Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Constella 290 mikrogrammi kõvakapslid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks kapsel sisaldab 290 mikrogrammi linaklotiidi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Kõvakapsel
Valge, kollakasvalge kuni oranž läbipaistmatu kapsel (18 mm x 6,35 mm), millele on halli tindiga märgistus „290”.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Constella on näidustatud kõhukinnisusega esineva mõõduka kuni raske soole ärritussündroomi sümptomaatiliseks raviks täiskasvanutel.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Soovitatav annus on üks kapsel (290 mikrogrammi) üks kord päevas.
Arstid peavad ravi jätkamise vajadust perioodiliselt hindama. Linaklotiidi efektiivsus vähemalt 6 kuu vältel on tõestatud topeltpimedates platseebokontrolliga uuringutes. Kui patsientidel ei ole sümptomid pärast 4-nädalast ravi paranenud, tuleb patsient uuesti läbi vaadata ning hinnata ravi jätkamise eeliseid ja riske. Patsientide erirühmad Maksa- või neerukahjustusega patsiendid Annuse reguleerimine pole maksa- või neerukahjustusega patsientide puhul vajalik (vt lõik 5.2).
Eakad patsiendid Kuigi eakate patsientide korral ei ole annuse kohandamine vajalik, tuleb ravi hoolikalt jälgida ning perioodiliselt uuesti hinnata (vt lõik 4.4).
Lapsed Constella ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.
Constellat ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel (vt lõik 5.1).
Manustamisviis
Suukaudseks kasutamiseks. Kapsel tuleb võtta vähemalt 30 minutit enne söögikorda (vt lõik 4.5).
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Teadaoleva või kahtlustatava seedetrakti mehaanilise obstruktsiooniga patsiendid.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Constellat tuleb kasutada pärast orgaaniliste haiguste välistamist ja mõõduka kuni raske soole ärritussündroomi (vt lõik 5.1) diagnoosi kinnitamist.
Patsiendid peavad olema teadlikud, et ravi ajal võib esineda kõhulahtisust ja seedetrakti alumise osa verejooks. Neid tuleb juhendada teavitama oma arsti raske või pikaajalise kõhulahtisuse esinemisest või seedetrakti alumise osa verejooksust (vt lõik 4.8). Pikaajalise (st üle 1 nädala kestva) või raske kõhulahtisuse esinemisel tuleks kaaluda kuni kõhulahtisuse lakkamiseni linaklotiidi manustamise ajutist lõpetamist. Täiendav ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kellel on soodumus vee või elektrolüütide tasakaalu häirumisele (nt eakad, kardiovaskulaarhaiguste (CV), diabeedi või hüpertensiooniga patsiendid) ja kaaluda tuleb elektrolüütide taseme jälgimist.
Pärast linaklotiidi kasutamist on teatatud soole perforatsiooni juhtudest patsientidel, kellel on seisundid, mis võivad olla seotud sooleseina lokaliseeritud või difuusse nõrkusega. Patsientidel tuleb soovitada tugeva, püsiva või tugevneva kõhuvalu korral pöörduda viivitamatult arsti poole; nende sümptomite ilmnemisel tuleb linaklotiidiga ravi katkestada.
Linaklotiidi kasutamist kroonilise põletikulise soolehaiguse nagu Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidel ei ole uuritud; seetõttu pole Constella kasutamine neil patsientidel soovitatav.
Eakad patsiendid Andmed eakate patsientide kohta on piiratud (vt lõik 5.1). Seoses kliinilistes uuringutes täheldatud diarröa suurema riskiga (vt lõik 4.8) tuleb pöörata nendele patsientidele suuremat tähelepanu ning tähelepanelikult ja perioodiliselt tuleb hinnata ravist saadava kasu ja riski suhet.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimeid ei ole uuritud. Linaklotiid on pärast soovitatavate kliiniliste annuste manustamist plasmas harva tuvastatav ja in vitro uuringud on näidanud, et linaklotiid ei ole tsütokroom P450 ensüümsüsteemi substraat ega ka inhibiitor/indutseerija ning et see ei reageeri mitmete tavaliste väljavoolu- ja sissevoolutransporteritega (vt lõik 5.2). Toidu koostoime kliiniline uuring tervetel patsientidel näitas, et linaklotiid raviannustes ei olnud plasmas tuvastatav ei pärast sööki ega pärast paastumist. Constella võtmine pärast sööki põhjustas sagedasemaid ja vedelamaid väljaheiteid ning rohkem gastrointestinaalseid kõrvalnähte kui võtmine pärast paastumist (vt lõik 5.1). Kapsel tuleb võtta 30 minutit enne sööki (vt lõik 4.2).
Samaaegne ravi prootonpumba inhibiitorite, lahtistite või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega võib kõhulahtisuse ohtu suurendada. Constella ning nende ravimite koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik.
Raske või pikaajaline kõhulahtisus võib mõjutada teiste suukaudsete ravimite imendumist. Suukaudsete rasestumisvastaste vahendite mõju võib väheneda, mistõttu on soovitatav kasutada täiendavaid rasestumisvastaseid meetodeid, et tagada suukaudse rasestumisvastase vahendi toimimine (vt suukaudse rasestumisvastase vahendi teavet). Ettevaatlik tuleb olla seedetraktis imenduvate kitsa terapeutilise vahemikuga ravimite (nagu levotüroksiin) määramisel, sest nende mõju võib väheneda.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Andmed linaklotiidi kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Constella kasutamist raseduse ajal.
Imetamine Constella imendub pärast suukaudset manustamist minimaalselt. Ainult piimaga läbi viidud imetamise uuringu käigus seitsmel imetaval naisel, kes juba võtsid ravieesmärgil linaklotiidi, ei tuvastatud piimas linaklotiidi ega selle aktiivset metaboliiti. Seega ei põhjusta rinnaga toitmine eeldatavasti imiku kokkupuudet linaklotiidiga ja Constella’t võib kasutada ka imetamise ajal.
Linaklotiidi või selle metaboliidi mõju piima produktsioonile imetavatel naistel ei ole uuritud.
Fertiilsus Loomkatsed ei näita mingit toimet ei isas- ega emasloomade fertiilsusele.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Constella ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Kontrolliga kliinilistes uuringutes manustati linaklotiidi suukaudselt 1166 soole ärritussündroomiga patsiendile. Neist patsientidest sai 892 isikut linaklotiidi soovitatavas annuses 290 mikrogrammi ööpäevas. Summaarne ravimiga kokkupuude kliinilises programmis ületas 1500 patsientaastat. Kõige sagedasem Constella raviga seostatav kõrvaltoime oli kõhulahtisus, mis oli peamiselt kerge kuni mõõduka raskusega ja esines alla 20% patsientidest. Harvadel ja rasketel juhtudel võib kõhulahtisuse tagajärjel tekkida dehüdratsioon, hüpokaleemia, bikarbonaadi taseme vähenemine veres, pearinglus ja ortostaatiline hüpotensioon.
Teised sagedased kõrvaltoimed (> 1%) olid kõhuvalu, kõhu paisumine ja kõhupuhitus.
Kõrvaltoimete tabel Kliiniliste uuringute käigus ja turuletulekujärgselt (tabel 1) on soovitatava annusega 290 mikrogrammi ööpäevas teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, mille sagedused on: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Tabel 1. Kõrvaltoimed, millest on teatatud kliiniliste uuringute käigus ja turuletulekujärgselt soovitatava annusega 290 mikrogrammi ööpäevas
MedDRA organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass
Infektsioonid ja Viraalne infestatsioonid gastroenteriit Immuunsüsteemi Anafülaktiline häired reaktsioon Ainevahetus- ja Dehüdratsioon toitumishäired Söögiisu
Närvisüsteemi häired Vaskulaarsed häired Seedetrakti häired Naha ja nahaaluskoe Urtikaaria Lööve kahjustused Uuringud taseme Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kõhulahtisus on sagedaseim kõrvaltoime ja see vastab toimeaine farmakoloogilisele toimele. Ravi saanud patsientidest 2% koges rasket kõhulahtisust ning 5% patsientidest katkestas ravi kliinilistes uuringutes kõhulahtisuse tõttu. Enamik teatatud kõhulahtisuse juhtudest olid kerged (43%) kuni mõõdukad (47%); 2%-l ravitud patsientidel esines raske kõhulahtisus. Ligikaudu pooled kõhulahtisuse episoodidest algas esimese ravinädala jooksul.
Ligikaudu kolmandikul patsientidest möödus kõhulahtisus seitsme päeva jooksul, kuid 80 patsiendil (50%) kestis kõhulahtisus rohkem kui 28 päeva (need moodustasid 9,9% kõigist linaklotiidiga ravitud patsientidest). Viis protsenti patsientidest katkestas kliinilistes uuringutes ravi kõhulahtisuse tõttu. Kõhulahtisusest tingitult ravi katkestanud patsientidel taandus kõhulahtisus paari päeva jooksul pärast ravi katkestamist.
Võrreldes kliinilistesse uuringutesse kaasatud soole ärritussündroomi kogupopulatsiooniga, teatasid kõhulahtisust sagedamini eakad (> 65 aastat vanad), hüpertensiooniga ja diabeediga patsiendid.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamine võib põhjustada ravimi teadaolevate farmakodünaamiliste toimete võimendumisest tingitud sümptomeid, peamiselt kõhulahtisust. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringus, mille käigus manustati üksikannus 2897 mikrogrammi (kuni 10 korda suurem soovitatavast raviannusest), oli patsientide ohutusprofiil kooskõlas üldpopulatsiooniga, sealjuures oli kõhulahtisus sagedaseim teatatud kõrvaltoime.
Üleannustamisel peaks patsienti ravima sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendama toetavaid meetmeid.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: kõhukinnisuse vastased ained, teised kõhukinnisuse vastased ained, ATC- kood: A06AX04
Toimemehhanism Linaklotiid on guanülaattsüklaas-C (GC-C) retseptori agonistide klassi esindaja, millel on siseelunditele analgeetiline toime ja ka sekretoorne toime. Linaklotiid on 14 aminohappest koosnev sünteetiline peptiid, mis on struktuurilt seotud endogeense guanüliinpeptiidide perekonnaga. Nii linaklotiid kui ka selle aktiivne metaboliit seonduvad GC-C retseptoriga seedetrakti epiteeli valendikupoolsel pinnal. On täheldatud, et oma mõju tõttu GC-C-le vähendab linaklotiid siseelundite valu ja suurendab seedetrakti läbitavust loommudelitel ning jämesoole läbitavust inimestel. GC-C aktiveerumise tulemus on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) kontsentratsioonide suurenemine nii rakuväliselt kui ka -siseselt. Rakuväline cGMP vähendab valu juhtivate närvikiudude aktiivsust, leevendades tulemusena siseelundite valu loommudelitel. Aktiveerides tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori (CFTR), põhjustab rakusisene cGMP kloriidi ja bikarbonaadi eritumise seedetrakti valendikku, mille tulemusel suureneb soolesisene vedeliku hulk ja kiireneb läbitavus.
Farmakodünaamilised toimed Ristuva disainiga toidu koostoimeuuringus manustati 18 tervele uuringus osalejale 290 mikrogrammi Constellat 7 päeva jooksul kas tühja või täis kõhuga. Constella võtmine vahetult pärast kõrge rasvasisaldusega hommikusööki andis paastunud olekus võtmisega võrreldes tulemuseks sagedasemad ja vedelamad väljaheited ning põhjustas rohkem gastrointestinaalseid kõrvalnähte.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus Linaklotiidi efektiivsust tõestati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga 3. faasi kliinilises uuringus soole ärritussündroomiga patsientidel. Ühes kliinilises uuringus (uuring 1) raviti 804 patsienti 290 mikrogrammi Constella või platseeboga üks kord ööpäevas 26 nädala jooksul. Teises kliinilises uuringus (uuring 2) raviti 800 patsienti 12 nädalat ja seejärel randomiseeriti uuesti täiendavaks 4-nädalaseks raviperioodiks. 2-nädalase ravieelse algperioodi jooksul oli patsientide kõhuvalu keskmine skoor 5,6 (skaalal 0...10), kõhuvaluta päevi oli 2,2%, keskmine kõhupuhituse skoor oli 6,6 (skaalal 0...10) ja nädala keskmine spontaansete defekatsioonide (ing k spontaneous bowel movements, SBM) arv oli 1,8.
3. faasi kliinilistesse uuringutesse kaasatud patsientide lähteandmed olid järgmised: keskmine vanus oli 43,9 aastat [vahemikus 18...87 aastat; 5,3% oli ≥ 65 aastased] ja 90,1% patsiente oli naissoost. Kõik patsiendid vastasid soole ärritussündroomi Rooma II kriteeriumidele ja olid kohustatud teatama, kui neil esines 2-nädalase algperioodi jooksul kõhuvalu, mis ületas numbrilisel 0...10-punktisel skaalal skoori ≥ 3 (kriteerium on vastavuses mõõdukast kuni raske soole ärritussündroomi populatsiooniga), ja kui neil esines < 3 täielikku spontaanset defekatsiooni ja ≤ 5 SBM-i nädalas.
Mõlema kliinilise uuringu esmased kombineeritud tulemusnäitajad olid soole ärritussündroomi leevendusastme ravivastuse määr ning kõhuvalu/ebamugavustunde ravivastuse määr 12 nädalal. Soole ärritussündroomi leevenduse ravivastus saavutati, kui patsiendil leevenesid sümptomid oluliselt või täielikult vähemalt 50% raviperioodi ulatuses; kõhuvalu/ebamugavustunde ravivastusega patsient oli patsient, kelle sümptomid paranesid vähemalt 30% võrra vähemalt 50% raviperioodi ulatuses.
12 nädala andmete puhul näitab 1. uuring, et soole ärritussündroomi leevendusastme ravivastust sai täheldada 39%-l linaklotiidiga ravitud patsientidest võrreldes 17%-ga patsientidest, kes said platseebot (p < 0,0001), ning kõhuvalu/ebamugavustunde ravivastuse saavutas 54% linaklotiidiga ravitud patsientidest võrreldes 39%-ga patsientidest, kes said platseebot (p < 0,0001). 2. uuring näitab, et soole ärritussündroomi leevendusastme ravivastust sai täheldada 37%-l linaklotiidiga ravitud patsientidest võrreldes 19%-ga patsientidest, kes said platseebot (p < 0,0001), ning kõhuvalu/ebamugavustunde ravivastuse saavutas 55% linaklotiidiga ravitud patsientidest võrreldes 42%-ga patsientidest, kes said platseebot (p = 0,0002).
26 nädala andmete puhul näitab 1. uuring, et soole ärritussündroomi (p < 0,0001) ja kõhuvalu/ebamugavustunde leevendusastme ravivastust (p < 0,0001) sai täheldada vastavalt 37%-l ja 54%-l linaklotiidiga ravitud patsientidest võrreldes 17% ja 36%-ga patsientidest, kes said platseebot.
Mõlemas uuringus täheldati neid tulemusi 1. nädalal ja need kestsid kogu raviperioodi vältel (joonised 1 ja 2). Kui ravi lõpetati pärast 3-kuulist pidevat ravi, täheldati, et linaklotiid ei põhjusta tagasilöögiefekti. Joonis 1. Soole ärritussündroomi (IBS) leevenduse ravivastus Joonis 2. Kõhuvalu/ebamugavustunde ravivastus
d d id id n n e e is is ta ta p p
a a g g e s ts ts a a v v iv a )% iv a)% R ( R ( Uuringu nädal Uuringu nädal III faasi kliiniliste uuringute koondandmed (uuring III faasi kliiniliste uuringute koondandmed (uuring nr nr 1 ja nr 2) (ravikavatsuslik populatsioon) 1 ja nr 2) (ravikavatsuslik populatsioon) )%(srednopseR )%(srednopseR F ig . 1 I B S D e g r e e o f R e lie f R e s p o n d F ig . 1 I B S D e g r e e o f R e lie f R e s p o n d e r 7 0 7 0 3 0 3 0 * * 2 0 2 0 1 0 1 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 P o o le d P h a se III E ffica cy clin ica l stu d ie s (S tu d y 1 a n d 2 ) P o o le d P h a se III E ffica cy clin ica l stu d ie s (S tu d y 1 a n d 2 ) O C A p p ro a ch (IT T P o p u la tio n ) O C A p p ro a ch (IT T P o p u la tio n )
Soole ärritussündroomi teised tunnused ja sümptomid, sealhulgas puhitus, täieliku spontaanse defekatsiooni (ing k complete SBM, CSBM) sagedus, pingutamine ja väljaheite konsistents, paranesid linaklotiidiga ravitud patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega (p < 0,0001) nagu on näidatud järgmises tabelis. Need toimed saavutati 1. nädalal ja kestsid kogu raviperioodi vältel.
Linaklotiidi mõju soole ärritussündroomi sümptomitele ravi esimese 12 nädala jooksul ühendatud 3. faasi kliinilistes uuringutes (uuringud 1 ja 2). Peamised Platseebo Linaklotiid teisesed (N = 797) (N = 805) tulemusnäitajad Alg- 12 alg- Alg- alg- väärtus nädalat väärtuse väärtus väärtuse Keskmine Keskmine suhtes Keskmine suhtes Puhitus (NRS-il 6,5 5,4 -1,0 6,7 4,6 –1,9 –0,9* 11 punkti) CSBM-i/nädalas 0,2 1,0 0,7 0,2 2,5 2,2 1,6* Väljaheite konsistents 2,3 3,0 0,6 2,3 4,4 2,0 1,4* (BSFS-i skoor) Pingutus (5- punktine 3,5 2,8 –0,6 3,6 2,2 –1,3 –0,6* järjestikskaala) *p < 0,0001, linaklotiid vs. platseebo. LS: vähimruut CSBM: täielik spontaanne defekatsioon Ravi linaklotiidiga andis tulemuseks ka valideeritud ja haigusspetsiifilise elukvaliteedi määra olulise paranemise (IBS-QoL; p < 0,0001), ja EuroQoL (p = 0,001). Kliiniliselt olulise vastuse üldise IBS- QoL-i puhul (erinevus > 14 punkti) saavutas 54% linaklotiidiga ravitud patsientidest võrreldes 39% platseeboga ravitud patsientidega. Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Constellaga läbi viidud kliiniliste uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta kroonilise idiopaatilise kõhukinnisuse korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Üldjuhul on linaklotiid pärast suukaudsete raviannuste manustamist vereplasmas minimaalselt tuvastatav, mistõttu ei saa arvutada standardseid farmakokineetika parameetreid. Pärast linaklotiidi kuni 966-mikrogrammiste üksikannuste ja kuni 290-mikrogrammiste mitmekordsete annuste manustamist ei olnud lähteaine ega aktiivse metaboliidi (destürosiin) tase plasmas tuvastatav. 2897 mikrogrammi linaklotiidi manustamisel 8. päeval, pärast 7-päevast ravikuuri 290 mikrogrammiga ööpäevas, oli linaklotiid tuvastatav vaid 2 patsiendil 18-st, kusjuures kontsentratsioonid olid veidi üle määramise alampiiri 0,2 ng/ml (kontsentratsioonide vahemik oli 0,212...0,735 ng/ml). Kahes 3. faasi uuringus, milles patsientidele manustati 290 mikrogrammi linaklotiidi üks kord ööpäevas, tuvastati linaklotiidi vaid 2 patsiendil 162-st pärast ligikaudu 2 tunni möödumist linaklotiidi esimese annuse manustamisest (kontsentratsioonid olid 0,241 ng/ml kuni 0,239 ng/ml) ja mitte ühelgi 162 patsiendist pärast 4-nädalast ravi. Aktiivset metaboliiti ei tuvastatud ühelgi ajaperioodil ühelgi patsiendil 162-st.
Jaotumine Kuna linaklotiid on raviannuste manustamise järgselt plasmas harva tuvastatav, ei ole standardseid jaotuvuse uuringuid läbi viidud. Eeldatavasti jaotub linaklotiid süsteemselt ebaolulisel hulgal või üldse mitte.
Biotransformatsioon Linaklotiid metaboliseeritakse seedetraktis lokaalselt peamiseks aktiivseks metaboliidiks des-türosiiniks. Nii linaklotiid kui ka aktiivne metaboliit destürosiin redutseeritakse ja proteolüüsitakse seedetraktis ensümaatiliselt väiksemateks peptiidideks ja looduslikeks aminohapeteks. Linaklotiidi ja selle peamise aktiivse metaboliidi MM-419447 potentsiaalset inhibeerivat toimet inimese väljavoolutransporteritele BCRP, MRP2, MRP3 ja MRP4 ning sissevoolutransporteritele OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 ja OCTN1 uuriti in vitro. Selle uuringu tulemused näitasid, et kumbki peptiid ei ole kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide kasutamisel uuritud transporterite inhibiitor.
Linaklotiidi ja selle metaboliitide toimet tavapäraste seedetraktiensüümide (CYP2C9 ja CYP3A4) ning maksaensüümide (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4) inhibeerimisel või maksaensüümide (CYP1A2, 2B6 ja 3A4/5) indutseerimisel uuriti in vitro. Nende uuringute tulemused näitasid, et linaklotiid ja tema metaboliit destürosiin ei ole tsütokroom P450 ensüümsüsteemi inhibiitorid ega indutseerijad.
Eritumine Pärast linaklotiidi ühekordse suukaudse annuse 2897 mikrogrammi manustamist 8. päeval pärast 7- päevast ravi annusega 290 mikrogrammi/päevas 18 tervel vabatahtlikul, tuvastati väljaheites ligikaudu 3...5% annusest, millest praktiliselt kõik oli aktiivse metaboliidi destürosiinina.
Vanus ja sugu Kliinilisi uuringuid vanuse ja soo mõju hindamise kohta linaklotiidi kliinilisele farmakokineetikale ei ole läbi viidud, kuna see on plasmas harva tuvastatav. Sugu ei oma eeldatavasti annustamisele mingit mõju. Vanust puudutava teabe saamiseks vt lõike 4.2, 4.4 ja 4.8.
Neerukahjustus Constella kasutamist neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Linaklotiid on plasmas harva tuvastatav, mistõttu ei mõjuta neerukahjustus eeldatavalt lähteaine ega metaboliidi kliirensit.
Maksakahjustus Constella kasutamist maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Linaklotiid on plasmas harva tuvastatav ja seda ei metaboliseeri maksa tsütokroomi P450 ensüümid, mistõttu ei mõjuta maksakahjustus eeldatavalt ravimi ega metaboliidi metabolismi ega kliirensit.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Kapsli sisu Mikrokristalliline tselluloos Hüpromelloos 4–6 mPa·s – asendustüüp 2910 Kaltsiumkloriiddihüdraat Leutsiin
Kapsli kest Titaandioksiid (E171) Želatiin Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Polüetüleenglükool
Kapsli tint Šellak Propüleenglükool Kontsentreeritud ammoniaagilahus Kaaliumhüdroksiid Titaandioksiid (E171) Must raudoksiid (E172)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
Avamata pudel, milles on 28 või 90 kapslit, ja mitmikpakend, milles on 112 kapslit (neli 28 kapsliga pakendit): 3 aastat. Avamata pudel, milles on 10 kapslit: 2 aastat. Pärast esmast avamist: 18 nädalat.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 ºC. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.
Pudel sisaldab üht või enamat niiskust imavat silikageeli sisaldavat suletud pakendit, et hoida kapsleid kuivana. Hoidke niiskust imavaid pakendeid pudelis.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Valge suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel pitseeritud, lapsekindla korgiga koos ühe või enama silikageeli sisaldava niiskust imava pakendiga. Pakendi suurused: 10, 28, või 90 kapslit ning mitmikpakendid, milles on 112 kapslit (neli 28 kapsliga pudelit).
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/12/801/001 EU/1/12/801/002 EU/1/12/801/004 EU/1/12/801/005
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. november 2012 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. august 2017
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Forest Laboratories Ireland Limited Clonshaugh Business and Technology Park Clonshaugh Dublin 17, D17 E400 Iirimaa
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
ÜHTE PUDELIT SISALDAV VÄLISKARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Constella 290 mikrogrammi kõvakapslid linaclotidum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga kapsel sisaldab 290 mikrogrammi linaklotiidi.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Kõvakapsel 10 kapslit 28 kapslit 90 kapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Desikanti mitte alla neelata.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Pärast avamist kasutada 18 nädala jooksul.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.
Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/12/801/001 10 kapslit EU/1/12/801/002 28 kapslit EU/1/12/801/004 90 kapslit
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
constella 290 µg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
NELJA 28 KAPSLIGA PUDELIT SISALDAV VÄLISKARP (MITMIKPAKEND) SINISE RAAMIGA
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Constella 290 mikrogrammi kõvakapslid linaclotidum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga kapsel sisaldab 290 mikrogrammi linaklotiidi.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Kõvakapsel Mitmikpakend: 112 kapslit (neli 28 kapsliga pudelit)
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Desikanti mitte alla neelata.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Pärast avamist kasutada 18 nädala jooksul.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 30 ºC. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/12/801/005 mitmikpakend: 112 kapslit (neli 28 kapsliga pudelit)
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
constella 290 µg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
ÜHTE 28 KAPSLIGA PUDELIT SISALDAV SISEKARP (MITMIKPAKEND) ILMA SINISE RAAMITA
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Constella 290 mikrogrammi kõvakapslid linaclotidum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga kapsel sisaldab 290 mikrogrammi linaklotiidi.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Kõvakapsel 28 kapslit. Mitmikpakendi osa, mida ei saa eraldi müüa.
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Desikanti mitte alla neelata.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Pärast avamist kasutada 18 nädala jooksul.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.
Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/12/801/005 mitmikpakend: 112 kapslit (neli 28 kapsliga pudelit)
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
constella 290 µg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDELI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Constella 290 mcg kõvakapslid linaclotidum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga kapsel sisaldab 290 mikrogrammi linaklotiidi.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Kõvakapsel 10 kapslit 28 kapslit 90 kapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP Pärast avamist kasutada 18 nädala jooksul.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 30 ºC Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
AbbVie (logo)
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/12/801/001 10 kapslit EU/1/12/801/002 28 kapslit EU/1/12/801/004 90 kapslit EU/1/12/801/005 mitmikpakend: 112 kapslit (neli 28 kapsliga pudelit)