Näidustus: Osteoartroosi, reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi sümptomaatiline ravi täiskasvanutel. Selektiivse tsüklooksügenaas (COX-2) inhibiitori määramisel tuleb hinnata patsiendi kõiki riskifaktoreid.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Celecoxib Accord ja milleks seda kasutatakse

Celecoxib Accord’i kasutatakse täiskasvanutel reumatoidartriidi, osteoartroosi ja anküloseeriva spondüliidi nähtude ja sümptomite leevendamiseks.

Celecoxib Accord kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse mittesteroidseteks põletikuvastasteks aineteks (MSPVA-d), ja täpsemalt alarühma, mida nimetatakse tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitoriteks. Teie organism toodab prostaglandiine, mis võivad põhjustada valu ja põletikku. Selliste seisundite puhul nagu reumatoidartriit ja osteoartroos toodab teie organism neid rohkem. Celecoxib Accord pärsib prostaglandiinide tootmist ja vähendab sellega valu ning põletikku. Pärast esimese annuse võtmist peaks teie ravim toimima mõne tunni jooksul, aga te ei pruugi kogeda täielikku toimet mitme päeva jooksul.

2. Mida on vaja teada enne Celecoxib Accord’i kasutamist

Selle ravimi on teile määranud teie arst. Järgnev teave aitab teil selle ravimiga parimaid tulemusi saavutada. Lisaküsimuste tekkimisel pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Celecoxib Accord’i ei tohi võtta Rääkige oma arstiga, kui mõni järgmistest väidetest kehtib teie kohta, sest nende seisunditega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

• kui olete tselekoksiibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on esinenud allergilisi reaktsioone „sulfoonamiidide” rühma ravimite suhtes (nt mõned infektsioonide raviks kasutatavad antibiootikumid);
• kui teil on praegu aktiivne mao või seedetrakti haavand või mao või seedetrakti verejooks;
• kui teil on pärast atsetüülsalitsüülhappe või teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA) võtmist esinenud astma, ninapolüübid, raske ninakinnisus või allergilised reaktsioonid, nagu kihelev nahalööve, näo-, huulte-, keele- või kõritursed, hingamisraskused või vilistav hingamine;
• kui te olete rase. Kui te võite rasestuda ravi ajal, siis arutage oma arstiga, millist rasestumisvastast meetodit kasutada;
• kui te toidate last rinnapiimaga;
• kui teil on raske maksahaigus;
• kui teil on raske neeruhaigus;

• kui teil on tegemist põletikulise soolehaigusega nagu näiteks haavandiline koliit või Crohni tõbi;
• kui teil on südamepuudulikkus, tõsine südame isheemiatõbi või ajuveresoonte ateroskleroos, näiteks kui teil on esinenud südameatakk, insult või transitoorne ajuisheemia (aju verevarustuse ajutine vähenemine, mida nimetatakse ka “mini-insuldiks”), stenokardia, või südame või aju veresoonte ummistumine;
• kui teil on vereringehäired (perifeersete arterite haigus) või kui teil on olnud jalaarterite operatsioon.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne selle ravimi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

• kui teil on varem olnud mao või soolte haavand või verejooks. (Ärge võtke seda ravimit, kui teil on praegu mao või soolte haavand või verejooks);
• kui te võtate atsetüülsalitsüülhapet (ka väikeses annuses südame kaitseks);
• kui te saate tromboosivastast ravi;
• kui te kasutate vere hüübivust vähendavaid ravimeid (nt varfariin/varfariini taolised ravimid või uudsed suukaudsed hüübivusevastased ravimid, nt apiksabaan);
• kui te kasutate ravimeid, mida nimetatakse kortikosteroidideks (nt prednisoon);
• kui te kasutate seda ravimit samal ajal koos teiste MSPVA-dega, mis ei ole atsetüülsalitsüülhape, nagu ibuprofeen või diklofenak. Nende ravimite kooskasutamist tuleb vältida;
• kui te suitsetate, teil on suhkurtõbi, kõrgenenud vererõhk või suurenenud kolesteroolisisaldus;
• kui teil on südame-, maksa- või neeruprobleemid, on võimalik, et teie arst peab teid regulaarselt jälgima;
• kui teil on vedelikupeetus (nt tursed hüppeliigeste ja labajalgade piirkonnas);
• kui teil on vedeliku kaotus, näiteks oksendamise, kõhulahtisuse või diureetikumide (kasutatakse organismist vedeliku väljaviimiseks) kasutamise tagajärjel;
• kui teil on olnud tõsine allergiline reaktsioon või tõsine nahareaktsioon ükskõik millisele ravimile;
• kui te tunnete end haigena infektsiooni tõttu või arvate, et teil on mingi nakkus, sest see ravim võib varjata palavikku või muid nakkuse ja põletiku nähte;
• kui te olete üle 65-aastane, on võimalik, et teie arst tahab teid regulaarselt jälgida;
• alkoholi ja MSPVA-de kasutamine võib suurendada seedetraktihäirete tekkimise riski.

Nagu teiste MSPVA-de (nt ibuprofeen või diklofenak) puhul, võib ka see ravim põhjustada vererõhu tõusu ja seetõttu on võimalik, et teie arst peab teie vererõhku regulaarselt jälgima.

Tselekoksiibi kasutamisel on teatatud mõnedest rasketest maksareaktsioonidest, sealhulgas raskest maksapõletikust, maksakahjustusest, maksapuudulikkusest (mõnedel juhtudel lõppenud surmaga või nõudnud maksasiirdamist). Nende teatiste alusel, kus oli olemas reaktsiooni tekkeaeg, tekkisid kõige raskemad maksareaktsioonid ühe kuu jooksul pärast ravi algust.

See ravim võib raskendada rasestumist. Peate teavitama oma arsti kui te planeerite rasestumist või teil on raskusi rasedaks jäämisega (vt lõik „Rasedus, imetamine ja viljakus“).

Muud ravimid ja Celecoxib Accord Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid:

• ekstrometorfaan (kasutatakse köha raviks).
• AKE inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid, beetablokaatorid ja diureetikumid (kasutatakse kõrge vererõhu ja südamepuudulikkuse raviks).
• flukonasool ja rifampitsiin (kasutatakse seen- ja bakteriaalsete infektsioonide raviks).
• varfariin või teised varfariini taolised ravimid („verd vedeldavad” aineid, mis vähendavad vere hüübimist) kaasaarvatud uued ravimid nagu apiksabaan.
• liitium (kasutatakse teatud tüüpi depressiooni raviks).
• teised depressiooni, unehäirete, kõrgvererõhutõve või südame rütmihäirete ravimid.
• neuroleptikumid (kasutatakse teatud vaimsete häirete raviks).
• metotreksaat (kasutatakse reumatoidartriidi, psoriaasi ja leukeemia raviks).
• karbamasepiin (kasutatakse epilepsia/krambihoogude ja teatud tüüpi valude või depressiooni raviks).
• barbituraadid (kasutatakse epilepsia/krambihoogude ja mõningate unehäirete raviks).
• tsüklosporiin ja takroliimus (kasutatakse immuunsüsteemi pärssimiseks, nt

pärast elundisiirdamist).

Seda ravimit võib võtta koos atsetüülsalitsüülhappe väikese annusega (75 mg ööpäevas või vähem). Enne mõlema ravimi samaaegset kasutamist pidage nõu oma arstiga.

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedus Seda ravimit ei tohi kasutada rasedad või naised, kes võivad ravi ajal rasestuda (st viljakas eas naised, kes ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid). Kui te rasestute ravi ajal, peate ravi katkestama ja võtma alternatiivse ravi saamiseks ühendust oma arstiga.

Imetamine Seda ravimit ei tohi võtta imetamise ajal.

Viljakus MSPVA-d, sh see ravim, võivad raskendada rasestumist. Te peate rääkima oma arstiga, kui te plaanite rasestuda või teil on probleeme rasestumisega.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Enne autojuhtimist või masinatega töötamist peate teadma, kuidas te reageerite ravile selle ravimiga. Kui tunnete pärast selle ravimi võtmist väsimust või peapööritust, siis ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid enne, kui tunnete ennast jälle normaalselt.

Celecoxib Accord sisaldab laktoosi Celecoxib Accord sisaldab laktoosi (teatud tüüpi suhkur). Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate enne selle ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga. Celecoxib Accord sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

3. Kuidas Celecoxib Accord i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kui teil on tunne, et selle ravimi toime on liiga tugev või liiga nõrk, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Teie arst ütleb teile, millise annuse te peate võtma. Kuna südameprobleemidega seotud kõrvaltoimete tekkerisk suureneb koos annuse suurenemise ja kasutamise kestuse pikenemisega, siis on oluline kasutada kõige väiksemat valuvaigistavat Celecoxib’i annust ja mitte kauem, kui on vajalik sümptomite kontrolli alla saamiseks.

Manustamisviis See ravim on suukaudseks kasutamiseks. Kapsleid võib võtta suu kaudu igal ajal päeva jooksul ning koos toiduga või ilma. Siiski proovige võtta selle ravimi annuseid iga päeva ühel ja samal kellaajal.

Kui teil on raskusi kapslite neelamisega: kogu kapsli sisu võib puistata lusikatäiele pooltahkele toidule (nagu õunamoos, riisipuder, jogurt või purustatud banaan) ja neelake kohe koos ligikaudu 240 ml veega.

Kapsli avamiseks hoidke neid püsti nii, et graanulid oleksid põhjas. Seejärel pigistage ettevaatlikult kapsli ülaosa ja keerake seda eemaldamiseks. Veenduge, et midagi ei lähe kaotsi. Ärge närige ega purustage graanuleid.

Soovitatav annus

Osteoartroosi raviks on soovitatav annus 200 mg üks kord ööpäevas, seda annust võib teie arst

vajadusel suurendada annuseni 400 mg ööpäevas. Tavaline annus on:

• üks 200 mg kapsel üks kord ööpäevas; või
• üks 100 mg kapsel kaks korda ööpäevas.

Reumatoidartriidi raviks on soovitatav annus 200 mg ööpäevas, mida teie arst vajadusel suurendab suurima annuseni 400 mg. Tavaline annus on:

• üks 100 mg kapsel kaks korda ööpäevas.

Anküloseeriva spondüliidi raviks on soovitatav annus 200 mg üks kord ööpäevas, mida teie arst vajadusel suurendab maksimaalse annuseni 400 mg. Tavaline annus on:

• üks 200 mg kapsel üks kord ööpäevas või
• üks 100 mg kapsel kaks korda ööpäevas.

Neeru- või maksaprobleemid: öelge kindlasti oma arstile, kui teil on tegemist neeru- või maksaprobleemidega, sest sellisel juhul võite vajada väiksemat annust.

Eakad patsiendid, eelkõige siis, kui te kaalute alla 50 kg: kui te olete vanem kui 65-aastane ja eelkõige kui te kaalute alla 50 kg, peab teie arst teid võib-olla hoolikamalt jälgima.

Te ei tohi võtta üle 400 mg ööpäevas.

Kasutamine lastel ja noorukitel See ravim on mõeldud kasutamiseks ainult täiskasvanutele, lapsed ja noorukid seda kasutada ei tohi.

Kui te võtate Celecoxib Accord’i rohkem, kui ette nähtud Te ei tohi võtta rohkem kapsleid kui arst on teile määranud. Kui olete kogemata võtnud liiga palju kapsleid, siis pöörduge oma arsti, apteekri poole või haiglasse ja võtke ravim endaga kaasa. Kui te unustate Celecoxib Accord’i võtta Kui te unustate kapsli võtmata, võtke see niipea, kui see teile meenub. Ärge võtke kahekordset annust, kui ravim jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Celecoxib Accord’i võtmise Tselekoksiibi võtmise järsk lõpetamine võib teie sümptomeid süvendada. Ärge lõpetage tselekoksiibi võtmist enne, kui teie arst on teile seda öelnud. Teie arst võib teile soovitada annuse vähendamist mitme päeva jooksul enne ravimi kasutamise täielikku lõpetamist.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Allpool loetletud kõrvaltoimeid täheldati liigesehaigustega patsientidel, kes võtsid seda ravimit. Tärnikesega (*) tähistatud kõrvaltoimed on allpool ära toodud suurema esinemissagedusega kui

täheldati patsientidel, kes võtsid ravimit käärsoole polüüpide tekke ärahoidmiseks. Nendes uuringutes võtsid patsiendid ravimit suures annuses ja pika aja vältel.

Kui teil tekib mõni järgnevatest kõrvaltoimetest, lõpetage ravimi võtmine ja pöörduge otsekohe oma arsti poole: Kui teil on:

• allergiline reaktsioon, nagu nahalööve, näoturse, vilistav hingamine või hingamisraskused;
• südameprobleemid, nagu näiteks valu rinnus;
• tugev kõhuvalu või mingid mao- või seedetrakti verejooksu sümptomid, nagu must või veresegune väljaheide või veriokse;
• nahareaktsioonid, nagu lööve, villid või naha koorumine;
• maksapuudulikkus (selle sümptomid võivad olla iiveldus);
• kõhulahtisus, kollatõbi (naha või silmavalgete kollasus).

Väga sage: võivad tekkida enam kui ühel inimesel 10-st

• kõrge vererõhk*, sealhulgas kõrge vererõhu edasine tõus*.

Sage: võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st

• südameinfarkt*;
• vedeliku kogunemine organismi koos hüppeliigeste, jalgade ja/või käte tursega;
• kuseteede infektsioonid;
• hingeldus*, sinusiit (põskkoobaste põletik, põskkoobaste nakkus, põskkoobaste kinnisus või valu), ninakinnisus või nohu, kurguvalu, köha, külmetus, gripilaadsed sümptomid;
• pearinglus, unehäired;
• oksendamine*, kõhuvalu, kõhulahtisus, seedehäired, kõhupuhitus;
• lööve, sügelus;
• lihasjäikus;
• neelamisraskused*;
• peavalu;
• iiveldus;
• liigesevalu;
• olemasolevate allergiate süvenemine;
• juhuslik trauma.

Aeg-ajalt: võivad tekkida kuni ühel inimesel 100-st

• insult*;
• südamepuudulikkus, südamepekslemine (tuntavad südamelöögid), südame löögisageduse kiirenemine:
• muutused maksafunktsiooni kajastavates vereproovides;
• muutused neerufunktsiooni kajastavates vereproovides;
• aneemia (punaste vererakkude arvu vähenemine, mis võib põhjustada väsimust ning hingeldust).
• ärevus, depressioon, väsimus, uimasus, torkiv tunne nahal (nõeltega torkimise tunne);
• suurenenud kaaliumisisaldus veres (võib põhjustada iiveldust (süda paha), väsimust, lihasenõrkust või südamepekslemist);
• nägemishäired või hägune nägemine, helin kõrvus, suuvalu või suuhaavandid kuulmisraskused*;
• kõhukinnisus, röhitsused, maopõletikud (seedehäire, maovalu või oksendamine (mao või soolestiku põletiku halvenemine);
• jalakrambid;
• sügelev kublaline lööve (nõgeslööve);
• silmapõletik;
• hingamisraskused;
• naha värvuse muutused (verevalumid);
• valu rindkeres (üldine valu, ei ole seotud südamega);
• näo turse.

Harv: võivad tekkida kuni ühel inimesel 1000-st

• mao, söögitoru või seedekulgla haavandid (veritsus); või seedekulgla rebend (võib põhjustada kõhuvalu, palavikku, iiveldust, oksendamist, seedekulgla blokaadi), tume või must väljaheide, kõhunäärmepõletik (võib põhjustada kõhuvalu), söögitorupõletik (ösofagiit);
• madal naatriumi sisaldus veres (hüponatreemia);
• valgete vererakkude (mis aitavad keha nakkuse eest kaitsta) või vereliistakute (suureneb veritsuse ja verevalumite tekkeoht) arvu vähenemine;
• liigutuste koordinatsioonihäired;
• segasus, maitsetundlikkuse muutused;
• valgustundlikkuse suurenemine;
• juuste väljalangemine;
• hallutsinatsioonid;
• verejooks silmast;
• äge reaktsioon, mis võib põhjustada kopsupõletikku;
• ebaregulaarne südametegevus;
• näopunetus;
• verehüüve kopsuveresoontes, mille sümptomiteks võivad olla äkki tekkinud hingeldus, tugev valu hingamisel või kollaps;
• mao- või seedetrakti verejooks (võib põhjustada veresegust väljaheidet või oksendamist), peen- või jämesoolepõletik;
• raske maksapõletik (hepatiit). Sümptomite hulka võivad kuuluda iiveldus, kõhulahtisus, kollatõbi (naha või silmavalgete kollasus), tume uriin, hele väljaheide, kalduvus veritsuste tekkeks, nahasügelus või külmavärinad;
• äge neerupuudulikkus;
• menstruaaltsükli häired;
• näo, huulte, suu, keele või kõri turse või neelamisraskused.

Väga harv: võivad tekkida kuni ühel inimesel 10 000-st

• tõsised allergilised reaktsioonid (sealhulgas surmaga lõppeda võiv anafülaktiline šokk);
• tõsised nahareaktsioonid, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom, eksfoliatiivne dermatiit ja epidermise toksiline nekrolüüs (võib põhjustada löövet, ville ja naha koorumist) ja äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (sümptomiteks on punane tursunud nahapiirkond, millel on palju väikseid mädaville);
• hilinenud allergilised reaktsioonid koos võimalike sümptomitega nagu nahalööve, näoturse, palavik, suurenenud lümfisõlmed ja normaalsest erinevad analüüside tulemused (nt maks, vererakud (eosinofiilia, normaalsest suurem valgevererakkude arv));
• surmaga lõppevad ajuverejooksud;
• meningiit (aju ja seljaaju ümbritseva kesta põletik);
• maksapuudulikkus, maksakahjustus ja tõsine maksapõletik (fulminantne hepatiit) (mõnikord surmaga lõppev või vajanud maksasiirdamist). Sümptomite hulka võivad kuuluda iiveldus (süda paha), kõhulahtisus, kollatõbi (naha või silmavalgete kollasus), tume uriin, hele väljaheide, kalduvus veritsuste tekkeks, nahasügelus ja külmavärinad);
• maksaprobleemid (nagu kolestaas ja kolestaatiline hepatiit, millega võivad kaasneda väljaheite värvuse muutus, iiveldus ning naha ja silmade kollasus);
• neerupõletik ja teised neeruprobleemid (nagu nefrootiline sündroom ja haigus, millega võivad kaasneda sellised sümptomid nagu veepeetus (turse), vahutav uriin, väsimus ja söögiisu kaotus);
• epilepsia süvenemine (võimalik sagedasem ja/või raskem krambihoogude esinemine);
• arteri või veeni ummistus silmas, mis võib põhjustada osalise või täieliku nägemise kaotuse;
• veresoonte põletik (võib põhjustada palavikku, valusid, lillakaid laike nahal);
• valgete ja punaste vereliblede ja vereliistakute arvu vähenemine (võib põhjustada väsimust, kergesti tekkivaid sinikaid, sagedasi ninaverejookse, suurenenud infektsioonide tekke riski);
• lihasevalu ja nõrkus;
• lõhnataju häired;
• maitsetundlikkuse kadu.

Esinemissagedus teadmata: olemasolevate andmete põhjal ei saa esinemissagedust hinnata

• vähenenud viljakus naistel, mis on tavaliselt pöörduv ravi katkestamisel.

Kliinilistes uuringutes, kus ei uuritud artriiti ega artriiditaolisi seisundeid ning kus Celecoxib Accord’i võeti annustes 400 mg ööpäevas kuni 3 aasta jooksul, täheldati järgnevaid täiendavaid kõrvaltoimeid.

Sage: võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st

• südameprobleemid: rinnaangiin (valu rinnus);
• kõhuprobleemid: ärritunud jämesoole sündroom (võib põhjustada kõhuvalu, kõhulahtisust, seedehäiret, kõhupuhitust);
• neerukivid (mis võivad põhjustada kõhu- või seljavalu ja verikusesust), urineerimisraskused;
• kehakaalu suurenemine.

Aeg-ajalt: võivad tekkida kuni ühel inimesel 100-st

• süvaveeni tromboos (trombi teke tavaliselt jala sääreosas, mis võib põhjustada valu, turset või punetust sääremarjas või hingamisprobleeme);
• kõhuprobleemid: maopõletik (võib põhjustada mao ja sooletrakti ärritust ning haavandeid);
• jalaluumurrud;
• vöötohatis, nahainfektsioon, ekseem (kuiv sügelev nahk), kopsupõletik (rindkere infektsioon, mis võib põhjustada köha, palavikku, hingamisraskust);
• hõljumid silmas, mis põhjustavad nägemise halvenemist või ähmast nägemist, sisekõrva probleemidest tingitud peapööritus, igemete haavandid, põletik või verejooks, suuhaavandid;
• ülemäära sage öine urineerimine, verejooks pärasoole veenikomudest/hemorroididest, sagenenud roojamine;
• rasvakogumid (lipoomid) naha alla või mujal, ganglionitsüst (valutu mügar käe või jala liigeste ja kõõluste ümber), kõnelemisraskus, ebatavaline või rohke veritsus tupest, valu rinnanäärmes;
• suur naatriumisisaldus vereanalüüsi tulemustes.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Celecoxib Accord i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Celecoxib Accord sisaldab

• Toimeaine on tselekoksiib.
• Üks 100 mg kõvakapsel sisaldab 100 mg tselekoksiibi.
• Üks 200 mg kõvakapsel sisaldab 200 mg tselekoksiibi.

Teised koostisosad on: Laktoosmonohüdraat, providoon (E1201), kroskarmelloosnaatrium (E468), naatriumlaurüülsulfaat (E487), magneesiumstearaat (E572) kapsli sisus. Kapsli kestas želatiin (E441), titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172). Trükitindis sisaldub šellak (E0+4),

propüleenglükool (E1520) ja indigokarmiini alumiiniumlakk (E132) (100 mg kapsel), kollane raudoksiid (E172) (200 mg kapsel).

Kuidas Celecoxib Accord välja näeb ja pakendi sisu Celecoxib on saadaval pakendites, mis sisaldavad 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60 ja 100 kapslit.

100 mg: läbipaistmatu želatiinist valge kõvakapsel. Kehal sinine riba valge tekstiga “C9OX-100”. 200 mg: läbipaistmatu želatiinist valge kõvakapsel. Kehal kollane riba valge tekstiga “C9OX-200”.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200, 3526KV Utrecht Holland

Tootjad Synthon BV Microweg 22 6545 CM, Nijmegen Holland

Synthon Hispania S.L. Castelló, 1 Polígono Las Salinas 08830 Sant Boi de Llobregat Hispaania

Infoleht on viimati uuendatud novembris 2022.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Celecoxib Accord 100 mg kõvakapslid Celecoxib Accord 200 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 100 mg tselekoksiibi. Teadaolevat toimet omav abiaine: üks kõvakapsel sisaldab 23,56 mg laktoosi (monohüdraadina).

Üks kõvakapsel sisaldab 200 mg tselekoksiibi. Teadaolevat toimet omav abiaine: üks kõvakapsel sisaldab 47,12 mg laktoosi (monohüdraadina).

INN. Celecoxibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

100 mg :läbipaistmatu želatiinist valge kõvakapsel. Kehal sinine riba valge tekstiga „C9OX-100“. 200 mg: läbipaistmatu želatiinist valge kõvakapsel. Kehal kollane riba valge tekstiga „C9OX-200“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Osteoartroosi, reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi sümptomaatiline ravi täiskasvanutel.

Selektiivse tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitori määramisel tuleb hinnata patsiendi kõiki riskifaktoreid (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kuna tselekoksiibist tingitud kardiovaskulaarsed riskid võivad tõusta annuse suurenemise ja ravi pikenemisega, tuleb ravimit võtta võimalikult lühikest aega ja kasutada väikseimat efektiivset ööpäevast annust. Patsiendi sümptomaatilise ravi vajadust ning ravivastust tuleb perioodiliselt uuesti hinnata, eriti osteoartroosiga patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.8 ja 5.1).

Osteoartroos Tavaline soovitatav ööpäevane annus on 200 mg võetuna kas üks kord ööpäevas või jagatuna kaheks üksikannuseks. Mõnel patsiendil, kellel sümptomid piisavalt ei leevene, võib efektiivsuse tõstimiseks annust suurendada kuni 200 mg kaks korda ööpäevas. Kui kahe nädala jooksul ei ilmne ravist saadav kasu, tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi.

Reumatoidartriit Soovitatav ööpäevane algannus on 200 mg jagatuna kaheks üksikannuseks. Vajadusel võib annust hiljem suurendada annuseni 200 mg kaks korda ööpäevas. Kui kahe nädala pärast ei suurene ravist saadav kasu, tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi.

Anküloseeriv spondüliit Soovitatav ööpäevane annus on 200 mg võetuna kas üks kord ööpäevas või jagatuna kaheks üksikannuseks. Mõnel patsiendil, kellel sümptomid piisavalt ei leevene, võib efektiivsuse tõstimiseks annust suurendada 400 mg üks kord päevas või jagada kaheks üksikannuseks. Kui ravimist saadav kasu ei suurene pärast kahte nädalat, tuleb kaaluda muid ravivõimalusi. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus kõikide näidustuste puhul on 400 mg.

Erirühmad Eakad Nagu nooremate täiskasvanute puhul, tuleb ravi alustada annusega 200 mg ööpäevas. Vajadusel võib ööpäevast annust hiljem suurendada annuseni 200 mg kaks korda ööpäevas. Eriline ettevaatus on vajalik eakatel patsientidel kehakaaluga alla 50 kg (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Tselekoksiibi kasutamine lastel ei ole näidustatud.

CYP2C9 aeglased metaboliseerijad Patsientidele, kes on teadaolevad või võivad olla aeglased CYP2C9 metaboliseerijad genotüpiseerimise või varasema anamneesi/kogemuse alusel teiste CYP2C9 substraatidega, tuleb tselekoksiibi manustada ettevaatlikult, sest annusest sõltuvate kõrvaltoimete risk on suurenenud. Kaaluda annuse vähendamist pooleni soovitatavast minimaalsest annusest (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (seerumi albumiinisisaldus 25…35 g/l) tuleb ravi alustada soovitatavast poole väiksema annusega. Kogemus sellistel patsientidel piirdub maksatsirroosi põdevate patsientidega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Tselekoksiibi kasutamiskogemus kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel on piiratud, mistõttu tuleb selliseid patsiente ravida ettevaatlikult (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Suukaudne. Ravimit võib võtta kas koos toiduga või ilma ja neelata koos ligikaudu 240 ml veega. Kapsleid võib avada ja sisu võib lisada jogurtile, riisipudingule, õunakompotile või purustatud banaanile. See tuleb kohe alla neelata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Teadaolev ülitundlikkus sulfoonamiidide suhtes. Aktiivne peptiline haavand või seedetrakti verejooks.

Patsiendid, kellel on atsetüülsalitsüülhappe (aspiriin) või teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-de), sealhulgas COX-2 inhibiitorite võtmise järgselt esinenud astma, äge riniit, ninapolüübid, angioneurootiline turse, urtikaaria või muud allergilised reaktsioonid.

Rasedad ja fertiilses eas naised, välja arvatud juhul, kui kasutatakse mõnda tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.6). Uuringud kahel loomaliigil on näidanud, et tselekoksiib võib põhjustada kaasasündinud väärarenguid (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada, kuid seda ei saa välistada.

Imetamine (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

Raske maksapuudulikkus (seerumi albumiinisisaldus < 25 g/l või Child-Pugh ≥ 10). Patsiendid, kellel kreatiniini kliirens on hinnanguliselt < 30 ml/min. Põletikulised soolehaigused. Südame paispuudulikkus (NYHA II…IV).

Südame isheemiatõbi, perifeersete arterite haigus ja/või tserebrovaskulaarne haigus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Seedetrakti toimed Tselekoksiibiga ravitud patsientidel on esinenud seedetrakti üla- ja alaosa tüsistusi (perforatsioonid, haavandid või verejooksud), millest mõned on lõppenud surmaga. Tselekoksiibi kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on suurim risk MSPVA-dega seotud seedetrakti tüsistuste tekkeks: eakad, patsiendid, kes kasutavad samal ajal mõnda teist MSPVA-d või trombotsüütide agregatsiooni pärssivaid ravimeid (nt atsetüülsalitsüülhape) või glükokortikosteroide, alkoholi tarbivad patsiendid või patsiendid, kellel esineb anamneesis varasem seedetrakti haigus, näiteks haavand ja seedetrakti verejooks.

Esineb suurem seedetrakti kõrvaltoimete (seedetrakti haavand või muud seedetrakti tüsistused) risk, kui tselekoksiibi võetakse samal ajal koos atsetüülsalitsüülhappega (isegi väikestes annustes).

Pikaajalistes kliinilistes uuringutes ei ole näidatud olulist erinevust seedetrakti ohutuses selektiivsete COX-2 inhibiitorite + atsetüülsalitsüülhappe ja MSPVA-de + atsetüülsalitsüülhappe vahel (vt lõik 5.1).

Samaaegne MSPVA-de kasutamine Tselekoksiibi samaaegset kasutamist teiste MSPVA-dega, mis ei ole atsetüülsalitsüülhape, tuleb vältida.

Kardiovaskulaarsed toimed Pikaajalises platseebokontrolliga uuringus sporaadiliste adenomatoossete polüüpidega patsientidel, keda raviti tselekoksiibi annustega 200 mg kaks korda ööpäevas ja 400 mg kaks korda ööpäevas, esines võrreldes platseeboga suurem tõsiste kardiovaskulaarsete sündmuste, peamiselt müokardiinfarktide arv (vt lõik 5.1).

Kuna kardiovaskulaarsed riskid võivad suureneda koos tselekoksiibi annuse ja ravi pikema kestusega, tuleb ravimit võtta võimalikult lühikest aega ja kasutada väikseimat efektiivset ööpäevast annust. MSPVA-de, sealhulgas COX-2 selektiivsete inhibiitorite pikaajalist kasutamist on seostatud kardiovaskulaarsete ja trombootiliste kõrvaltoimete suurenenud riskiga. Ühekordse annusega seotud riski ulatus ei ole kindlaks määratud, samuti ei ole seostatud täpset ravi kestust riski suurenemisega. Patsiendi sümptomaatilise ravi vajadust ja ravivastust tuleb perioodiliselt uuesti hinnata, eriti osteoartroosiga patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.8 ja 5.1). Ravi tselekoksiibiga tuleb hoolikalt kaaluda nendel patsientidel, kellel esinevad kardiovaskulaarsete sündmuste olulised riskifaktorid (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, suhkurtõbi, suitsetamine) (vt lõik 5.1). Selektiivsed COX-2 inhibiitorid ei asenda atsetüülsalitsüülhapet kardiovaskulaarsete trombembooliliste haiguste profülaktikas, sest neil puudub toime trombotsüütide agregatsioonile. Seetõttu ei tohi antitrombootilist ravi katkestada (vt lõik 5.1).

Vedelikupeetus ja tursed

Nii nagu teiste prostaglandiinide sünteesi pärssivate ravimite korral on ka tselekoksiibi kasutavatel patsientidel täheldatud vedelikupeetust ja turseid. Seetõttu tuleb südamepuudulikkuse, südame vasema vatsakese funktsioonihäire või hüpertensiooni korral ja mis tahes muu geneesiga tursetega patsientidel tselekoksiibi kasutamisel olla ettevaatlik, sest prostaglandiinide sünteesi pärssimine võib endaga kaasa tuua neerufunktsiooni halvenemise ja vedelikupeetuse. Ettevaatlik tuleb olla ka samaaegset diureetilist ravi saavatel või mõnel muul põhjusel hüpovoleemiast ohustatud patsientidega. Hüpertensioon Nagu kõigi MSPVA-de puhul, võib tselekoksiib põhjustada uue hüpertensiooni tekkimise või olemasoleva hüpertensiooni süvenemise, mis võib soodustada kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissageduse suurenemist. Seetõttu tuleb tselekoksiibiga ravi alustamisel ja ravikuuri ajal hoolikalt jälgida vererõhku.

Toimed maksale ja neerudele Neeru- või maksafunktsiooni kahjustus ja eriti südamefunktsiooni häire on tõenäolisemalt eakatel patsientidel ning seetõttu tuleb neid ravi ajal hoolikalt jälgida.

MSPVA-d, sealhulgas tselekoksiib, võivad põhjustada neerutoksilisust. Tselekoksiibiga läbi viidud kliinilistes uuringutes on leitud samasuguseid toimeid neerudele kui võrdlus-MSPVA- de puhul. Neerutoksilisuse risk on suurim patsientidel, kellel esineb neerufunktsiooni häire, südamepuudulikkus, maksafunktsiooni häire, kes võtavad diureetikume, angiotensiini konverteeritava ensüümi (AKE) inhibiitoreid, angiotensiin II retseptori antagoniste ja eakatel patsientidel (vt lõik 4.5). Selliseid patsiente tuleb tselekoksiibiga ravimise ajal hoolikalt jälgida.

Tselekoksiibi puhul on teatatud mõnest raskest maksareaktsioonist, sealhulgas fulminantsest hepatiidist (mõned juhud on lõppenud surmaga), maksanekroosist ja maksapuudulikkusest (mõned juhud on lõppenud surmaga või nõudnud maksasiirdamist). Juhtude hulgas, mille puhul oli teatises olemas reaktsiooni algusaeg, tekkis enamik raskeid maksa kõrvaltoimeid ühe kuu jooksul pärast ravi alustamist tselekoksiibiga (vt lõik 4.8).

Kui ravi ajal tekib patsientidel ükskõik millise eelkirjeldatud organsüsteemi funktsiooni halvenemine, tuleb kasutusele võtta sobivad meetmed ja kaaluda tselekoksiibravi katkestamist.

CYP2D6 inhibeerimine Tselekoksiib inhibeerib CYP2D6 ensüümi. Ehkki see ei ole nimetatud ensüümi tugev inhibiitor, võib olla vajalik teiste CYP2D6 poolt metaboliseeritavate ja individuaalselt määratava annusega ravimite annuse vähendamine (vt lõik 4.5). CYP2C9 aeglased metaboliseerijad Patsiente, kes teadaolevalt on CYP2C9 aeglased metaboliseerijad, tuleb ravida ettevaatlikult (vt lõik 5.2).

Nahareaktsioonid ja süsteemsed ülitundlikkusreaktsioonid Väga harva on seoses tselekoksiibi kasutamisega kirjeldatud tõsiseid, mõnel juhul surmaga lõppenud nahareaktsioone, sealhulgas eksfoliatiivset dermatiiti, Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermaalset nekrolüüsi (vt lõik 4.8). Näib, et nende reaktsioonide suurim risk esineb patsientidel ravikuuri alguses: enamikul juhtudest tekib reaktsioon esimese ravikuu jooksul. Tselekoksiibi saavatel patsientidel on teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest (sealhulgas anafülaksia, angioödeem ja ravimist põhjustatud nahalööve koos eosinofiilia ning süsteemsete sümptomitega (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms syndrome, DRESS) või ülitundlikkuse sündroom) (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel on anamneesis allergia sulfoonamiidi suhtes või muu ravimiallergia, võib esineda suurem risk tõsiste nahareaktsioonide või ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks (vt lõik

4.3). Esimeste nahalööbe, limaskesta kahjustuste või muude ülitundlikkusnähtude ilmnemisel tuleb tselekoksiibi manustamine katkestada. Üldine Tselekoksiib võib maskeerida palavikku ja muid põletikunähte.

Kasutamine koos suukaudsete antikoagulantidega Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi varfariiniga, on teatatud tõsistest verejooksudest, millest mõned on lõppenud surmaga. Samaaegsel ravil on teatatud protrombiini aja (INR) pikenemisest. Seetõttu tuleb varfariini/kumariini tüüpi suukaudseid antikoagulante võtvatel patsientidel seda tähelepanelikult jälgida, eriti kui alustatakse ravi tselekoksiibiga või kui tselekoksiibi annust muudetakse (vt lõik 4.5). MSPVA-de samaaegne kasutamine antikoagulantidega võib suurendada verejooksu riski. Ettevaatlik tuleb olla, kui tselekoksiibi kombineeritakse varfariini või teiste suukaudsete antikoagulantidega, sh uudsed antikoagulandid (näiteks apiksabaan, dabigatraan ja rivaroksabaan).

Abiained Celecoxib 100 mg ja 200 mg kõvakapslid sisaldavad laktoosi (vastavalt 23,6 mg ja 47,1 mg). Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos- galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Celecoxib Accord sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Antikoagulandid Varfariini või muid antikoagulante saavatel patsientidel tuleb antikoagulantset aktiivsust jälgida eriti esimestel päevadel pärast ravi alustamist tselekoksiibiga või tselekoksiibi annuse muutmist, sest neil patsientidel on suurem risk verejooksude tekkeks. Seetõttu tuleb suukaudseid antikoagulante saavatel patsientidel hoolikalt jälgida protrombiini aega (INR), eriti esimestel päevadel pärast ravi alustamist tselekoksiibiga või tselekoksiibi annuse muutmist (vt lõik 4.4). Protrombiiniaja pikenemisega seoses on täheldatud verejookse (mõnel juhul surmaga lõppenud), eelkõige eakatel samal ajal tselekoksiibi ja varfariini kasutanud patsientidel.

Hüpertensioonivastased ravimid MSPVA-d võivad vähendada hüpertensioonivastaste ravimite toimet, sealhulgas AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide, diureetikumide ja beetablokaatorite toimet. Nagu MSPVA-dega, võib mõnel kahjustatud neerufunktsiooniga patsiendil (nt dehüdreeritud patsiendid, diureetikume saavad patsiendid või eakad patsiendid) AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide ja/või diureetikumide kombineerimisel MSPVA-dega, sealhulgas tselekoksiibiga, suureneda ägeda neerupuudulikkuse risk, mis on tavaliselt pöörduv (vt lõik 4.4). Seetõttu tuleb sellist kombinatsiooni manustada ettevaatlikult, eriti eakatele patsientidele. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud ja tuleb kaaluda neerufunktsiooni jälgimist pärast samaaegse ravi alustamist ning perioodiliselt hiljem. 28-päevases kliinilises uuringus lisinopriiliga kontrollitud I ja II staadiumi hüpertensiooniga patsientidel ei põhjustanud 200 mg tselekoksiibi manustamine kaks korda ööpäevas võrreldes platseeboga mingit kliiniliselt olulist keskmise ööpäevase süstoolse või diastoolse vererõhu tõusu määratuna 24-tunnise ambulatoorse vererõhu jälgimise abil. Patsientide hulgas, keda raviti 200 mg tselekoksiibiga kaks korda ööpäevas, peeti 48% mittealluvaks ravile lisinopriiliga viimasel kliinilisel visiidil (määratletud kui mansetiga mõõdetud diastoolne vererõhk > 90 mmHg või mansetiga mõõdetud diastoolse vererõhu tõus > 10% võrreldes esialgsega) võrreldes

27%-ga platseebot saanud patsientidest; see erinevus oli statistiliselt oluline.

Tsüklosporiin ja takroliimus MSPVA-de ja tsüklosporiini või takroliimuse samaaegsel manustamisel võib vastavalt tsüklosporiini või takroliimuse nefrotoksiline toime tugevneda. Kui tselekoksiibi kasutatakse samal ajal koos mõnega eelpool nimetatud ravimeist, tuleb hoolikalt jälgida patsiendi neerufunktsiooni. Atsetüülsalitsüülhape Tselekoksiibi võib kasutada samal ajal koos atsetüülsalitsüülhappe väikeste annustega, kuid see ei asenda atsetüülsalitsüülhapet kardiovaskulaarses profülaktikas. Nagu teiste MSPVA-de puhul, täheldati esitatud uuringutes samaaegse tselekoksiibi ja väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappe manustamisel seedetrakti haavandite või teiste seedetraktiga seotud tüsistuste riski suurenemist võrreldes ainult tselekoksiibi kasutanud patsientidega (vt lõik 5.1).

Farmakokineetilised koostoimed

Tselekoksiibi mõju teistele ravimitele

CYP2D6 inhibeerimine Tselekoksiib on ensüüm CYP2D6 inhibiitor. CYP2D6 substraatide plasmakontsentratsioon võib suureneda, kui neid kasutada samaaegselt koos tselekoksiibiga. CYP2D6 poolt metaboliseeritavad ravimid on näiteks antidepressandid (tritsüklilised antidepressandid ja serotoniini tagasihaarde inhibiitorid), neuroleptikumid ja antiarütmikumid jt. Vajalikuks võib osutuda CYP2D6 substraatide individuaalselt tiitritud annuste vähendamine ravi alustamisel tselekoksiibiga või annuste suurendamine tselekoksiibi kasutamise lõpetamisel.

Tselekoksiibi samaaegne manustamine annuses 200 mg kaks korda ööpäevas suurendas dekstrometorfaani ja metoprolooli (CYP2D6 substraadid) plasmakontsentratsiooni vastavalt 2,6 ja 1,5 korda. Need suurenemised on tingitud CYP2D6 substraatide metabolismi inhibeerimisest tselekoksiibi poolt.

CYP2C19 inhibeerimine In vitro uuringutes on leitud, et tselekoksiib võib mõnevõrra inhibeerida ka CYP2C19 poolt katalüüsitavat metabolismi. Antud in vitro leiu kliiniline tähendus ei ole selge. CYP2C19 poolt metaboliseeritavad ravimid on näiteks diasepaam, tsitalopraam ja imipramiin.

Metotreksaat Reumatoidartriidiga patsientide puhul ei ole tselekoksiibil leitud statistiliselt olulist mõju metotreksaadi (reumatoloogilistes annustes) farmakokineetikale (plasma- ega renaalsele kliirensile). Siiski tuleb metotreksaadi ja tselekoksiibi samaaegsel kasutamisel arvestada metotreksaadiga seotud toksilisusega ja patsienti hoolikalt jälgida. Liitium Tervetel vabatahtlikel põhjustas tselekoksiibi ( 200 mg kaks korda ööpäevas) ja liitiumi ( 450 mg kaks korda ööpäevas) samaaegne manustamine liitiumi Cmax 16%-list ja AUC 18%-list suurenemist. Seetõttu tuleb liitiumravi saavaid patsiente kaasuva tselekoksiibravi alustamisel või lõpetamisel hoolikalt jälgida.

Suukaudsed kontratseptiivid Koostoimete uuringus ei leitud tselekoksiibil kliiniliselt olulist mõju suukaudsete kontratseptiivide (1 mg noretisterooni / 35 mikrogrammi etünüülöstradiooli) farmakokineetikale.

Glibenklamiid/tolbutamiid Ei ole leitud, et tselekoksiibil oleks kliiniliselt oluline mõju tolbutamiidi (CYP2C9 substraat) või glibenklamiidi farmakokineetikale. Teiste ravimite mõju tselekoksiibile

CYP2C9 aeglased metaboliseerijad Isikutel, kes on CYP2C9 aeglased metaboliseerijad ja kellel esineb suurenenud süsteemne ekspositsioon tselekoksiibile, võib samaaegne ravi CYP2C9 inhibiitoritega, nagu flukonasool, põhjustada tselekoksiibi ekspositsiooni edasist suurenemist. Selliseid kombinatsioone tuleb vältida teadaolevatel CYP2C9 aeglastel metaboliseerijatel (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

CYP2C9 inhibiitorid ja indutseerijad Et tselekoksiibi metaboliseeritakse peamiselt ensüüm CYP2C9 poolt, siis tuleb seda flukonasooli saavatel patsientidel kasutada poole väiksemas annuses. Samaaegsel tselekoksiibi 200 mg üksikannuse ja tugeva CYP2C9 inhibiitori flukonasooli 200 mg annuse üks kord ööpäevas manustamisel suurenes tselekoksiibi C keskmiselt 60% ja AUC 130% võrra. CYP2C9 indutseerivate ravimite (nagu rifampitsiin, karbamasepiin ja barbituraadid) samaaegsel kasutamisel võib tselekoksiibi plasmakontsentratsioon väheneda. Ketokonasool ja antatsiidid Ei ole leitud, et ketokonasool või antatsiidid mõjutaks tselekoksiibi farmakokineetikat.

Lapsed Koostoimeuuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Loomkatsed (rottidel ja küülikutel) on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sealhulgas väärarenguid (vt lõigud 4.3 ja 5.3). Prostaglandiinide sünteesi inhibeerimine võib rasedusele negatiivselt mõjuda. Epidemioloogiliste uuringute andmed viitavad iseeneslike abortide suurenenud riskile, kui prostaglandiinide sünteesi inhibiitoreid kasutatakse raseduse varases staadiumis. Võimalik risk inimese rasedusele ei ole teada, kuid seda ei saa välistada. Tselekoksiib, nagu ka teised prostaglandiinide sünteesi inhibeerivad ravimid, võib põhjustada emaka inertsust ja loote arterioosjuha enneaegset sulgumist raseduse kolmandas trimestris.

Raseduse teisel või kolmandal trimestril võivad MSPVA-d, sealhulgas tselekoksiib, põhjustada loote neerufunktsiooni häireid, mis võivad põhjustada amniootilise vedeliku koguse vähenemise või rasketel juhtudel oligohüdramnioosi. Sellised toimed võivad ilmneda vahetult pärast ravi alustamist ja on tavaliselt ravi lõpetamisel pöörduvad. Tselekoksiib on vastunäidustatud raseduse ajal ja naistel, kes võivad rasestuda (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Kui naine rasestub ravi ajal tselekoksiibiga, tuleb tselekoksiibi kasutamine lõpetada.

Imetamine Lakteerivatel rottidel eritub tselekoksiib piima samas kontsentratsioonis kui on vereplasmas. Tselekoksiibi manustamine piiratud arvule imetavatele naistele on näidanud tselekoksiibi eritumist rinnapiima väga väikeses koguses. Tselekoksiibi kasutavad naised ei tohi last imetada.

Fertiilsus Toimemehhanismi alusel võib MSPVA-de, sh tselekoksiibi kasutamine aeglustada või takistada munasarja folliikulite purunemist. Seda on seostatud paljude naiste pöörduva viljatusega.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Celecoxib Accord mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiendid, kes tselekoksiibi kasutamise ajal kannatavad pearingluse, vertiigo (peapööritus) või unisuse all, peavad hoiduma autojuhtimisest või masinatega töötamisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on organsüsteemide ja esinemissageduse alusel järjestatud tabelis 1, mis peegeldab andmeid järgnevatest allikatest:

• Kõrvaltoimed esinemissagedusega rohkem kui 0,01% ja rohkem kui platseebo rühmas, mida täheldati kaheteistkümnes kuni 12 nädalat kestnud platseebo- ja/või aktiivse kontrolliga kliinilises uuringus ja kus tselekoksiibi manustati osteoartriidiga ja reumatoidartriidiga patsientidele annusevahemikus 100 mg kuni 800 mg ööpäevas. Täiendavates uuringutes, kus võrdlusravimitena kasutati mitteselektiivseid MSPVA-sid, raviti ligikaudu 7400 artriidiga patsienti tselekoksiibiga annustes kuni 800 mg ööpäevas, sh ligikaudu 2300 patsiendi ravi kestis 1 aasta või kauem. Nimetatud täiendavates uuringutes tselekoksiibi kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed olid vastavuses nendega, mida täheldati osteoartriidi ja reumatoidartriidiga patsientidel ja mis on toodud tabelis 1.
• Pikaajalises polüüpide ennetamise uuringus kestusega kuni 3 aastat teatati ööpäevas 400 mg tselekoksiibiga ravitud patsientide puhul kõrvaltoimetest suurema esinemissagedusega kui platseebot saanud patsientide puhul (Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) ja Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps (PreSAP) uuringud; vt lõik 5.1, kardiovaskulaarne ohutus - pikaajalised uuringud sporaadiliste adenomatoossete polüüpidega patsientidel).
• Turuletulekujärgsest jälgimisest pärinevad kõrvaltoimed, millest teatati spontaanselt perioodi jooksul, mille ajal raviti tselekoksiibiga hinnanguliselt > 70 miljoni patsiendi (erinevad annused, ravi kestused ja näidustused). Kuigi need kõrvaltoimed on tuvastatud turuletulekujärgselt, arvestati sageduse hindamisel uuringuandmetega. Esinemissagedused põhinevad kumulatiivse meta-analüüsi ühisuuringule, milles osales 38102 patsienti.

Tabel 1. Tselekoksiibi kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt (MedDRA eelisterminid)1,2 Väga sage Sage (>1/100 Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei saa Organsüsteemi (>1/10) kuni <1/10) (>1/1000 kuni (>1/10 000 (<1/10 000) hinnata klassid Infektsioonid ja Sinusiit, ülemiste infestatsioonid hingamisteede Vere ja Aneemia Leukopeenia, Pantsütopeenia4 lümfisüsteemi trombotsüto- häired peenia Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Anafülaktiline häired šokk4, Ainevahetus- ja Hüperkaleemia toitumishäired Psühhiaatrilised Unetus Ärevus, Segasusseisund, häired depressioon, hallutsinatsioo- Närvisüsteemi Pearinglus, Ajuinfarkt1, Ataksia, Koljusisene häired hüpertoonia, paresteesia, düsgeuusia verejooks (sh

Silma Ähmane Silmasisene Võrkkesta arteri kahjustused nägemine, verejooks4 sulgumine4, Kõrva ja Tinnitus, labürindi hüpakuusia1 kahjustused Südame häired Müokardiinfarkt1 Südame- Arütmia4 Vaskulaarsed Hüpertensioon1 Kopsu- Vaskuliit4 häired (sh emboolia4, hüpertensiooni nahaõhetus4 süvenemine) Respiratoorsed, Riniit, köha, Bronhospasm4 Pneumoonia4 rindkere ja düspnoe1 mediastiinumi häired Seedetrakti Iiveldus4, Kõhukinnisus, Seedetrakti häired kõhuvalu, gastriit, stomatiit, verejooks4, Maksa ja Maksafunktsiooni Hepatiit4 Maksapuudulik- sapiteede häired kõrvalekalded, kus4 (mõnikord Naha ja Lööve, pruuritus Urtikaaria, Angioödeem4, Eksfoliatiivne nahaaluskoe (sh ekhümoos4 alopeetsia, dermatiit4, kahjustused generaliseerunud valgus- multiformne

Lihaste, luustiku Artralgia4 Lihasspasmid Müosiit4 ja sidekoe (jalakrambid) kahjustused Neerude ja Vere kreatiniini- Äge neeru- Tubulointerstit- kuseteede häired sisalduse tõus, puudulikkus4, siaalne nefriit4, Reproduktiivse Menstruatsiooni Viljatus naistel süsteemi ja häired4 (viljastumisvõime rinnanäärme vähenemine)3 häired Üldised häired ja Gripilaadne Näoturse, valu manustamiskoha haigus, perifeerne rinnus4 reaktsioonid turse/ vedeliku Vigastus, Vigastus (juhuslik mürgistus ja (trauma) protseduuri tüsistused 1 Ravimite kõrvaltoimed, mis tekkisid polüüpide ennetamise uuringutes, esinesid kahes kuni 3 aastat kestnud kliinilises uuringus isikutel, keda raviti tselekoksiibiga annuses 400 mg ööpäevas (uuringud APC ja PreSAP). Ülaltoodud polüüpide ennetamise uuringutes täheldatud kõrvaltoimed on ainult sellised, mida on eelnevalt leitud ka turuletulekujärgse seire käigus või mis esinesid sagedamini kui artriidi uuringutes. 2 Lisaks täheldati polüüpide ennetamise uuringutes (esinesid kuni 3 aastat kestnud kahes kliinilises uuringus (uuringud APC ja PreSAP) isikutel, keda raviti tselekoksiibiga annuses 400 mg ööpäevas) järgnevaid eelnevalt teadmata kõrvaltoimeid: Sage: stenokardia, ärritatud soole sündroom, nefrolitiaas, vere kreatiniinisisalduse suurenemine, healoomuline eesnäärme hüperplaasia, kehakaalu tõus. Aeg-ajalt: helicobacter'i infektsioon, vöötohatis, erüsiipel, bronhopneumoonia, labürintiit, igemeinfektsioon, lipoom, klaaskeha hõljumid, konjunktiivi verejooks, süvaveenide tromboos, düsfoonia, hemorroidide verejooks, sage roojamine, suuhaavandid, allergiline dermatiit, ganglion, noktuuria, tupe verejooks, rindade tundlikkus, alajäseme murd, vere naatriumisisalduse suurenemine. 3 Rasestuda soovivad naised on kõigist uuringutest välja jäetud, seega sellele kõrvaltoimele uuringu andmebaasist tõestust ei leitud. 4 Esinemissagedused põhinevad kumulatiivse meta-analüüsi ühisuuringul, milles osales 38102 patsienti. Lõplikes APC ja PreSAP uuringutest saadud andmete (koondatud) alusel esines 400 mg tselekoksiibi ööpäevas saanud patsientidel kuni 3 aasta jooksul (mõlema uuringu ühendatud andmed; vt individuaalsete uuringute tulemusi lõigust 5.1) müokardiinfarkti 7,6 sündmuse võrra 1000 patsiendi kohta (aeg-ajalt) platseeborühmast sagedamini. Insulti (selle tüüpe ei eristatud) platseeborühmast sagedamini ei esinenud. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliiniline kogemus üleannustamisega puudub. Tervetele vabatahtlikele on 9 ööpäeva vältel manustatud tselekoksiibi üksikannuseid kuni 1200 mg ja korduva annusena kuni 1200 mg kaks korda ööpäevas, ilma et oleks täheldatud kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid. Tselekoksiibi üleannustamise kahtlusel tuleb rakendada vastavaid toetavaid ravivõtteid, näiteks maoloputust, kliinilist jälgimist ja vajaduse korral sümptomaatilist ravi. Suure seonduvuse tõttu valkudega ei ole dialüüs ravimi eemaldamisel verest tõenäoliselt efektiivne.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: mittesteroidsed põletiku- ja reumavastased ained, koksiibid, ATC kood: M01AH01.

Toimemehhanism Kliinilises praktikas kasutatavas annusevahemikus (200…400 mg ööpäevas) on tselekoksiib suukaudne COX-2 selektiivne inhibiitor. Nimetatud annusevahemikus ei ole tervetel vabatahtlikel täheldatud statistiliselt olulist tsüklooksügenaas-1 (COX-1) inhibeerimist (hinnatuna tromboksaan B2 [TxB2] moodustumise ex vivo inhibeerimise alusel).

Farmakodünaamilised toimed Ensüüm tsüklooksügenaas vastutab prostaglandiinide moodustumise eest. On teada kaks tsüklooksügenaasi isovormi: COX-1 ja COX-2. COX-2 on tsüklooksügenaasi isovorm, mida nagu uuringud on näidanud indutseerivad põletikulised stiimulid ja mida peetakse eelkõige vastutavaks valu, põletiku ja palaviku prostanoidsete mediaatorite sünteesi eest. COX-2 on arvatavasti seotud ka ovulatsiooni, viljastatud munaraku implantatsiooni ja arterioosjuha sulgumisega, neerufunktsiooni regulatsiooniga ja mitmete kesknärvisüsteemi funktsioonidega (palaviku induktsioon, valutundlikkus ja kognitiivsed funktsioonid). Samuti võib COX-2 omada tähtsust ka haavandi paranemises. COX-2 on tuvastatud inimesel maohaavandeid ümbritsevas koes, kuid selle seotus haavandi paranemisega ei ole tõestatud.

Mõnede COX-1-te inhibeerivate MSPVA-de ja selektiivsete COX-2 inhibiitorite erinev toime trombotsüütide agregatsioonile võib omada kliinilist tähtsust trombembooliliste reaktsioonide tekkeriskiga patsientidel. Selektiivsed COX-2 inhibiitorid vähendavad süsteemse (ja seetõttu võimalik, et ka endoteliaalse) prostatsükliini moodustumist ilma et nad mõjutaksid trombotsüütide tromboksaani. Tselekoksiib on diarüül-asendatatud pürasool, mis on keemiliselt sarnane teistele mittearüülamiinsulfoonamiididele (nagu näiteks tiasiidid, furosemiid), kuid erineb arüülamiinsulfoonamiididest (nagu näiteks sulfametoksisool ja teised sulfoonamiidantibiootikumid).

Tselekoksiibi suurte annuste manustamisel on täheldatud annusest sõltuvat toimet TxB2 moodustumisele. Samas ei leitud tervetel vabatahtlikel tselekoksiibiannusega 600 mg kaks korda ööpäevas (ületab 3 korda maksimaalse soovitatava ööpäevase annuse) läbi viidud väikesemahulises korduva manustamisega uuringus platseeboga võrreldes mitte mingit toimet trombotsüütide agregatsioonile ja veritsusajale.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Mitmed kliinilised uuringud on kinnitanud tselekoksiibi efektiivsust ja ohutust osteoartriidi, reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi ravis. Platseebo- ja aktiivse ravimiga kontrollitud

kliinilistes uuringutes kestusega kuni 12 nädalat hinnati tselekoksiibi efektiivsust põlve- ja puusaliigese osteoartriidiga kaasneva valu ja põletiku ravis ligikaudu 4200 patsiendil. Samuti hinnati seda platseebo- ja aktiivse ravimiga kontrollitud kliinilistes uuringutes kestvusega kuni 24 nädalat ligikaudu 2100 patsiendil reumatoidartriidist tuleneva valu ja põletiku ravis. Tselekoksiib annuses 200…400 mg ööpäevas leevendas valu kuni 24 tunniks. Platseebo- ja aktiivse ravimiga kontrollitud kliinilistes uuringutes kestusega kuni 12 nädalat hinnati tselekoksiibi tõhusust anküloseeriva spondüliidi sümptomaatiliseks raviks ligikaudu 896 patsiendil. Neis uuringuis näitas tselekoksiib annustes 100 mg kaks korda ööpäevas, 200 mg üks kord ööpäevas, 200 mg kaks korda ööpäevas ja 400 mg üks kord ööpäevas olulist paranemist valu, haiguse üldise aktiivsuse ja funktsiooni osas anküloseeriva spondüliidi puhul. Ligikaudu 4500 patsiendil, kes esialgselt ei põdenud haavandtõbe, on tselekoksiibi annustega 50…400 mg 2 korda ööpäevas läbi viidud 5 randomiseeritud topeltpimedat platseebokontrolliga uuringut, mis hõlmasid plaanilist seedetrakti ülaosa endoskoopiat. 12-nädalastes endoskoopilistes uuringutes seostati tselekoksiibi (100…800 mg ööpäevas) oluliselt väiksema gastroduodenaalsete haavandite tekkeriskiga võrreldes naprokseeni (1000 mg ööpäevas) ja ibuprofeeniga (2400 mg ööpäevas). Andmed võrdluses diklofenakiga (150 mg ööpäevas) olid vastuolulised. Kahes 12- nädalases uuringus ei olnud endoskoopiliste gastroduodenaalsete haavanditega patsientide protsent oluliselt erinev platseebo- ja tselekoksiibi annuste 200 mg kaks korda ööpäevas ja 400 mg kaks korda ööpäevas vahel.

Pikaaegses prospektiivses ohutuse uuringus (kestusega 6…15 kuud, nn CLASS-uuring) said 5800 osteoartroosiga ja 2200 reumatoidartriidiga patsienti tselekoksiibi annuses 400 mg kaks korda ööpäevas (vastavalt 4 korda ja 2 korda suurem annus kui on soovitatav osteoartroosi ja reumatoidartriidi raviks), ibuprofeeni annuses 800 mg kolm korda ööpäevas või diklofenakki annuses 75 mg kaks korda ööpäevas (mõlema puhul on tegemist tavalise terapeutilise annusega). 22% uuringusse lülitatud patsientidest kasutas samaaegselt väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet (≤ 325 mg/ööpäevas), seda eelkõige kardiovaskulaarseks profülaktikaks. Uuringu esmase tulemusnäitaja osas, milleks olid tüsistunud haavandid (uuringus defineeritud kui seedetrakti verejooks, perforatsioon või obstruktsioon), ei erinenud tselekoksiib oluliselt ibuprofeenist ega diklofenakist. Ka kombineeritud MSPVA-de rühma jaoks ei esinenud statistiliselt olulist erinevust tüsistunud haavandite osas (suhteline risk kogu uuringu kestuse alusel 0,77; 95%-line usaldusvahemik 0,41…1,46). Kombineeritud tulemusnäitaja, milleks olid tüsistunud ja sümptomaatilised haavandid, esinemissagedus oli tselekoksiibi rühmas oluliselt väiksem kui MSPVA-de kombineeritud rühmas (suhteline risk 0,66; 95%-line usaldusvahemik 0,45…0,97), taolist erinevust ei täheldatud tselekoksiibi ja deklofenaki vahel. Patsientidel, kes kasutasid koos tselekoksiibiga samaaegselt väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet, täheldati tüsistunud haavandeid 4 korda sagedamini kui ainult tselekoksiibi saanud patsientidel. Kliiniliselt olulist hemoglobiinisisalduse langust (> 2 g/dl), mis leidis kinnitust korduval määramisel, täheldati tselekoksiibi saavatel patsientidel oluliselt harvemini kui MSPVA-de rühmas (suhteline risk 0,29; 95%-line usaldusvahemik 0,17…0,48). Selle sündmuse oluliselt väiksem esinemissagedus tselekoksiibiga püsis sõltumata atsetüülsalitsüülhappe kasutamisest või mittekasutamisest. Vanemate kui 60-aastaste või gastroduodenaalse haavandi anamneesiga patsientide (välja arvatud atsetüülsalitsüülhappe kasutajad) prospektiivses, randomiseeritud, 24-nädalases ohutusuuringus oli nende protsent, kellel vähenes hemoglobiinisisaldus (≥ 2 g/dl) ja/või hematokrit (≥ 10%) kindlakstehtud või eeldatava gastrointestinaalse põhjusega, väiksem patsientide hulgas, keda raviti tselekoksiibi annusega 200 mg kaks korda ööpäevas (N=2238), võrreldes patsientidega, keda raviti diklofenak SR-i annusega 75 mg kaks korda ööpäevas pluss omeprasooliga 20 mg üks kord ööpäevas (N=2246); (0,2% vs. 1,1% teadaoleva seedetraktist tuleneva põhjuse korral, p=0,004; 0,4% vs. 2,4% arvatava seedetraktist tuleneva põhjuse korral, p=0,0001). Kliiniliselt väljendunud seedetrakti tüsistusi (nt perforatsioon, obstruktsioon või verejooks) esines väga vähe ja ravirühmade vahelised erinevused puudusid (4…5 juhtu rühma kohta).

Kardiovaskulaarne ohutus – pikaajalised uuringud sporaadiliste adenomatoossete polüüpidega patsientidel Kaks tselekoksiibi uuringut, milles osalesid sporaadiliste adenomatoossete polüüpidega patsiendid , olid APC uuring (adenoomi ennetamine tselekoksiibi abil (Adenoma Prevention with Celecoxib)) ja PreSAP uuring (spontaansete adenomatoossete polüüpide ennetamine (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps)). APC uuringus esines 3-aastase ravi jooksul tselekoksiibi kasutamisel kombineeritud tulemusnäitaja (koondatud kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt või insult ) annusest sõltuv esinemissageduse suurenemine võrreldes platseeboga. PreSAP uuring sama kombineeritud tulemusnäitaja riski statistiliselt olulist suurenemist ei näidanud. APC uuringus oli kardiovaskulaarse surma, müokardiinfarkti ja insuldi kombineeritud tulemusnäitaja (koondatud) suhteline risk võrreldes platseeboga 3,4 (95% usaldusintervall 1,4…8,5), kui tselekoksiibi manustati annustes 400 mg kaks korda ööpäevas ja 2,8 (95% usaldusintervall 1,1…7,2), kui tselekoksiibi manustati annustes 200 mg kaks korda ööpäevas. 3 aasta jooksul olid kumulatiivsed esinemissagedused selle kombineeritud tulemusnäitaja puhul vastavalt 3,0% (20/671 isikut) ja 2,5% (17/685 isikut), võrreldes 0,9% (6/679 isikut) platseebo puhul. Suurenemised mõlemas tselekoksiibi annuse rühmas tekkisid platseeborühma suhtes peamiselt müokardiinfarktide esinemissageduse suurenemise tõttu.

PreSAP uuringus oli sama kombineeritud tulemusnäitaja (koondatud) suhteline risk võrreldes platseeboga 1,2 (95% usaldusintervall 0,6…2,4), kui tselekoksiibi manustati annuses 400 mg üks kord ööpäevas. 3 aasta jooksul oli selle kombineeritud tulemusnäitaja (koondatud) kumulatiivne esinemissagedus vastavalt 2,3% (21/933 isikut) ja 1,9% (12/628 isikut). Müokardiinfarkti esinemissagedus (koondatud) oli 1,0% (9/933 isikut) kui tselekoksiibi manustati annuses 400 mg üks kord ööpäevas ja 0,6% (4/628 isikut) platseebo puhul.

Andmed kolmandast pikaajalisest uuringust ADAPT (Alzheimeri tõve põletikuvastase ennetamise uuring (Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial)) ei näidanud oluliselt suurenenud kardiovaskulaarset riski, kui tselekoksiibi manustati annuses 200 mg kaks korda ööpäevas võrreldes platseeboga. Sama kombineeritud tulemusnäitaja puhul (kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt, insult) oli suhteline risk võrreldes platseeboga 1,14 (95% usaldusintervall 0,61…2,15) kui tselekoksiibi manustati annuses 200 mg kaks korda ööpäevas. Müokardiinfarkti esinemissagedus oli 1,1% (8/717 patsienti), kui tselekoksiibi manustati annuses 200 mg kaks korda ööpäevas ja 1,2% (13/1070 patsienti) platseebo puhul.

Tselekoksiibi integreeritud ohutuse prospektiivne randomiseeritud hindamine võrreldes ibuprofeeni või naprokseeniga (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen, PRECISION) Uuring PRECISION oli topeltpime kardiovaskulaarse ohutuse uuring osteoartroosi või reumatoidartriidiga patsientide seas, kellel oli kaasuv kardiovaskulaarne haigus või kõrge risk selle tekkeks ja milles võrreldi tselekoksiibi (200…400 mg ööpäevas) naprokseeni (750…1000 mg ööpäevas) ja ibuprofeeniga (1800…2400 mg ööpäevas). Esmane tulemusnäitaja oli antiagregantide uuringute koostöörühma (Antiplatelet Trialists Collaboration, APTC) sõltumatult määratud liittulemusnäitaja, mis hõlmas kardiovaskulaarset surma (sh hemorraagilistest põhjustest tingitud surm), mittefataalset müokardiinfarkti või mittefataalset insulti. Uuring oli plaanitud hindama mittehalvemust 80% statistilise võimsusega. Kõigile patsientidele määrati mao kaitseks avatult esomeprasooli (20…40 mg). Väikses annuses atsetüülsalitsüülhapet võtvatel patsientidel lubati jätkata uuringueelse raviga, kusjuures peaaegu pooled patsiendid said atsetüülsalitsüülhapet. Sekundaarsed ja tertsiaarsed tulemusnäitajad hõlmasid kardiovaskulaarset, seedetrakti- ja neerukahjustust. Keskmine väljastatud annus oli tselekoksiibi puhul 209 ± 37, ibuprofeeni puhul 2045 ± 246 ja naprokseeni puhul 852 ± 103 mg ööpäevas. Esmase tulemusnäitaja osas vastas tselekoksiib võrreldes nii naprokseeni kui ibuprofeeniga

kõigile neljale eelnevalt kindlaksmääratud mittehalvemuse nõudele, vt tabel 2.

Teised sõltumatult hinnatud sekundaarsed ja tertsiaarsed tulemusnäitajad hõlmasid kardiovaskulaarset, seedetrakti- ja neerukahjustust. Lisaks viidi läbi neljakuuline alamuuring, milles vaadeldi nende kolme ravimi toimet vererõhule, mida mõõdeti ambulatoorsel jälgimisel. Tabel 2. APTC hinnatud kombineeritud tulemusnäitaja esmane analüüs Ravikavatsusanalüüs (Intent-To-Treat, ITT, 30 kuu jooksul) N 8072 8040 7969 Uuringus 188 (2,3%) 218 (2,7%) 201 (2,5%) osalejad, kellel esines kõrvaltoimeid Võrdlus paariti Tselekoksiib vs. Tselekoksiib vs. Ibuprofeen vs. Riskitiheduste 0,93 (0,76, 1,13) 0,86 (0,70, 1,04) 1,08 (0,89, 1,31) suhe (95% CI) Modifitseeritud ravikavatsusanalüüs (Modified Intent-To-Treat, mITT, ravi jätkus 43 kuuni) N 8030 7990 7933 Uuringus 134 (1,7%) 155 (1,9%) 144 (1,8%) osalejad, kellel esines kõrvaltoimeid Võrdlus paariti Tselekoksiib vs. Tselekoksiib vs. Ibuprofeen vs. Riskitiheduste 0,90 (0,72, 1,14) 0,81 (0,64, 1,02) 1,12 (0,889, 1,40) suhe (95% CI) Tulemused olid üldiselt sekundaarsete ja tertsiaarsete tulemusnäitajate osas tselekoksiibi ja võrdlusravimite rühmades numbriliselt sarnased ja ühtegi ootamatut ohutusjuhtumit ei olnud. PRECISION uuringu kokkuvõte näitab, et kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete osas ei ole tselekoksiib väikseimas heakskiidetud annuses 100 mg kaks korda ööpäevas halvem ibuprofeenist annusevahemikus 600...800 mg kolm korda ööpäevas ega naprokseenist annusevahemikus 375...500 mg kaks korda ööpäevas. MSPVA-de klassi (sh koksiibid) kardiovaskulaarsed riskid on annussõltuvad, mistõttu ei saa tselekoksiibi annuse 200 mg ööpäevas kardiovaskulaarse liittulemusnäitaja tulemusi ekstrapoleerida tselekoksiibi suuremat annust sisaldavatele manustamisskeemidele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Tselekoksiib imendub hästi ja saavutab maksimaalse plasmakontsentratsiooni ligikaudu 2...3 tunni pärast. Manustamine koos toiduga (suure rasvasisaldusega toit) pikendab tselekoksiibi imendumisaega ligikaudu 1 tunni võrra, mille tagajärjel pikeneb T ligikaudu 4 tunnini ja biosaadavus suureneb ligikaudu 20%. Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel oli tselekoksiibi üldine süsteemne ekspositsioon (AUC) sarnane, kui tselekoksiibi manustati kas terve kapslina või kapsli sisu segatuna õunakompotiga. Kapsli sisu manustamisel õunakompotiga segatuna ei täheldatud olulisi muutusi C -i, T -i

ega T osas. 1/2 Jaotumine Seonduvus plasmavalkudega on terapeutiliste plasmakontsentratsioonide korral ligikaudu 97% ja ravim ei seondu eelistatult erütrotsüütidega. Biotransformatsioon Tselekoksiibi metabolism vahendatakse peamiselt tsütokroom P450 2C9 kaudu. Inimese plasmas on tuvastatud kolm metaboliiti, mis ei ole aktiivsed COX-1 või COX-2 inhibiitoriid, so primaarne alkohol, vastav karboksüülhape ja selle glükuroniidkonjugaat.

Tsütokroom P450 2C9 aktiivsus on vähenenud geneetiliste polümorfismidega (mis viivad ensüümi aktiivsuse vähenemisele) isikutel, näiteks need, kes on homosügootsed CYP2C9*3 polümorfismi suhtes.

Farmakokineetilises uuringus tselekoksiibi annusega 200 mg, mida manustati üks kord ööpäevas tervetele vabatahtlikele, kelle genotüüp oli kas CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 või CYP2C9*3/*3, oli 7. päeval tselekoksiibi Cmax ja AUC0-24 vastavalt 4 korda ja 7 korda suurem CYP2C9*3/*3 isikutel võrreldes teiste genotüüpidega. Kolmes eraldi üksikannuse uuringus, milles osales kokku 5 isikut genotüübiga CYP2C9*3/*3, suurenes üksikannuse AUC0-24 ligikaudu 3 korda võrreldes normaalsete metaboliseerijatega. Hinnanguliselt on homosügootse *3/*3 genotüübi esinemissagedus erinevates etnilistes rühmades 0,3…1,0%.

Patsientidele, kes on teadaolevad või kahtlustatavad aeglased CYP2C9 metaboliseerijad varasema anamneesi/kogemuse alusel teiste CYP2C9 substraatidega, tuleb tselekoksiibi manustada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Eakate afroameerika ja europiidsesse rassi kuuluvate patsientide vahel ei ole tselekoksiibi farmakokineetiliste parameetrite osas leitud kliiniliselt olulisi erinevusi.

Eakatel naistel (> 65-aastased) on tselekoksiibi plasmakontsentratsiooon ligikaudu 100% võrra suurenenud.

Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga indiviididega oli kerge maksakahjustusega patsientidel tselekoksiibi Cmax suurenenud keskmiselt 53% ja AUC keskmiselt 26%. Antud näitajad mõõduka maksakahjustusega patsientidel olid vastavalt 41% ja 146%. Tselekoksiibi metaboliseerimisvõime kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel korreleerus kõige paremini nende seerumi albumiinisisaldusega. Mõõduka maksakahjustuse korral (seerumi albumiinisisaldus 25…35 g/l) tuleb ravi tselekoksiibiga alustada poole väiksema annusega, kui soovitatakse normaalse maksafunktsiooniga patsientidele. Raske maksakahjustusega patsientidel (seerumi albumiinisisaldus < 25 g/l) ei ole tselekoksiibi farmakokineetikat uuritud ja tselekoksiibi kasutamine on nende puhul vastunäidustatud.

Tselekoksiibi kasutamise kohta neerukahjustuse korral on vähe andmeid. Ehkki tselekoksiibi farmakokineetikat neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud, ei ole põhjust eeldada, et see oleks oluliselt erinev normaalse neerufunktsiooniga patsientide omast. Tselekoksiibi kasutamisel neerukahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik. Raske neerukahjustuse korral ei tohi kasutada. Eritumine Tselekoksiib elimineerub peamiselt metaboliseerumise kaudu. Alla 1% annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Tselekoksiibi ekspositsioon võib indiviiditi erineda ligikaudu 10 korda. Tselekoksiibi farmakokineetika on terapeutilises annusevahemikus annusest ja ajast sõltumatu. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 8…12 tundi. Tasakaaluseisundi

plasmakontsentratsioonid saavutatakse 5 ravipäeva jooksul.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse, mutageensuse või kantserogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele peale nende, mis on käsitletud ravimi omaduste kokkuvõtte lõikudes 4.4, 4.6 ja 5.1.

Tselekoksiibi suukaudne annus ≥ 150 mg/kg ööpäevas (ligikaudu kahekordne ekspositsioon inimesel, AUC mõõtmisel 200 mg kaks korda ööpäevas) põhjustas vatsakeste vaheseina (0…24) defektide (mis esinevad harva) ja loote arenguhäirete (nt roiete või rinnakuluude kokkukasvamine ja rinnakuluude väärarengud) esinemissageduse suurenemist, kui tselekoksiibi manustati küülikutele organogeneesi perioodil. Kui rottidele manustati organogeneesi perioodil tselekoksiibi suukaudses annuses ≥ 30 mg/kg ööpäevas (ligikaudu kuuekordne ekspositsioon inimesel põhineb AUC mõõtmisel 200 mg kaks korda ööpäevas), täheldati annusest sõltuvat diafragmaalsongade esinemissageduse suurenemist. Nimetatud toimed on oodatavad prostaglandiinide sünteesi inhibeerimise järel. Rottidel põhjustas tselekoksiibi manustamine varases embrüonaalse arengu perioodis loodete preimplantatsioonilist ja postimplantatsioonilist hukkumist ning vähendas embrüo/loote elulemust. Tselekoksiib eritus roti piima. Peri- ja postnataalses uuringus rottidel täheldati järglastel toksilisi nähte. Kaheaastases toksilisuse uuringus täheldati isastel rottidel tselekoksiibi suurte annuste kasutamisel mitteadrenaalse tromboosi sagenemist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu laktoosmonohüdraat povidoon (E1201) naatriumkroskarmelloos (E468) naatriumlaurüülsulfaat (E487) magneesiumstearaat (E572)

Kapsli kest želatiin (E441) titaandioksiid (E171) kollane raudoksiid (E172) Trükivärv (100 mg): šellak (E904) propüleenglükool (E1520) indigogarmiini alumiiniumlakk (E132)

Trükivärv (200 mg): šellak (E904) propüleenglükool (E1520) kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend (PVC/alumiinium): 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60 ja 100 kõvakapslit pakendis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200, 3526KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

100 mg: 1016220 200 mg: 1016320

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06. jaanuar 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2022