Caprelsa

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Caprelsa, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg vandetaniibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Ümmargused, kaksikkumerad, valged, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on

pressitud “Z100”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Caprelsa on näidustatud agressiivse ja sümptomaatilise medullaarse kilpnäärmevähi ravis

mitteoperaabelse lokaalselt levinud või metastaseerunud haigusega patsientidel.

RET (rearranged during transfection)-mutatsioonita või teadmata RET-staatusega patsientidel võib

ravist saadav kasu olla väiksem ja seda tuleb individuaalse raviotsuse tegemisel arvesse võtta (vt

oluline teave lõikudes 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima medullaarse kilpnäärmevähi ravis, vähivastaste ravimite kasutamises ja

elektrokardiogrammi (EKG) hindamises kogenud arst.

Retseptile võib välja kirjutada ainult ühe ravikuuri. Ravi jätkamiseks on vajalik uus väljakirjutus.

Annustamine

Soovitatav annus on 300 mg üks kord ööpäevas, manustades koos toiduga või ilma, iga päev umbes

samal ajal.

Kui annus on vahelejäänud, tuleb see võtta niipea, kui see patsiendile meenub. Kui järgmise annuseni

on jäänud vähem kui 12 tundi, ei tohi vahelejäänud annust võtta. Vahelejäänud annuse korral ei tohi

võtta topeltannust (kaht annust samal ajal).

Caprelsa ravi saavale patsiendile tuleb anda patsiendi teavituskaart ning informeerida teda Caprelsa

raviga seotud riskidest (vt ka pakendi infoleht).

Ravi kestus

Vandetaniibi võib manustada seni, kuni medullaarse kilpnäärmevähiga patsientidel on olemas

raviefekt.

Annuse kohandamised

Enne ravi alustamist tuleb QTc-intervalli hoolikalt hinnata. 3. astme CTCAE (Common Terminology

Criteria for Adverse Events) või raskema toksilisuse ilmnemisel või EKG-s QTc-intervalli

pikenemisel tuleb vandetaniibi annustamine vähemalt ajutiselt katkestada ning taasalustada

vähendatud annusega, kui toksilisus on taandunud või paranenud CTCAE 1. astmeni (vt lõik 4.4).

300 mg ööpäevane annus tuleb vähendada kuni 200 mg-ni (kaks 100 mg tabletti) ning seejärel

vajadusel 100 mg-ni. Patsienti tuleb jälgida vastavalt vajadusele. Kuna ravimi poolväärtusaeg on 19

päeva, ei pruugi kõrvaltoimed, sealhulgas QTc-intervalli pikenemine, kiiresti laheneda (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad

Lapsed

Lastel ei ole ravimi ohutus ja efektiivsus tõestatud. Seetõttu ei ole vandetaniib näidustatud

kasutamiseks lastel.

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel ei ole vaja algannust kohandada. Üle 75-aastaste medullaarse kilpnäärmevähiga

(MTC) patsientide kohta on vandetaniibi kliinilised andmed piiratud.

Neerukahjustus

Kerge, keskmise raskusega ja raske neerukahjustusega vabatahtlikel läbiviidud farmakokineetilises

uuringus ilmnes, et pärast üksikannuse manustamist tõusis vandetaniibi sisaldus plasmas vastavalt

kuni 1,5-, 1,6- ja 2-kordseks kerge, keskmise raskusega (kreatiniini kliirens ≥30 kuni <50 ml/min) ja

raske (kliirens alla 30 ml/min) neerukahjustusega patsientidel võrreldes algväärtusega (vt lõik 5.2).

Olemasolevate kliiniliste andmete alusel võib öelda, et kerge neerukahjustusega patsientide lähteannus

on sama mis tervetel. 300 mg annuse kasutamise kohta keskmise raskusega neerukahjustusega

patsientidel on piiratud hulgal andmeid: annust tuli langetada 200 mg-le viiel patsiendil kuuest.

Keskmise raskusega neerukahjustuse korral võiks lähteannust vähendada annuseni 200 mg; ohutust ja

efektiivsust ei ole 200 mg annuse puhul tõestatud (vt lõik 4.4). Vandetaniibi ei soovitata kasutada

raske neerukahjustusega patsientide ravis, kuna ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud.

Maksakahjustus

Vandetaniibi ei soovitata kasutada maksakahjustusega patsientidel (bilirubiin seerumis enam kui

1,5-kordne normi ülemine piir), kuna maksakahjustusega patsientidega on kogemus piiratud ning

ohutust ja efektiivsust ei ole tõestatud (vt lõik 4.4).

Vabatahtlikel saadud farmakokineetilised andmed näitavad, et kerge, keskmise astme või raske

maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Neelamisraskusega patsientide puhul võib vandetaniibi tabletid lahustada pooles klaasitäies

mittekarboniseeritud joogivees. Teisi vedelikke ei tohi kasutada. Tablett tuleb panna vette ning ilma

purustamata segada, kuni see lahustub (ligikaudu 10 minutit), ning juua saadud dispersioon koheselt.

Igasugune jääk klaasis tuleb segada poole klaasitäie veega ning alla neelata. Vedelikku võib

manustada ka nasogastraalsondi või gastrostoomi toru kaudu.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

• Kaasasündinud pika QTc-sündroom.

• QTc-intervall pikkusega üle 480 msek.

• Vandetaniibi samaaegne kasutamine koos järgmiste teadaolevalt QTc-intervalli pikendavate

ja/või torsade de pointes indutseerivate ravimitega: arseeniühendid, tsisapriid, intravenoosne

erütromütsiin, toremifeen, misolastiin, moksifloksatsiin, IA ja III klassi antiarütmikumid (vt lõik

4.5).

• Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Seoses kaasnevate riskidega on oluline anda vandetaniibravi nendele patsientidele, kes seda tõeliselt

vajavad, s.t. kel on sümptomaatilis-agressiivne haiguse kulg. Ainult sümptomaatiline või ainult

progresseeruv haigus ei ole piisav alus vandetaniibravi alustamiseks. Biomarkerite, nagu kaltsitoniini

(CTN) ja/või kartsinoembrüonaalse antigeeni (CEA) taseme muutuse ulatus, nagu ka kasvajamahu

muutuse ulatus jälgimisperioodi ajal aitab kindlaks teha mitte ainult ravivajavaid patsiente, vaid ka

sobivaimat hetke vandetaniibravi alustamiseks.

QTc pikenemine ja torsade de pointes

300 mg vandetaniibi annus võib olla seotud oluliste ja kontsentratsioonist sõltuva QTc pikenemisega

(keskmine 28 msek, mediaan 35 msek). Esimene QT pikenemine tekkis kõige sagedamini esimese

kolme ravikuu jooksul, kuid nende esmane teke jätkus ka edaspidi. Vandetaniibi poolväärtusaeg (19

päeva) muudab QTc-intervalli pikenemise eriti probleemseks (vt lõik 4.8). III faasi uuringus täheldati

300 mg annuse korral ööpäevas 11%-l medullaarse kilpnäärmevähiga patsientidest EKG-s tuvastatud

QTc pikenemine üle 500 msek. QTc pikenemine EKG-s näib olevat annusest sõltuv.

300 mg vandetaniibi saavatel patsientidel on aeg-ajalt teatatud torsade de pointes’i ja ventrikulaarse

tahhükardia esinemisest. Torsade de pointes’i risk võib tõusta elektrolüütide tasakaaluhäirega

patsientidel (vt lõik 4.8).

Vandetaniibravi ei tohi alustada patsientidel, kelle QTc-intervall EKG-s on üle 480 msek.

Vandetaniibi ei tohi anda patsientidele, kel on anamneesis torsade de pointes, kui kõik torsade de

pointes’i soodustanud riskifaktorid ei ole korrigeeritud. Vandetaniibi ei ole uuritud ventrikulaarse

arütmiaga ega hiljutise müokardiinfarktiga patsientidel.

EKG tuleb teha ning seerumi kaaliumi, kaltsiumi ja magneesiumi tasemed ja kilpnääret stimuleeriva

hormooni (TSH) sisaldus määrata enne ravi algust, 1, 3, 6 ja 12 nädalat pärast ravi algust ning iga 3

kuu jooksul vähemalt ühe aasta kestel. Sama graafikut tuleb järgida pärast QTc pikenemise tõttu

toimunud annuse langetamist ning ravi katkestust enam kui kaheks nädalaks. Kui kliiniliselt

näidustatud, tuleb sel perioodil ja hiljem teha ka EKG-d ning vere testid. Sagedane EKG

registreerimine QTc-intervalli jälgimiseks peab jätkuma.

Kaalium, magneesium ja kaltsium seerumis tuleb hoida normi piires, et vähendada QTc pikenemist

EKG-s. QTc, elektrolüütide ja neerufunktsiooni sagedasem jälgimine on vajalik eriti kõhulahtisuse,

ägeneva kõhulahtisuse/dehüdratsiooni, eletrolüütide tasakaaluhäire ja/või neerufunktsiooni

kahjustumise korral. Kui QTc pikeneb oluliselt, kuid jääb alla 500 msek, tuleb pöörduda kardioloogi

poole.

Vandetaniibi manustamine koos teadaolevalt EKG-s QTc-intervalli pikendavate ravimitega on

vastunäidustatud või mittesoovitav (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Vandetaniibi samaaegne kasutamine ondansetrooniga ei ole soovitav (vt lõik 4.5).

Patsiendid, kel QTc-intervall pikeneb ühekordselt vähemalt 500 msek-ni, peavad katkestama

vandetaniibi kasutamise. Ravi võib taasalustada vähendatud annusega, kui on taastunud QTcintervalli

ravieelne pikkus ning elektrolüütide võimalik tasakaaluhäire on korrigeeritud.

Posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroom ehk PRES (reversiibelse posterioorse

leukoentsefalopaatia sündroom ehk RPLS)

Posterioorse reversiibelse leukoentsefalopaatia sündroomi ehk subkortikaalse vasogeense turse

sündroomi, mida diagnoositakse peaaju MRT abil, on harva täheldatud seoses vandetaniibravi ja

kemoteraapia kombinatsiooniga. PRES-i on täheldatud ka vandetaniibi monoteraapiana saavatel

patsientidel. Selle sündroomi olemasolu tuleb kaalutleda igal patsiendil, kel esinevad krambid,

peavalu, nägemishäired, segasus või vaimse funktsiooni muutus. MRT-uuring peaajust tuleb teostada

igal patsiendil, kellel ilmnevad krambid, segasus või vaimse seisundi muutus.

RET-pro-onkogeen (ingl k Rearranged during transfection)

RET-mutatsioonita patsientidel võib vandetaniibravist saadav kasu olla väiksem ning selle

rühma patsientide kasu/riski suhte tasakaal erinev RET-mutatsiooniga patsientide omast. RETmutatsioonita

patsientidel tuleb enne raviotsust arvesse võtta, et ravist saadav kasu võib olla

väiksem; vandetaniibi kasutamist tuleb sellisel juhul hoolikalt kaaluda raviga seotud riskide

tõttu. Seetõttu on soovitav testida patsiente RET-mutatsiooni suhtes. RET-mutatsiooni

määramisel tuleb vajalikud proovitükid võimalusel võtta pigem ravi alustamise, kui

diagnoosimise ajal (vt lõigud 4.1 ja 5.1).

Nahareaktsioonid

Vandetaniibi saanud patsientidel on täheldatud löövet ja teisi nahareaktsioone (sh fotosensitiivsust ja

palmaar-plantaar-erütrodüsesteesia sündroomi).

Kergekujulisi ja keskmise raskusega nahareaktsioone võib ravida sümptomaatiliselt, annuse

vähendamise või ravi katkestamisega. Raskemad nahareaktsioonid (nt Stevensi-Johnsoni sündroom)

võivad vajada süsteemseid glükokortikosteroide ja vandetaniibi püsivat ärajätmist.

Päikese käes olemisega tuleb olla ettevaatlik, kandes kaitsvaid riideid ja/või kasutades päikesekaitse

kreemi, kuna vandetaniibraviga kaasneb fototoksiliste reaktsioonide risk.

Kõhulahtisus

Kõhulahtisuse teke on haigusega seotud, samuti on see teadaolev vandetaniibi kõrvaltoime.

Kõhulahtisuse raviks soovitatakse rutiinseid kõhulahtisusevastaseid ravimeid. Sagedamini tuleb

jälgida QTc ja elektrolüüte seerumis. Raskekujulise kõhulahtisuse (CTCAE 3.–4. aste) kujunemisel

tuleb vandetaniibravi katkestada kuni kõhulahtisuse paranemiseni. Pärast paranemist tuleb ravi

taasalustada vähendatud annustega (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Verejooks

Ajumetastaasidega patsientidele vandetaniibi manustades tuleb olla ettevaatlik, kuna on teatatud

intrakraniaalsest verejooksust.

Südamepuudulikkus

Vandetaniibravi saavatel patsientidel on täheldatud südamepuudulikkust. Südamepuudulikkusega

patsientidel võib vajalikuks osutuda ajutine või püsiv ravi lõpetamine. Südamepuudulikkus võib olla

pärast vandetaniibi ärajätmist pöördumatu. Mõned juhud on lõppenud surmaga.

Hüpertensioon

Vandetaniibravi saavatel patsientidel on täheldatud hüpertensiooni, sh hüpertensiivset kriisi. Patsiente

tuleb hüpertensiooni osas jälgida ning vererõhku vajadusel ravida. Kui kõrge vererõhk ei

allumedikamentoossele ravile, ei tohi vandetaniibravi taasalustada enne, kui vererõhk on ravimitega

ohjatud. Vajalikuks võib osutuda annuse vähendamine (vt lõik 4.8).

Neerukahjustus

Vandetaniibi ei soovitata kasutada keskmise raskusega ja raske neerukahjustusega patsientidel, kuna

raske neerukahjustusega patsientidega on kogemus piiratud ning ohutust ja efektiivsust ei ole tõestatud

(vt lõigud 4.2, 5.1 ja 5.2).

Maksakahjustus

Vandetaniibi ei soovitata kasutada maksakahjustusega patsientidel (bilirubiin seerumis enam kui

1,5-kordne normi ülemine piir), kuna maksakahjustusega patsientidega on kogemus piiratud ning

ohutust ja efektiivsust ei ole tõestatud. Farmakokineetika andmed vabatahtlikelt näitavad, et kerge,

keskmise astme või raske maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.2 ja

5.2).

Alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse tõus

Vandetaniibravi saavatel patsientidel onALAT aktiivsus sageli tõusnud. Enamikel juhtudel ALAT

aktiivsus normaliseerub ravi jätkudes, ülejäänud juhud taanduvad tavaliselt 1…2 nädala jooksul pärast

ravi katkestamist. Alaniinaminotransferaasi taset soovitatakse regulaarselt kontrollida.

Interstitsiaalne kopsupõletik

Vandetaniibravi saavatel patsientidel on täheldatud interstitsiaalset kopsupõletikku (ILD) ning mõned

juhud on lõppenud surmaga. Kui patsiendil esinevad respiratoorsed sümptomid nagu düspnoe, köha ja

palavik, tuleb vandetaniibravi lõpetada ning teostada kiiresti vastavad uuringud. Kui ILD on

diagnoositud, tuleb vandetaniib lõplikult ära jätta ning patsienti asjakohaselt ravida.

CYP3A4 indutseerijad

Vandetaniibi samaaegset kasutamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nagu rifampitsiin, naistepuna,

karbamasepiin, fenobarbitaal) tuleb vältida (vt lõik 4.5).

Kaltsitoniin alla 500 pg/ml

Patsientidel, kelle kaltsitoniini väärtus on alla 500 pg/ml, ei ole vandetaniibist saadavat kasu määratud,

seetõttu tuleb vandetaniibi kasutamist selles patsiendirühmas hoolikalt kaaluda vandetaniibraviga

seotud riskide tõttu.

Patsiendi teavituskaart

Caprelsa väljakirjutusõigusega arstid peavad olema tutvunud Arstliku informeerimise ja

tegutsemise juhisega. Meditsiinitöötajad peavad patsiendiga arutama Caprelsa raviga seotud

riske ning varustama patsienti Patsiendi teavituskaardiga.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed

Vandetaniibi toime teistele ravimitele

In vitro andmed näitavad, et vandetaniib indutseerib mõõdukalt isoensüümi CYP3A4. Kuna kliinilisi

koostoime uuringuid ei ole läbi viidud, tuleb olla ettevaatlik vandetaniibi kombineerimisel CYP3A4

substraatidega, eriti naissuguhormoone sisaldavate ravimitega, immunosupressantide nagu

tsüklosporiini ja takroliimuse või vähivastaste ravimitega nagu dotsetakseel ja bortezomiib.

Vandetaniib on P-glükoproteiini (P-gp) nõrk inhibiitor. Vandetaniibi ja P-gp poolt transporditavate

ravimite, nagu dabigatraani või digoksiini, koosmanustamisel võivad nende ravimite

plasmakontsentratsioonid tõusta. Dabigatraani või digoksiini ja vandetaniibi saavad patsiendid vajavad

tõhusamat kliinilist jälgimist ning vajadusel annuse kohandamist.

Vandetaniib on orgaanilise katiooni transporter-2 (OCT2) inhibiitor. Seetõttu võib vandetaniib

aeglustada OCT2 transporteri poolt eemaldatavate ravimite eliminatsiooni ning tõsta nende ravimite

plasma kontsentratsioone. Metformiin on OCT2 transporteri substraat; patsiendid, kes kasutavad

samaaegselt vandetaniibi ja metformiini (või mõnda teist OCT2 transporteri substraati) vajavad

hoolikat jälgimist ning võimalikku metformiini annuse kohandamist.

Prootonpumbainhibiitorite toimet vandetaniibi imendumisele gastrointestinaaltraktis ei ole uuritud.

Vandetaniib lahustuvus on pH tasemest sõltuv; seetõttu võib vandetaniibi koosmanustamine

prootonpumbainhibiitoritega langetada vandetaniibi kontsentratsiooni plasmas. Seetõttu ei ole nende

ravimrühmade samaaegne kasutamine soovitav.

Teiste ravimite toime vandetaniibile

Tervete vabatahtlikega läbiviidud kliinilises uuringus suurenes vandetaniibi (ühekordse 300 mg

annuse) ja itrakonasooli (korduvad annused 200 mg üks kord ööpäevas) – tugeva CYP3A4 inhibiitori

– koosmanustamisel vandetaniibi sisaldus plasmas umbes 9%. Kuna itrakonasooli annus oli väiksem

kui minimaalne soovituslik CYP3A4 inhibeeriv annus (st 400 mg üks kord ööpäevas), tuleb olla

ettevaatlik, kui itrakonasooli ja teisi tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nt ketokonasool, ritonaviir ja

klaritromütsiin) kombineeritakse vandetaniibiga.

Tervete meesvabatahtlikega läbiviidud kliinilises uuringus vähenes vandetaniibi sisaldus 40% võrra,

kui seda manustati koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga. Seega tuleb vältida vandetaniibi

manustamist koos rifampitsiini jt tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt karbamasepiin, fenobarbitaal

ja naistepuna) (vt lõik 4.4).

Farmakodünaamilised koostoimed

Vandetaniibi üks eritumisteedest on eritumine sapiga muutumatul kujul. Vandetaniib ei ole MRP2

(multidrug resistance protein 2), P-gp (P-glükoproteiin) ega BCRP (breast cancer resistance protein)

substraat.

Teadaolevalt QT-intervalli pikendavad ravimid

On tõestatud, et vandetaniib pikendab EKG-s QTc-intervalli; aeg-ajalt on teatatud torsade de pointes’i

tekkest. Seetõttu on vandetaniibi kasutamine samaaegselt ravimitega, mis teadaolevalt samuti

pikendavad QTc-intervalli ja/või indutseerivad torsade de pointes’i, vastunäidustatud või

mittesoovitav, sõltuvalt olemasolevast alternatiivsest ravist.

• Vastunäidustatud kombinatsioonid (vt lõik 4.3): tsisapriid, intravenoosne (i/v) erütromütsiin,

toremifeen, misolastiin, moksifloksatsiin, arseeniühendid, IA ja III klassi antiarütmikumid;

• Mittesoovitavad kombinatsioonid: metadoon, haloperidool, amisulpiriid, kloorpromasiin,

sulpiriid, tsüklopentiksool, halofrantiin, pentamidiin ja lumefrantiin.

Sobiva alternatiivse ravi puudumisel võib mittesoovitavaid kombinatsioone vandetaniibiga kasutada,

kui jälgitakse täiendavalt QTc-intervalli EKG-s, elektrolüüte ning suudetakse kõhulahtisus hoida

kontrolli all.

Farmakodünaamilise ja farmakokineetilise koostoime uuringu tulemused näitasid, et ondansetrooni

samaaegne manustamine tervetele inimestele näis avaldavat vähest toimet vandetaniibi

farmakokineetikale, kuid omas väikest summeeruvat toimet QTc-intervalli pikenemisele – ligikaudu

10 msek. Kui ondansetrooni manustatakse koos vandetaniibiga, tuleb ondansetrooni kasutamise ajal

elektrolüüte seerumis ja EKG-d hoolikamalt jälgida ning nõutav on kõrvalekallete adekvaatne ravi.

K-vitamiini antagonistid

Kuna vähipatsientidel esineb tromboosi riski tõus, kasutatakse sageli antikoagulatsiooni. Arvestades

suuri erinevusi antikoagulatsioonravi efektis ning K-vitamiini antagonistide ja kemoteraapia vahelise

koostoime võimalust, soovitatakse K-vitamiini antagonistide kasutamisel INR-i (International

Normalised Ratio) sagedamini jälgida.

4.6 Rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama ravi ajal ning vähemalt neli kuud pärast viimast annust

efektiivset kontratseptsiooni.

Rasedus

Vandetaniibi kasutamise kohta raseduse ajal on andmeid vähe. Nagu võis oodata ravimi

farmakoloogilistest toimetest, on vandetaniib näidanud märkimisväärseid toimeid emasrottide

reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Kui vandetaniibi kasutatakse raseduse ajal või patsient rasestub vandetaniibravi ajal, tuleb patsienti

teavitada potentsiaalselt tekkida võivatest loote arenguhäiretest või raseduse katkemise riskist. Ravi

tuleb jätkata rasedal ainult sel juhul, kui potentsiaalne risk emale ületab riski lootele.

Imetamine

Puuduvad andmed vandetaniibi kasutamise kohta imetavatel emadel. Pärast manustamist imetavatele

rottidele eritub vandetaniib ja/või selle metaboliidid piima ning tuvastatakse poegade plasmas (vt lõik

5.3).

Vandetaniibravi ajal on imetamine vastunäidustatud.

Fertiilsus

Rottidel ei avaldanud vandetaniib mingit toimet isasloomade fertiilsusele, kuid kahjustas emaste

fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vandetaniibi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Siiski on täheldatud väsimust ja hägust nägemist, ning patsiendid, kel esinevad need sümptomid,

peavad olema autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Üldine kokkuvõte kõrvaltoimetest

Kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimed on olnud kõhulahtisus, lööve, iiveldus, hüpertensioon ja

peavalu.

Ravimkõrvaltoimed kliinilistes uuringutes

Järgmised kõrvaltoimed on kindlaks tehtud kliinilistes uuringutes patsientidel, kes said vandetaniibi

medullaarse kilpnäärmevähi raviks. Nende esinemissagedus on esitatud tabelis 1 Ravimkõrvaltoimed

ja loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja eelistatud terminite alusel. Kõrvaltoimete

esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt

(≥ 1/1 000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa

olemasolevate andmete põhjal hinnata). See lõik hõlmab ainult andmeid, mis on saadud lõpule viidud

uuringutest, kus on teada patsientide ravi.

* 13,4%-l vandetaniibravi saavatest patsientidest oli QTc (Bazetti) ≥500 msek võrreldes 1,0% patsientidest

platseebo rühmas. QTcF pikenes >20 msek üle 91%-l, >60 msek 35%-l ning >100 msek 1,7%-l patsientidest.

QTc pikenemise tõttu vähendati annust 8%-l patsientidest.

** sealhulgas kaks surma patsientide hulgas, kelle QTc >550 msek (surmapõhjusteks vastavalt sepsis ja

südamepuudulikkus).

Vandetaniibi monoteraapiat saanud patsientidel on esinenud torsade de pointes, Stevensi-Johnsoni

sündroom, multiformne erüteem, interstitsiaalne kopsupõletik ja PRES (RPLS). Arvatakse, et need

kõrvaltoimed võivad esineda aeg-ajalt patsientidel, kes saavad vandetaniibi medullaarse

kilpnäärmevähi tõttu.

Silma kõrvaltoimed nagu nägemise hägustumine on sagedased patsientidel, kes on saanud vandetaniibi

medullaarse kilpnäärmevähi tõttu. Plaanilised pilulamp-uuringud on ravi saanud patsientidel

tuvastanud sarvkesta tumenemist (vortex keratopaatiat), ehkki vandetaniibi saanud patsiendid ei vaja

rutiinseid pilulamp-uuringuid.

Erinevate ravi kestuste korral tõusis hemoglobiini keskmine väärtus vandetaniibravi saavatel

patsientidel 0,5-1,5 g/dl võrra võrreldes algväärtusega.

4.9 Üleannustamine

Vandetaniibi üleannustamise juhul puudub spetsiifiline ravi ning üleannustamise võimalikud

sümptomid ei ole teada. Tervete vabatahtlike uuringus ja patsientidel on täheldatud 300 mg ja

suuremate korduvate annuste puhul mõnede kõrvaltoimete nagu lööbe, kõhulahtisuse ja

hüpertensiooni sagenemist ja raskusastme tõusu. Lisaks tuleb arvestada QTc pikenemise ja torsade de

pointes’i võimalusega.

Üleannustamisega seotud kõrvaltoimeid tuleb ravida sümptomaatiliselt. Eriti tuleb rasket kõhulahtisust

asjakohaselt ravida. Üleannustamise korral tuleb ravi katkestada ning rakendada sobivaid meetmeid

võimalike kõrvaltoimete hindamiseks ja raviks, st EKG jälgimine 24 tunni jooksul QTc pikenemise

määramiseks. Üleannustamisega seotud kõrvaltoimete kestus võib pikeneda vandetaniibi pika

poolväärtusaja tõttu (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood:

L01XE12

Toimemehhanism

Vandetaniib on selektiivne türosiinkinaasi inhibiitor, mis inhibeerib endoteelirakkudes vaskulaarsest

endoteliaalsest kasvufaktorist stimuleeritud (VEGF-stimuleeritud) VEGF retseptor-2 türosiinkinaasi

aktiivsust.

Vandetaniib on vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptor-2 (VEGFR-2, samuti tuntud kui KDR

(kinase insert domain containing receptor)), epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) ja RET

türosiinkinaaside tugev inhibiitor. Vandetaniib on ka vaskulaarse endoteliaalse retseptor-3

türosiinkinaasi nõrk inhibiitor.

Vandetaniib inhibeerib VEGF-stimuleeritud endoteelirakkude migratsiooni, proliferatsiooni ja

elulemust ning uute veresoonte moodustumist in vitro mudelites. Lisaks inhibeerib vandetaniib

epidermaalsest kasvufaktorist (EGF) stimuleeritud EGF-retseptori türosiinkinaasi tuumori- ja

endoteelirakkudes. Vandetaniib inhibeerib EGF retseptoritest sõltuvat rakkude proliferatsiooni ja

rakkude elulemust in vitro. Vandetaniib pärsib nii metsikut tüüpi kui enamikke RET muteerunud

aktiveeritud vorme ning pärsib oluliselt medullaarse kilpnäärmevähi (MTC) rakuliinide

proliferatsiooni in vitro.

In vivo vähendas vandetaniibi manustamine tuumorirakkudest indutseeritud angiogeneesi, tuumori

veresoonte permeaablust ja tuumori mikroveresoonte tihedust ning inhibeeris tuumori kasvu ja

metastaase inimese kopsuvähi ksenograftmudelites atüümilistel hiirtel. Vandetaniib pärssis ka MTC

kasvu in vivo ksenograftmudelites.

Vandetaniibi täpne toimemehhanism lokaalselt levinud või metastaatilise medullaarse kilpnäärmevähi

puhul on teadmata.

Medullaarse kilpnäärmevähi (MTC) kliiniliste uuringute andmed

300 mg vandetaniibi ohutuse ja efektiivsuse tõestamiseks viidi läbi randomiseeritud topeltpime

platseeboga kontrollitud uuring (Uuring 58). Sellesse uuringusse oli kaasatud 331 mitteoperaabelse

lokaalselt levinud või metastaseerunud MTC vähiga patsienti. Uuringusse hõlmati ainult need

patsiendid, kelle kaltsitoniini tase oli ≥500 pg/ml (enamlevinud standardühik) ehk ≥146,3 pmol/l

(rahvusvaheline standardühik). Uuringusse kaasatud patsientidest esines 10-l vandetaniibi ja 4-l

platseebo patsiendil (4% kõigist patsientidest) Maailma Terviseorganisatsiooni sooritus-staatuse

(WHO PS) skoor ≥ 2; 28-l (12,1%) vandetaniibi patsiendil ja 10-l (10,1%) platseebo patsiendil esines

südamekahjustus. Südamekahjustust defineeriti kui eelnev südameveresoonkonna haigus.

Selle uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli progressioonivaba elulemus (ingl k progression free

survival, PFS) vandetaniibi puhul võrreldes platseeboga. Sekundaarseteks tulemusnäitajateks olid

objektiivne ravivastus (objective response rate, ORR), haiguse kontrolli tase (disease control rate,

DCR), mis oli defineeritud kui osaline ravivastus (partial response, PR), täielik vastus (complete

response, CR) või vähemalt 24 nädalat püsinud stabiilne haigus (stable disease, SD), ravivastuse

kestus (duration of response, DOR), aeg valu süvenemiseni (põhinedes Brief Pain Inventory (BPI)

valu raskusastme skaalal) ja üldine elulemus (overalll survival, OS). Primaarne tulemusnäitaja PFS,

ORR ja DCR põhinesid tsentraliseeritud sõltumatul pimendatud radioloogiliste andmete hindamisel.

Sekundaarsete tulemusnäitajatena hinnati ka seerumi kaltsitoniini (CTN) ja kartsinoembrüonaalse

antigeeni (CEA) taseme muutust vandetaniibi rühmas võrreldes platseeboga.

Patsiente raviti vandetaniibi või platseeboga, kuni neil tekkis objektiivne haiguse progresseerumine.

Objektiivsel haiguse progresseerumisel, mis põhines uurija hinnangul, eemaldati patsiendid

pimeuuringust ning neile anti võimalus jätkata vandetaniibi avatud ravi. 231-st vandetaniibi rühma

patsiendist 28 (12,1%) ja 99-st platseebo patsiendist 3 (3,0%) lõpetasid ravi kõrvalnähu tõttu. 28-st

patsiendist neliteist (50%), kes lõpetasid vandetaniibravi kõrvalnähu tõttu, lõpetasid ravi ilma annuse

vähendamiseta. Kuuest vandetaniibi saanud keskmise raskusega neerupuudulikkusega patsiendist viiel

(83%) langetati annust 200 mg-le kõrvaltoime tõttu; ühel patsiendil langetati annust lisaks 100 mg-le.

Vandetaniibirühma randomiseeritud patsientidel paranes PFS statistiliselt märkimisväärselt võrreldes

platseebo rühmaga (riski suhtarv (HR) = 0,46; 95% usaldusintervall (CI) = 0,31…0,69; p=0,0001).

Vandetaniibirühmas ei ole saavutatud PFS mediaanväärtust, kuid põhinedes kuni 43. protsentiilini

täheldatud andmete statistilisel modelleerimisel, ennustatakse PFS mediaanväärtuseks 30,5 kuud (95%

usaldusintervall 25,5…36,5 kuud). Platseeborühma patsientide PFS mediaanväärtus oli 19,3 kuud. 12

kuu pärast olid elus ja progressioonivabad vandetaniibirühmas 192 (83%) ja platseeborühmas 63

(63%) patsienti. Vandetaniibirühmas progresseerus haigus 73 patsiendil (32%); 64-l (28%)

progresseerus vastavalt RECIST (response evaluation criteria in solid tumours) kriteeriumidele ja 9

(4%) patsienti oli surnud ilma haiguse edasise levikuta. Ülejäänud 158 patsienti (68%) tsenseeriti PVE

analüüsis. Platseeborühmas oli kokku 51 (51%) patsiendil tekkinud haiguse progresseerumine; 46

(46%) progresseerumine vastavalt RECIST kriteeriumidele ning 5 (5%) patsienti oli surnud ilma

haiguse edasise levikuta. Ülejäänud 49 patsienti (49%) tsenseeriti PVE analüüsis.

PFS analüüsi tegemise ajaks oli 48 (15%) patsienti surnud ning ravirühmade vahel ei olnud

märkimisväärset erinevust üldelulemuse osas (HR = 0,89; 99,98% CI = 0,28…2,85; p=0,712). Selleks

ajaks olid 32 patsienti (14%) vandetaniibirühmas ja 16 patsienti (16%) platseeborühmas surnud.

Enamusel patsientidest (95%) oli haigus metastaseerunud. Ainult 14 vandetaniibravi ning 3 platseebot

saaval patsiendil oli mitteopereeritav lokaalselt levinud haigus. Vandetaniibi kasutamise kohta

mitteopereeritava lokaalselt levinud haiguse ja metastaaside puudumise korral on olemas piiratud hulk

kliinilisi andmeid.

Vandetaniibravi said ainult kaks teadaolevalt RET-mutatsioonita patsienti ning kummalgi neist

ravivastust ei ilmnenud. Seetõttu ei ole vandetaniibi kasutamine RET-mutatsioonita patsientidel

täielikult tõendatud (vt lõik 4.4). Vandetaniibi kasutamist RET-mutatsioonita patsientidel tuleb

hoolikalt kaaluda, kuna tõendeid efektiivsuse kohta on piiratud hulgal ning vandetaniibraviga on

seotud tõsised riskid (vt lõigud 4.1 ja 4.4).

Statistiliselt olulist paremust täheldati vandetaniibirühmas sekundaarsete tulemusnäitajate osas,

milleks olid ravivastuse tase, haiguse kontrolli tase ja biokeemiline vastus.

a ORR=CR+PR, DCR=ORR+SD. ITT (ravikavatsuslike) populatsioon hõlmab patsiente, kes

said mittepimendatud vandetaniibi enne progresseerumist vastavalt tsentraalsele hindamisele.

b OR = riskisuhe. Väärtus < 1 vandetaniibi paremus. Analüüs sooritati log-astaku testis,

kasutades ravi kui ainsat faktorit.

N = sündmuste arv/randomiseeritud patsientide arv.

Statistiliselt olulisi eeliseid täheldati vandetaniibil sekundaarse tulemusnäitaja osas, milleks oli aeg

valu süvenemiseni (koond-tulemusnäitaja, kasutades BPI tugevaima valu skoori ja patsientide teateid

opiaatanesteetikumide kasutamise kohta) (vandetaniib 49%, platseebo 57% HR 0,61 (0,43-0,87,

p<0,006: vastavalt 8 ja 3 kuud). Kõhulahtisuse (iste sageduse) osas statistiliselt olulisi erinevusi ei

täheldatud.

RET-mutatsiooni staatus uuringus 58

Uuringus 58 viidi RET-mutatsiooni test läbi polümeraasahelareaktsioonil (PCR) põhineva

Amplification Refractory Mutation System (ARMS) testina, mille eesmärk oli M918T mutatsiooni

kindlakstegemine, ja DNA otsene sekveneerimine mutatsioonide suhtes eksonites 10, 11, 13, 14, 15 ja

16 (M918T mutatsiooni lokatsioon), kõikidel sporaadilise kilpnäärmevähi juhuga patsientidel, kellelt

oli võetud DNA-proov (297/298).

RET-staatust ei määratud suurel hulgal patsientidest (peamiselt seetõttu, et DNA otsese

sekveneerimise tulemused ei olnud kättesaadavad) ning objektiivse ravivastuse määr (ORR) teadmata

RET-staatusega patsientide hulgas oli mõnevõrra madalam võrreldes RET-mutatsiooniga

patsientidega, vastavalt 51,8% ja 35,9%. Vandetaniibi ja platseebo pimendatud võrdluses said ainult

kaks patsienti (RET-mutatsioonita kõigis kuues eksonis) vandetaniibravi ning kummalgi ei tekkinud

ravivastust.

Uuringus 58 viidi läbi alarühmade uuringujärgne analüüs RET-mutatsiooni puudumise kohta, mis on

otsustatud M918T mutatsiooni puudumise alusel. Otsus, et patsiendil on RET-mutatsioon, põhines

sellel, kui kasvajakoes määrati kindlaks M918T muutus ARMS testil või RET-mutatsioon vähemalt

ühes kuuest eksonist. 79 patsienti identifitseeriti M918T mutatsiooni puudumise alusel ning ühtegi

RET-mutatsiooni ei avastatud kuue eksoni testimisel, kuid 71 patsiendil teostatud DNA

sekveneerimine 6 eksonis oli mittetäielik. Sporaadilise medullaarse kilpnäärmevähiga patsientide

hulgas on M918T mutatsioon kõige levinum mutatsioon; siiski ei saa välistada, et mõnedel

patsiendidel, kellel ei leitud M918T mutatsiooni RET-staatuse määramisel, võis leiduda mutatsioon

mõnes teises eksonis.

Tabelis 3 on toodud RET-mutatsiooni määramise tulemused (positiivne, teadmata, negatiivne).

Tabel 3: Efektiivsuse kokkuvõte patsientide osahulgas vastavalt nende RET-mutatsiooni

staatusele

Dokumenteeritud RETmutatsiooniga

patsiendid

(n=187)

M918T mutatsioonita

patsiendid, keda ei ole testitud

teiste mutatsioonide suhtes või

kellel puuduvad teised

mutatsioonid (n=79)*

Objektiivne ravivastus (ORR)

(vandetaniibirühmas)

52% 35%

Esmase tulemusnäitaja PFS HR

(95% usaldusvahemik)

0,45 (0,26, 0,78) 0,57 (0,29, 1,13)

*RET-mutatsiooni staatus enamusel patsientidest määratud diagnoosimisel ning see võib olla

muutunud.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada vandetaniibiga läbi viidud uuringute tulemused

laste ühes või mitmes alarühmas päriliku medullaarse kilpnäärmevähi korral (teave lastel kasutamise

kohta: vt lõik 4.2).

Ravimpreparaat on saanud müügiloa tingimusliku heakskiidu alusel. See tähendab, et selle

ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal

aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet

ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast vandetaniibi suukaudset manustamist on imendumine aeglane ja plasma maksimaalsed

kontsentratsioonid saabuvad keskmiselt 6 tunni jooksul (vahemikus 4...10 tundi) pärast manustamist.

Korduval manustamisel kumuleerub vandetaniib ligikaudu 8-kordselt, kusjuures

tasakaalukontsentratsioon saabub ligikaudu 2 kuu pärast.

Jaotumine

Vandetaniib seondub inimese seerumi albumiini ja α-1-happelise glükoproteiiniga, kusjuures in vitro

valguseonduvus on ligikaudu 90%. Pärast 300 mg üks kord ööpäevas manustamist saavutatud

tasakaalukontsentratsiooni puhul kolorektaalvähiga patsientidelt võetud plasmaproovides oli keskmine

valguseonduvus ex vivo 93,7% (vahemikus 92,2...95,7%). Vandetaniibi 300 mg annuse manustamisel

MTC patsientidele oli jaotusruumala ligikaudu 7450 l.

Biotransformatsioon

Pärast 14C-märgistatud vandetaniibi suukaudset annustamist leidus plasmas, uriinis ja väljaheites

vandetaniibi ning metaboliite vandetaniib-N-oksiidi ja N-desmetüülvandetaniibi.

Glükuroniidkonjugaati kui vähemtähtsat metaboliiti täheldati ainult väljaheites. Ndesmetüülvandetaniibi

produtseeritakse eeskätt CYP3A4 ja vandetaniib-N-oksiidi flaviini sisaldava

mono-oksügenaaside (FMO1 ja FMO3) vahendusel. N-desmetüülvandetaniib ja vandetaniib-N-oksiid

moodustavad ligikaudu 11% ja 1,4% vandetaniibi plasma kontsentratsioonist.

Eritumine

Vandetaniibi 300 mg annuse farmakokineetikat MTC patsientidel iseloomustab kliirens ligikaudu

13,2 l/h ja plasma poolväärtusaeg ligikaudu 19 päeva. Manustatud 14C-märgistusega vandetaniibi

ühekordsest annusest tuvastati 21-päevase eritiste kogumisperioodi jooksul ligikaudu 69% – 44%

väljaheites ja 25% uriinis. Annuse eritumine oli aeglane ning plasma poolväärtusajal põhinevalt on

oodata täiendavat eritumist peale 21 päeva.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid

Vabatahtlikega läbiviidud ühekordse annuse farmakokineetika uuring näitas, et tsirkuleeriva

vandetaniibi kogus on mõnevõrra suurenenud (kuni 1,5-, 1,6- ja 2-kordne) vastavalt kerge, keskmise

raskusega ja raske neerukahjustusega patsientidel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga

patsientidega (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5).

Maksakahjustusega patsiendid

Vabatahtlikega läbiviidud ühekordse annuse farmakokineetika uuring näitas, et maksakahjustus ei

põhjusta vandetaniibi kuhjumist. Maksakahjustusega patsientide (bilirubiin seerumis rohkem kui 1,5

korda üle normi ülemise piiri) kohta on andmed piiratud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Toidu toime

Toit ei mõjuta vandetaniibi imendumist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Vandetaniibil ei ole tuvastatud mutageenset ega klastogeenset toimet.

Kuni 9-kuulise kestusega korduvannuse toksilisuse uuringutes täheldati koertel selliseid toimeid nagu

oksendamine, kehakaalu langus ja kõhulahtisus ning noortel koertel ja rottidel füüsi düsplaasiat avatud

metafüüside ehk kasvuplaatidega. Rottidel täheldati toimeid hammastele, neerudele ja nahale. Need

nähud avaldusid kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul ning olid suures osas pöörduvad

4 nädala jooksul pärast annustamise lõpetamist ja neid võis omistada vaskulaarse endoteliaalse

kasvufaktori retseptori (VEGFR) või EGFR inhibeerimisele.

Teistes uuringutes täheldatud toimeteks olid hERG (human ether-a-go-go related gene) inhibeerimine

ja QTc-intervalli pikenemine koertel. Rottidel ja koertel täheldati süstoolse ja diastoolse vererõhu

tõusu. Hiirtel tõestati, et vandetaniib aeglustab, kuid ei takista haavade paranemist. In vitro

tsütotoksilisuse katses tõestati vandetaniibil ka fototoksilist potentsiaali. Haavade paranemise

loommudelis esines vandetaniibi saanud hiirtel nahapurustusjõu vähenemine võrreldes

kontrollrühmaga. See viitab asjaolule, et vandetaniib aeglustab, kuid ei takista haavade paranemist.

Sobivat intervalli vandetaniibravi lõpetamise ja sellele järgneva plaanilise operatsiooni vahel, mille

puhul operatsioonihaav paraneks takistuseta, ei ole kindlaks tehtud. Kliinilistes uuringutes sooritati

mõnedel patsientidel vandetaniibravi ajal kirurgiline operatsioon ning mingeid haava paranemise

tüsistusi ei tuvastatud.

Reproduktsioonitoksilisus

Vandetaniib ei avaldanud toimet isasrottide viljakusele. Emasloomadega läbiviidud viljakusuuringutes

täheldati kalduvust menstruaaltsükli ebaregulaarsuse suurenemise, tiinuste arvu kerge vähenemise ja

tiinuse katkemise sagenemise poole. Rottidega läbiviidud korduvannuse toksilisuse uuringutes esines

1 kuu vältel vandetaniibi saanud rottidel munasarjades kollaskehade arvu vähenemine.

Rottidel ilmnes embrüonaalne toksilisus nuripoegimise, loote peetunud arengu, südame veresoonte

anomaaliate ja mõnede koljuluude enneaegse luustumisena. Rottide pre- ja postnataalse arengu

uuringutes suurendasid vandetaniibi emasrotile toksilised annused tiinuse ja/või imetamise ajal

poegimiseelsete nuripoegimiste sagedust ning aeglustasid postnataalset järglaste kasvu. Pärast

imetavatele rottidele manustamist eritus vandetaniib piima ning oli tuvastatav poegade vereplasmas.

Kartsinogeensus

Vandetaniibiga ei ole kartsinogeensusuuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat

Mikrokristalliline tselluloos

Krospovidoon (A-tüüp)

Povidoon (K 29-32)

Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

Hüpromelloos

Makrogool (300)

Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Säilitada temperatuuril kuni 30° C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC / PVDC/Alu blistrid, alumiiniumfooliumiga pitseeritud, igas 30 õhukese polümeerikattega

tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB

S-151 85 Södertälje

Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/749/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 17. veebruar 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel