RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CABOMETYX 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid CABOMETYX 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid CABOMETYX 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

CABOMETYX 20 mg õhukese polümeerkattega tabletid Üks õhukese polümeerkattega tablett sisaldab kabosantiniib-(S)-maleaati, mis vastab 20 mg kabosantiniibile.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks õhukese polümeerkattega tablett sisaldab 15,54 mg laktoosi.

CABOMETYX 40 mg õhukese polümeerkattega tabletid Üks õhukese polümeerkattega tablett sisaldab kabosantiniib-(S)-maleaati, mis vastab 40 mg kabosantiniibile.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks õhukese polümeerkattega tablett sisaldab 31,07 mg laktoosi.

CABOMETYX 60 mg õhukese polümeerkattega tabletid Üks õhukese polümeerkattega tablett sisaldab kabosantiniib-(S)-maleaati, mis vastab 60 mg kabosantiniibile.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks õhukese polümeerkattega tablett sisaldab 46,61 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerkattega tablett.

CABOMETYX 20 mg õhukese polümeerkattega tabletid Tabletid on kollased, ümmargused ja ilma poolitusjooneta ning tableti ühel küljel on pimetrükk „XL“ ja teisel küljel „20“.

CABOMETYX 40 mg õhukese polümeerkattega tabletid Tabletid on kollased, kolmnurkse kujuga ja ilma poolitusjooneta ning tableti ühel küljel on pimetrükk „XL“ ja teisel küljel „40“.

CABOMETYX 60 mg õhukese polümeerkattega tabletid Tabletid on kollased, ovaalse kujuga ja ilma poolitusjooneta ning tableti ühel küljel on pimetrükk „XL“ ja teisel küljel „60“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Neerurakk-kartsinoom

CABOMETYX on näidustatud kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi monoteraapiaks:

• esimese rea ravina keskmise või kõrge riskiga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1);
• täiskasvanutel pärast eelnenud vaskulaarse endoteeli kasvufaktorile (VEGF) suunatud ravikuuri (vt lõik 5.1).

CABOMETYX kombinatsioonis nivolumabiga on näidustatud esimese rea ravina kaugelearenenud neerurakk- kartsinoomi raviks täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1).

Hepatotsellulaarne kartsinoom CABOMETYX on näidustatud monoteraapiana hepatotsellulaarse kartsinoomi raviks täiskasvanud patsientidele, keda on eelnevalt ravitud sorafeniibiga.

Diferentseerunud kilpnäärme kartsinoom CABOMETYX on näidustatud monoteraapiana lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise diferentseerunud kilpnäärme kartsinoomi raviks täiskasvanud patsientidele, kui haigus ei allu ravile radioaktiivse joodiga või see ei sobi patsientidele, kelle haigus on progresseerunud eelneva süsteemse ravi ajal või pärast seda.

Neuroendokriinsed kasvajad CABOMETYX on näidustatud mitteopereeritava või metastaatilise, kõrgelt diferentseerunud pankreasevälise ja pankrease neuroendokriinse kasvaja raviks täiskasvanud patsientidele, kellel haigus on progresseerunud pärast vähemalt ühte eelnevat süsteemset ravi, mis ei olnud somatostatiini analoogid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi CABOMETYX’iga peab alustama kasvajavastaste ravimite manustamise alal kogenud arst.

Annustamine CABOMETYX'i tabletid ja kabosantiniibi kapslid ei ole bioekvivalentsed ja neid ei tohi kasutada vaheldumisi (vt lõik 5.2).

CABOMETYX monoteraapiana CABOMETYX’i soovitatav annus neerurakk-kartsinoomi, hepatotsellulaarse kartsinoomi, diferentseerunud kilpnäärme kartsinoomi ja neuroendokriinse kasvaja raviks on 60 mg üks kord ööpäevas. Ravi tuleb jätkata seni, kuni patsient saab ravist kliinilist kasu või kuni ilmneb vastuvõetamatu toksilisus.

CABOMETYX kombinatsioonis nivolumabiga esimese rea ravina kaugelearenenud RCC ravis CABOMETYX’i soovitatav annus on 40 mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis nivolumabi infusioonilahusega manustatuna intravenoosselt annuses 240 mg iga 2 nädala järel või 480 mg iga 4 nädala järel või nivolumabi süstelahusega manustatuna subkutaanselt annuses 600 mg iga 2 nädala järel või 1200 mg iga 4 nädala järel. Ravi tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuseni. Ravi nivolumabiga tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni, vastuvõetamatu toksilisuseni või kuni 24 kuu jooksul patsientidel, kellel haigus ei progresseeru (teavet nivolumabi annustamise kohta vt nivolumabi ravimi omaduste kokkuvõttest). Ravi muutus Ravimi kõrvaltoimete esinemise kahtluse korral võib vajalikuks osutuda ravi ajutine katkestamine ja/või annuse vähendamine (vt tabel 1). Kui monoteraapia korral on vajalik annuse vähendamine, on soovitatav vähendada annust 40 mg-le ööpäevas ja seejärel 20 mg-le ööpäevas. CABOMETYX’i manustamisel

kombinatsioonis nivolumabiga on soovitatav vähendada CABOMETYX’i annust 20 mg-ni ööpäevas ning seejärel 20 mg-ni ülepäeviti (teavet nivolumabi soovitatava annuse muutmise kohta vt nivolumabi ravimi omaduste kokkuvõttest). Raviannuste katkestamine on soovitatav CTCAE 3. või kõrgema astme mürgistuste või talumatute 2. astme mürgistuste korral. Annuste vähendamine on soovitatatv kõrvaltoimete puhul, mis püsima jäädes võivad kujuneda raskeks või talumatuks.

Kui patsiendil jääb annuse võtmine vahele, ei tohi võtmata jäänud annust manustada, kui järgmise annuseni jääb vähem kui 12 tundi.

Tabel 1. CABOMETYX’i annuse soovitatav muutmine kõrvaltoimete korral

Kõrvaltoime ja raskusaste Ravi muutus 1. astme ja 2. astme kõrvaltoimed, mis Annuse muutmine ei ole tavaliselt nõutav. on talutavad ja lihtsalt käsitletavad 2. astme kõrvaltoimed, mis on talumatud Katkestage ravi, kuni kõrvaltoime taandub ≤1. astmele. ja ei ole käsitletavad annuse vähendamise või toetava raviga 3. astme kõrvaltoimed (välja arvatud Katkestage ravi, kuni kõrvaltoime taandub ≤1. astmele. kliiniliselt mitteolulised laboratoorsed kõrvalekalded) 4. astme kõrvaltoimed (välja arvatud Katkestage ravi. kliiniliselt mitteolulised laboratoorsed kõrvaltoimed) Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine RCC patsientidel, kes saavad ravi CABOMETYX’i ja nivolumabi kombinatsiooniga ALAT või ASAT aktiivsuse Ravi CABOMETYX’i ja nivolumabiga tuleb katkestada, kuni suurenemine > 3 korda üle normi kõrvaltoimed taanduvad 1. astmeni. ülemise piiri, kuid ≤ 10 korda üle normi ülemise piiri, koos üldbilirubiini sisalduse suurenemisega ≥ 2 korda üle normi ülemise piiri. ALAT või ASAT aktiivsuse Ravi CABOMETYX’i ja nivolumabiga tuleb püsivalt suurenemine > 10 korda üle normi lõpetada. ülemise piiri või > 3 korda üle normi ülemise piiri koos üldbilirubiini sisalduse suurenemisega ≥ 2 korda üle normi ülemise piiri. Märkus. Toksilisuse astmed on vastavuses USA Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide versiooniga 4.0 (NCI-CTCAE v4)

Kooskasutatavad ravimid Samaaegselt kasutatavaid ravimeid, mis on tugevad CYP3A4 inhibiitorid, tuleb kasutada ettevaatusega ning vältida tuleb ravimite, mis on tugevad CYP3A4 indutseerijad, kestvat kooskasutamist (vt lõik 4.4 ja 4.5). Kaaluda tuleb minimaalse või puuduva CYP3A4 indutseerimise või inhibeerimise potentsiaaliga alternatiivse kooskasutatava ravimi valimist.

Erirühmad

Eakad Spetsiaalne annuse korrigeerimine kabosantiniibi kasutamiseks eakatel patsientidel (≥ 65-aastastel) ei ole soovitatud.

Rass Etniline päritolu ei mõjuta annuse kohandamist (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb kabosantiniibi kasutada ettevaatusega. Kabosantiniibi ei soovitata kasutada raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, sest selles populatsioonis ei ole ohutust ja efektiivsust määratud.

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kuna mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientide (Child-Pugh B) kohta on andmeid piiratud hulgal, ei ole võimalik annustamissoovitust anda. Neid patsiente tuleb üldise ohutuse osas hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kuna kliiniline kogemus raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel puudub, ei soovitata kabosantiniibi nendel patsientidel kasutada (vt lõik 5.2).

Südamefunktsiooni kahjustus Südamefunktsiooni kahjustusega patsientide kohta on piiratud andmed. Spetsiaalseid annustamise soovitusi ei ole võimalik anda.

Lapsed Kabosantiniibi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses < 18 aasta ei ole tõestatud. Saadaolevad andmed on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, kuid annustamissoovitusi ei ole võimalik anda.

Manustamisviis CABOMETYX on suukaudseks kasutamiseks. Tabletid tuleb alla neelata tervena, mitte purustatult. Patsiente tuleb juhendada mitte sööma vähemalt 2 tundi enne ja kuni 1 tund pärast CABOMETYX'i võtmist.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuna enamik kõrvaltoimeid ilmnevad ravi varases staadiumis, peab arst patsienti põhjalikult hindama ravi esimese kaheksa nädala jooksul, et tuvastada annuse muutmise vajalikkus. Varased kõrvaltoimed hõlmavad hüpokaltseemiat, hüpokaleemiat, trombotsütopeeniat, hüpertensiooni, palmoplantaarset erütrodüsesteesia sündroomi (PPES), proteinuuriat ja seedetrakti nähte (kõhuvalu, limaskestade põletik, kõhukinnisus, kõhulahtisus, oksendamine).

Kõrvaltoimete kahtluse korral võib vajalik olla ajutine kabosantiniibiga ravi lõpetamine või annuse vähendamine (vt lõik 4.2): Annuse vähendamine ja annustamise katkestamine kõrvaltoime tõttu esines vastavalt 46...67%-l ja 70...84%- l kabosantiniibiga ravitud patsientidest neerurakk-kartsinoomi (METEOR, CABOSUN), hepatotsellulaarse kartsinoomi (CELESTIAL), diferentseeritud kilpnäärmekartsinoomi (COSMIC-311) ja neuroendokriinse

kasvaja (CABINET) monoteraapia kliinilistes uuringutes. Annuse vähendamine kahel korral oli vajalik 9,4...33%-l patsientidest. Mediaanaeg esimese annuse vähendamiseni oli 38...106 päeva ja esimese annustamise katkestamiseni 28...68 päeva. Kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi ravimisel kabosantiniibi ja nivolumabi kombinatsiooniga esimese rea ravina esines kliinilises uuringus (CA2099ER) kõrvaltoime tõttu kabosantiniibi annuse vähendamist ja annustamise katkestamist vastavalt 54,1%-l ja 73,4%-l patsientidest. 9,4%-l patsientidest oli vajalik annuse vähendamine kahel korral. Mediaanaeg esimese annuse vähendamiseni oli 106 päeva ja esimese annustamise katkestamiseni 68 päeva.

Hepatotoksilisus Kabosantiniibiga ravitud patsientidel on sageli tähendatud maksafunktsiooni testides kõrvalekaldeid (suurenenud alaniinaminotransferaasi [ALAT], aspartaataminotransferaasi [ASAT] ja bilirubiini väärtused). Maksafunktsiooni teste (ALAT, ASAT ja bilirubiin) soovitatakse teha enne ravi alustamist kabosantiniibiga ning ravi ajal tuleb patsiente hoolikalt jälgida. Nendel patsientidel, kellel maksafunktsiooni näitajad halvenevad, mida seostatakse kabosantiniibi raviga (st, kui alternatiivsed põhjustajad ei ole teada ), tuleb kohandada annust vastavalt Tabelis 1 toodud juhistele (vt lõik 4.2). Kabosantiniibi kasutamisel kombinatsioonis nivolumabiga kaugelearenenud RCC ravis teatati sagedamini 3. ja 4. astme ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemisest võrreldes kabosantiniibi monoteraapiaga (vt lõik 4.8). Maksaensüümide analüüsid tuleb teha enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal. Järgida tuleb mõlema ravimiga seotud ravijuhiseid (vt lõik 4.2 ja nivolumabi ravimi omaduste kokkuvõte). Harvadel juhtudel on teatatud sapijuha kadumise sündroomist. Kõik juhud on esinenud patsientidel, kes on enne kas ravi kabosantiniibiga või samaaegselt saanud immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitoreid. Kabosantiniib elimineeritakse peamiselt maksa kaudu. Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsiente on soovitav üldise ohutuse osas hoolikalt jälgida (vt ka lõigud 4.2 ja 5.2). Hepaatiline entsefalopaatia tekkis enam kabosantiniibiga ravitud mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh B) patsientidel. Kabosantiniibi ei soovitata kasutada raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh C) patsientidel (vt lõik 4.2).

Hepaatiline entselofalopaatia Hepatotsellulaarse kartsinoomi uuringus (CELESTIAL) teatati hepaatilise entsefalopaatia esinemisest sagedamini kabosantiniibi rühmas kui platseeborühmas. Kabosantiniibi on seostatud kõhulahtisusega, oksendamisega, söögiisu vähenemisega ja elektrolüütide tasakaalu häiretega. Hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidel, kellel esineb maksakahjustus, võivad need mittehepaatilised toimed olla soodustavateks teguriteks hepaatilise entsefalopaatia tekkes. Patsiente tuleb jälgida hepaatilise entsefalopaatia nähtude ja sümptomite osas.

Perforatsioonid ja fistulid Kabosantiniibi kasutamisel on täheldatud tõsiseid seedetrakti perforatsioone ja fistuleid, mõnikord fataalseid. Patsientide, kellel esineb põletikuline soolehaigus (nt Crohni tõbi, haavandiline koliit, peritoniit, divertikuliit või apenditsiit), kellel esineb tuumori infiltratsioon seedetraktis või seedetrakti varasema operatsiooni tüsistused (eeskätt siis, kui seda seostatakse aeglustunud või mittetäieliku paranemisega) sobivust tuleb hoolikalt hinnata enne kabosantiniibiga ravi alustamist ja seejärel hoolega jälgida perforatsioonide ja fistulite sümptomite osas, sh abstsessid ja sepsis. Raviaegne püsiv või korduv kõhulahtisus võib olla pärakufistuli tekke riskifaktoriks. Ravi kabosantiniibiga tuleb katkestada patsientidel, kellel esineb seedetrakti perforatsioon või fistul, mida ei saa piisavalt ravida. Seedetrakti häired Kõhulahtisus, iiveldus/oksendamine, söögiisu vähenemine ja stomatiit/valulik suu on osa kõige sagedamini teatatud seedetrakti kõrvaltoimetest (vt lõik 4.8). Dehüdratsiooni, elektrolüütide tasakaalu häirete ja kaalulanguse vältimiseks tuleb tagada kiire meditsiiniline abi, sealhulgas alustada toetavat ravi antiemeetikumidega, kõhulahtisusevastaste ravimitega või antatsiididega. Kui tõsised seedetrakti kõrvaltoimed esinevad püsivalt või korduvalt, tuleb kaaluda kabosantiniibi annuse katkestamist või vähendamist või püsivalt ravi lõpetamist (vt Tabel 1).

Trombemboolilised nähud Kabosantiniibiga on täheldatud venoosse trombemboolia nähte, sh pulmonaalne emboolia ja arteriaalne trombemboolia, mis on mõnikord fataalse lõppega. Kabosantiniibi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb nende nähtude osas risk või kellel on need nähud varem esinenud. Hepatotsellulaarse kartsinoomi uuringus (CELESTIAL) kabosantiniibiga täheldati portaalveeni tromboosi teket, sealhulgas üks fataalse lõpuga juht. Patsientidel, kellel oli varem esinenud portaalveeni invasioon, oli portaalveeni tromboosi tekkerisk suurem. Ravi kabosantiniibiga tuleb katkestada patsientidel, kellel tekib äge müokardiinfarkt või mõni muu kliiniliselt oluline arteriaalne trombembooliline tüsistus. CABINET-uuringus oli osalejatel, kes said kabosantiniibi, venoosse trombemboolia esinemissagedus pankrease neuroendokriinsete kasvajate (pancreatic neuroendocrine tumor, pNET) kohordis (19%) kõrgem kui pankreaseväliste neuroendokriinsete kasvajate (extra-pancreatic neuroendocrine tumor epNET) kohordis (3,8%). Hemorraagia Kabosantiniibiga on täheldatud rasket hemorraagiat, mõnikord fataalse lõppega. Patsiente, kellel on enne ravi alustamist esinenud rasket hemorraagiat, tuleb enne ravi kabosantiniibiga hoolikalt hinnata. Kabosantiniibi ei tohi manustada patsientidele, kellel on või esineb raske hemorraagia risk. Hepatotsellulaarse kartsinoomi uuringus (CELESTIAL) esines fataalse lõppega hemorraagia juhte rohkem kabosantiniibiga ravitud patsientide rühmas kui platseeborühmas. Raske hemorraagia tekke riskifaktoriteks kaugelearenenud hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidel võivad olla kasvaja invasioon suurtesse veresoontesse ja maksatsirroosi esinemine, mille tagajärjel on tekkinud söögitoru veenilaiendid, portaalne hüpertensioon ja trombotsütopeenia. CELESTIAL uuringusse ei kaasatud patsiente, keda raviti samaaegselt antikoagulantidega või antiagregantidega. Uuringusse ei kaasatud ka patsiente, kellel esinesid ravimata või mittetäielikult ravitud veenilaiendid, mis veritsesid või olid kõrge verejooksu tekkeriskiga. Uuringus, milles uuriti kabosantiniibi ja nivolumabi kombinatsiooni RCC esimese valiku ravis (CA2099ER), välistati patsiendid, kes said terapeutilises annuses antikoagulante.

Aneurüsmid ja arteridissektsioonid VEGF-raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja/või arteridissektsioonide teket. Enne kabosantiniibi kasutamist, tuleb riskiteguritega patsientidel (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) seda riski hoolikalt hinnata.

Trombotsütopeenia Hepatotsellulaarse kartsinoomi uuringus (CELESTIAL), diferentseerunud kilpnäärme kartsinoomi uuringus (COSMIC-311) ja neuroendokriinse kasvaja uuringus (CABINET) teatati trombotsütopeeniast ja trombotsüütide arvu vähenemisest. Kabosantiniibiga ravi ajal tuleb jälgida trombotsüütide taset ning annust tuleb kohandada vastavalt trombotsütopeenia raskusastmele (vt tabel 1).

Haava tüsistused Kabosantiniibiga on täheldatud haava tüsistusi. Võimalusel tuleb kabosantiniibiga ravi peatada vähemalt 28 päeva enne plaanilist operatsiooni, sh stomatoloogilist operatsiooni või invasiivset stomatoloogilist protseduuri. Otsus jätkata kabosantiniibiga raviga pärast operatsiooni peab põhinema haava küllaldase paranemise kliinilisel otsusel. Kabosantiniibiga ravi tuleb katkestada patsientidel, kelle haava paranemise tüsistused nõuavad meditsiinilist sekkumist. Hüpertensioon Kabosantiniibi kasutamisel on täheldatud hüpertensiooni, sealhulgas hüpertensiivset kriisi. Enne kabosantiniibiga ravi alustamist peab vererõhk olema kontrolli all. Pärast kabosantiniibiga ravi alustamist tuleb regulaarselt jälgida vererõhku ning vastavalt vajadusele ravida sobiliku antihüpertensiivse raviga. Antihüpertensiivsete ravimite kasutamisele vaatamata püsiva hüpertensiooni puhul tuleb kabosantiniibiga ravi katkestada kuni vererõhk saadakse kontrolli alla ning seejärel võib ravi jätkata vähendatud annusega. Kabosantiniibiga ravi tuleb katkestada, kui hüpertensioon on raske ja püsiv hoolimata vererõhu ravist ja kabosantiniibi annuse vähendamisest. Hüpertensiivse kriisi korral tuleb kabosantiniibravi katkestada.

Südamepuudulikkus Kabosantiniibiga on seostatud suurenenud südamepuudulikkuse riski. Seda riski võivad süvendada kabosantiniibi sagedased kõrvaltoimed (nt hüpertensioon, hüpotüreoidism ja arteriaalse tromboosi juhtumid),

mis võivad viia südamepuudulikkuse tekkeni. Patsiente tuleb kogu ravi vältel jälgida südamepuudulikkuse nähtude ja sümptomite suhtes. Nende kõrvaltoimetega tuleb viivitamatult tegeleda; vajadusel tuleb kaaluda annuse katkestamist ja/või kohandamist (vt lõik 4.2) ning TKI-ravi tuleb lõpetada patsientidel, kellel tekib raske südamepuudulikkus. Osteonekroos Kabosantiniibi kasutamisel on täheldatud lõualuu osteonekroosi (LON). Enne ravi alustamist kabosantiniibiga ning perioodiliselt ravi kestel tuleb teostada suuõõne uuring. Patsientidele tuleb jagada soovitusi suuhügieeni osas. Võimalusel tuleb ravi kabosantiniibiga peatada vähemalt 28 päeva enne plaanilist stomatoloogilist operatsiooni või invasiivset stomatoloogilist protseduuri. LON-iga seostatavaid aineid, nagu näiteks bisfosfonaate, saavate patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik. Katkestage ravi kabosantiniibiga patsientidel, kellel esineb LON-i.

Palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom Kabosantiniibiga on täheldatud palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroomi (PPES). Kui PPES on raske, tuleb kaaluda kabosantiniibiga ravi katkestamist. Ravi kabosantiniibiga tuleb uuesti alustada väiksema annusega, kui PPES on taandunud 1. astmele.

Proteinuuria Kabosantiniibi kasutamisel on täheldatud proteinuuriat. Valgusisaldust uriinis tuleb kabosantiniibiga ravi ajal regulaarselt jälgida. Kabosantiniibiga ravi tuleb katkestada patsientidel, kellel tekib nefrootiline sündroom.

Posterioorse pöörduva leukoentsefalopaatia sündroom Kabosantiniibi kasutamisel on täheldatud posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomi (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES). Selle sündroomi olemasolu tuleb kaaluda kõigil patsientidel, kellel esinevad mitmed sümptomid, sh epileptilised hood, peavalu, nägemishäired, segasusseisund või muutunud vaimne seisund. Kabosantiniibiga ravi tuleb katkestada PRES-tunnustega patsientidel.

QT- intervalli pikenemine Patsientidel, kellel on esinenud QT-intervalli pikenemist, kes võtavad antiarütmikume või kellel esineb juba varasemast mõni oluline südamehaigus, bradükardia või elektrolüütide häired, tuleb kabosantiniibi kasutada ettevaatusega. Kabosantiniibi kasutamisel tuleb kaaluda perioodilist EKG tegemist ja elektrolüütide (seerumi kaltsium, kaalium ja magneesium) jälgimist ravi ajal.

Kilpnäärme talitluse häire Kilpnäärme talitluse analüüside võtmine on soovitatav kõikidelt patsientidelt. Patsiente, kellel esineb ravieelselt kilpnäärme ala- või ületalitlus, tuleb enne kabosantiniibiga ravi alustamist ravida vastavalt tavapärasele meditsiinilisele praktikale. Kabosantiniibiga ravi ajal tuleb kõiki patsiente regulaarselt jälgida kilpnäärme talitluse häire suhtes. Patsiente, kellel tekib kilpnäärme talitluse häire, tuleb ravida vastavalt tavapärasele meditsiinilisele praktikale. Biokeemiliste laboratoorsete uuringute kõrvalekalded Kabosantiniibi seostatakse elektrolüütide tasakaalu häirete suurenenud tekkesagedusega (sealhulgas hüpo- ja hüperkaleemia, hüpomagneseemia, hüpokaleemia, hüponatreemia). Kilpnäärme vähiga patsientidel on kabosantiniibiga ravi korral täheldatud sagedasemat ja raskema kuluga hüpokaltseemia (3. ja 4. raskusaste) teket võrreldes teiste vähiga patsientidega. Kabosantiniibiga ravi ajal on soovitav jälgida biokeemilisi näitajaid ja vajadusel tuleb alustada asendusravi, vastavalt standardsele kliinilisele praktikale. Hepaatilise entsefalopaatia juhud hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidel võivad olla seotud elektrolüütide tasakaalu häirete tekkega. Püsivate või korduvate oluliste kõrvalekallete korral tuleb kaaluda kabosantiniibi annuse katkestamist või vähendamist või püsivalt ravi lõpetamist (vt tabel 1).

CYP3A4 indutseerijad ja inhibiitorid Kabosantiniib on CYP3A4 substraat. Kabosantiniibi samaaegne manustamine koos tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga põhjustas kabosantiniibi plasmakontsentratsiooni suurenemist. Manustades kabosantiniibi koos ainetega, mis on tugevad CYP3A4 inhibiitorid, tuleb olla ettevaatlik. Kabosantiniibi samaaegne manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas kabosantiniibi

plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb vältida koos kabosantiniibiga tugevate CYP3A4 indutseerijate kestvat manustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.5). P-glükoproteiini substraadid

Kahesuunalises analüüsisüsteemis, kus kasutati MDCK-MDR1 rakke, oli kabosantiniib P-glükoproteiini (P-gp) transpordi aktiivsuse inhibiitor (IC = 7,0 μM), aga mitte substraat. Seega võib kabosantiniibil olla koosmanustamisel P-gp substraatide plasmakontsentratsioone suurendav potentsiaal. Patsiente tuleb hoiatada kabosantiniibi võtmise ajal P-gp substraatide kasutamise suhtes (nt feksofenadiin, aliskireen, ambirisentaan, dabigatraan-etaksilaat, digoksiin, kolhitsiin, maravirok, posakonasool, ranolasiin, saksagliptiin, sitagliptiin, talinolool, tolvaptaan) (vt lõik 4.5). MRP2 inhibiitorid MRP2 inhibiitorite manustamine võib põhjustada kabosantiniibi plasmakontsentratsiooni tõusu. Seega tuleb samaaegsel MRP2 inhibiitorite kasutamisel (nt tsüklosporiin, efaviirents, emtritsitabiin) olla ettevaatlik (vt lõik 4.5). Abiaine

Laktoos Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju kabosantiniibile

CYP3A4 inhibiitorid ja indutseerijad Tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli (400 mg ööpäevas 27 päeva jooksul) manustamine tervetele vabatahtlikele vähendas kabosantiniibi kliirensit (29% võrra) ning suurendas ühekordse annuse järgset kabosantiniibi plasmakontsentratsiooni (AUC) 38% võrra. Seega tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt ritonaviir, itrakonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, greipfruudi mahl) manustamisele koos kabosantiniibiga suhtuda ettevaatusega.

Tugeva CYP3A4 indutseerija, rifampitsiini (600 mg ööpäevas 31 päeva jooksul) manustamine tervetele vabatahtlikele suurendas kabosantiniibi kliirensit (4,3 korda) ning vähendas ühekordse annuse järgset kabosantiniibi plasmakontsentratsiooni (AUC) 77% võrra. Tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või liht-naistepuna [Hypericum perforatum] sisaldavad taimsed preparaadid) kestvat manustamist koos kabosantiniibiga tuleb seetõttu vältida.

Mao pH-d muutvad ained Prootonpumba inhibiitori (PPI) esomeprasooli (40 mg ööpäevas 6 päeva vältel) koosmanustamine 100 mg kabosantiniibi ühekordse annusega tervetele vabatahtlikele ei põhjustanud kliiniliselt olulist toimet kabosantiniibi plasmakontsentratsioonile (AUC). Kui mao pH-d muutvaid aineid (st PPI-d, H2-retseptori antagonistid ja antatsiidid) manustatakse koos kabosantiniibiga, ei ole annuse kohandamine näidustatud.

MRP2 inhibiitorid In vitro andmed näitavad, et kabosantiniib on MRP2 substraat. Seega võib MRP2 inhibiitorite manustamine põhjustada kabosantiniibi plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Sappi siduvad ained Sappi siduvad ained nagu kolestüramiin ja kolestageel võivad olla kabosantiniibiga koostoimes ja mõjutada absorptsiooni (või reabsorptsiooni), põhjustades võimalikku kontsentratsiooni vähenemist (vt lõik 5.2). Nende võimalike koostoimete kliiniline tähendus ei ole teada. Kabosantiniibi toime teistele ravimitele Kabosantiniibi toimet kontratseptiivide farmakokineetikale ei ole uuritud. Kuna kontratseptiivide toime ei pruugi samasuguseks jääda, on soovitatav kasutada lisakontratseptsiooni, näiteks barjääri meetodit. Kabosantiniibi toimet varfariini farmakokineetikale ei ole uuritud. Koostoimed varfariiniga on võimalikud. Niisuguse kombinatsiooni puhul tuleb jälgida INR väärtusi.

P-glükoproteiini substraadid Kahesuunalises analüüsisüsteemis, kus kasutati MDCK-MDR1 rakke, oli kabosantiniib P-gp transpordi aktiivsuse inhibiitor (IC = 7,0 μM), aga mitte substraat. Seega võib kabosantiniibil olla koosmanustamisel P-gp substraatide plasmakontsentratsioone suurendav potentsiaal. Patsiente tuleb hoiatada P-gp substraatide (nt feksofenadiin, aliskireen, ambrisentaan, dabigatraan-eteksilaat, digoksiin, kolhitsiin, maravirok, posakonasool, ranolasiin, saksagliptiin, sitagliptiin, talinolool, tolvaptaan) võtmise suhtes kabosantiniibiga ravi ajal.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Rasestumisvõimelistele naistele tuleb soovitada kabosantiniibiga ravi ajal rasestumist vältida. Rasestumist peavad vältima ka kabosantiniibi võtvate meespatsientide naispartnerid. Nii mees- ja naispatsiendid kui ka nende partnerid peavad ravi ajal ja vähemalt 4 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist kasutama tõhusaid kontratseptsiooni meetodeid. Kuna suukaudsed kontratseptiivid ei pruugi kuuluda „efektiivsete kontratseptsiooni meetodite“ hulka, tuleb nende kasutamist kombineerida teise meetodiga, näiteks barjääri meetodiga (vt lõik 4.5).

Rasedus Kabosantiniibi kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole uuringuid läbi viidud. Loomkatsetega on näidatud embrüofetaalset ja teratogeenset toimet (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada. Kabosantiniibi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul kui naise kliiniline seisund vajab ravi kabosantiniibiga.

Imetamine Ei ole teada, kas kabosantiniibi ja/või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Võimaliku kahju tõttu imikule peavad emad kabosantiniibiga ravi ajaks ja vähemalt 4 kuuks pärast selle lõpetamist imetamise katkestama.

Fertiilsus Puuduvad andmed inimeste fertiilsuse kohta. Mittekliiniliste ohutust puudutavate leidude alusel võib ravi kabosantiniibiga ohustada nii meeste kui ka naiste fertiilsust (vt lõik 5.3). Nii meestele kui ka naistele tuleb soovitada enne ravi algust küsida nõu ning kaaluda fertiilsuse säilitamist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kabosantiniib mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kabosantiniibiga on seostatud kõrvaltoimeid, nagu näiteks väsimus ja nõrkus. Seega tuleb autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel soovitada ettevaatlikkust.

4.8 Kõrvaltoimed

Kabosantiniib monoteraapiana Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad kabosantiniibiga seotud rasked kõrvaltoimed (≥1% juhtudest) neerurakk-kartsinoomiga patsientidel on pneumoonia, kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, hüpertensioon, emboolia, hüponatreemia,

kopsuemboolia, oksendamine, dehüdratsioon, väsimus, asteenia, söögiisu vähenemine, süvaveenitromboos, pearinglus, hüpomagneseemia ja palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom (PPES). Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidel (≥1% juhtudest) on hepaatiline entsefalopaatia, asteenia, väsimus, PPES, kõhulahtisus, hüponatreemia, oksendamine, kõhuvalu ja trombotsütopeenia.

Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed diferentseerunud kilpnäärme kartsinoomiga patsientidel (≥1% juhtudest) on kõhulahtisus, pleuraefusioon, kopsupõletik, kopsuemboolia, hüpertensioon, aneemia, süvaveenitromboos, hüpokaltseemia, lõualuu osteonekroos, valu, PPES, oksendamine ja neerukahjustus.

Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed neuroendokriinse kasvajaga patsientidel (esinemissagedus ≥1%) on hüpertensioon, väsimus, kopsuemboolia, oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus ja emboolia.

Erinevate raskusastmetega kõige sagedamad kõrvaltoimed (esinesid vähemalt 25%-l patsientidest) neerurakk-kartsinoomi, hepatotsellulaarse kartsinoomi, diferentseeritud kilpnäärmekartsinoomi ja neuroendokriinse kasvajaga patsientidel olid kõhulahtisus, väsimus, iiveldus, söögiisu vähenemine, PPES ja hüpertensioon.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis Kõrvaltoimete koondandmed, mis on teatatud kabosantiniibi monoteraapia käigus neerurakk-kartsinoomiga, hepatotsellulaarse kartsinoomiga, diferentseerunud kilpnäärme kartsinoomiga ja neuroendokriinse kasvajaga patsientidel (n=1355) või kabosantiniibi turuletulekujärgse kasutamise käigus on esitatud tabelis 2. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemide klasside ja esinemissageduste järgi. Sagedused põhinevad kõigil astmetel ning on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg- ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Iga esinemissageduse grupi piires on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.

Tabel 2 Kliinilises uuringus või turuletulekujärgse kasutamise käigus monoteraapiana kabosantiniibiga ravitud patsientidel teatatud kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Abstsess, pneumoonia Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage aneemia, trombotsütopeenia Sage neutropeenia, lümfopeenia Endokriinsüsteemi häired Väga sage hüpotüreoos Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage vähenenud söögiisu, hüpomagneseemia, hüpokaleemia, hüpoalbumineemia, Sage dehüdratsioon, hüpofosfateemia, hüponatreemia, hüperkaleemia, Närvisüsteemi häired Väga sage düsgeusia, peavalu, pearinglus Sage perifeerne neuropaatiaa Aeg-ajalt krambid, tserebrovaskulaarne sündmus, posterioorse pöörduva Kõrva ja labürindi kahjustused Sage tinnitus Südame häired Aeg-ajalt äge müokardiinfarkt, südamepuudulikkus Vaskulaarsed häired Väga sage hüpertensioon, hemorraagiab* Sage venoosne tromboosc, hüpotensioon, emboolia Aeg-ajalt hüpertensiivne kriis, arteriaalne tromboos, arteriaalne emboolia Teadmata aneurüsmid ja arteridissektsioonid

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düsfoonia, hingeldus, köha Sage kopsuemboolia, allergiline riniit Aeg-ajalt pneumotooraks Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus*, iiveldus, oksendamine, stomatiit, kõhukinnisus, kõhuvalu, Sage seedetrakti perforatsioon*g, pankreatiit, fistul*, gastroösofageaalne Aeg-ajalt glossodüünia Maksa ja sapiteede häired Sage hepaatiline entsefalopaatia* Aeg-ajalt kolestaatiline hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom, löövef Sage pruuritus, alopeetsia, kuiv nahk, dermatiit, juukse värvi muutused, Teadmata kutaanne vaskuliit Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage valu jäsemetes, artralgia Sage lihasspasmid Aeg-ajalt lõualuu osteonekroos Neerude ja kuseteede häired Sage proteinuuria Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus, limaskestade põletik, asteenia, perifeerne turse Uuringudd Väga sage kaalulangus, seerumi ALAT aktiivsuse suurenemine, ASAT aktiivsuse Sage GGT aktiivsuse suurenenmine, vere kreatiniini sisalduse suurenemine, Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Aeg-ajalt haava komplikatsioonide *Lisateabe saamiseks vt lõik 4.8 Valitud kõrvaltoimete kirjeldus a sealhulgas polüneuropaatia; perifeerne neuropaatia on peamiselt sensoorne bSealhulgas epistaksis, mis on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime c Venoosne tromboos, sealhulgas süveveenitromboos d Vastavalt teatatud kõrvaltoimetele e Paranemise halvenemine, sisselõike koha komplikatsioonid ja haava avanemine f Lööve on ühendtermin, mis hõlmab dermatiiti, aknetaolist dermatiiti, bulloosset dermatiiti, eksfoliatiivset löövet, erütematoosset löövet, follikulaarset löövet, makuloosset löövet, makulopapuloosset löövet, papuloosset löövet, sügelevat löövet ja naha kõrvaltoimeid g On teatatud surmaga lõppenud juhtudest Kabosantiniibi ja nivolumabi kombinatsioon neerurakk-kartsinoomi esimese valiku ravis Ohutusprofiili kokkuvõte Kui kabosantiniibi manustatakse kombinatsioonis nivolumabiga, lugege enne ravi alustamist nivolumabi ravimi omaduste kokkuvõtet. Täiendavat teavet nivolumabi ohutusprofiili kohta lugege nivolumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Neerurakk-kartsinoomi ravimisel 40 mg kabosantiniibiga üks kord ööpäevas koos 240 mg nivolumabiga iga 2 nädala järel (n =320) ning minimaalse jälgimisajaga 16 kuud, olid kõige sagedamini esinevateks rasketeks kõrvaltoimeteks (esinemissagedus ≥1%) kõhulahtisus, pneumoniit, kopsuemboolia, kopsupõletik, hüponatreemia, palavik, neerupealiste puudulikkus, oksendamine, dehüdratsioon.

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed (≥25%) olid kõhulahtisus, väsimus, palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom, stomatiit, lihaste ja luustiku valu, hüpertensioon, lööve, hüpotüreoos, söögiisu vähenemine, iiveldus, kõhuvalu. Enamus kõrvaltoimetest olid kerged kuni mõõdukad (1. või 2. aste). Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis Kabosantiniibi ja nivolumabi kombinatsiooni kliiniliste uuringute käigus tuvastatud kõrvaltoimed on MedDRA organsüsteemide klasside ja esinemissageduste järgi esitatud tabelis 3. Sagedused põhinevad kõigil astmetel ning on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3 Kõrvaltoimed kabosantiniibi ja nivolumabi kombinatsiooni kasutamisel Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage ülemiste hingamisteede infektsioon Sage kopsupõletik Vere ja lümfisüsteemi häired Sage eosinofiilia Immuunsüsteemi häired Sage ülitundlikkus (sh anafülaktiline reaktsioon) Väga sage infusiooniga seotud ülitundlikkusreaktsioon Endokriinsüsteemi häired Väga sage hüpotüreoos, hüpertüreoos Sage neerupealiste puudulikkus Aeg-ajalt hüpofüsiit, türeoidiit Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage vähenenud söögiisu Sage dehüdratsioon Närvisüsteemi häired Väga sage düsgeusia, pearinglus, peavalu

Sage perifeerne neuropaatia Aeg-ajalt autoimmuunne entsefaliit, Guillain-Barré sündroom, müasteenia Kõrva ja labürindi kahjustused Sage tinnitus Silma kahjustused Sage kuivsilmsus, hägune nägemine Aeg-ajalt uveiit Südame häired Sage kodade virvendusarütmia, tahhükardia Aeg-ajalt müokardiinfarkt Vaskulaarsed häired Väga sage hüpertensioon Sage tromboosa Aeg-ajalt arteriaalne emboolia Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düsfoonia, hingeldus, köha Sage pneumoniit, kopsuemboolia, epistaksis, pleuraefusioon Aeg-ajalt pneumotooraks Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus*, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, stomatiit, kõhuvalu, Sage koliit, gastriit, suu valu, suukuivus, hemorroidid Aeg-ajalt pankreatiit, peensoole perforatsioonb, glossodüünia Maksa ja sapiteede häired

Sage hepatiit Teadmata sapijuha kadumise sündroomc Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom, lööved, pruuritus Sage alopeetsia, kuiv nahk, erüteem, juukse värvi muutused Aeg-ajalt psoriaas, urtikaaria Teadmata kutaanne vaskuliit Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihaste ja luustiku value, artralgia, lihasspasmid Sage artriit Aeg-ajalt müopaatia, lõualuu osteonekroos, fistul Neerude ja kuseteede häired Väga sage proteinuuria Sage neerupuudulikkus, äge neerukahjustus Aeg-ajalt nefriit Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus, palavik, turse Sage valu, rinnavalu Uuringudf Väga sage seerumi ALAT aktiivsuse suurenemine, ASAT aktiivsuse suurenemine, Sage vere kolesteroolisisalduse suurenemine, triglütseriidide sisalduse Tabelis 3 esitatud kõrvaltoimete sagedused ei pruugi olla täielikult omistatavad kabosantiniibile üksi, kuid võivad olla seotud kaasuva haigusega või nivolumabi samaaegse kasutamisega. a Tromboos on ühendtermin, mis hõlmab portaalveeni tromboosi, kopsuveeni tromboosi, aordi tromboosi, arteriaalset tromboosi, süvaveenitromboosi, vaagnaveeni tromboosi, vena cava tromboosi, venoosset tromboosi, jäseme venoosset tromboosi b Teatatud on surmajuhtudest c Koos eelneva või samaaegse immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitoritega kasutamisega d Lööve on ühendtermin, mis hõlmab dermatiiti, aknetaolist dermatiiti, bulloosset dermatiiti, eksfoliatiivset löövet, erütematoosset löövet, follikulaarset löövet, makuloosset löövet, makulopapuloosset löövet, papuloosset löövet, sügelevat löövet ja naha kõrvaltoimeid e Lihaste ja luustiku valu on ühendtermin, mis hõlmab seljavalu, luuvalu, lihaste ja luustiku valu rinnapiirkonnas, lihaste ja luustiku ebamugavustunnet, müalgiat, kaelavalu, valu jäsemetes, lülisamba valu f Laborianalüüside terminite sagedused peegeldavad patsientide osakaalu, kellel tekkisid laboratoorsete algväärtustega võrreldes halvenemised, välja arvatud kehakaalu langus, kolesteroolisisalduse suurenemine veres ja triglütseriidid sisalduse suurenemine veres

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Järgmiste kõrvaltoimete andmed pärinevad patsientidelt, kes said neerurakk-kartsinoomi (renal cell carcinoma, RCC) kesksetes uuringutes suukaudselt monoteraapiana CABOMETYX'i 60 mg üks kord ööpäevas pärast eelnevat VEGF-sihtmärkravi ja eelneva ravita neerurakk-kartsinoomi korral, pärast eelnevat süsteemset ravi hepatotsellulaarse kartsinoomi korral, diferentseerunud kilpnäärme patsientidelt, kellel see ei allu ravile radioaktiivse joodiga või ei ole sobilik või kelle haigus on progresseerunud pärast eelnevat süsteemset ravi, progresseeruva neuroendokriinse kasvaja korral pärast eelnevat süsteemset ravi või patsientidelt, kes said kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi esimese valiku ravina suukaudselt CABOMETYX'i 40 mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis nivolumabiga (vt lõik 5.1).

Seedetrakti perforatsioon (vt lõik 4.4) Neerurakk-kartsinoomi uuringus (METEOR) teavitati seedetrakti perforatsioonidest 0,9% (3/331) kabosantiniibiga ravitud RCC patsientidest. Kõrvaltoimed kuulusid 2. või 3. raskusastme alla. Algusaja mediaan oli 10 nädalat. Eelneva ravita neerurakk-kartsinoomi uuringutes (CABOSUN), teavitati seedetrakti perforatsioonidest 2,6% (2/78) kabosantiniibiga ravitud patsientidest. Kõrvaltoimed kuulusid 4. ja 5. raskusastme alla. Hepatotsellulaarse kartsinoomi uuringus (CELESTIAL) teatati seedetrakti perforatsioonidest 0,9% (4/467) kabosantiniibiga ravitud patsientidest. Kõik kõrvaltoimed kuulusid 3. või 4. raskusastme alla. Algusaja mediaan oli 5,9 nädalat. Diferentseerunud kilpnäärme kartsinoomi uuringus (COSMIC-311) teatati 4. raskusastme seedetrakti perforatsioonist ühel kabosantiniibiga ravitud patsiendil (0,6%) ja see tekkis pärast 14 nädalast ravi. Neuroendokriinse kasvaja uuringus (CABINET) teatati seedetrakti perforatsioonidest 1,3%-l kabosantiniibiga ravitud patsientidest (3/227). Kõrvaltoimed kuulusid 3., 4. ja 5. raskusastme alla. Algusaja mediaan oli 21,6 nädalat. Kasutamisel kombinatsioonis nivolumabiga RCC esimese valiku ravina (CA2099ER) esines seedetrakti perforatsioone 1,3%-l (4/320) ravitud patsientidest. Üks juht oli 3. astme kõrvaltoime, 2 juhtu olid 4. astme ning üks juht 5. astme (surmaga lõppenud) kõrvaltoimed. Fataalsed perforatsioonid esinesid kabosantiniibi kliinilises programmis. Hepaatiline entsefalopaatia (vt lõik 4.4) Hepatotsellulaarse kartsinoomi uuringus (CELESTIAL) teatati 5,6% (26/467) kabosantiniibiga ravitud patsiendil hepaatilisest entsefalopaatiast (hepaatiline entsefalopaatia, entsefalopaatia, hüperammoneemiline entsefalopaatia); 3. kuni 4. raskusastme alla kuulus 2,8% kõrvaltoimetest ja üks (0,2%) kõrvaltoime kuulus 5. raskusastme alla. Algusaja mediaan oli 5,9 nädalat. Neuroendokriinse kasvaja uuringus (CABINET) teatati maksa entsefalopaatiast 0,9%-l kabosantiniibiga ravitud patsientidest (2/227); esines üks 3. raskusastme tüsistus (0,4%), mille algusaja mediaan oli 14,3 nädalat. Neerurakk-kartsinoomi uuringutes (METEOR, CABOSUN ja CA2099ER) ja diferentseerunud kilpnäärme kartsinoomi uuringutes (COSMIC-311) ei teatatud ühestki hepaatilise entsefalopaatia juhust.

Kõhulahtisus (vt lõik 4.4) Neerurakk-kartsinoomi uuringus (METEOR) teatati 74% (245/331) kabosantiniibiga ravitud neerurakk- kartsinoomiga patsiendil kõhulahtisuse esinemisest; 3. kuni 4. raskusastme alla kuulus 11% kõrvaltoimetest. Algusaja mediaan oli 4,9 nädalat. Eelneva ravita neerurakk-kartsinoomi uuringus (CABOSUN), teatati 73% (57/78) kabosantiniibiga ravitud patsiendil kõhulahtisuse esinemisest; 3. kuni 4. raskusastme alla kuulus 10% kõrvaltoimetest. Hepatotsellulaarse kartsinoomi uuringus (CELESTIAL) teatati 54% (251/467) kabosantiniibiga ravitud patsiendil kõhulahtisuse esinemisest; 3. kuni 4. raskusastme alla kuulus 9,9% kõrvaltoimetest. Kõikide kõrvaltoimete algusaja mediaan oli 4,1 nädalat. Kõhulahtisuse tõttu tuli annust muuta, ravi katkestada ja ravi lõpetada vastavalt 84/467 (18%), 69/467 (15%) ja 5/467 (1%) patsientidest. Diferentseerunud kilpnäärme kartsinoomi uuringus (COSMIC-311) teatati 62% (105/170) kabosantiniibiga ravitud patsiendil kõhulahtisuse esinemisest; 3. kuni 4. raskusastme alla kuulus 7,6% kõrvaltoimetest. Kõhulahtisuse tõttu tuli annust vähendada ja ravi katkestada vastavalt 24/170 (14%) ja 36/170 (21%) patsientidest. Neuroendokriinse kasvaja uuringus (CABINET) teatati kõhulahtisusest 63%-l kabosantiniibiga ravitud patsientidest (144/227); 3. raskusastme kõrvaltoimeid esines 8,4%-l, 4. raskusastme kõrvaltoimeid ei esinenud. 3. raskusastme kõrvaltoimete algusaja mediaan oli 5,1 nädalat. Kasutamisel kombinatsioonis nivolumabiga RCC esimese valiku ravina (CA2099ER) esines kõhulahtisust 64,7% (207/320) ravitud patsientidest; 3.ja 4. astme kõrvaltoimeid oli 8,4% (27/320). Kõikide kõrvaltoimete algusaja mediaan oli 12,9 nädalat. Annuse edasilükkamist või vähendamist esines 26,3%-l (84/320) ja ravi katkestamist 2,2%-l (7/230) kõhulahtisusega patsientidest. Fistulid (vt lõik 4.4) Neerurakk-kartsinoomi uuringus (METEOR) teavitati fistulitest 1,2% (4/331) kabosantiniibiga ravitud patsientidest ja see hõlmas pärakufistuleid 0,6% (2/331) kabosantiniibiga ravitud patsientidest. Üks

kõrvaltoime oli 3. astme, ülejäänud 2. astme kõrvaltoimed. Algusaja mediaan oli 30,3 nädalat. Eelneva ravita neerurakk-kartsinoomi uuringutes (CABOSUN), ei teavitatud fistulite tekkest. Hepatotsellulaarse kartsinoomi uuringus (CELESTIAL) teatati 1,5% (7/467) hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidel fistulite esinemisest. Algusaja mediaan oli 14 nädalat. Diferentseerunud kilpnäärme kartsinoomi uuringus (COSMIC-311) teatati fistulite (kaks anaalset ja üks farüngeaalne fistul) esinemisest 1,8%-l (3/170) kabosantiniibiga ravitud patsientidest. Neuroendokriinse kasvaja uuringus (CABINET) teatati fistulitest (kaks anaal- ja üks sapijuhade fistul) 1,3%- l (3/227) kabosantiniibiga ravitud patsientidest. Anaalfistuli juhtumid olid 1. ja 3. raskusastme, sapijuhade fistul oli 2. raskusastme kõrvaltoime. Algusaja mediaan oli 19,3 nädalat. Kasutamisel kombinatsioonis nivolumabiga RCC esimese valiku ravina (CA2099ER) esines fistuleid 0,9% (3/320) ravitud patsientidest ning need olid 1. astme kõrvaltoimed. Kabosantiniibi kliinilises programmis esines fataalse lõppega fistuleid. Hemorraagia (vt lõik 4.4) Neerurakk-kartsinoomi uuringus (METEOR) oli raskete hemorraagiliste kõrvaltoimete esinemissagedus (≥ 3. aste) 2,1% (7/331) kabosantiniibiga ravitud RCC patsientidest. Algusaja mediaan oli 20,9 nädalat. Eelneva ravita neerurakk-kartsinoomi uuringutes (CABOSUN), oli raskete hemorraagiliste kõrvaltoimete esinemissagedus (≥ 3. aste) 5,1% (4/78) kabosantiniibiga ravitud RCC patsientidest. Hepatotsellulaarse kartsinoomi uuringus (CELESTIAL) esines raske hemorraagia juhte (raskusaste ≥ 3) 7,3% (34/467) kabosantiniibiga ravitud patsientidest. Algusaja mediaan oli 9,1 nädalat. Kasutamisel kombinatsioonis nivolumabiga RCC esimese valiku ravina (CA2099ER) esines 3. ja suurema raskusastmega hemorraagiat 1,9% (6/320) ravitud patsientidest. Diferentseerunud kilpnäärme kartsinoomi uuringus (COSMIC-311) esines raske hemorraagia juhte (raskusaste ≥ 3) 2,4% (4/170) kabosantiniibiga ravitud patsientidest. Algusaja mediaan oli 11,5 nädalat. Neuroendokriinse kasvaja uuringus (CABINET) esines raske hemorraagia juhte (raskusaste ≥ 3) 1,8% (4/227) kabosantiniibiga ravitud patsientidest. Algusaja mediaan oli 14,1 nädalat. Kabosantiniibi kliinilises programmis esines fataalse lõppega hemorraagiaid.

Posterioorse pöörduva leukoentsefalopaatia sündroom (PRES) (vt lõik 4.4) METEOR’i, CABOSUN’i, CA2099ER või CELESTIAL uuringutes ei teatatud ühestki RPLS-i juhtumist, kuid RPLS-ist on teavitatud ühel patsiendil diferentseeritud kilpnäärme kartsinoomi uuringus (COSMIC-311) ja ühel patsiendil neuroendokriinse kasvaja uuringus (CABINET). PRES-i on harva kirjeldatud teistes kliinilistes uuringutes (2 patsiendil/4872-st; 0,04%).

Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine patsientidel, kes saavad ravi kabosantiniibi ja nivolumabi kombinatsiooniga RCC ravis Eelnevalt ravimata RCC patsientidega läbiviidud uuringus, mille käigus said patsiendid kabosantiniibi kombinatsioonis nivolumabiga, täheldati 3. ja 4. astme ALAT aktiivsuse (10,1%) ja ASAT aktiivsuse (8,2%) suurenemise suuremat esinemissagedust võrreldes kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi patsientidega, kes said kabosantiniibi monoteraapiat (ALAT aktiivsus suurenes 3,6% ja ASAT aktiivsus 3,3% METEOR uuringus). ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemise 2. ja kõrgema astmega kõrvaltoimete algusaja mediaan oli 10,2 nädalat (vahemikus 2 kuni 106,6 nädalat; n=85). Patsientidel, kellel esines 2. ja kõrgema astme ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemine, taandus suurenemine 91%-l juhtudel 0…1. astmeni mediaanajaga 2,3 nädalat (vahemikus 0,4 kuni 108,1 nädalat). 45-st patsiendist, kellel esines 2. ja kõrgema astme ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemine ning kellel taasalustati ravi kabosantiniibiga (n=10) või nimolumabiga (n=10) monoteraapiana või kombinatsioonis (n=25), ilmnes 2. ja kõrgema astme ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemine 4-l kabosantiniibi saanud patsiendil, 3-l nivolumabi saanud patsiendil ning 8-l kabosantiniibi ja nivolumabi saanud patsiendil. Hüpotüreoos RCC uuringus (METEOR) esines hüpotüreoosi juhtusid 21%-l patsientidest (68/331). Eelneva ravita RCC uuringutes (CABOSUN) oli hüpotüreoosi esinemissagedus 23% (18/78) kabosantiniibiga ravitud RCC patsientidest. Hepatotsellulaarse kartsinoomi uuringus (CELESTIAL) esines hüpotüreoosi 8,1%-l (38/467) kabosantiniibiga ravitud patsientidest ning 3. astme kõrvaltoimeid 0,4%-l patsientidest (2/467).

Diferentseerunud kilpnäärme kartsinoomi uuringus (COSMIC-311) esines hüpotüreoosi 2,4%-l (4/170) patsientidest, kõik olid 1. kuni 2. raskusastme kõrvaltoimed, mis ei vajanud ravi kohandamist. Neuroendokriinse kasvaja uuringus (CABINET) esines hüpotüreoosi 26%-l (59/227) kabosantiniibiga ravitud patsientidest, kõik olid 1. kuni 2. raskusastme hüpotüreoosi juhtumid. Kasutamisel kombinatsioonis nivolumabiga RCC esimese valiku ravina (CA2099ER) esines hüpotüreoidismi 35,6% (114/320) ravitud patsientidest. Lapsed (vt lõik 5.1)

Kabosantiniibi piiratud annuse suurendamise uuringus ADVL1211, mis viidi läbi korduva või ravile allumatu soliidtuumoritega, sh KNS-i tuumoritega lastel ja noorukitel, täheldati kõikidel osalejatel kõikides annuserühmades, sh ohutuse populatsioonis (n=39) võrreldes täiskasvanutega järgmisi juhtusid: aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine (väga sage, 76,9%), alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine (väga sage, 71,8%), lümfotsüütide arvu vähenemine (väga sage, 48,7%), neutrofiilide arvu vähenemine (väga sage, 35,9%) ja lipaasi aktiivsuse suurenemine (väga sage, 33,3%). Nende kõrvaltoimete suurenenud esinemine hõlmab kõiki raskusastmeid, sh 3. ja 4. astet. Teatatud kõrvaltoimed vastavad kvalitatiivselt kabonsantiniibi teadaoleva ohutusprofiiliga täiskasvanud populatsioonile. Siiski osalejate väike arv ei võimalda anda lõplikku hinnangut trendide ja sageduste osas ja võrrelda kabonsantiniibi teadaoleva ohutusprofiiliga.

Kabosantiniibi uuringus ADVL1622, mis viidi läbi lastel ja noortel täiskasvanutel, ning kellel esinesid soliidtuumorid nagu Ewingi sarkoom, rabdomüosarkoom, mitte-rabdomüosarkoomirakulised pehmete kudede sarkoomid (non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcomas, NRSTS), osteosarkoom, Wilms’i tuumor ja muud harvaesinevad soliidtuumorid (mittestatistiline kohort), oli kabosantiniibi ohutusprofiil lastel ja noortel täiskasvanutel kõikides rühmades võrreldav täiskasvanud kabosantiniibiga ravitud patsientidega.

Avatud kasvuplaatidega lastel täheldati ravi ajal kabosantiniibiga füüsi laienemist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kabosantiniibi üleannustamise spetsiifilist ravi ei ole ning võimalikke üleannustamise sümptomeid ei ole tuvastatud.

Üleannustamise kahtlusel tuleb ravi kabosantiniibiga katkestada ning alustada toetava raviga. Iganädalaselt või vastavalt kliinilisele vajadusele tuleb jälgida metaboolseid kliinilisi laboratoorseid parameetreid, et hinnata võimalikke muutusi. Üleannustamisega seotud kõrvaltoimeid ravitakse sümptomaatiliselt.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX07.

Toimemehhanism Kabosantiniib on väike molekul, mis inhibeerib tuumori kasvu ja angiogeneesi, patoloogilise luu remodelleerimise, ravimresistentsuse ja kasvaja metastaatilise progresseerumisega seotud mitmeid retseptor- türosiinkinaase (RTK-d). Kabosantiniibi inhibeerivat aktiivsust hinnati mitmete kinaaside osas ja leiti, et see on MET (hepatotsüütide kasvufaktori retseptorvalk) ja VEGF-i (vaskulaarne endoteeli kasvufaktor) retseptorite inhibiitor. Lisaks inhibeerib kabosantiniib teisi türosiinkinaase, sealhulgas GAS6 retseptor (AXL),

RET, ROS1, TYRO3, MER, tüviraku faktori retseptor (KIT), TRKB, Fmsi-sarnane türosiinkinaas-3 (FLT3) ja TIE-2. Farmakodünaamilised toimed Kabosantiniib ilmutas laia spektriga prekliinilistes tuumorimudelites annusest sõltuvat kasvaja kasvu inhibeerimist, tuumori regressiooni ja/või metastaseerumise inhibeerimist.

Südame elektrofüsioloogia Medullaarse kilpnäärmekasvajaga patsientidel täheldati kontrollitud kliinilises uuringus 29. päeval (aga mitte 1. päeval) pärast kabosantiniibiga ravi alustamist (annusega 140 mg ööpäevas) võrreldes ravieelsega 10...15 ms pikkust Fridericia meetodi järgi korrigeeritud QT-intervalli (QTcF) pikenemist. Seda toimet ei seostatud morfoloogiast või uutest rütmidest tuleneva südame laine muutusega. Mitte ühelgi kabosantiniibiga ravitud patsientidest ei olnud kinnitatud QTcF >500 ms, samuti ühelgi kabosantiniibiga ravitud patsientidest RCC, HCC (hepatotsellulaarse kartsinoomiga) või neuroendokriinse kasvaja uuringutes (annusega 60 mg).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Neerurakk-kartsinoom Randomiseeritud uuring neerurakk-kartsinoomi (RCC) patsientidel, kes said eelnevat sihtmärkravi vaskulaarse endoteliaalse kasvufaktoriga (VEGF) (METEOR) CABOMETYX'i ohutust ja efektiivsust neerurakk-kartsinoomi (RCC) ravis pärast eelnevat sihtmärkravi vaskulaarse endoteliaalse kasvufaktoriga (VEGF), hinnati randomiseeritud, avatud, mitmekeskuselises III faasi uuringus (METEOR). Kaugelearenenud heledarakulise neerurakk-kartsinoomiga (RCC) patsiendid (N=658), kes said eelnevalt vähemalt 1 eelmist VEGF-retseptori türosiinkinaasi inhibiitorit (VEGFR TKI), randomiseeriti (1 : 1) saama kabosantiniibi (N=330) või everoliimust (N=328). Patsiendid võisid saada teisi eelnevaid ravisid, sh tsütokiine ja VEGF-i sihtivaid antikehi, programmeeritud rakusurm-1 (PD-1) retseptoreid või selle ligandeid. Ravitud ajumetastaasidega patsientidel lubati osaleda. Progressioonivaba elulemust (PFS) hinnati pimemeetodiga sõltumatu radioloogide kooskõlastuskomitee poolt ja esmane analüüs viidi läbi esimese 375 randomiseeritud osalejaga. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid objektiivne ravivastuse määr (ORR) ja üldine elulemus (OS). Tuumori hindamised viidi läbi 8-nädalaste intervallidega esimese 12 kuu jooksul, seejärel 12-nädalaste intervallidega.

Algsed demograafilised ja haiguse karakteristikud olid kabosantiniibi ja everoliimuse rühmade vahel sarnased. Enamik patsientidest olid mehed (75%), vanuse mediaaniga 62 aastat. Seitsekümmend üks protsenti (71%) said ainult ühe eelneva VEGFR TKI; 41% patsientidest said sunitiniibi oma ainsa eelneva VEGFR TKI-na. Vastavalt MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognoosi riskikategooria kriteeriumidele olid 46% positiivsed (0 riskifaktorit), 42% keskmised (1 riskifaktor) ja 13% halvad (2 või 3 riskifaktorit). Viiekümne neljal protsendil (54%) patsientidest olid 3 või enam organit metastaatilise kahjustusega, sh kops (63%), lümfisõlmed (62%), maks (29%) ja luud (22%). Kabosantiniibi saanud patsientide ravi kestuse mediaan oli 7,6 kuud (vahemik 0,3......20,5) ja everoliimust saanud patsientidel 4,4 kuud (vahemik 0,21......18,9).

Kabosantiniib näitas võrreldes everoliimusega statistiliselt olulist PFS-i paranemist (joonis 1 ja tabel 4). OS-i plaanitud vaheanalüüs viidi läbi PFS-i analüüsi ajal ja ei jõudnud statistiliselt olulise vahepealse piirini (202 juhtu, HR=0,68 [0,51; 0,90], p=0,006). OS-i järgneva plaanimata vaheanalüüsi puhul näidati statistiliselt olulist paranemist kabosantiniibi rühma randomiseeritud patsientidel võrreldes everoliimuse rühmaga (320 juhtu, mediaan 21,4 kuud vs. 16,5 kuud; HR=0,66 [0,53, 0,83], p=0,0003; joonis 2). Võrreldavaid tulemusi OS-i osas täheldati järelkontrolli analüüsis (kirjeldav) 430 juhul. PFS-i ja OS-i selgitavad analüüsid ITT populatsioonil on samuti näidanud kabosantiniibi soosivaid püsivaid tulemusi võrreldes everoliimusega erinevate alamrühmade kaupa vastavalt vanusele < 65 vs ≥ 65, soole, MSKCC riskirühmale (positiivne, keskmine, halb), ECOG olekule (0 vs 1), diagnoosimisest randomiseerimiseni kuluvale ajale (< 1 aasta vs ≥ 1 aasta), tuumori MET-seisundile (kõrge vs madal vs teadmata), luumetastaasidele (puuduvad vs esinevad), vistseraalsetele metastaasidele (puuduvad vs esinevad), vistseraalsetele ja luumetastaasidele (puuduvad vs esinevad), eelnevate VEGFR-TKI-de arvule (1 vs ≥ 2), esimese VEGFR-TKI vältusele (≤ 6 kuud vs > 6 kuud).

Objektiivsete ravivastuste määrad on kokku võetud tabelis 5.

Joonis 1. Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver sõltumatu radioloogide järelvalvekomitee poolt, neerurakk-kartsinoomiga osalejatel pärast eelnevat sihtmärkravi vaskulaarse endoteliaalse kasvufaktoriga (VEGF) (esimesed 375 randomiseeritud osalejat) (METEOR)

Tabel 4. PFS-i tulemused sõltumatu radioloogide järelvalvekomitee poolt neerurakk-kartsinoomiga osalejatel pärast eelnevat sihtmärkravi vaskulaarse endoteliaalse kasvufaktoriga (VEGF) (METEOR) Tulemusnäitaja CABOMETYX Everoliimus CABOMETYX Everoliimus PFS mediaan (95% 7,4 (5,6; 9,1) 3,8 (3,7; 5,4) 7,4 (6,6; 9,1) 3,9 (3,7; 5,1) CI), kuud HR (95% CI), 0,58 (0,45; 0,74), p<0,0001 0,51 (0,41; 0,62), p<0,0001 p-väärtus1 1 stratifitseeritud log-rank test

lavivruS eerf-noissergorP fo ytilibaborP 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 No. at Risk CABOMETYX 187 152 92 68 20 6 2 Everolimus 188 99 46 29 10 2 0 susoäneõt esumelule abavinooissergorP 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 CABOMETYX 0,1 Everoliimus 0,0 Riskiga uuritavate arv: CABOMETYX Everoliimus

Joonis 2. Kaplani-Meieri üldise elulemuse kõver neerurakk-kartsinoomiga osalejatel pärast eelnevat sihtmärkravi vaskulaarse endoteliaalse kasvufaktoriga (VEGF) (METEOR)

Tabel 5: ORR tulemuste kokkuvõte vastavalt sõltumatu radioloogide komitee (independent radiology committee, IRC) ülevaatele ja uurijate ülevaatele neerurakk-kartsinoomiga osalejatel pärast eelnevat sihtmärkravi vaskulaarse endoteliaalse kasvufaktoriga (VEGF)

Tulemusnäitaja CABOMETYX Everoliimus CABOMETYX Everoliimus ORR (ainult 17% (13%, 22%) 3% (2%, 6%) 24% (19%, 29%) 4% (2%, 7%) osalised ravivastused) (95% CI) p-väärtus1 p<0,0001 p<0,0001 Osaline ravivastus 17% 3% 24% 4% Aja mediaan 1,91 (1,6; 11,0) 2,14 (1,9; 9,2) 1,91 (1,3; 9,8) 3,50 (1,8; 5,6) esmase ravivastuseni, kuud (95% CI) Stabiilne haigus 65% 62% 63% 63% parima ravivastusena Progressiivne 12% 27% 9% 27% haigus parima ravivastusena 1 Hii-ruut test

Randomiseeritud uuring eelneva ravita neerurakk-kartsinoomi patsientidel (CABOSUN) CABOMETYX’i ohutust ja efektiivsust eelneva ravita neerurakk-kartsinoomi ravis hinnati randomiseeritud, avatud, mitmekeskuselises uuringus (CABOSUN). Eelneva ravita lokaalse kaugelearenenud või metastaatilise lavivruS llarevO fo ytilibaborP 11,0.0 0,9 0.9 0,8 0.8 0,7 0.7 0,6 0.6 0,5 0.5 0,4 0.4 0,3 0.3 0,2 0.2 0,1 0.1 0,0 0.0 Riskiga uuritavate0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 arv: Kuud CABOMETYX 330 318 296 264 239 178 105 41 6 3 0 Everoliimus 328 307 262 229 202 141 82 32 8 1 0 susoäneõt esumelule abavinooissergorP

heledarakulise neerurakk-kartsinoomiga (RCC) patsiendid (N=157), randomiseeriti (1 : 1) saama kabosantiniibi (N=79) või sunitiniibi (N=78). Patsiendid pidid kuuluma vastavalt IMDC kriteeriumile (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) keskmise või halva riskiga patsientide kategooriasse. Patsiendid stratifitseeriti IMDC riskigrupi ja luumetastaaside esinemise alusel (jah/ei). Ligikaudu 75%-l patsientidest oli enne ravi alustamist teostatud nefrektoomia. Esmaseks tulemusnäitajaks oli progressioonivaba elulemus (PFS). Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid objektiivne ravivastuse määr (ORR) ja üldine elulemus (OS). Tuumori hindamised viidi läbi 12-nädalaste intervallidega.

Algsed demograafilised ja haiguse karakteristikud olid kabosantiniibi ja sunitiniibi rühmade vahel sarnased. Enamik patsientidest olid mehed (78%), vanuse mediaaniga 62 aastat. Patsientide jaotus vastavalt IMDC riskigruppidele olid 81%-l keskmine (1…2 riskifaktorit) ja 19%-l halb (≥3 riskifaktorit). Enamikul patsientidest (87%) oli ECOG olek 0 või 1; 13%-l patsientidest oli ECOG olek 2. 36%-l patsientidest esinesid luumetastaasid.

Kabosantiniib näitas võrreldes sunitiniibiga statistiliselt olulist PFS-i paranemist hinnatuna pimemeetodiga sõltumatu radioloogide kooskõlastuskomitee poolt (IRC) (Joonis 3 ja tabel 6). Uurijate ja IRC määratud analüüsitulemused PFS-i paranemise hinamisel olid samad.

Nii positiivse kui negatiivse MET-seisundiga patsientidel esines positiivne toime Kabosantiniibiga ravi korral võrreldes sunitiniibiga; suurem aktiivsus esines vastavalt positiivse MET-seisundiga patsientidel võrreldes negatiivse MET-seisundiga patsientidega (HR=0,32 (0,16, 0,63) vs 0,67 (0,37, 1,23)).

Kabosantiniibiga ravi seostati pikema elulemusega võrreldes sunitiniibiga (Tabel 6). Uuringut ei laiendatud üldise elulemuse analüüsile ning andmed ei ole lõplikud.

Objektiivsete ravivastuste määrad on kokku võetud tabelis 6.

Joonis 3: Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver sõltumatu radioloogide järelvalvekomitee poolt (IRC), eelneva ravita neerurakk-kartsinoomiga osalejatel

Tabel 6: Efektiivsuse tulemused eelneva ravita neerurakk-kartsinoomiga osalejatel(ITT populatsioon, CABOSUN)

Progressioonivaba elulemus (PFS) hinnatuna IRC poolt a Mediaan PFS kuudes (95% CI) 8,6 (6,2, 14,0) 5,3 (3,0, 8,2) HR (95% CI); stratifitseeritud b,c 0,48 (0,32, 0,73) Kahepoolne log-rank p-väärtus: p=0,0005 stratifitseeritud b Progressioonivaba elulemus (PFS) hinnatuna uurijate poolt Mediaan PFS kuudes (95% CI) 8,3 (6,5, 12,4) 5,4 (3,4, 8,2) HR (95% CI); stratifitseeritud b,c 0,56 (0,37, 0,83) Kahepoolne log-rank p-väärtus: p=0,0042 stratifitseeritud b Üldine elulemus Üldise elulemuse mediaan kuudes (95% 30,3 (14,6, NE) 21,0 (16,3, 27,0) CI) HR (95% CI); stratifitseeritudb,c 0,74 (0,47, 1,14) Objektiivne ravivastuse määr n (%) hinnatuna IRC poolt Täielik ravivastus 0 0 Osaline ravivastus 16 (20) 7 (9) ORR (vaid osalised ravivastused) 16 (20) 7 (9) Stabiilne haigus 43 (54) 30 (38)

susoäneõt esumelule abavinooissergorP CABOMETYX Sunitiniib Riskipatsientide arv: CABOMETYX Sunitiniib

Progresseeruv haigus 14 (18) 23 (29) Objektiivne ravivastuse määr n (%) hinnatuna uurijate poolt Täielik ravivastus 1 (1) 0 Osaline ravivastus 25 (32) 9 (12) ORR (vaid osalised ravivastused) 26 (33) 9 (12) Stabiilne haigus 34 (43) 29 (37) Progresseeruv haigus 14 (18) 19 (24)

a kooskõlas EL-i keeluga b Stratifitseerimise faktorid vastavalt IxRS-le koosnevad IMDC riskikategooriatest (keskmine risk, madal risk ja luu metastaasid (jah, ei) c Hinnatud kasutades Cox proportsionaalset ohumudelit, mis on kohandatud IxRS stratifitseerimise faktoritele. Ohumäär < 1 viitab progressioonivabale elulemusele, mis on soodsam kabosantiniibi rühmas Kabosantiniibi ja nivolumabi kombinatsiooni vs sunitiniibi randomiseeritud III faasi uuring (CA2099ER) Kabosantiniibi (40 mg suukaudselt) ja nivolumabi (240 mg iga 2 nädala järel intravenoosselt) kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust kaugelearenenud/metastaatilise RCC esimese valiku ravis hinnati randomiseeritud, avatud III faasi uuringus (CA2099ER). Uuringusse kaasati kaugelearenenud või metastaatilise heledarakulise RCC-ga patsiendid (18-aastased ja vanemad), kelle Karnofsky sooritusvõime skoor (KPS) oli > 70% ning haigus oli mõõdetav RECIST v1.1 kriteeriumi järgi, hoolimata sellest, milline oli nende PD-L1 väärtus või IMDC riskikategooria. Uuringust jäeti välja autoimmuunhaigustega patsiendid ja teiste meditsiiniliste seisunditega patsiendid, kes vajasid süsteemset immunosupressiooni, samuti patsiendid, kes olid saanud eelnevalt anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 või anti-CTLA-4 antikehasid, kelle hüpertensioon ei allunud hüpertensioonivastasele ravile või kellel olid aktiivsed metastaasid ajus või ravile allumatu neerupealiste puudulikkus. Patsiendid stratifitseeriti IMDC prognoosiskoori, kasvaja PD-L1 ekspressiooni ja piirkonna alusel. Kokku randomiseeriti 651 patsienti kas kabosantiniibi (40 mg ööpäevas suukaudselt) ja nivolumabi (240 mg iga 2 nädala järel intravenoosselt) kombinatsiooni saavasse rühma (n=323) või sunitiniibi rühma (50 mg ööpäevas suukaudselt 4 nädalat, seejärel 2 nädalat ilma) (n=328). Ravi kestis kuni haiguse progresseerumiseni, vastuvõetamatu toksilisuseni või nivolumabi puhul kuni 24 kuuni. Ravi jätkamine pärast esialgset uurija hinnatud RECIST v1.1 alusel defineeritud progressiooni oli lubatud, kui patsiendil saavutati uurija hinnangul kliiniline kasu ning ravim oli talutav. Esimene kasvaja hindamine võrreldes algväärtusega teostati 12. nädalal (± 7 päeva) pärast randomiseerimist. Järgmised kasvaja hindamised teostati igal 6. nädalal (± 7 päeva) kuni 60. nädalani, seejärel iga 12 nädala järel (± 14 päeva) kuni radiograafilise progresseerumiseni, mis leidis kinnitust pimendatud sõltumatu tsentraalse hindamise (Blinded Independent Central Review, BICR) käigus. Esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks oli BICR alusel määratletud progressioonivaba elulemus. Täiendavateks efektiivsuse näitajateks olid teiseste tulemusnäitajatena üldine elulemus (OS) ja objektiivne ravivastuse määr (ORR).

Algväärtuse karakteristikud kahes rühmas olid üldjuhul sarnased. Mediaanne vanus oli 61 aastat (vahemikus 28…90), kusjuures 38,4% ≥65 aastat ja 9,5% ≥75 aastat. Enamus patsientidest olid meessoost (73,9%) ja europiidse rassi esindajad (81,9%). 8% patsientidest olid asiaadid, 23,2%-l ja 76,5%-l patsientidest olid KPS algväärtused vastavalt 70% kuni 80% ja 90% kuni 100%. Patsientide jaotus vastavalt IMDC riskikategooriatele oli 22,6%-l soodne, 57,6% keskmine ja 19,7%-l halb. 72,5%-l patsientidest oli kasvaja PD-L1 ekspressioon alla 1% või määramatu ja 24,9%-l oli PD-L1 ekspressioon ≥ 1%. 11,5%-l patsientidest oli tegu sarkomatoidse tuumoriga. Ravikestuse mediaan kabosantiniibi ja nivolumabi ravirühmas oli 14,26 kuud (vahemik: 0,2…27,3 kuud) ja sunitiniibi ravirühmas 9,23 kuud (vahemik: 0,8…27,6 kuud).

Patsientidel, kes olid randomiseeritud kabosantiniibi ja nivolumabi ravirühma, näitas uuring statistiliselt olulist kliinilist kasu nii progressioonivabas elulemuses, üldises elulemuse ja objektiivses ravivastuse määras võrreldes sunitiniibi rühmaga.

Esmase analüüsi efektiivsuse tulemused (minimaalne jälgimisaeg 10,6 kuud, jälgimisaja mediaan 18,1 kuud) on toodud tabelis 7.

Tabel 7: Efektiivsuse tulemused (CA2099ER)

Progressioonivaba elulemus BICR alusel Juhud 144 (44,6%) 191 (58,2%) Riskitiheduste suhea 0,51 95% CI (0,41; 0,64) p-väärtusb, c < 0,0001 Mediaan (95% CI)d 16,59 (12,45; 24,94) 8,31 (6,97; 9,69) Üldine elulemus Juhud 67 (20,7%) 99 (30,2%) Riskitiheduste suhea 0,60 98.89% CI (0,40; 0,89) p-väärtusb,c,e 0,0010 Mediaan (95% CI) NE NE (22,6, NE) Määr (95% CI)

6. kuul 93,1 (89,7; 95,4) 86,2 (81,9; 89,5)

Objektiivne ravivastus BICR alusel 180 (55,7%) 89 (27,1%) (CR + PR) (95% CI)f (50,1; 61,2) (22,4; 32,3) Erinevus objektiivses 28,6 (21,7, 35,6) ravivastuses (95% CI)g p-väärtush < 0,0001 Täielik ravivastus (CR) 26 (8,0%) 15 (4,6%) Osaline ravivastus (PR) 154 (47,7%) 74 (22,6%) Stabiilne haigus (SD) 104 (32,2%) 138 (42,1%) Ravivastuse kestuse mediaand

Kuud (vahemik) 20,17 (17,31; N.E.) 11,47 (8,31; 18,43) Mediaanne aeg ravivastuseni Kuud (vahemik) 2,83 (1,0...19,4) 4,17 (1,7...12,3) a Stratifitseeritud kasutades Coxi võrdeliste riskide mudelit. Kabosantiniibi ja nivolumabi riskitiheduste suhe ületab sunitiniibi oma. b 2-poolsed p-väärtused stratifitseeritud logaritmilise astaktesti alusel. c Logaritmiline astaktest stratifitseeritud IMDC prognostilise riskiskoori (0, 1...2, 3...6), kasvaja PD-L1 ekspressiooni (≥1% versus <1% või määramatu) ja regiooni alusel (USA/Kanada/Lääne-Euroopa/Põhja-Euroopa, ülejäänud maailm) (vastavalt IRT andmetele). d Vastavalt Kaplani-Meieri hinnangutele. e Statistiliselt olulise p-väärtuse piirväärtused <0,0111. f Usaldusintervall (CI) vastavalt Clopperi ja Pearsoni meetodile. g Kihiline kohandatud erinevus ravivastuse määras (kabosantiniib + nivolumab - sunitiniib) vastavalt DerSimonian ja Laird’ile. h 2-poolne p-väärtus CMH testi alusel. NE = ei saa hinnata Progressioonivaba elulemuse esmane analüüs hõlmas uue vähivastase ravi tsenseerimist (tabel 7). Progessioonivaba elulemuse tulemused uue vähivastase ravi tsenseerimisega või ilma olid samad. Progressioonivaba elulemuse kasu täheldati kabosantiniibi ja nivolumabi kombinatsiooni rühmas vs sunitiniibi rühmas olenemata kasvaja PD-L1 ekspressioonist. Kui kasvaja PD-L1 ekspressioon oli ≥ 1%, oli progressioonivaba elulemuse mediaan 13,08 kuud kabosantiniibi ja nivolumabi kombinatsiooni puhul ning 4,67 kuud sunitiniibi rühmas (HR = 0,45; 95% CI: 0,29; 0,68). Kui kasvaja PD-L1 ekspressioon oli < 1%, oli progressioonivaba elulemuse mediaan 19,84 kuud kabosantiniibi ja nivolumabi kombinatsiooni puhul ning 9,26 kuud sunitiniibi rühmas (HR = 0,50; 95% CI: 0,38; 0,65). Progressioonivaba elulemuse kasu saavutati kabosantiniibi ja nivolumabi kombinatsiooni rühmas vs sunitiniibi rühmas olenemata IMDC riski kategooriast. Progressioonivaba elulemuse mediaani soodsa riski

rühmas ei saavutatud kabosantiniibi ja nivolumabi kombinatsiooni korral ning sunitiniibi rühmas oli see 12,81 kuud (HR = 0,60; 95% CI: 0,37; 0,98). Progressioonivaba elulemuse mediaan keskmise riskirühmas oli 17,71 kuud kabosantiniibi ja nivolumabi kombinatsiooni rühmas ning 8,38 kuud sunitiniibi rühmas (HR = 0,54; 95% CI: 0,41; 0,73). Progressioonivaba elulemuse mediaan halva riskirühmas oli 12,29 kuud kabosantiniibi ja nivolumabi kombinatsiooni rühmas ning 4,21kuud sunitiniibi rühmas (HR= 0,36; 95% CI: 0,23; 0,58). Täiendatud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse analüüs viidi läbi, kui kõiki patsiente oli jälgitud minimaalselt 16 kuud ja jälgimise mediaanne aeg oli 23,5 kuud(vt joonised 4 ja 5). Progressioonivaba elulemuse riskitiheduste suhe oli 0,52 (95% CI: 0,43; 0,64). Üldise elulemuse riskitiheduste suhe oli 0,66(95% CI: 0,50;0,87).Täiendatud efektiivsuse andmed (PFS ja OS) IMDC riskikategooriate alarühmades ja PD-L1 ekspressiooni tasemed kinnitasid esialgseid tulemusi. Täiendatud analüüsis saavutati progressioonivaba elulemuse mediaan soodsa riskirühmas.

Joonis4:Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver (CA2099ER)

Riskiga uuritavate arv Kabosantiniib + nivolumab 323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0 Sunitiniib 328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0 Kabosantiniib + nivolumab (juhud: 175/323), mediaan ja 95,0% CI: 16,95 (12,58; 19,38) Sunitiniib (juhud: 206/328), mediaan ja 95,0% CI:8,31 (6,93; 9,69)

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

Joonis 5 :Kaplani-Meieri üldise elulemuse kõver (CA2099ER)

Riskiga uuritavate arv Kabosantiniib + nivolumab 323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0 Sunitiniib 328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0 Kabosantiniib + nivolumab (juhud: 86/323), mediaan ja 95% CI: NE

Sunitiniib (juhud: 116/328), mediaan ja 95% CI:29,47 (28,35, NE)

Hepatotsellulaarne kartsinoom Kontrolligauuring patsientidel, kes on saanud sorafeniibi (CELESTIAL) CABOMETYX’i ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus (CELESTIAL). Hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsiendid (N=707), kes ei saanud hetkel täiendavat ravi ning kes olid varem saanud ravi sorafeniibiga kaugeleareneneud haiguse raviks, randomiseeriti (2:1) saama kabosantiniibi(N=470) või platseebot (N=237). Lisaks sorafeniibile võis patsientidel olla veel üks varem saadud süsteemne teraapia kaugelearenenud haiguse raviks. Randomiseerimine stratifitseeriti haiguse etioloogia (HBV [HCV-ga või ilma], HCV [ilma HBV-ta] või muu), geograafilise regiooni (Aasia, teised piirkonnad), haiguse ekstrahepaatilise leviku ja/või makroskoopilise vaskulaarse invasiooni olemasolu alusel (jah, ei). Esmaseks tulemusnäitajaks oli üldine elulemus (OS). Teised tulemusnäitajad olid progressioonivaba elulemus (PFS) ja objektiivne ravivastuse määr (ORR), põhineb uurija hinnangul, võttes aluseks soliidtuumori ravivastuse hindamise kriteeriumid (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST)) 1.1. Kasvajat hinnati iga 8 nädala järel. Patsiendid jätkasid pimeravi pärast haiguse radioloogilist progresseerumist, kuni nad said kliinilist kasu või kuni nad vajasid järgmist süsteemset või lokaalset maksa kasvajavastast ravi. Pimeravi faasis ei tohtinud platseeborühmast üle minna kabosantiniibi rühma.

Algsed demograafilised ja haiguse karakteristikud olid kabosantiniibi ja platseeborühmade vahel sarnased ning on näidatud allpool kõigi 707 randomiseeritud patsiendi kohta.

susoäneõt esumelulE

Enamus patsientidest olid mehed (82%): vanuse mediaan oli 64 aastat. Enamus patsientidest olid valge rassi esindajad (56%), 34% patsientidest olid asiaadid. 53%-l patsientidest oli ECOG-i üldseisund (PS) 0 ja 47%-l patsientidest oli ECOG PS 1. Peaaegu kõik patsiendid (99%) olid Child-Pugh A, 1% olid Child-Pugh B. Etioloogias hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidel esines 38% B-hepatiit (HBV), 21% C-hepatiit (HCV), 40% muu (kas HBV või HCV). Seitsmekümne kaheksal protsendil (78%) patsientidest oli makroskoopiline vaskulaarne invasioon ja/või ekstrahepaatilise leviku olemasolu. 41%-l patsientidest oli alfa-fetoproteiini (AFP) tasemed ≥400 μg/l. 44% olid saanud paikse transarteriaalse embolisatsiooni või kemoinfusiooni protseduure. 37% said radioteraapiat enne kabosantiniibravi. Sorafeniibiga ravi mediaanne aeg oli 5,32 kuud. Seitsekümmend kaks protsenti (72%) patsientidest olid saanud 1 korra ja 28% olid saanud eelnevalt 2 korda süsteemset teraapiat kaugelearenenud haiguse raviks. Üldise elulemuse (OS) statistiliselt oluline paranemine esines kabosantiniibi rühmas võrreldes platseeborühmaga (Tabel 8 ja Joonis 6). Progressioonivaba elulemuse (PFS) ja objektiivse ravivastuse määrad (ORR) on kokku võetud tabelis 8. Tabel 8: Efektiivsuse tulemused hepatotsellulaarse kartsinoomiga osalejatel (HCC) (ITT populatsioon, CELESTIAL)

Üldine elulemus Üldise elulemuse mediaan kuudes (95% 10,2 (9,1; 12,0) 8,0 (6,8; 9,4) CI) HR (95% CI)1,2 0,76 (0,63; 0,92) p-väärtus1 p=0,0049

Progressioonivaba elulemus (PFS)3 Mediaan PFS kuudes (95% CI) 5,2 (4,0; 5,5) 1,9 (1,9; 1,9) HR (95% CI)1 0,44 (0,36; 0,52) p-väärtus1 p<0,0001 Kaplani-Meieri olulised näitajad – uuritavate protsent, kes on 3. kuul juhtumivabad % (95% CI) 67,0% (62,2%; 71,3%) 33,3% (27,1%; 39,7%) Objektiivne ravivastuse määr n (%)3 Täielik ravivastus (CR) 0 0 Osaline ravivastus (PR) 18 (4) 1 (0,4) Objektiivsed ravivastused (ORR) 18 (4) 1 (0,4) (CR+PR)) p-väärtus1,4 p=0,0086 Stabiilne haigus 282 (60) 78 (33) Progresseeruv haigus 98 (21) 131 (55)

1 kahepoolne stratifitseeritud log-rank analüüs koos järgmiste stratifikatsiooni faktoritega: haiguse etioloogia (HBV [HCV-ga või ilma], HCV [ilma HBV-ta], või muu), geograafiline regioon (Aasia, teised piirkonnad) ja haiguse ekstrahepaatilise leviku ja/või makroskoopilise vaskulaarse invasiooni olemasolu (jah, ei) (vastavalt IVRS andmetele) 2 hinnatud kasutades Cox proportsinaalset ohumudelit 3 põhineb uurija hinnangul kasvaja ravivastuse kohta RECIST 1.1 4 stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) analüüs

Joonis 6: Kaplani-Meieri üldise elulemuse kõver (CELESTIAL)

CABOMETYX Platseebo

Joonis 7: Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver (CELESTIAL)

NPACT-i (systemic non-radiation and local liver-directed systemic non-protocol anticancer therapy) kasutussagedus oli 26% kabosantiniibi rühmas ja 33% platseeborühmas. Uuriv OS-i analüüs, mis tsenseeris susoäneõt esumelulE Riskiga uuritavate arv: CABOMETYX Platseebo esumelule abavinooissergorP susoäneõt Riskiga uuritavate arv: CABOMETYX Platseebo

NPACT-i kasutuse põhjal, toetas esmast analüüsi: stratifitseerimise faktorite (vastavalt IxRS-le) järgi kohandatud HR oli 0,66 (95% CI: 0,52; 0,84; stratifitseeritud logaritmiline astak-p-väärtus = 0,0005). OS-i kestuse mediaani Kaplani-Meieri näitajad olid 11,1 kuud kabosantiniibi rühmas ja 6,9 kuud platseeborühmas; mediaanide hinnanguline erinevus oli 4,2 kuud.

Mittehaigusspetsiifilise elukvaliteedi (QoL) hindamiseks oli kasutusel EuroQoL EQ-5D-5L. Kabosantiniibi negatiivset toimet võrreldes platseeboga EQ-5D koondindeksi skoorile täheldati esimestel ravinädalatel. Pärast seda perioodi on elukvaliteedi hindamise kohta (QoL) andmeid piiratud hulgal. Diferentseerunud kilpnäärme kartsinoom

Platseebokontrolliga uuring täiskasvanud patsientidel, kes on saanud eelnevat süsteemset ravi ning kes ei allu ravile radioaktiivse joodiga või see ei sobi (COSMIC-311) CABOMETYX’i ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud (2:1) topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus (COSMIC-311) lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise diferentseerunud kilpnäärme kartsinoomiga täiskasvanud patsientidel, kelle haigus oli progresseerunud pärast kahte eelnevat VEGF sihtmärkravi kuuri (sealhulgas, kuid mitte ainult lenvatiniibi või sorafeniibiga) ning kes ei allunud ravile radioaktiivse joodiga või kellele see ei sobinud. Patsiendid, kelle haigus oli mõõdetav RECIST v1.1 uurija hinnangu kriteeriumi järgi ning esines dokumenteeritud radiograafiline progressioon TKI VEGF- sihtmärkravi ajal või järgselt, randomiseeriti saama 60 mg kabosantiniibi üks kord ööpäevas (N=170) või platseebot (N=88). Randomiseerimine stratifitseeriti eelneva lenvatiniibi ravi saamise (jah vs. ei) ja vanuse (≤ 65 aasta vs. > 65 aasta) alusel. Platseeborühma randomiseeritud patsientidel lubati üle minna kabosantiniibi rühma, kui progresseeruva haiguse kohta saadi kinnitus sõltumatult radioloogia komisjonilt. Osalejad jätkasid pimeuuringus kuni ilmnes kliiniline kasu või vastuvõetamatu toksilisus. Esmasteks tulemusnäitajateks olid progressioonivaba elulemus (PFS) ravikavatsuslikus populatsioonis ja objektiivne ravivastuse määr (ORR) esimesel 100-l randomiseeritud patsiendil sõltumatu radioloogia komisjoni hinnangul, võttes aluseks soliidtuumori ravivastuse hindamise kriteeriumid (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST)) 1.1. Kasvajat hinnati iga 8 nädala järel alates randomiseerimisest uuringu esimese 12 kuu jooksul, seejärel iga 12 nädala järel. Üldine elulemus (OS) oli täiendav tulemusnäitaja.

PFS-i esmasesse analüüsi kaasati 187 randomiseeritud patsienti, kellest 125 olid kabosantiniibi rühmast ja 62 platseeborühmast. Algsed demograafilised ja haiguse tunnused olid mõlemas grupis üldiselt sarnased. Vanuse mediaan oli 66 aastat (vahemikus 32 kuni 85 aastat), 51% oli ≥ 65-aastased, 13% olid ≥ 75-aastased. Enamus patsientidest olid valge rassi esindajad (70%), 18% patsientidest olid asiaadid ja 55% olid naissoost. 55%-l patsientidest esines histoloogiliselt kinnitatud papillaarne kilpnäärme kartsinoom, 48%-l oli follikulaarne kilpnäärme kartsinoom, kellest 17%-l oli Hürthle-rakuline kilpnäärmevähk. 95%-l patsientidest esinesid metastaasid: 68%-l kopsudes, 67%-l lümfisõlmedes, 29%-l luudes, 18%-l rinnaõõnes ja 15%-l maksas. 5 patsienti ei olnud sobimatuse tõttu saanud eelnevalt radioloogilist ravi joodiga, 63% oli eelnevalt saanud lenvatiniibi, 60% oli saanud sorafeniibi ja 23% oli saanud nii sorafeniibi kui lenvatiniibi. ECOG- staatus algväärtus oli 0 (48%) või 1 (52%). Ravikestuse mediaan oli 4,4 kuud kabosantiniibi rühmas ja 2,3 kuud platseeborühmas.

Esmase analüüsi tulemused (lõpukuupäevaga 19.august 2020, PFS-i mediaanne jälgimisaeg 6,2 kuud) ja täiendatud analüüsi tulemused (lõpukuupäevaga 8.veebruar 2021, PFS-i mediaanne jälgimisaeg 10,1 kuud) on esitatud tabelis 9. Uuringus ei täheldatud statistiliselt olulist ORR-i paranemist kabosantiniibi rühma patsientidel (n=67) võrreldes platseeboga (n=33):15% vs 0%. Uuringus täheldati statistiliselt olulist PFS-i paranemist (mediaanne jälgimisaeg 6,2 kuud) kabosantiniibi rühma patsientidel (n=125) võrreldes platseeboga (n=62). PFS-i ja OS-i täiendatud analüüs viidi läbi 258 randomiseeritud patsiendi andmetega, nendest oli 170 kabosantiniibi rühmas ja 88 platseeborühmas. Üldine elulemuse analüüs oli teisejärguline, kuna platseeborühma patsientidel oli võimalus haiguse progresseerumise kinnitamise korral üle minna kabosantiniibi rühma.

Tabel 9: COSMIC-311 uuringu efektiivsuse tulemused Progressioonivaba elulemus* Sündmuste arv, (%) 31 (25) 43 (69) 62 (36) 69 (78) Haiguse progressioon 25 (20) 41 (66) 50 (29) 65 (74) Surm 6 (4,8) 2 (3,2) 12 (7,1) 4 (4,5) Mediaan PFS kuudes (96% CI) Riskitiheduste suhe (96% 0,22 (0,13; 0,36) CI)3 p-väärtus4 < 0.0001 Üldine elulemus Sündmused, n (%) 17 (14) 14 (23) 37 (22) 21 (24) Riskitiheduste suhe3 0,54 (0,27; 1,11) 0,76 (0,45; 1,31) (95% CI) Objektiivne ravivastuse määr (ORR)5 Üldine ravivastus, (%) 10 (15) 0 (0) Täielike ravivastus 0 0 Osaline ravivastus 10 (15) 0 Stabiilne haigus 46 (69) 14 (42) Haiguse progressioon 4 (6) 18 (55) * PFS-i esmane analüüs, mis hõlmab tsenseerimist uue vähivastase ravi järgi. PFS-i tulemused, uue vähivastase ravi järgi tsenseerimisega või ilma, olid sarnased. CI, usaldusintervall; NE, ei ole hinnatav 1 Esmase analüüsi andmete lõpukuupäev on 19. august 2020. 2 Teisese analüüsi andmete lõpukuupäev on 08. veebruar 2021. 3 hinnatud kasutades Cox proportsionaalset ohumudelit. 4 Log-rank analüüs järgmiste stratifikatsiooni faktoritega (IXRS andmed):eelnevalt saadud ravi lenvatiniibiga (jah vs. ei) ja vanus (≤ 65 aastat vs. > 65 aastat). 5 Põhineb esimesel 100-l uuringusse kaasatud patsiendil mediaanse jälgimisajaga 8,9 kuud, n=67 CABOMETYX’i rühmas ja n=33 platseeborühmas. ORR-i paranemine ei olnud statistiliselt oluline.

Joonis 8: Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver (COSMIC-311) (täiendatud analüüs (lõpukuupäev: 08 February 2021), N=258)

Neuroendokriinsed kasvajad (NET) Platseebokontrolliga uuring täiskasvanud patsientidel, kellel oli lokaalselt levinud või metastaatiline epNET ja pNET, mis on progresseerunud pärast eelnevat ravi (CABINET) CABOMETYXi ohutust ja efektiivsust hinnati CABINET-uuringus, mis oli mitme keskusega randomiseeritud (2:1), topeltpime platseebokontrolliga 3. faasi uuring täiskasvanud patsientidel, kellel oli lokaalselt levinud või metastaatiline kõrgelt diferentseerunud pNET (kabosantiniib: N = 64; platseebo: N =

31) ja epNET (kabosantiniib: N = 134; platseebo: N = 69), mis progresseerus pärast eelnevat ravi.

epNET ja pNET patsiendid jaotati kahte eraldi kohorti, mida randomiseeriti ja analüüsiti sõltumatult. Patsiendid jätkasid pimeuuringus ravi kuni haiguse progresseerumiseni, vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või nõusoleku tagasivõtmiseni. Platseeborühma randomiseeritud patsientidel lubati üle minna avatud kabosantiniibi rühma, kui keskne reaalaja läbivaatus kinnitas haiguse progresseerumist. Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS) ravikavatsuslikus populatsioonis sõltumatu radioloogia komisjoni hinnangul, võttes aluseks soliidtuumori ravivastuse hindamise kriteeriumid (RECIST) 1.1, kusjuures randomiseerimise ajal olid stratifitseerimistegurid järgmised:

• epNET: samaaegne ravi somatostatiini analoogidega (SSA) ja primaarse kasvaja asukoht (seedetrakti keskosa/teadmata vs. seedetrakti mitte-keskosa/kops/muu)
• pNET: samaaegne ravi SSA-ga ja eelnev ravi sunitiniibiga

Kasvaja hindamine viidi läbi iga 12 nädala järel pärast uuringuravimiga alustamist kuni haiguse progressioonini. Üldine elulemus (OS) oli teisene tulemusnäitaja.

epNET kohort: Enamik patsientidest (51,7%) olid naised. Mediaanvanus oli 66 aastat. Enamik patsientidese (83,7%) olid valgenahalised. Lisaks oli ECOG sooritusvõime 39,9%-l patsientidest 0 ning 59,1%-l patsientidest 1. Primaarsete kasvajate tekkekoht oli kõige sagedamini peensool (32,5%), millele järgnesid kopsud (19,2%), muud paikmed (17,2%) ja teadmata paikmed (11,8%). Enamikul patsientidest oli mittefunktsioneeriv kasvaja, mis moodustas 53,7% juhtudest, samas kui 32,5%-l oli funktsioneeriv kasvaja. 13,8%-l patsientidest oli funktsionaalne seisund teadmata. Kõige levinum kasvaja aste oli 2. aste, mida täheldati 66%-l

patsientidest, ja 1.aste 25,6%-l patsientidest. Enamik patsiente (69%) kasutas samaaegselt SSA-d ja 92,6%-l oli anamneesis varasem SSA kasutamine. 45,3%-l patsientidest oli peale SSA-d ainult üks varasem ravi. Enamik kasvajaid, mis moodustasid 93,6% juhtudest, olid kõrgelt diferentseerunud, samas kui 6,4% olid täpsustamata. Kõige sagedamad metastaatilised paikmed olid maks 89,7% juhtudest, lümfisõlmed 70% juhtudest, luud 49,3% juhtudest, muud paikmed 35% juhtudest ja kopsud 21,2% juhtudest.

Tabel10:Efektiivsuse tulemused CABINET-uuringu epNET kohortides

Tulemusnäitaja Kabosantiniib Platseebo

Progressionivabaelulemus

Juhtude arv, n (%) 71 (53) 40 (58) Dokumenteeritudprogressioon, n (%) 53 (40) 35 (51)

Surm, n (%) 18 (13) 5 (7,2) PFS mediaan (95% CI), kuud1 8,5(7.5, 12.5) 4,0(3,0, 5,7)

HR (95% CI), p-väärtus2 0,38 (0,25, 0,58) Mõlema haru mediaannejälgimisperiood oli 23kuud. BIRC progressiooni ja ravivastuse hinnangute kohaselt, mille lõppkuupäev oli 24.august2023. 1Põhineb Kaplani-Meieri hinnangutel. 2Hinnanguline Coxi proportsionaalse riski mudelit kasutades. CABINET-uuring peatati efektiivsuse tõttu vaheanalüüsi ajal, mida kavandati vaid tühisuse tõttu. Itüüpi viga ei kontrollitud ametlikult ja p-väärtusi ei esitata. Esitatud 95% usaldusvahemik on kirjeldav ega tähenda statistilise olulisuse saavutamist. Joonis9: epNET: Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (andmete kogumise lõppkuupäev: 24. august 2023, N = 203)

Viidi läbi ajakohastatud uurimuslik üldise elulemuse analüüs (DCO: september 2024), mis hõlmas 126 üldise elulemuse juhtumit ja näitas, et mediaanneüldine elulemus oli kabosantiniibi rühmas 21,95kuud ja platseeborühmas 22,47kuud, HR oli 1,04 (95% CI: 0,71, 1,52). Analüüsi ajaks oli 28 (41%) patsienti platseebolt kabosantiniibi rühmaleüle läinud.

pNET kohort:

Enamik patsientidest, 57,9%, olid mehed. Kabosantiniibi rühmas oli mediaanvanus 59,5aastat ja platseeborühmas 64aastat. Enamik patsientidest, 83,2%, olid valgenahalised. Lisaks oli ECOG sooritusstaatus 52,6%-l patsientidest 0, samas kui 46,3%-l oli sooritusstaatus1.

Enamikul patsientidest oli mittefunktsioneeriv kasvaja, mis moodustas 73,7% juhtudest, samas kui 16,8%-l oli funktsioneeriv kasvaja. 9,5%-l patsientidest oli funktsionaalne seisund teadmata. Kõige sagedasem kasvaja aste oli 2.aste, mida täheldati 61,1%-l patsientidest; 1.astet täheldati 22,1%-l, 3.astet 11,6%-l patsientidest ja see oli teadmata 5,3%-l patsientidest. Enamik patsiente, 54,7%, kasutasid samaaegselt SSA-d ja 97,9%-l oli anamneesis varasem SSA kasutamine. 28,4%-l patsientidest oli peale SSA-dainult üks varasem ravi. Enamik kasvajaid, mis moodustasid 97,9% juhtudest, olid kõrgelt diferentseerunud, samas kui 2,1% olid täpsustamata. Kõige sagedasemad metastaatilised paikmed olid maks 96,8% juhtudest, lümfisõlmed 48,4% juhtudest, luud 27,4% juhtudest ja muud paikmed 13,7% juhtudest.

Tabel 11: Efektiivsuse tulemused pNET kohordis CABINET-uuringus

Progressioonivabaelulemus Juhtude arv, n (%) 32 (50) 25 (81)

Dokumenteeritudprogressioon, n (%) 25 (39) 21 (68) Surm, n (%) 7 (11) 4 (13)

PFS mediaan (95% CI), kuud1 13,8 (8,9, 17,0) 4,5 (3,0, 5,8) HR (95% CI), p-väärtus2 0,23 (0,12, 0,42) Mediaannejälgimisperiood oli 23kuud(kabosantiniib) ja 25kuud (platseebo).BIRC progressiooni ja ravivastuse hinnangute kohaselt, mille lõppkuupäev oli 24.august2023. 1Põhineb Kaplani-Meieri hinnangutel. 2Hinnanguline Coxi proportsionaalse riski mudelit kasutades. CABINET-uuring peatati efektiivsuse tõttu vaheanalüüsi ajal, mida kavandati vaid tühisuse tõttu. Itüüpi viga ei kontrollitud ametlikult ja p-väärtusi ei esitata. Esitatud 95% usaldusvahemik on kirjeldav ega tähenda statistilise olulisuse saavutamist. Joonis10:pNET: Kaplani-Meieriprogressioonivaba elulemuse kõverad CABINET-uuringus(andmete kogumise lõppkuupäev: 24.august 2023, N=95)

Viidi läbi ajakohastatud uurimuslik üldise elulemuse analüüs (DCO: september 2024), mis hõlmas 46 üldise elulemuse sündmust ja näitas, et Kaplani-Meieri mediaanne üldise elulemuse hinnang oli kabosantiniibi

rühmas 40,08 kuud ja platseeborühmas 31,11 kuud, HR 1,11 (0,59; 2,09). Analüüsi ajaks oli 14 (45%) patsienti platseebolt kabosantiniibi rühmale üle läinud. ADVL 1211

Laste Onkoloogia Grupp (Children Oncology Group, COG) viis soliituumoriga lastel läbi kabosantiniibi 1. faasi uuringu (ADVL1211). Sobilikud patsiendid olid 2...18-aastased. Patsiendid kaasati kolme annuserühma: 30 mg/m2, 40 mg/m2 ja 55 mg/m2 üks kord ööpäevas pideva annustamisskeemina (nädalane annus vastavalt kehamassiindeksile ning ümardatuna lähimale 20 mg-le). Kabosantiniibi annustati vastavalt kehapindalal põhinevale annuseskaalale. Eesmärgiks oli defineerida annust piirav toksilisuse tase, et leida sobiv 2. faasi soovitatav annus (RP2D) ning koguda esmased farmakokineetilised andmed lastel ja tuvastada efektiivsus soliidtuumorite ravis. 41-st kaasatud patsiendist sobis täielikult hindamiseks 36 osalejat. Patsientidel esinesid erinevat tüüpi soliidtuumorid: medullaarne kilpnäärmekasvaja (medullary thyroid carcinoma, MTC) (n=5), osteosarkoom (n=2), Ewingi sarkoom (EWS) (n=4), rabdomüosarkoom (RMS) (n=2), muud pehmete kudede sarkoomid (STS) (n=4), Wilms’i tuumor (WT) (n=2), hepatoblastoom (n=2), hepatotsellulaarne kartsinoom (hepatocellular carcinoma, HCC) (n=2), neerurakk-kartsinoom (renal cell carcinoma, RCC) (n=3), kesknärvisüsteemi (KNS) tuumorid (n=9) ja muud (n=6).

36-st hinnangu jaoks sobilikust osalejast esines parim üldine osaline ravivastus 4-l (11,1%) osalejal ning 8-l osalejal (22,2%) püsis haigus stabiilne (kestis vähemalt 6 ravitsüklit). Nendest 12-st osalise ravivastusega ja stabiilse haigusega patsientidest (vähemalt 6 ravitsükli jooksul või kauem), olid 10 patsienti 40 mg/m2 ja 55 mg/m2 annuserühmas (vastavalt 7 ja 3). Keskse hinnangu alusel täheldati osalist ravivastust 2- MTC-ga patsiendil 5-st, 1-l Wilms’i tuumoriga patsiendil ning 1-l selgerakulise sarkoomiga patsiendil.

ADVL1622

ADVL1622 uuringus hinnati kabosantiniibi aktiivsust valitud laste soliidtuumorite ravis. See mitmekeskuseline, avatud, kaheetapiline 2. faasi uuring hõlmas järgmisi soliidtuumori tüüpe: mitte- osteosarkoomirakulised (sh Ewingi sarkoom, rabdomüosarkoom, muud pehmete kudede sarkoomid ja Wilms’i tuumor), osteosarkoomirakulised ja harvaesinevad soliidtuumorid (medullaarne kilpnäärmekasvaja (MTC), neerurakk-kartsinoom (RCC), hepatotsellulaarne kartsinoom (HCC), hepatoblastoom, adrenokortikaalne kartsinoom ja muud tuumorid). Kabosantiniibi manustati suukaudselt üks kord ööpäevas pideva annustamisskeemi alusel 28-päevaste tsüklitena annuses 40 mg/m2/ööpäevas (kumulatiivne nädalane annus vastavalt nomogrammile 280 mg/m2). Osalejad olid uuringusse kaasamise hetkel 2…30-aastased kõikide kasvajatüüpide puhul, välja arvatud MTC, RCC ja HCC puhul, kus ülemine vanusepiir oli 18 aastat. Mitte-osteosarkoomirakuliste ja harvaesinevate kasvajatüüpide korral oli esmaseks tulemusnäitajaks objektiivne ravivastuse määr (objective response rate, ORR). Osteosarkoomirakuliste kasvajate puhul kasutati kaheastmelist disaini, mis kus tulemusnäitaja hõlmas objektiivset ravivastust (CR+PR) vastavalt RECIST 1.1 kriteeriumile ja ravi edukust defineerituna haiguse stabiilsena püsimisena kauem kui 4 kuud. Samuti hinnati lastel ja täiskasvanud osalejatel kabosantiniibi farmakokineetikat (vt lõik 5.2). Efektiivsuse tulemusnäitajad Andmekogumise lõpetamise päeval (30. juuni 2021.a), oli 108 osalejat 109-st saanud vähemalt ühe annuse kabosantiniibi. Iga statistiline kohort mitte-osteosarkoomirakulises rühmas hõlmas 13 osalejat. Nendes statistilistes rühmades ei täheldatud ravivastust. Osteosarkoomirakuline rühm hõlmas kokku 29 osalejat, sh 17 last (9…17-aastased) ja 12 täiskasvanut (18…22- aastased).

Osteosarkoomirakulises rühmas olid kõik osalejad saanud eelnevat süsteemset ravi. Osalist ravivastust täheldati ühel täiskasvanul ja ühel lapsel. Haiguse kontrolli määr (disease control rate, DCR) oli 34,5% (95% CI: 17.9, 54.3).

Lapsed

Euroopa Ravimiametiga kooskõlastatud CABOMETYX’i kliinilised uuringud lastel pahaloomuliste soliidtuumorite ravis on lõpetatud (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Kabosantiniibi suukaudsel manustamisel saavutatakse kabosantiniibi plasmakontsentratsiooni piik 2 kuni 3 tundi pärast manustamist. Plasmakontsentratsiooni aegade profiilid näitavad teist imendumise piiki umbes 24 tundi pärast manustamist, mis viitab sellele, et kabosantiniib võib maksasiseselt tsirkuleerida.

Korduv igapäevane 140 mg kabosantiniibi manustamine 19 päeva jooksul tingis ligikaudu 4- kuni 5-kordse kabosantiniibi keskmise akumuleerumise (tuginedes AUC-le) võrreldes ühekordse annuse manustamisega; tasakaaluseisund saavutatakse ligikaudu 15. päevaks.

Kabosantiniibi 140 mg ühekordse annuse suukaudsel manustamisel tõstis kõrge rasvasisaldusega eine mõõdukalt C ja AUC väärtusi (vastavalt 41% ja 57%) võrreldes paastunud tervete vabatahtlikega. Ei ole max teavet toidu täpse toime kohta 1 tund pärast kabosantiniibi manustamist. Pärast ühekordset 140 mg annuse manustamist tervetele patsientidele ei õnnestunud näidata bioekvivalentsust kabosantiniibi kõvakapsli ja tableti ravivormide vahel. Täheldati tableti ravivormi 19% C tõusu võrreldes kõvakapsliga. Kabosantiniibi tableti ja kõvakapsli ravivormidel täheldati vähem kui 10% AUC erinevust. Jaotumine Kabosantiniib seotakse in vitro inimese plasmas suurel määral valkudega (≥ 99,7%). Populatsiooni farmakokineetilisele (PK) mudelile tuginedes on tsentraalne jaotusruumala (Vc/F) hinnanguliselt 212 l.

Biotransformatsioon Kabosantiniib metaboliseeriti in vivo. Suuremas koguses kui 10% algainest esines plasma tasemes (AUC) neli metaboliiti: XL184-N-oksiid, XL184-amiidi lõhustumisprodukt, XL184-monohüdroksüsulfaat ja 6-desmetüülamiidi lõhustumisprodukti sulfaat. Kahest mittekonjugeeritud metaboliidist (XL184-N-oksiid ja XL184-amiidi lõhustumisprodukt), mille sihtmärkkinaasi inhibeeriv potentsiaal on algsest kabosantiniibi potentsiaalist < 1%, moodustavad mõlemad < 10% kogu ravimiga seotud plasmakogusest.

Kabosantiniib on in vitro CYP3A4 metabolismi substraat: CYP3A4 neutraliseeriv antikeha inhibeeris metaboliidi, XL184-N-oksiidi, moodustumist > 80% võrra NADPH-katalüüsitud inimese maksa mikrosoomide (IMM) inkubeerimisel; samas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP2E1 neutraliseerivatel antikehadel ei olnud kabosantiniibi metaboliitide moodustumisele toimet. CYP2C9 neutraliseerival antikehal oli kabosantiniibi metaboliitide moodustumisele minimaalne toime (ehk vähenemine oli < 20%).

Eritumine Kabosantiniibi populatsioonide farmakokineetilisel analüüsil, kasutades 1883 patsiendilt ja 140 tervelt vabatahtlikult pärast suukaudsete annuste manustamist vahemikus 20 mg kuni 140 mg saadud andmeid, oli kabosantiniibi vereplasma lõplik poolväärtusaeg ligikaudu 110 tundi. Patsientide keskmiseks püsivaks kliirensiks (CL/F) oli hinnanguliselt 2,48 l/h. 48-päevasel kogumisperioodil pärast ühekordset annust 14C- kabosantiniibi tervetele patsientidele leiti umbes 81% kogu manustatud radioaktiivsusest 54% roojas ja 27% uriinis.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Neerufunktsiooni kahjustus Neerufunktsiooni kahjustusega uuring, kus patsientide kabosantiniibi ühekordne annus oli 60 mg näitab, et geomeetrilise LS-i keskmised suhted kogu plasma kabosantiniibil C ja AUC olid 19% ja 30% kõrgemad, kerge neerukahjustusega patsientidel (90% CI C 91,60% kuni 155,51%; AUC 98,79% kuni 171,26%) ja 2% ning 6...7% kõrgem (90% CI C 78,64% kuni 133,52%; AUC 79,61% kuni 140,11%), patsientidel, kellel esines mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega.

Geomeetrilise LS-i keskmised suhted seondumata vereplasma kabosantiniibil AUC olid 0,2% kõrgemad kerge neerufunktsiooni kahjustusega uuritavatel (90% CI 55,9% kuni 180%) ja 17% (90% CI 65,1% kuni 209,7%) kõrgemad mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega uuritavatel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Raske neerufunktsiooni kahjustusega osalejaid ei ole uuritud. Maksafunktsiooni kahjustus Tuginedes kabosantiniibiga ravitud integreeritud populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemustele tervetel vabatahtlikel ja kasvajaga patsientidel (sealhulga hepatotsellulaarne kartsinoom), ei täheldatud kliiniliselt olulist erinevust kabosantiniibi keskmises plasmakontsentratsioonis normaalse maksafunktsiooni (n=1425) ja kerge maksafunktsiooni kahjustusega (n=558) patsientide hulgas. NCI-ODWG (National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group, Riikliku Vähiinstituudi organdüsfunktsiooni töörühma) kriteeriumitele vastava mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientide (n=15) kohta on andmeid piiratud hulgal. Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole kabosantiniibi farmakokineetikat hinnatud. Rass Populatsiooni farmakokineetika analüüs ei tuvastanud kliiniliselt rassi põhjal kabosantiniibi farmakokineetikas olulisi erinevusi.

Lapsed Tervete vabatahtlike ja erinevat tüüpi pahaloomuliste kasvajatega täiskasvanute jaoks loodud farmakokineetilise mudeli jäljendamisel saadud andmed selles populatsioonis näitavad, et 40 mg kabosantiniibi üks kord ööpäevas manustamisel alla 40 kg kehakaaluga või 60 mg üks kord ööpäevas manustamisel üle 40 kg kehakaaluga 12-aastastele ja vanematele noorukitele, saavutatakse plasmas sarnane kontsentratsioon, mis saavutati 60 mg kabosantiniibi üks kord ööpäevas manustamisel täiskasvanud patsientidel (vt lõik 4.2).

Kahes Laste Onkoloogia Grupi poolt teostatud uuringus (ADVL1211 ja ADVL1622) soliidtuumoriga lastel, manustati kabosantiniibi vastavalt annustamisskaalal näidatud kehapindalale, kasutades 20 mg ja 60 mg tablette, mis on mõeldud täiskasvanutele. 55 patsiendi mediaanne vanus oli 13 aastat (vahemik: 4 kuni 18 aastat). Populatsiooni farmakokineetiline analüüs teostati kasutades mõlemast uuringust pärinevaid farmakokineetilisi andmeid. Kabosantiniibi farmakokineetikat kirjeldati adekvaatselt võttes aluseks kahekambriline mudel koos esmajärjekorras toimuva eliminatsiooni ja imendumise protsessidega. Puuduvad tõendid, et vanus, sugu, rass ja kasvaja tüüp mõjutavad kabosantiniibi farmakokineetikat lastel ja täiskasvanutel. Vaid kehapindala leiti olevat peamine kabosantiniibi farmakokineetika mõjutaja. Kolme mudeli põhjal, kus testiti 3 annusetaset (30, 40 and 55 mg/m²), ei täheldatud annusest sõltuvust. Ekspositsioonid lastel ja täiskasvanud osalejatel olid pärast kehapindalal põhineva annuse 40mg/m² manustamise järgselt sarnased ekspositsiooniga, mis saavutati täiskasvanutel fikseeritud 60 mg annuse üks kord ööpäevas manustamise järgselt.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Järgmised kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, vaid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste kliiniliste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised:

Kuni 6-kuuse kestusega korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel olid toksilisusest mõjustatud organiteks seedetrakt, luuüdi, lümfikude, neerud, neerupealise ja reproduktiivtrakti koed. Nende leidude NOAEL (no observed adverse effect level) oli alla näidustatud raviannusega inimestel saavutatava kliinilise taseme. Kabosantiniibil ei ole standardsete genotoksilisuse analüüsidega täheldatud mutageensuse ega klastogeensuse potentsiaali. Kabosantiniibi kantserogeenset potentsiaali hinnati kahel liigil: rasH2 transgeensed hiired ja Sprague-Dawley rotid. 2-aastases roti kartsinogeensuse uuringus olid kabosantiniibiga seotud neoplastilised leiud annuste puhul, mis on tunduvalt väiksemad inimestele mõeldud annustest, healoomulise feokromotsütoomi esinemissageduse suurenemine (üksi või kombinatsioonis pahaloomulise feokromotsütoomi/kompleksse pahaloomulise neerupealiste feokromotsütoomiga) mõlemal sool. Täheldatud

neoplastiliste kahjustuste kliiniline tähtsus rottidel ei ole teada, kuid see on tõenäoliselt madal. Kabosantiniib ei olnud kartsinogeenne rasH2 hiirte mudelis kasutatuna pisut suuremas annuses, kui inimesele mõeldud terapeutiline annus. Fertiilsusuuringud rottidel on näidanud isasloomade ja emasloomade vähenenud fertiilsust. Lisaks täheldati isastel koertel hüpospermatogeneesi tasemetel, mis olid alla näidustatud raviannusega inimestel saavutatava kliinilise taseme.

Rottidel ja küülikutel teostati embrüofetaalse arengu uuringud. Rottidel põhjustas kabosantiniib implantatsioonijärgset tiinuse katkemist, looteödeemi, suulae-/huulelõhet, naha aplaasiat ja keerdus või rudimentaarset saba. Küülikutel põhjustas kabosantiniib muutusi loote pehmetes kudedes (vähenenud põrna suurus, väike või puuduv kopsu kesksagar) ja loote suurenenud väärarengute koguhulka. NOAEL oli embrüofetaalse toksilisuse ja teratogeensuse leidude puhul alla näidustatud raviannusega inimestel saavutatava kliinilise taseme.

Noortel rottidel (võrreldavad > 2 aastat vanade lastega) esines kabosantiniibi manustamisel leukotsüütide arvu suurenemist, hematopoeesi vähenemist, emasloomade puberteetilist/ebaküpset suguelundkonda (ilma hilinenud tupe avanemiseta), hammaste ebanormaalsusi, luude mineraalide sisalduse ja tiheduse vähenemist, maksapigmentatsiooni ja lümfisõlmede hüperplaasiat. Emakaga/munasarjadega seotud leiud ja vähenenud hematopoees olid mööduvad, kuid toimed luulistele parameetritele ja maksapigmentatsioonile jäid püsima. Noortel rottidel (võrreldavad > 2-aastaste lastega) esines raviga sarnaseid tulemusi, lisaks täiendavad leiud isaste reprodukstioonisüsteemile (seemnetorukeste degeneratsioon ja/või atroofia, sperma vähenemine epididüümis) ja nad olid raviannustega võrreldes tundlikumad kabosantiniibiga seotud toksilisusega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti koostis Mikrokristalliline tselluloos Veevaba laktoos Hüdroksüpropüültselluloos Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Polümeerkate Hüpromelloos 2910 Titaandioksiid (E171) Triatsetiin Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE pudel, polüpropüleenist lastekindla korgi, kolme ränigeelist desikandi pakikesega ja polüester- rõngaga. Üks pudel sisaldab 30 õhukese polümeerkattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

CABOMETYX 20 mg õhukese polümeerkattega tabletid EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg õhukese polümeerkattega tabletid EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg õhukese polümeerkattega tabletid EU/1/16/1136/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 9. september 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21. aprill 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Patheon France 40 Boulevard de Champaret 38300 Bourgoin-Jallieu Prantsusmaa

Tjoapack Netherlands B.V. Nieuwe Donk 9 4879 AC Etten-Leur Holland

Rottendorf Pharma GmbH Ostenfelderstrasse 51 – 61 D-59320 Ennigerloh Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CABOMETYX 20 mg õhukese polümeerkattega tabletid kabosantiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab kabosantiniib-(S)-maleaati, mis vastab 20 mg kabosantiniibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerkattega tablett 30 õhukese polümeerkattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1136/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

CABOMETYX 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D- vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CABOMETYX 40 mg õhukese polümeerkattega tabletid kabosantiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab kabosantiniib-(S)-maleaati, mis vastab 40 mg kabosantiniibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerkattega tablett 30 õhukese polümeerkattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1136/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

CABOMETYX 40 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D- vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CABOMETYX 60 mg õhukese polümeerkattega tabletid kabosantiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab kabosantiniib-(S)-maleaati, mis vastab 60 mg kabosantiniibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerkattega tablett 30 õhukese polümeerkattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1136/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

CABOMETYX 60 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D- vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CABOMETYX 20 mg õhukese polümeerkattega tabletid kabosantiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab kabosantiniib-(S)-maleaati, mis vastab 20 mg kabosantiniibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerkattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1136/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CABOMETYX 40 mg õhukese polümeerkattega tabletid kabosantiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab kabosantiniib-(S)-maleaati, mis vastab 40 mg kabosantiniibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerkattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1136/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CABOMETYX 60 mg õhukese polümeerkattega tabletid kabosantiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab kabosantiniib-(S)-maleaati, mis vastab 60 mg kabosantiniibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerkattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1136/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED