardiinfarkti.

Klopidogreel vähendas oluliselt uute isheemiliste ilmingute esinemist (kombineeritud tulemusnäitaja:
müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel) võrreldes ASH-ga.
Ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis täheldati 939 juhtu klopidogreeli rühmas ja 1020 juhtu ASH
rühmas (suhtelise riski vähenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2...16,4]; p=0,045), mis tähendab, et iga
1000 patsiendi kohta, keda raviti kaks aastat, välditi veel 10-l (CI: 0...20) patsiendil uue isheemilise
tüsistuse teke.
Kogusuremuse analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei täheldatud klopidogreeli ja ASH rühmade
vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%).

Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühmaanalüüsis
täheldati kõige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p=0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse PAD
alusel (eriti neil, kellel anamneesis oli ka müokardi infarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2), väiksemat
efekti (ei erinenud oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldi patsientidel (RRR=7,3%; CI: -5,7...18,7).
Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti põhjal, andis klopidogreel
halvemaid tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=-4,0%; CI: -
22,5...11,7). Lisaks viitas alarühmade analüüs vanuse järgi sellele, et klopidogreeli efekt oli üle 75-
aastastel patsientidel nõrgem kui patsientidel vanusega 75 aastat.

Kuna CAPRIE uuringul ei olnud piisavalt võimsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge,
kas suhtelise riski erinevused patsiendirühmade vahel on tõelised või tekkinud juhuse tõttu.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine
Klopidogreel imendub kiiresti pärast korduvate - 75 mg/päevas - annuste manustamist. Klopidogreeli
kontsentratsioon plasmas pärast 2 tundi on väga madal ja määramise piirist (0,00025 mg/l) allpool.
Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest uriiniga.

Jaotumine
Klopidogreel ja peamine ringluses olev (inaktiivne) metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt inimese
plasma proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on küllastamatu laias
kontsentratsioonivahemikus.

Metabolism
Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. In vitro ja in vivo metaboliseeritakse klopidogreel
peamiselt kahte metaboolset teed pidi: esteraaside poolt vahendatud hüdrolüüs, mis viib inaktiivse
karboksüülhappe derivaadi tekkele (85% tsirkuleerivatest metaboliitidest) ja mitmete tsütokroomide
P450 poolt vahendatud metabolism. Klopidogreel metaboliseeritakse esmalt 2-okso-klopidogreeliks
(vahepealne metaboliit). Järgnevalt metaboliseeritakse vahepealne metaboliit 2-okso-klopidogreel
aktiivseks metaboliidiks ­ klopidogreeli tioolderivaadiks. In vitro on see metaboolne tee vahendatud
CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ja CYP2B6 poolt. Aktiivne tioolmetaboliit, mis isoleeriti in vitro,
seondub kiirelt ja pöördumatult trombotsüütide retseptoritega inhibeerides sellega trombotsüütide
agregatsiooni.

Eliminatsioon
Suukaudse klopidogreeli 14C-ga märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120 tunni
jooksul umbes 50% uriiniga ja umbes 46% väljaheitega. Pärast klopidogreeli ühekorset suukaudset
annust ­ 75 mg ­ oli poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise ringluses oleva (inaktiivse)
metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast ühekordset annust ja korduvaid annuseid 8 tundi.

Farmakogeneetika
Mitu polümorfset CYP450 ensüümi aktiveerivad klopidogreeli. CYP2C19 on seotud nii aktiivse
metaboliidi kui ka 2-okso-klopidogreeli (vahepealse metaboliidi) moodustumisega. Klopidogreeli
aktiivse metaboliidi farmakokineetika ja trombotsüütidevastased toimed erinevad olenevalt CYP2C19
genotüübist, nagu on määratud ex vivo trombotsüütide agregatsiooni analüüsil. CYP2C19*1 alleel
vastab täielikult funktsioneerivale metabolismile, samas CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelid vastavad
langenud metabolismile. CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelid moodustavad 85% alanenud
funktsiooniga alleelidest valgetel ja 99% asiaatidel. Alanenud metabolismiga seostatavad teised
alleelid on muuhulgas CYP2C19*4, *5, *6, *7, ja *8, kuid neid esineb üldises populatsioonis harvem.
Tavaliste CYP2C19 fenotüüpide ja genotüüpide avaldatud esinemissagedused on toodud järgnevas
tabelis:

CYP2C19 fenotüübi ja genotüübi sagedus


Sagedus
(%)
Valged

(n=1356) Mustad
(n=966)
Hiina
(n=573)
Kiire metabolism: CYP2C19*1/*1
74
66
38
Keskmine metabolism: CYP2C19*1/*2 või *1/*3
26
29
50
Aeglane metabolism: CYP2C19*2/*2, *2/*3 või *3/*3
2
4
14

CYP2C19 genotüübi mõju klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetikale on tänaseks uuritud
227 isikul 7 teatatud uuringus. CYP2C19 langenud metabolism vähendas keskmistel ja aeglastel
metaboliseerijatel aktiivse metaboliidi Cmax ja AUC"d 30...50% pärast 300 või 600 mg algannuse ja 75
mg säilitusannuse manustamist. Aktiivse metaboliidi madalam tase põhjustab väiksemat
trombotsüütide inhibeerimist või suuremat trombotsüütide jääkaktiivsust. Tänaseks on 21 uuringus,
kus osales 4520 isikut, keskmistel ja aeglastel metaboliseerijatel kirjeldatud vähenenud trombotsüütide
vastust klopidogreelile. Trombotsüütide vastuse suhteline erinevus genotüübi gruppide vahel varieerub
uuringutes, olenedes meetodist, mida on kasutatud vastuse hindamiseks, kuid on tüüpiliselt suurem kui
30%.

CYP2C19 genotüübi ja klopidogreelravi tulemuse vahelist seost hinnati kahes post hoc kliinilise
uuringu analüüsis (CLARITY [n=465] ja TRITON-TIMI 38 [n=1477] alauuringud) ning viies
kohortuuringus (kokku n=6489). CLARITY uuringus ja ühes kohortuuringus (n=765; Trenk) ei
erinenud genotüübi alusel märkimisväärset erinevust kardiovaskulaarsete juhtude osakaalu osas.
TRITON-TIMI 38 ja 3 kohortuuringus (n= 3,516; Collet, Sibbing, Giusti) ilmnes aeglase
metaboliseerimistaatusega patsientidel (kombineeritud keskmine ja aeglane) rohkem
kardiovaskulaarseid sündmusi (surm, müokardiinfarkt, insult) või sundi tromboosi võrreldes kiirete
metaboliseerijatega. Viiendas kohortuuringus (N=2208; Simon) täheldati juhtude esinemissageduse
tõusu ainult aelgastel metaboliseerijatel.

Farmakogeneetika testimine võib identifitseerida genotüübid, mis on seostatavad CYP2C19 aktiivsuse
varieeruvusega.

Võivad esineda teiste CYP450 ensüümide geneetilised teisendid, mis omavad toimet klopidogreeli
aktiivse metaboliidi moodustumisele.

Patsientide erigrupid

Klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika nendes patsientide erigruppides ei ole teada.

Neerufunktsiooni häired
Pärast klopidogreeli korduvate - 75 mg/päevas - annuste manustamist raske neerufunktsiooni häirega
patsientidele (kreatiniini kliirens alates 5...15 ml/min), oli ADP-indutseeritud trombotsüütide
agregatsioon (25%) madalam kui tervetel isikutel, kuigi veritsusaja pikenemine oli tervetel isikutel
(kes said 75 mg klopidogreeli päevas) täheldatuga sarnane. Lisaks oli kliiniline taluvus kõikidel
patsientidel hea.

Maksafunktsiooni häired
Pärast klopidogreeli korduvate - 75 mg/päevas - annuste manustamist raske maksafunktsiooni häirega
patsientidele 10 päeva jooksul, täheldati sarnast ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni
inhibeerimist kui tervetel isikutel. Keskmine veritsusaeg oli kahes grupis samuti sarnane.

Rass
CYP2C19 alleelide esinemus, mis põhjustab keskmist ja aeglast CYP2C19 metabolismi, erineb
rassiti/etniliselt (vt Farmakogeneetika). Kirjanduses on piiratud andmeid Aasia rahvastiku kohta
hindamaks selle CYP genotüübilist kliinilist mõju kliinilisele vastusele.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Rottidel ja paavianidel tehtud mitte-kliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini maksamuutusi.
Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel
kasutatav kliiniline annus (75 mg päevas) ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide
mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse kasutamisel täheldatud mõju metabolismis
osalevatele maksaensüümide aktiivsusele.

Väga suurte annuste kasutamisel täheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid
ja/või oksendamine).

Kantserogeenne toime ei ilmnenud klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele 104
nädala jooksul annustes kuni 77 mg/kg päevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui inimeste
kliiniline annus 75 mg päevas).

Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei
ole täheldatud.

Klopidogreelil puudus efekt isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud ta ei rottidel ega
küülikutel teratogeenset toimet. Imetavatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel järglase
arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud
klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või tema metaboliidid erituvad piima. Seetõttu ei saa
välistada otsest (kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu:
Mikrokristalne tselluloos
Hüdroksüpropüültselluloos (E463)
Mannitool (E421)
Krospovidoon (type A)
Sidrunhappe monohüdraat
Makrogool 6000
Steariinhape (tüüp 50)
Talk

Tableti kate:
Hüpromelloos (E464)
Punane raudoksiid (E172)
Laktoosmonohüdraat
Triatsetiin (E1518)
Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused


See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC-alumiinium blistrid või PA/ALL/PVC-alumiinium blistrid.
Pakendis 14, 28, 30, 50, 84, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded
hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Portfarma ehf
Köllunarklettsvegur 2,
104 Reykjavik,
Island


8.
MÜÜGILOA NUMBER

653809


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

02.11.2009


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud novembris 2009.