Casodex - õhukese polümeerikattega tablett (150mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte
Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Casodex, 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab 150 mg bikalutamiidi.
INN. Bicalutamidum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett. Kirjeldus: Valget värvi tablett.
KLIINILISED ANDMED
Näidustused
Casodex, 150 mg on näidustatud monoteraapiana või adjuvantravina lisaks radikaalsele prostatektoomiale või kiiritusravile ekstrakapsulaarse metastaseerumata eesnäärmevähiga patsientidel, kellel on kõrge risk haiguse progresseerumiseks.
Annustamine ja manustamisviis
Täiskasvanud mehed, ka vanemaealised: üks 150 mg tablett suukaudselt üks kord ööpäevas.
Casodexi tuleb järjepidevalt kasutada vähemalt 2 aastat või kuni haiguse süvenemiseni.
Neerukahjustus: neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohaldamine vajalik.
Maksakahjustus: kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohaldamine vajalik. Keskmise või raske maksakahjustusega patsientidel võib ravim organismis kuhjuda (vt lõik 4.4).
Vastunäidustused
Bikalutamiid on naistel ja lastel vastunäidustatud (vt lõik 4.6).
Bikalutamiidi ei tohi anda haigetele, kellel esineb ülitundlikkus bikalutamiidi või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Terfenadiini, astemisooli või tsisapriidi samaaegne manustamine bikalutamiidiga on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).
Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Bikalutamiid metaboliseerub olulisel määral maksas. Olemasolevate andmete kohaselt võib raske maksakahjustuste korral bikalutamiidi eritumine olla aeglasem ning see võib viia ravimi kuhjumiseni
Versioon 15
Ravimiametis kinnitatud 2017-12
organismis. Seetõttu peaks bikalutamiidi kasutama ettevaatlikult keskmise kuni raske maksapuudulikkusega patsientidel.
Maksakahjustuse tekke võimaluse tõttu peaks regulaarselt kontrollima maksatalitluse näitajaid. Enamikel juhtudel kujuneb maksakahjustus välja 6 kuu jooksul pärast ravi alustamist bikalutamiidiga. Raske maksakahjustuse ja maksapuudulikkuse teket on bikalutamiidi kasutamisel täheldatud harva, sellega seoses on teatatud surmlõppega juhtudest (vt 4.8). Raske maksakahjustuse kujunemisel tuleb ravimi manustamine katkestada.
Patsientidel, kellel täheldatakse objektiivselt haiguse süvenemist, millega kaasneb PSA taseme tõus, tuleb kaaluda Casodexiga läbiviidava ravi lõpetamist.
Bikalutamiid inhibeerib tsütokroom P450 (CYP 3A4), mistõttu tohib seda vaid suure ettevaatusega manustada üheaegselt ravimitega, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP 3A4 vahendusel (vt 4.3 ja 4.5).
Laktoosi suhtes tundlikud patsiendid peaksid teadma, et iga Casodexi tablett sisaldab 183 mg laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasi puudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi ravimit Casodex kasutada. Androgeene pärssiv ravi võib pikendada QT-intervalli.
Patsientidel, kellel QT-intervalli pikenemine on anamneesis või esinevad selle riskitegurid ning patsientidel, kes samaaegselt tarvitavad QT-intervalli pikendavaid ravimeid (vt lõik 4.5), peab arst enne ravi alustamist Casodexiga hindama kasu-riski suhet, sh Torsade de pointes tüüpi arütmia tekkimise võimalust.
Antiandrogeenne ravi võib põhjustada morfoloogilisi muutusi seemnerakkudes. Kuigi bikalutamiidi mõju seemnerakkude morfoloogiale pole hinnatud ning taolistest muutustest pole Casodexi saanud patsientide puhul teatatud, peaksid patsiendid ja/või nende partnerid kasutama Casodex-ravi ajal ja 130 päeva pärast ravi lõppemist rasestumisvastaseid vahendeid.
Kumariini antikoaguleeriva toime potentseerumisest on teatatud samaaegselt Casodexi saavate patsientide puhul, see võib viia protrombiiniaja (PT) tõusu ja International Normalised Ratio (INR) suurenemiseni. Mõnesid juhtumeid on seostatud veritsuse ohuga. Soovitatav on PT/INR-i hoolikas jälgimine ja kaaluda tuleks antikoagulandi annuse kohandamist (vt lõigud 4.5 ja 4.8).
Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
In vitro uuringutes on selgunud, et R-bikalutamiid on CYP3A4 inhibiitor. CYP 2C9, 2C19 ja 2D6 suhtes avaldab ta nõrgemat inhibeerivat toimet. Kuigi kliinilised uuringud, kus kasutati tsütokroom P450 (CYP) aktiivsuse markerina antipüriini, ei viidanud võimalikele koostoimetele bikalutamiidiga, tõusis keskmine midasolaami sisaldus plasmas (AUC) kuni 80% pärast 28-päevast samaaegset manustamist bikalutamiidiga. Kitsa terapeutilise laiusega ravimite korral võib selline tõus olla oluline. Seetõttu on terfenadiini, astemisooli ja tsisapriidi kasutamine samaaegselt bikalutamiidiga vastunäidustatud. Ettevaatusega tuleb bikalutamiidi manustada samaaegselt tsüklosporiini ja kaltsiumikanalite blokaatoritega. Vajalikuks võib osutuda nende ravimite annuste vähendamine, eriti juhul, kui täheldatakse ravimi toime tugevnemist või kõrvaltoimete teket. Tsüklosporiini kasutamisel soovitatakse selle plasmakontsentratsiooni ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist pärast bikalutamiidiga ravi alustamist või katkestamist.
Bikalutamiidi tuleks ettevaatlikult kasutada koos ravimite oksüdatsiooni pärssivate ravimitega, nagu tsimetidiin ja ketokonasool. Teoreetiliselt võib see kaasa tuua bikalutamiidi plasmakontsentratsiooni tõusu, millega omakorda võib kaasneda kõrvaltoimete esinemissageduse tõus.
In vitro uuringud on näidanud, et bikalutamiid võib tõrjuda kumariini tüüpi antikoagulandi varfariini selle sidumiskohtadelt plasmavalkudel. On teatatud varfariini ja teiste kumariini tüüpi
Versioon 15
Ravimiametis kinnitatud 2017-12
antikoagulantide toime tugevnemisest, kui neid manustatakse samaaegselt koos Casodexiga. Seetõttu soovitatakse kumariini tüüpi antikoagulante saavatele patsientidele Casodexi manustades jälgida hoolikalt PT/INR-i ning kaaluda antikoagulantide annuse kohandamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
Kuna androgeene pärssiv ravi võib pikendada QT-intervalli, tuleb hoolikalt kaaluda Casodexi samaaegset kasutamist koos ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli või kutsuvad esile Torsade de pointes tüüpi arütmiat, näiteks IA klassi (nagu kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nagu amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid) antiarütmikumid, metadoon, moksifloksatsiin, antipsühhootikumid jt (vt lõik 4.4).
Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Bikalutamiid on naistele vastunäidustatud ning seda ei tohi manustada raseduse ajal.
Imetamine
Casodex on imetamise ajal vastunäidustatud.
Fertiilsus
Loomkatsetes on täheldatud fertiilsuse pöörduvat kahjustust isasloomadel (vt lõik 5.3). Inimestel võib eeldada subfertiilsuse või infertiilsuse perioodi esinemist.
Toime reaktsioonikiirusele
Bikalutamiid ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski võib aeg-ajalt ilmneda unisust. Patsiendid, kellel on ilmnenud unisust, peavad autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olema ettevaatlikud.
Kõrvaltoimed
Selles lõigus toodud kõrvaltoimed on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, ≤1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, ≤1/100); harv (≥1/10 000, ≤1/1000); väga harv (≤10 000), teadmata (olemasolevate andmete põhjal sageduse määramine võimatu).
Organsüsteemi klass | Esinemissagedus | Kõrvaltoime |
Vere ja lümfisüsteemi häired | Sage | Aneemia |
Immuunsüsteemi häired | Aeg-ajalt | Ülitundlikkusreaktsioonid, |
|
| angioödeem ja urtikaaria |
Ainevahetus- ja toitumishäired | Sage | Söögiisu langus |
Psühhiaatrilised häired | Sage | Libiido langus, depressioon |
Närvisüsteemi häired | Sage | Pearinglus, unisus |
Vaskulaarsed häired | Sage | Kuumahood |
| Teadmata | QT-intervalli pikenemine |
Respiratoorsed, rindkere ja | Aeg-ajalt | Interstitsiaalne kopsuhaigusE |
mediastiinumi häired |
| (teatatud on surmlõppega |
|
| juhtudest) |
Seedetrakti häired | Sage | Kõhuvalu, kõhukinnisus, |
|
| düspepsia, kõhupuhitus, iiveldus |
Maksa ja sapiteede häired | Sage | Hepatotoksilisus, ikterus, |
|
| hüpertransaminaseemiaC |
| Harv | MaksapuudulikkusF (teatatud on |
|
| surmlõppega juhtudest) |
Naha ja nahaaluskoe | Väga sage | Lööve |
Versioon 15
Ravimiametis kinnitatud 2017-12
kahjustused | Sage | Alopeetsia, hirsutism/ |
|
| kehakarvade uuesti kasv, naha |
|
| kuivusD, sügelus |
| Harv | Valgustundlikkus |
|
|
|
Neerude ja kuseteede häired | Sage | Hematuuria |
Reproduktiivse süsteemi ja | Väga sage | Günekomastia, rinnanäärmete |
rinnanäärme häired |
| valulikkusA |
| Sage | Erektsiooni häired |
Üldised häired ja | Väga sage | Asteenia |
manustamiskoha reaktsioonid | Sage | Valu rinnus, turse |
Uuringud | Sage | Kehakaalutõus |
a Suurem osa patsiente, kes kasutavad Casodex, 150 mg ainsa ravina, kogevad günekomastiat ja/või rindade valulikkust. Uuringutes hinnati neid nähte rasketeks 5%-l juhtudest. Günekomastia ei pruugi pärast ravi lõppemist iseeneslikult taanduda, eriti kui on olnud tegemist pikaajalise raviga.
cMaksatalitluse häired on harva tõsised, möödudes, paranedes või lahenedes ravi jätkamisel või katkestamisel.
dEPC-uuringutes kasutatud kõrvaltoimete kodeerimise tõttu kodeeriti ’naha kuivus’ kui COSTART termin ’lööve’. Seetõttu ei saa määrata kõrvaltoime sagedust Casodexi 150 mg annuse kasutamisel,
kuid eeldatakse sama sagedust, kui 50 mg annuse kasutamisel.
eRegistreeritud kõrvaltoimena turuletulekujärgsete andmete läbivaatamise järel. Sagedus on määratud interstitsiaalse kopsuhaiguse teatatud kõrvaltoimete sageduse põhjal 150 mg annusega randomiseeritud ravi ajal EPC-uuringutes.
fRegistreeritud kõrvaltoimena turuletulekujärgsete andmete läbivaatamise järel. Sagedus on määratud maksapuudulikkuse teatatud kõrvaltoimete sageduse põhjal 150 mg annusega randomiseeritud ravi ajal EPC-uuringutes.
PT pikenemine/INR-i tõus: turuletulekujärgsetes jälgimisuuringutes on teatatud kumariini tüüpi antikoagulantide koostoimest Casodexiga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.
Üleannustamine
Üleannustamisest inimesel ei ole teatatud. Ravimil puudub spetsiifiline antidoot; üleannustamise korral peab ravi olema sümptomaatiline. Dialüüs ei pruugi aidata, kuna bikalutamiid on tugevalt seondunud verevalkudega ning uriinis seda muutumatuna ei leidu. Näidustatud on üldine toetav ravi, sh pidev patsiendi jälgimine.
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: antiandrogeen, ATC-kood: L02BB03
Bikalutamiid on mittesteroidne antiandrogeen, millel puudub muu endokriinne toime. Ta seondub androgeeni retseptoritega ilma geen-ekspressiooni esile kutsumata ning seega androgeenset toimet pärssides. Kliiniliselt võib Casodexiga läbiviidud ravi katkestamine põhjustada mõnedel patsientidel “antiandrogeense ravi ärajätu sündroomi”.
Casodexi (bikalutamiid) ravi analüüsiti kombineeritult piirdunud (T1-T2, N0 või NX, M0) või ekstrakapsulaarselt levinud (T3-T4, kõik N, M0; T1-T2, N+, M0) metastaseerumata eesnäärmevähiga
Versioon 15
Ravimiametis kinnitatud 2017-12
8113 patsiendil läbiviidud kolme platseebo-kontrollitud, topeltpimeda uuringu tulemuste põhjal. Nendes uuringutes kasutati Casodexi ainsa hormoonravina või radikaalse prostatektoomia või kiiritusravi toetusravina. Keskmiselt 9,7-aastase jälgimisperioodi jooksul tekkis haiguse objektiivne süvenemine Casodexi ja platseebo rühmas vastavalt 36,6% ja 38,17%.
Objektiivse haiguse süvenemise ohu vähenemist täheldati enamikes patsientide rühmades, kuid enim ilmnes see haiguse süvenemise kõrgeima ohuga patsientidel. Seetõttu võivad arstid haiguse süvenemise madala ohuga patsientide puhul pidada optimaalseks ravistrateegiaks hormoonravi alguse edasilükkamist kuni haiguse süvenemise nähtude ilmnemiseni.
Üldises elulemuses ei täheldatud erinevust 9,7-aastase (mediaan) jälgimisperioodi jooksul 31,4%-lise suremuse korral (riski suhe = 1,01; 95% CI 0,94 kuni 1,09).Vaatamata sellele ilmnesid mõningad kalduvused alarühmiti läbiviidud süvaanalüüsis.
Andmed progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse kohta ajas ekstrakapsulaarselt levinud eesnäärmevähi korral on Kaplan-Meieri meetodil hinnates kokkuvõtlikult esitatud järgmistes tabelites:
Tabel 1. Progressioonivaba elulemus ekstrakapsulaarselt levinud eesnäärmevähi korral 150 mg Casodexiga ravi saanud patsientide alarühmas
Analüüsi rühm Patsiendi- | Suremus | Suremus | Suremus | Suremus | ||
| rühm | (%) | (%) | (%) | (%) | |
|
| 3. raviaastal | 5. raviaastal | 7. raviaastal | 10. raviaastal | |
Jälgimine (n=657) | Casodex, 150mg | 19,7% | 36,3% | 52,1% | 73,2% | |
platseebo | 39,8% | 59,7% | 70,7% | 79,1% | ||
| ||||||
Kiiritusravi | Casodex, 150mg | 13,9% | 33,0% | 42,1% | 62,7% | |
(n=305) | ||||||
platseebo | 30,7% | 49,4% | 58,6% | 72,2% | ||
| ||||||
Radikaalne | Casodex, 150mg | 7,5% | 14,4% | 19,8% | 29,9% | |
prostatektoomia | ||||||
platseebo | 11,7% | 19,4% | 23,2% | 30,9% | ||
(n=1719) | ||||||
|
|
|
|
| ||
Tabel 2. Üldine elulemus ekstrakapsulaarselt levinud eesnäärmevähi korral 150 mg Casodexiga ravi saanud patsientide alarühmas
| Patsiendi- | Suremus | Suremus | Suremus | Suremus | |
Analüüsi rühm | (%) | (%) | (%) | (%) | ||
rühm | ||||||
| 3. raviaastal | 5. raviaastal | 7. raviaastal | 10. raviaastal | ||
|
| |||||
Jälgimine (n=657) | Casodex, 150mg | 14,2% | 29,4% | 42,2% | 65,0% | |
platseebo | 17,0% | 36,4% | 53,7% | 67,5% | ||
| ||||||
Kiiritusravi | Casodex, 150mg | 8,2% | 20,9% | 30,0% | 48,5% | |
(n=305) | ||||||
platseebo | 12,6% | 23,1% | 38,1% | 53,3% | ||
| ||||||
Radikaalne | Casodex, 150mg | 4,6% | 10,0% | 14,6% | 22,4% | |
prostatektoomia | ||||||
platseebo | 4,2% | 8,7% | 12,6% | 20,2% | ||
(n=1719) | ||||||
|
|
|
|
|
Lokaliseerunud haigusega patsientidel ei ilmnenud Casodexi ravi saamisel olulist erinevust progressioonivaba elulemuse osas. Nendel patsientidel, keda oleks alternatiivselt jäetud jälgimisele, ilmnes trend elulemuse vähenemisele võrreldes platseeborühma patsientidega (riski suhe =1,15; 95% CI 1,00 kuni 1,32). Kirjeldatud riski/kasu suhtele tuginedes ei peeta Casodexi ravi lokaliseerunud haigusega patsientide rühmas soovitavaks.
Casodexi efektiivsust ekstrakapsulaarselt levinud metastaseerumata eesnäärmevähiga kohese kastratsiooninäidustusega haigete ravis tõestas ka kahe uuringu kombineeritud analüüs. Nendes uuringutes osales 480 eelnevalt ravimata metastaseerumata (M0) eesnäärmevähiga patsienti.
Versioon 15
Ravimiametis kinnitatud 2017-12
Uuringutes oli üldine suremus 56% ja mediaanselt 6,3-aastase järgimisperioodi jooksul ei tekkinud Casodexi ja kastratsioonravi saanud patsientide rühmas statistiliselt olulist erinevust elulemuse osas (riski suhe = 1,05 [CI 0,81 kuni 1,36]). Siiski ei saa nimetatud ravimeetodeid pidada statistiliselt võrdväärseks.
Kokku 805 ravimata metastaseerunud haigusega (M1) patsiendil läbiviidud kahe uuringu kombineeritud analüüs näitas, et üldise 43%-lise suremuse juures osutus elulemuse põhjal otsustades Casodex vähem efektiivsemaks kui kastratsioon (riskisuhe =1,30 [CI 1,04 kuni 1,65]). Mediaanselt kaheaastase elulemuse juures oli surma saabumise ajas numbriline erinevus 42 päeva (6 nädalat).
Bikalutamiid on ratsemaat, mille antiandrogeenne toime tuleneb peaaegu eranditult R-enantiomeerist.
Farmakokineetilised omadused
Bikalutamiid imendub pärast suukaudset manustamist hästi. Seniste teadmiste kohaselt ei mõjuta samaaegne toidu manustamine oluliselt ravimi biosaadavust. Erinevalt (R)-enantiomeerist, mille poolväärtusaeg plasmas on umbes 1 nädal, eritatakse (S)-enantiomeer organismist kiiresti.
Igapäevase Casodexi kasutamise korral kuhjub (R)-enantiomeer oma pika poolväärtusaja tõttu umbes 10-kordselt. Casodexi igapäevasel manustamisel on (R)-enantiomeeri püsiv plasmakontsentratsioon umbes 22 mcg/ml. Püsiva plasmakontsentratsiooni juures moodustab predominantselt aktiivne (R)- enantiomeer 99% kõigist ringlevatest enantiomeeridest.
(R)-enantiomeeri farmakokineetikat ei mõjuta vanus, neerukahjustus ega kerge kuni mõõdukas maksakahjustus. Mõningate andmete kohaselt eritatakse plasmast (R)-enantiomeeri raske maksakahjustuse korral aeglasemalt.
Bikalutamiid seondub plasmavalkudega (ratsemaat 96%, (R)-enantiomeer >99%) ja metaboliseerub (peamiselt oksüdatsioon ja glükuronisatsioon) olulisel määral. Metaboliidid erituvad enam-vähem võrdsetes kogustes neerude ja sapi kaudu.
Kliinilises uuringus leiti, et R-bikalutamiidi keskmine kontsentratsioon Casodexi 150 mg saavate meeste seemnevedelikus oli 4,9 mcg/ml. Bikalutamiidi kogus, mis suguühte ajal naispartnerile potentsiaalselt üle kantakse, on väike ning võrdub ligikaudu 0,3 mcg/kg. See kogus on väiksem loomkatsetes kindlakstehtud soovimatuid toimeid tekitavast kogusest.
Prekliinilised ohutusandmed
Bikalutamiid on tugevatoimeline antiandrogeen ja erinevate funktsioonidega oksüdaasi induktor loomadel. Selle toimega on seotud sihtorganite muutused, k.a kasvaja tekitamine loomadel. Vastava ensüümi indutseerimist ei ole inimestel täheldatud. Seemnejuhade atroofia on eeldatav antiandrogeenide klassile iseloomulik toime, mida on täheldatud kõikidel uuritud loomaliikidel. 6 kuud kestnud uuringus rottidel (inimestel soovituslikust 50 mg või 150 mg raviannusest vastavalt ligi 1,5- või 0,6-kordses annuses) taandus testikulaarne atroofia 4 kuud pärast annustamise lõpetamist. 12 kuud kestnud uuringus rottidel (inimestel soovituslikust 50 mg või 150 mg raviannusest vastavalt ligi 2- või 0,9-kordses annuses) ei täheldatud taandumist 24 nädalat pärast annustamise lõpetamist. 12- kuulise korduvannustamise järel koertel (inimestel soovituslikust 50 mg või 150 mg raviannusest vastavalt ligi 7- või 3-kordsetes annuses) oli testikulaarse atroofia esinemissagedus pärast 6-kuulist taastumisperioodi ravimit saanud ja kontrollrühma koertel samasugune. Fertiilsuse uuringus rottidel (inimestel soovituslikust 50 mg või 150 mg raviannusest vastavalt ligi 1,5- või 0,6-kordses annuses) suurenes pärast 11-nädalast annustamist koheselt tulemusliku paaritumise aeg isasloomadel, selle taandumist täheldati 7 nädalat pärast annustamise lõpetamist.
FARMATSEUTILISED ANDMED
Abiainete loetelu
Tableti sisu: laktoosmonohüdraat, magneesiumstearaat, povidoon, karboksümetüülamidoon-naatrium. Kate: hüpromelloos, makrogool 300, titaandioksiid.
Versioon 15
Ravimiametis kinnitatud 2017-12
Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
Kõlblikkusaeg
4 aastat.
Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/alumiiniumfoolium blister.
Pakendis 28 tabletti.
Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Erinõuded puuduvad.
MÜÜGILOA HOIDJA
AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Charter Way Macclesfield
Cheshire SK10 2NA Ühendkuningriik
MÜÜGILOA NUMBER
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 8. juuni 2001
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10. juuni 2011
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Detsember 2017
Versioon 15
Ravimiametis kinnitatud 2017-12