RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Celecoxib Inteli 100 mg kõvakapslid Celecoxib Inteli 200 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Celecoxib Inteli 100 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 100 mg tselekoksiibi.

Celecoxib Inteli 200 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 200 mg tselekoksiibi.

INN. Celecoxibum

Teadaolevat toimet omav abiaine Celecoxib Inteli 100 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 16,90 mg laktoosmonohüdraati, mis vastab 16,05 mg laktoosile.

Celecoxib Inteli 200 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 33,80 mg laktoosmonohüdraati, mis vastab 32,11 mg laktoosile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Celecoxib Inteli 100 mg kõvakapslid on suurus 4 kapslid (ligikaudu 14,4 mm ± 0,4 mm), mis sisaldavad valget kuni valkjat pulbrit. Kapslikaas ja kapslikeha on valged ja läbipaistmatud.

Celecoxib Inteli 200 mg kõvakapslid on suurus 2 kapslid (ligikaudu 17,8 mm ± 0,4 mm), mis sisaldavad valget kuni valkjat pulbrit. Kapslikaas ja kapslikeha on hallid ja läbipaistmatud.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Osteoartroosi, reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi sümptomaatiline ravi täiskasvanutel.

Selektiivse tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitori määramisel tuleb hinnata patsiendi kõiki riskifaktoreid (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kuna tselekoksiibist tingitud kardiovaskulaarsed riskid võivad olla kõrgemad suurema annuse ja pikema ravi puhul, tuleb kasutada väikseimat toimivat ööpäevast annust võimalikult lühikest aega. Patsiendi sümptomaatilise ravi vajadust ning ravivastust tuleb regulaarselt hinnata, eriti osteoartroosiga patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.8 ja 5.1).

Osteoartroos Tavaline soovitatav ööpäevane annus on 200 mg võetuna kas üks kord ööpäevas või jagatuna kaheks üksikannuseks. Patsientidel, kellel nimetatud annus ei taga vaevuste piisavat leevenemist, võib vajadusel kasutada ka annust 200 mg kaks korda ööpäevas. Kui kahe nädala jooksul ei ilmne ravist saadav kasu, tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi.

Reumatoidartriit Soovitatav ööpäevane algannus on 200 mg jagatuna kaheks üksikannuseks. Vajadusel võib annust hiljem suurendada annuseni 200 mg kaks korda ööpäevas. Kui kahe nädala pärast ei suurene ravist saadav kasu, tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi.

Anküloseeriv spondüliit Soovitatav ööpäevane annus on 200 mg võetuna kas üks kord ööpäevas või jagatuna kaheks üksikannuseks. Mõnedel patsientidel, kellel nimetatud annus ei leevenda vaevusi piisavalt, võib annust suurendada 400 mg üks kord ööpäevas või jagada kaheks üksikannuseks. Kui ravist saadav kasu ei suurene pärast kahte nädalat, tuleb kaaluda muid ravivõimalusi.

Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus kõikidel näidustustel on 400 mg.

Patsientide erirühmad

Eakad (> 65-aastased) patsiendid Nagu nooremate täiskasvanute puhul, tuleb ravi alustada annusega 200 mg ööpäevas. Vajadusel võib ööpäevast annust hiljem suurendada annuseni 200 mg kaks korda ööpäevas. Erilise ettevaatusega tuleb ravida eakaid patsiente kehakaaluga alla 50 kg (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Tselekoksiibi kasutamine lastel ei ole näidustatud.

CYP2C9 aeglased metaboliseerijad Patsientidele, kelle kohta on teada või keda kahtlustatakse, et nad on CYP2C9 aeglased metaboliseerijad (lähtudes genotüübist või eelnevast anamneesist/kogemusest teiste CYP2C9 substraatidega), tuleb tselekoksiibi manustada ettevaatusega, sest annusest sõltuvate kõrvaltoimete tekkeoht on suurenenud. Kaaluda annuse vähendamist pooleni väikseimast soovitatud annusest (vt lõik 5.2). Maksakahjustus Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (seerumi albumiinisisaldus 25...35 g/l) tuleb ravi alustada poole väiksema annusega, kui on normaalse maksafunktsiooniga patsientidele soovitatav annus. Ravikogemus sellistel patsientidel piirdub maksatsirroosi põdevate patsientidega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Tselekoksiibi kasutamise kogemus kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel on üsna piiratud, mistõttu tuleb selliseid patsiente ravida ettevaatusega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Suukaudne. Seda ravimit võib võtta kas koos toiduga või ilma. Patsientidel, kellel on raskusi kapslite neelamisega, võib tselekoksiibi kapsli sisu lisada jogurtile, riisipudrule, õunamahlale või purustatud banaanile. Selleks tuleb kogu kapsli sisu tühjendada kuhjata teelusikatäiele jahedale või toatemperatuuril jogurtile, riisipudrule, purustatud banaanile või õunamahlale ning võtta viivitamatult sisse koos 240 ml veega. Jogurtile, riisipudrule või õunamahlale puistatud kapsli sisu on külmkapis (2…8 °C) stabiilne kuni 6 tunni vältel. Purustatud banaanile puistatud kapsli sisu ei tohi kunagi külmkapis säilitada ja see tuleb kohe sisse võtta.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Teadaolev ülitundlikkus sulfoonamiidide suhtes.
• Aktiivne peptiline haavand või seedetrakti veritsus.
• Patsiendid, kellel on atsetüülsalitsüülhappe või teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d), sealhulgas COX-2 inhibiitorite võtmise järgselt esinenud astma, äge riniit, ninapolüübid, angioneurootiline turse, urtikaaria või muud allergilised reaktsioonid.
• Rasedad ja fertiilses eas naised, välja arvatud juhul, kui kasutatakse mõnda tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.6). Uuringud kahel loomaliigil on näidanud, et tselekoksiib võib põhjustada kaasasündinud väärarenguid (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada, kuid seda ei saa välistada.
• Rinnaga toitmine (vt lõigud 4.6 ja 5.3).
• Raske maksapuudulikkus (seerumi albumiinisisaldus < 25 g/l või Childi-Pugh’ skoor ≥ 10).
• Patsiendid, kelle kreatiniini kliirens on hinnanguliselt < 30 ml/min.
• Põletikuline soolehaigus.
• Südame paispuudulikkus (NYHA II…IV).
• Väljakujunenud südame isheemiatõbi, perifeersete arterite haigus ja/või tserebrovaskulaarne haigus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Seedetrakti tüsistused Tselekoksiibiga ravitud patsientidel on esinenud seedetrakti üla- või alaosa tüsistusi (perforatsioone, haavandeid või verejookse), millest mõned on olnud letaalse lõppega. Selle ravimi kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on suurim risk MSPVA-dega seotud gastrointestinaalsete kõrvaltoimete tekkeks: eakad patsiendid; patsiendid, kes kasutavad mõnda teist MSPVA-d või trombotsüütide agregatsiooni pärssivaid ravimeid (nt atsetüülsalitsüülhape) või glükokortikosteroide samaaegselt; alkoholi tarbivad patsiendid või patsiendid, kellel esineb anamneesis varasem seedetrakti haigus, nagu seedetrakti haavand või seedetrakti veritsus.

Tselekoksiibi kasutamisel koos atsetüülsalitsüülhappega (ka väikestes annustes) suureneb veelgi gastrointestinaalsete kõrvaltoimete (seedetraktihaavand või muud seedetrakti tüsistused) tekkerisk. Pikaajalistes kliinilistes uuringutes ei ole leitud olulist erinevust gastrointestinaalses ohutuses, kui koos kasutatakse selektiivseid COX-2 inhibiitoreid ja atsetüülsalitsüülhapet või MSPVA-d ja atsetüülsalitsüülhapet (vt lõik 5.1). Samaaegne MSPVA-de kasutamine Tselekoksiibi samaaegne kasutamine koos teiste MSPVA-dega kui atsetüülsalitsüülhape (aspiriin) ei ole soovitatav.

Kardiovaskulaarsed toimed Tõsiste kardiovaskulaarsete juhtude, peamiselt müokardiinfarkti juhtude arvu suurenemist võrreldes platseeboga täheldati pikaajalises platseebokontrolliga uuringus sporaadiliste adenomatoossete polüüpidega isikutel, keda raviti tselekoksiibi ööpäevaste annustega 200 mg kaks korda ööpäevas ja 400 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1).

Et kardiovaskulaarne risk võib suureneda tselekoksiibi suurema annuse ja ravi pikema kestuse puhul, peab ravi olema võimalikult lühiajaline ja kasutada tuleb väikseimat efektiivset ööpäevast annust. MSPVA-de, sh selektiivsete COX-2 inhibiitorite pikaajalist kasutamist on seostatud kardiovaskulaarsete ja trombootiliste kõrvaltoimete suurenenud riskiga. Üksikannusega seotud riski täpset suurust ei ole kindlaks määratud, samuti ei ole teada täpne ravi kestus, mille korral risk suureneb. Sümptomaatilise ravi vajadust ja ravivastust tuleb regulaarselt hinnata, eriti osteoartroosiga patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.8 ja 5.1).

Oluliste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete riskiteguritega (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, suhkurtõbi, suitsetamine) patsiente tohib tselekoksiibiga ravida ainult pärast hoolikat kaalumist (vt lõik 5.1). Selektiivsed COX-2 inhibiitorid ei asenda atsetüülsalitsüülhapet kardiovaskulaarsete trombembooliliste haiguste profülaktikas, sest neil puudub toime trombotsüütide agregatsioonile. Seetõttu ei tohi antitrombootilist ravi katkestada (vt lõik 5.1).

Vedelikupeetus ja tursed Sarnaselt teiste prostaglandiinide sünteesi pärssivate ravimitega on ka tselekoksiibi kasutavatel patsientidel täheldatud vedelikupeetust ja turseid. Seetõttu tuleb südamepuudulikkuse, südame vasaku vatsakese funktsioonihäire või hüpertensiooni korral ja mis tahes muu geneesiga tursetega patsientidel tselekoksiibi kasutamisel olla ettevaatlik, sest prostaglandiinide sünteesi pärssimine võib viia neerufunktsiooni halvenemise ja vedelikupeetuse tekkeni. Ettevaatlik tuleb olla ka samaaegset diureetilist ravi saavatel või mõnel muul põhjusel hüpovoleemiast ohustatud patsientidega.

Hüpertensioon Nagu kõigi MSPVA-de puhul, võib tselekoksiibi kasutamine põhjustada hüpertensiooni teket või süvendada olemasolevat hüpertensiooni. Mõlemal juhul võib suureneda kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete esinemissagedus. Seetõttu tuleb vererõhku hoolikalt jälgida nii tselekoksiibiga ravi alustamisel kui kogu ravikuuri vältel.

Toime maksale ja neerudele Neeru- või maksafunktsiooni kahjustusest ja südamefunktsiooni häiretest on eelkõige ohustatud eakad patsiendid, keda seetõttu tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida.

MSPVA-d, sh tselekoksiib, võivad põhjustada neerutoksilisust. Tselekoksiibi kliinilistes uuringutes on leitud samasuguseid toimeid neerudele kui võrdlusravimist MSPVA-de puhul. Kõige suurem oht neerutoksilisuse tekkimiseks on patsientidel, kellel on neerufunktsiooni kahjustus, südamepuudulikkus või maksafunktsiooni häire, kes võtavad diureetikume, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoreid, angiotensiin II retseptori antagoniste, samuti eakatel (vt lõik 4.5). Selliseid patsiente tuleb kogu tselekoksiibi kasutamise ajal hoolikalt jälgida.

Tselekoksiibi kasutamisel on teatatud mõnedest tõsistest maksareaktsioonidest, sealhulgas fulminantsest hepatiidist (mõned juhud lõppesid letaalselt), maksanekroosist ja maksapuudulikkusest (mõned juhud lõppesid letaalselt või nõudsid maksasiirdamist). Nende kõrvaltoime teatiste alusel, kus oli olemas reaktsiooni tekkeaeg, võib öelda, et enamus tõsistest maksareaktsioonidest tekkis ühe kuu jooksul pärast ravi alustamist tselekoksiibiga (vt lõik 4.8). Kui patsientidel ravi ajal mõne ülalnimetatud organsüsteemi funktsioon halveneb, siis tuleb rakendada sobivaid meetmeid ja kaaluda tselekoksiibiga ravi lõpetamist.

CYP2D6 inhibeerimine Tselekoksiib inhibeerib CYP2D6 ensüümi. Ehkki tselekoksiib ei ole selle ensüümi tugev inhibiitor, võib tselekoksiibi kasutamisel olla vajalik vähendada teiste individuaalselt kohandatava annusega CYP2D6 poolt metaboliseeruvate ravimite annuseid (vt lõik 4.5).

CYP2C9 aeglased metaboliseerijad Patsiente, kes teadaolevalt on CYP2C9 ensüümi poolt metaboliseeruvate ravimite aeglased metaboliseerijad, tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Nahareaktsioonid ja süsteemsed ülitundlikkusreaktsioonid Tselekoksiibi kasutamisel on teatatud tõsistest väga harva esinevatest nahareaktsioonidest (mõned on olnud fataalsed), nagu eksfoliatiivne dermatiit, Stevensi-Johnsoni sündroom ja epidermise toksiline nekrolüüs (vt lõik 4.8). Nende reaktsioonide tekkerisk on suurim ravikuuri alguses: enamusel juhtudest on reaktsioon alanud esimesel ravikuul. Tselekoksiibiga ravitud patsientidel on täheldatud tõsiseid ülitundlikkusreaktsioone (nagu anafülaksia, angioödeem ja ravimilööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms syndrome, DRESS) või ülitundlikkussündroom) (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel on teadaolev ülitundlikkus

sulfoonamiidide suhtes, võib olla suurem oht tõsiste nahareaktsioonide või ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.3). Esimeste nahalööbe, limaskestakahjustuste või ükskõik milliste teiste ülitundlikkusnähtude ilmnemisel tuleb ravi tselekoksiibiga lõpetada.

Üldine teave Tselekoksiib võib varjata palavikku ja teisi põletikunähte.

Kasutamine koos suukaudsete antikoagulantidega Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi varfariiniga, on teatatud tõsistest verejooksudest, millest mõned on lõppenud surmaga. Samaaegsel ravil on teatatud protrombiiniaja (INR) pikenemisest. Seetõttu tuleb varfariini/kumariini tüüpi suukaudseid antikoagulante võtvatel patsientidel seda tähelepanelikult jälgida, eriti kui ravi alustatakse tselekoksiibiga või kui tselekoksiibi annust muudetakse (vt lõik 4.5). MSPVA-de samaaegne kasutamine koos antikoagulantidega võib suurendada veritsuse riski. Ettevaatlik tuleb olla, kui tselekoksiibi kombineeritakse koos varfariiniga või teiste uudsete suukaudsete antikoagulantidega (nt apiksabaan, dabigatraan ja rivaroksabaan).

Abiained Celecoxib Inteli sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Antikoagulandid Samaaegselt tselekoksiibi ja varfariini või muid antikoagulante kasutavatel patsientidel tuleb jälgida verehüübivuse näitajaid, seda eelkõige esimestel päevadel pärast ravi alustamist tselekoksiibiga või tselekoksiibi annuse muutmist, sest nimetatud patsientidel on suurem risk verejooksude tekkeks. Seetõttu tuleb suukaudseid antikoagulante saavatel patsientidel hoolikalt jälgida protrombiiniaega (INR), seda eelkõige esimestel päevadel pärast ravi alustamist tselekoksiibiga või tselekoksiibi annuse muutmist (vt lõik 4.4). Protrombiiniaja pikenemisega seoses on täheldatud verejookse (mõnel juhul letaalse lõppega), seda eelkõige eakatel samaaegselt tselekoksiibi ja varfariini kasutanud patsientidel.

Hüpertensioonivastased ravimid Hüpertensioonivastased MSPVA-d võivad vähendada hüpertensioonivastaste ravimite, sealhulgas AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide, diureetikumide ja beetablokaatorite mõju. MSPVA-de puhul võib mõnedel neerufunktsiooni häirega patsientidel (nt vedelikupuudusega, diureetikume kasutavad või eakad patsiendid) suureneda ägeda neerupuudulikkuse tekkerisk (on tavaliselt pöörduv), kui AKE inhibiitoreid või angiotensiin II retseptori antagoniste ja/või diureetikume kombineeritakse MSPVA-dega, sealhulgas tselekoksiibiga (vt lõik 4.4). Seetõttu tuleb selliseid kombinatsioone manustada ettevaatusega, eriti eakatele patsientidele. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud ja neerufunktsiooni tuleb jälgida kaasuva ravi alustamisel ning seejärel perioodiliselt. 28-päevases kliinilises uuringus patsientidega, kelle I ja II astme hüpertensiooni hoiti kontrolli all lisinopriiliga, suurendas tselekoksiibi manustamine annuses 200 mg kaks korda ööpäevas võrreldes platseebo manustamisega kliiniliselt olulisel määral keskmist ööpäevast süstoolset ja diastoolset vererõhku – seda määrati 24-tunnise ambulatoorse vererõhu jälgimisega. Patsientidest, keda raviti tselekoksiibiga annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, loeti viimasel kliinilisel visiidil lisinopriilile mitte reageerinuks 48% (seda defineeriti kui mansetiga mõõdetud diastoolset vererõhku, mis oli > 90 mmHg, või mansetiga mõõdetud diastoolse vererõhu tõusu > 10% võrra võrreldes algtasemega) võrreldes 27%-ga platseeborühmas; see erinevus oli statistiliselt oluline.

Tsüklosporiin ja takroliimus MSPVA-de ja tsüklosporiini või takroliimuse samaaegsel kasutamisel võib vastavalt tsüklosporiini või takroliimuse nefrotoksiline toime tugevneda. Kui tselekoksiibi kasutatakse samaaegselt koos mõne eelpool nimetatud ravimiga, tuleb hoolikalt jälgida patsiendi neerufunktsiooni.

Atsetüülsalitsüülhape Tselekoksiibi võib kasutada samaaegselt koos atsetüülsalitsüülhappe väikeste annustega, samas ei asenda tselekoksiib atsetüülsalitsüülhapet kardiovaskulaarses profülaktikas. Nagu ka teiste MSPVA-de puhul, täheldati uuringutes samaaegselt tselekoksiibi ja väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet kasutanud patsientidel seedetrakti haavandite või muude seedetraktiga seotud tüsistuste tekkeriski suurenemist võrreldes ainult tselekoksiibi kasutanud patsientidega (vt lõik 5.1).

Farmakokineetilised koostoimed

Tselekoksiibi mõju teistele ravimitele

CYP2D6 inhibeerimine Tselekoksiib on ensüüm CYP2D6 inhibiitor. Selle ensüümi substraatide plasmakontsentratsioon võib suureneda, kui neid kasutada samaaegselt koos tselekoksiibiga. CYP2D6 poolt metaboliseeruvateks ravimiteks on näiteks antidepressandid (tritsüklilised antidepressandid ja serotoniini tagasihaarde inhibiitorid), neuroleptikumid, antiarütmikumid jt. Ravi alustamisel tselekoksiibiga või tselekoksiibi kasutamise lõpetamisel võib osutuda vajalikuks eelpool nimetatud ravimite annuse vastavalt kas vähendamine või suurendamine.

Tselekoksiibi samaaegne manustamine annuses 200 mg kaks korda ööpäevas suurendas dekstrometorfaani ja metoprolooli (CYP2D6 substraadid) plasmakontsentratsiooni vastavalt 2,6 ja 1,5 korda. Need suurenemised on tingitud CYP2D6 substraatide metabolismi inhibeerimisest tselekoksiibi poolt.

CYP2C19 inhibeerimine In vitro uuringutes on leitud, et tselekoksiib võib mõnevõrra inhibeerida CYP2C19 poolt katalüüsitavat metabolismi. Antud in vitro leiu kliiniline tähendus ei ole selge. CYP2C19 poolt metaboliseeruvateks ravimiteks on näiteks diasepaam, tsitalopraam ja imipramiin.

Metotreksaat Reumatoidartriidiga patsientide puhul ei ole tselekoksiibil leitud statistiliselt olulist mõju reumatoidartriidi raviks manustatud metotreksaadi (manustatuna reumatoidartriidi raviks kasutatavates annustes) farmakokineetikale (plasma- ja renaalsele kliirensile). Siiski tuleb nende ravimite samaaegsel kasutamisel arvestada metotreksaadi toksilisusega ja patsienti hoolikalt jälgida. Liitium Tervetel vabatahtlikel täheldati tselekoksiibi (annuses 200 mg kaks korda ööpäevas) ja liitiumi (annuses 450 mg kaks korda ööpäevas) samaaegsel manustamisel liitiumi keskmise C -i 16%-list ja keskmise kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) 18%-list suurenemist. Seetõttu tuleb liitiumiga ravi saavaid patsiente kaasuva tselekoksiibiga ravi alustamisel või lõpetamisel hoolikalt jälgida. Suukaudsed kontratseptiivid Koostoimeuuringus ei leitud tselekoksiibil kliiniliselt olulist mõju suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide (1 mg noretisterooni/35 mikrogrammi etünüülöstradiooli) farmakokineetikale.

Glibenklamiid/tolbutamiid Tselekoksiibil ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral tolbutamiidi (CYP2C9 substraat) või glibenklamiidi farmakokineetikat.

Teiste ravimite mõju tselekoksiibile

CYP2C9 aeglased metaboliseerijad CYP2C9 aeglastel metaboliseerijatel, kelle süsteemne ekspositsioon tselekoksiibile on suurenenud, võib samaaegne ravi CYP2C9 inhibiitoritega nagu flukonasool põhjustada tselekoksiibi ekspositsiooni täiendavat suurenemist. Teadaolevalt CYP2C9 aeglaste metaboliseerijate puhul ei ole selliseid kombinatsioone soovitatav kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

CYP2C9 inhibiitorid ja indutseerijad Et tselekoksiibi metaboliseerub peamiselt ensüüm CYP2C9 poolt, siis tuleb tselekoksiibi soovitatavat annust poole võrra vähendada, kui seda kasutatakse samaaegselt flukonasooliga. Tselekoksiibi 200 mg üksikannuse ja tugeva CYP2C9 ensüümsüsteemi inhibiitori flukonasooli 200 mg üks kord ööpäevas annuse samaaegsel manustamisel täheldati tselekoksiibi C -i 60%-list ja AUC 130%-list suurenemist. CYP2C9 indutseerivate ravimite (nt rifampitsiin, karbamasepiin ja barbituraadid) samaaegsel kasutamisel koos tselekoksiibiga võib tselekoksiibi plasmakontsentratsioon väheneda. Ketokonasool ja antatsiidid Ei ole leitud, et ketokonasool või antatsiidid mõjutaksid tselekoksiibi farmakokineetikat.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Loomkatsetes rottidel ja küülikutel on tselekoksiibi manustamisel täheldatud reproduktsioonitoksilisust, sealhulgas kaasasündinud väärarenguid (vt lõigud 4.3 ja 5.3). Prostaglandiinide sünteesi inhibeerimine võib rasedusele negatiivselt mõjuda. Epidemioloogiliste uuringute andmed viitavad iseeneslike abortide suurenenud riskile, kui prostaglandiinide sünteesi inhibiitoreid kasutatakse raseduse varases staadiumis. Võimalik risk inimesele ei ole teada, kuid seda ei saa välistada. Tselekoksiib, nagu ka teised prostaglandiinide sünteesi inhibeerivad ravimid, võib põhjustada emaka inertsust ja loote arterioosjuha enneaegset sulgumist raseduse viimasel trimestril.

MSPVA-de, sh tselekoksiibi kasutamisel raseduse teisel või kolmandal trimestril võivad need põhjustada lootel neerude funktsioonihäireid, mis võib lõppeda lootevee mahu vähenemise või rasketel juhtudel oligohüdramnioniga. Need kõrvaltoimed võivad ilmneda kohe pärast ravi alustamist ning on ravi lõpetamisel üldjuhul pöörduvad. Tselekoksiib on vastunäidustatud raseduse ajal ja naistel, kes võivad rasestuda (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Kui naine rasestub ravi ajal, tuleb tselekoksiibi kasutamine lõpetada.

Imetamine Imetavatel rottidel on tselekoksiibi leitud rinnapiimas samas kontsentratsioonis kui vereplasmas. Tselekoksiibi manustamine piiratud hulgale imetavatele naistele on näidanud, et tselekoksiib eritub rinnapiimaga väga väikestes kogustes. Tselekoksiibi kasutamise ajal ei tohi last imetada.

Fertiilsus Toimemehhanismi alusel võib MSPVA-de, sh tselekoksiibi kasutamine aeglustada või takistada munasarja folliikulite purunemist, mida mõnel naisel on seostatud pöörduva viljatusega.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tselekoksiib mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiendid, kes tselekoksiibi kasutamise ajal tunnevad pearinglust, vertiigot või unisust, peavad hoiduma autojuhtimisest ja masinatega töötamisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on organsüsteemide alusel loetletud ja esinemissageduse alusel järjestatud tabelis 1, mis peegeldab andmeid järgnevatest allikatest.

• 12 platseeboga ja/või aktiivselt kontrollitud kliinilist uuringut kestusega kuni 12 nädalat, mille käigus tselekoksiibi ööpäevaste annustega 100 mg kuni 800 mg teatati kõrvaltoimetest, millest on osteoartroosi ja reumatoidartriidiga patsientidel teatatud suurema esinemissagedusega kui 0,01% ja suurema esinemissagedusega kui platseebo puhul. Lisauuringutes, milles kasutati mitteselektiivseid MSPVA-sid võrdlusravimitena, raviti ligikaudu 7400 artriidiga patsienti tselekoksiibiga annustes kuni 800 mg ööpäevas, sealhulgas ligikaudu 2300 patsiendi ravi kestis 1 aasta või kauem. Lisauuringutes tselekoksiibiga täheldatud kõrvaltoimed olid kokkusobivad tabelis 1 toodud osteoartroosi ja reumatoidartriidiga patsientide kõrvaltoimetega.
• Pikaajalises polüüpide ennetamise uuringus kestusega kuni 3 aastat teatati ööpäevas 400 mg tselekoksiibiga ravitud patsientide puhul kõrvaltoimetest suurema esinemissagedusega kui platseebot saanud patsientide puhul (Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) ja Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps (PreSAP) uuringud; vt lõik 5.1 „Kardiovaskulaarne ohutus – pikaajalised uuringud sporaadiliste adenomatoossete polüüpidega patsientidel“).
• Turuletulekujärgsest jälgimisest pärinevad kõrvaltoimed, millest teatati spontaanselt perioodi jooksul, mille ajal raviti tselekoksiibiga hinnanguliselt > 70 miljoni patsiendi (erinevad annused, ravi kestused ja näidustused). Kuigi need kõrvaltoimed on tuvastatud turuletulekujärgselt, arvestati esinemissageduse hindamisel uuringuandmetega. Esinemissagedused põhinevad kumulatiivse metaanalüüsi ühisuuringul, milles osales 38 102 patsienti.

Kõrvaltoimed Järgnevas tabelis on kokku võetud tselekoksiibi kõrvaltoimed jagatuna rühmadesse MedDRA mõistete ja esinemissageduste alusel, mis on määratletud kui: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse järgi, kõige sagedamad eespool.

Tabelis 1 loetletud kõrvaltoimed ja nende esinemissagedused põhinevad peamistel registreerimisuuringutel.

Tabel 1. Kõrvaltoimed, mida täheldati tselekoksiibi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse seire käigus (MedDRA eelisterminid)1,2,3

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: Sinusiit, ülemiste hingamisteede infektsioon, farüngiit, kuseteede infektsioon Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt: Aneemia Harv: Leukopeenia, trombotsütopeenia Väga harv: Pantsütopeenia4 Immuunsüsteemi häired Sage: Ülitundlikkus Väga harv: Anafülaktiline šokk4, anafülaktiline reaktsioon4 Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt: Hüperkaleemia Psühhiaatrilised häired Sage: Unetus Aeg-ajalt: Ärevus, depressioon, väsimus Harv: Segasusseisund, hallutsinatsioonid4 Närvisüsteemi häired Sage: Pearinglus, hüpertensioon, peavalu4 Aeg-ajalt: Ajuinfarkt1, paresteesia, unisus Harv: Ataksia, düsgeusia

Väga harv: Koljusisene verejooks (sh surmaga lõppev koljusisene verejooks)4, aseptiline meningiit4, epilepsia (sh epilepsia süvenemine)4, ageusia4, anosmia4 Silma kahjustused Aeg-ajalt: Ähmane nägemine, konjunktiviit4 Harv: Silmasisene verejooks4 Väga harv: Võrkkesta arteri sulgus4 või võrkkesta veeni sulgus4 Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt: Tinnitus, kuulmislangus1 Südame häired Sage: Müokardiinfarkt1 Aeg-ajalt: Südamepuudulikkus, südamepekslemine, tahhükardia Harv: Arütmia4 Vaskulaarsed häired Väga sage: Hüpertensioon1 (sh hüpertensiooni süvenemine) Harv: Kopsuemboolia4, õhetus4 Väga harv: Vaskuliit4 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: Riniit, köha, düspnoe1 Aeg-ajalt: Bronhospasm4 Harv: Pneumoniit4 Seedetrakti häired Sage: Iiveldus4, kõhuvalu, kõhulahtisus, düspepsia, kõhupuhitus, oksendamine1, düsfaagia1 Aeg-ajalt: Kõhukinnisus, gastriit, stomatiit, seedetrakti põletik (sh seedetrakti põletiku ägenemine), röhitsused Harv: Seedetrakti verejooks4, kaksteistsõrmikuhaavand, maohaavand, söögitoruhaavand, soolehaavand, jämesoolehaavand, soole perforatsioon, ösofagiit, veriroe, pankreatiit, koliit4 Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: Maksafunktsiooni häired, maksaensüümide aktiivsuse tõus (sealhulgas SGOT ja SGPT aktiivsuse suurenemine) Harv: Hepatiit4 Väga harv: Maksapuudulikkus4 (mõnel juhul letaalne või nõudis maksasiirdamist), fulminantne hepatiit4 (mõnel juhul letaalse lõppega), maksanekroos4, kolestaas4, kolestaatiline hepatiit4, ikterus4 Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: Lööve, kihelus Aeg-ajalt: Urtikaaria, ekhümoos4 Harv: Angioödeem4, alopeetsia, valgustundlikkus Väga harv: Eksfoliatiivne dermatiit4, multiformne erüteem4, Stevensi-Johnsoni sündroom4, toksiline epidermaalne nekrolüüs4, ravimireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS)4, äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP)4, bulloosne dermatiit4 Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: Artralgia4 Aeg-ajalt: Lihasspasmid (jalakrambid) Väga harv: Müosiit4 Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: Vere kreatiniinisisalduse suurenemine, vere jääklämmastiku sisalduse suurenemine Harv: Äge neerupuudulikkus4, hüponatreemia4 Väga harv: Tubulointerstitsiaalne nefriit4, nefrootiline sündroom4, minimaalne glomerulonefriitiline kahjustus4 Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Harv: Menstruaalhäired4 Teadmata: Viljatus naistel (viljastumisvõime vähenemine naisel)3

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: Gripitaoline haigus, perifeersed tursed / vedelikupeetus Aeg-ajalt: Näoturse, valu rinnus4 Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage: Vigastustrauma 1 Ravimite kõrvaltoimed, mis tekkisid polüüpide ennetamise uuringutes, esinesid kahes kuni 3 aastat

kestnud kliinilises uuringus (uuringud APC ja PreSAP) isikutel, keda raviti tselekoksiibiga annuses 400 mg ööpäevas. Ülaltoodud polüüpide ennetamise uuringutes täheldatud kõrvaltoimed on ainult sellised, mida on eelnevalt leitud ka turuletulekujärgse seire käigus või mis esinesid sagedamini kui artriidi uuringutes. 2 Lisaks täheldati polüüpide ennetamise uuringutes (esinesid kuni 3 aastat kestnud kahes kliinilises uuringus (uuringud APC ja PreSAP) isikutel, keda raviti tselekoksiibiga annuses 400 mg ööpäevas) järgnevaid varem teadmata kõrvaltoimeid: Sage: stenokardia, soole ärritussündroom, nefrolitiaas, vere kreatiniinisisalduse suurenemine, healoomuline eesnäärme hüperplaasia, kehakaalu suurenemine. Aeg-ajalt: helikobakteri infektsioon, vöötohatis, roos, bronhopneumoonia, labürintiit, igemeinfektsioonid, lipoom, klaaskeha hõljumid, konjunktiivi hemorraagia, süvaveenitromboos, düsfoonia, hemorroidide veritsus, roojamise sagenemine, suuhaavandid, allergiline dermatiit, ganglion, noktuuria, tupeverejooks, rindade hellus, alajäseme luumurd, vere naatriumisisalduse suurenemine.

3 Rasestuda soovivad naised on kõigist uuringutest välja jäetud, seega sellele kõrvaltoimele uuringu andmebaasist tõestust ei leitud.

4 Esinemissagedused põhinevad kumulatiivse metaanalüüsi koonduuringul, milles osales 38 102 patsienti.

APC ja PreSAP uuringutest (kus patsiente raviti tselekoksiibiga annuses 400 mg ööpäevas kuni 3 aasta jooksul (koondandmed mõlemast uuringust; individuaalsete uuringute tulemuste kohta vt lõik 5.1) pärinevate lõplike andmete kohaselt (koondatud) esines müokardiinfarkti lisajuhte võrreldes platseeboga 7,6 patsiendil 1000-st (aeg-ajalt), kuid insuldi (erinevaid tüüpe ei eristatud) puhul lisajuhte võrreldes platseeboga ei olnud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tselekoksiibi üleannustamisega puudub kliiniline kogemus. Tervetele vabatahtlikele on manustatud tselekoksiibi üksikannusena kuni 1200 mg ja 9 päeva jooksul korduva annusena kuni 1200 mg kaks korda ööpäevas, ilma et oleks täheldatud kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid. Tselekoksiibi üleannustamise kahtlusel tuleb rakendada sobivat toetavat ravi, nagu maoloputus, kliiniline jälgimine, ja vajadusel alustada sümptomaatilist ravi. Kõrge valkudega seonduvuse tõttu ei ole dialüüs tselekoksiibi eemaldamisel verest eriti efektiivne.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: mittesteroidsed põletiku- ja reumavastased ained, MSPVA-d, koksiibid, ATC-kood: M01AH01.

Toimemehhanism Kliinilises annusevahemikus (200…400 mg ööpäevas) on tselekoksiib suukaudne COX-2 selektiivne inhibiitor. Nimetatud annusevahemikus ei täheldatud tervetel vabatahtlikel statistiliselt olulist COX-1 inhibeerimist (hinnatuna tromboksaan B [TxB ] moodustumise ex vivo inhibeerimise alusel). Farmakodünaamilised toimed Tsüklooksügenaas vastutab prostaglandiinide moodustumise eest. On teada kaks tsüklooksügenaasi isovormi: COX-1 ja COX-2. COX-2 on ensüümi isovorm, mida, nagu uuringud on näidanud, indutseerivad põletikulised stiimulid ja mida peetakse eelkõige vastutavaks valu, põletiku ja palaviku prostanoidsete mediaatorite sünteesi eest. COX-2 on arvatavasti seotud ka ovulatsiooni, viljastatud munaraku implantatsiooni ja arterioosjuha sulgumisega, neerufunktsiooni regulatsiooniga ja kesknärvisüsteemi funktsioonidega (palaviku induktsioon, valutundlikkus ja kognitiivsed funktsioonid). Samuti võib sellel olla roll haavade paranemises. COX-2 on tuvastatud inimesel maohaavandeid ümbritsevas koes, kuid selle seotus haavandi paranemisega ei ole tõestatud.

Mõnede COX-1 inhibeerivate MSPVA-de ja selektiivsete COX-2 inhibiitorite erinev toime trombotsüütide funktsioonile võib omada kliinilist tähtsust trombembooliliste reaktsioonide tekkeriskiga patsientidel. Selektiivsed COX-2 inhibiitorid vähendavad süsteemse (ja seetõttu võimalik, et ka endoteliaalse) prostatsükliini moodustumist, ilma et nad mõjutaksid trombotsüütide tromboksaani.

Tselekoksiib on diarüülasendatatud pürasool, mis on keemiliselt sarnane teistele mitte- arüülamiinsulfoonamiididele (nagu tiasiidid, furosemiid), kuid erineb arüülamiinsulfoonamiididest (nagu sulfametoksisool ja teised sulfoonamiidantibiootikumid).

Tselekoksiibi suurte annuste manustamisel on täheldatud annusest sõltuvat toimet TxB moodustumisele. Samas ei leitud tervetel vabatahtlikel tselekoksiibi annusega 600 mg kaks korda ööpäevas (3-kordne maksimaalne soovitatav annus) läbi viidud väikesemahulises korduva manustamisega uuringus platseeboga võrreldes mingit toimet trombotsüütide agregatsioonile ja veritsusajale. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Mitmed kliinilised uuringud on kinnitanud tselekoksiibi efektiivsust ja ohutust osteoartroosi, reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi ravis. Platseebo- ja aktiivravikontrolliga kliinilistes uuringutes kestusega kuni 12 nädalat on tselekoksiibi efektiivsust põlve- ja puusaliigese osteoartroosiga kaasneva valu ja põletiku ravis hinnatud ligikaudu 4200 patsiendil. Samuti on seda platseebo- ja aktiivravikontrolliga kliinilistes uuringutes kestusega kuni 24 nädalat hinnatud ligikaudu 2100 patsiendil reumatoidartriidist tuleneva valu ja põletiku ravis. Tselekoksiib annuses 200…400 mg ööpäevas leevendas valu kuni 24 tunniks. Platseebo- ja aktiivravikontrolliga kliinilistes uuringutes kestusega kuni 12 nädalat on tselekoksiibi tõhusust anküloseeriva spondüliidi sümptomaatilises ravis hinnatud ligikaudu 896 patsiendil. Neis uuringuis näitas tselekoksiib annustes 100 mg kaks korda ööpäevas, 200 mg üks kord ööpäevas, 200 mg kaks korda ööpäevas ja 400 mg üks kord ööpäevas olulist valu ning haiguse üldise aktiivsuse vähenemist ja funktsiooni paranemist anküloseeriva spondüliidi puhul. Ligikaudu 4500 patsiendil, kes esialgselt ei põdenud haavandtõbe, on tselekoksiibi annustega 50…400 mg kaks korda ööpäevas läbi viidud 5 randomiseeritud topeltpimedat platseebokontrolliga uuringut, mis hõlmasid plaanilist seedetrakti ülaosa endoskoopiat. 12-nädalastes endoskoopilistes uuringutes, milles tselekoksiibi (annuses 100…800 mg ööpäevas) võrreldi naprokseeniga (annuses 1000 mg ööpäevas) ja ibuprofeeniga (annuses 2400 mg ööpäevas), täheldati tselekoksiibi grupis oluliselt väiksemat gastroduodenaalsete haavandite tekkeriski. Samas ei täheldatud taolist erinevust tselekoksiibi ja diklofenaki (annuses 150 mg ööpäevas) vahel. Kahes 12-nädalases uuringus ei leitud endoskoopiliste gastroduodenaalsete haavandite esinemissageduse osas erinevusi platseebo ja tselekoksiibi annuste 200 mg ja 400 mg kaks korda ööpäevas vahel.

Pikaaegses prospektiivses ohutustulemuste uuringus (kestusega 6…15 kuud, nn CLASS-uuring) said 5800 osteoartroosiga ja 2200 reumatoidartriidiga patsienti tselekoksiibi annuses 400 mg kaks korda

ööpäevas (vastavalt 4 korda ja 2 korda suurem annus kui on soovitatav osteoartroosi ja reumatoidartriidi raviks), ibuprofeeni annuses 800 mg kolm korda ööpäevas või diklofenakki annuses 75 mg kaks korda ööpäevas (mõlema puhul on tegemist tavalise terapeutilise annusega). 22% uuringusse lülitatud patsientidest kasutas samaaegselt väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet (≤ 325 mg/ööpäevas), seda eelkõige kardiovaskulaarseks profülaktikaks. Uuringu esmase tulemusnäitaja osas, milleks olid tüsistunud haavandid (defineeritud kui seedetrakti verejooks, perforatsioon või obstruktsioon), ei täheldatud olulist erinevust tselekoksiibi ja ibuprofeeni ning tselekoksiibi ja diklofenaki vahel. Ka tselekoksiibi ja MSPVA-de kombineeritud grupis ei täheldatud tüsistunud haavandite osas statistiliselt olulist erinevust (suhteline risk kogu uuringu vältel 0,77; 95% CI 0,41…1,46). Kombineeritud tulemusnäitaja, milleks olid tüsistunud ja sümptomaatilised haavandid, esinemissagedus oli tselekoksiibi grupis oluliselt väiksem kui MSPVA-de kombineeritud grupis (suhteline risk 0,66; 95% CI 0,45…0,97), taolist erinevust ei täheldatud tselekoksiibi ja diklofenaki vahel. Patsientidel, kes kasutasid samaaegselt koos tselekoksiibiga väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet, täheldati tüsistunud haavandeid 4 korda sagedamini kui ainult tselekoksiibi saanud patsientidel. Kliiniliselt olulist hemoglobiinisisalduse langust (> 2 g/dl), mis leidis kinnitust korduval määramisel, täheldati tselekoksiibi grupis oluliselt harvemini kui MSPVA-de grupis (suhteline risk 0,29; 95% CI 0,17…0,48). Selle sündmuse oluliselt väiksem esinemissagedus tselekoksiibi puhul püsis sõltumata atsetüülsalitsüülhappe kasutamisest või mittekasutamisest.

Prospektiivses randomiseeritud 24-nädalase kestusega ohutusuuringus ≥ 60-aastastel või gastroduodenaalhaavandi anamneesiga [välja arvatud atsetüülsalitsüülhappe (ASA) kasutajad] patsientidel leiti, et teadaolevalt või arvatavalt seedetrakti päritoluga hemoglobiinisisalduse (≥ 2 g/dl) või hematokriti vähenemist (≥ 10%) esines tselekoksiibi kasutavatel patsientidel (200 mg kaks korda ööpäevas, N = 2238) harvem kui diklofenak SR-i (75 mg kaks korda ööpäevas) ja omeprasooli (20 mg üks kord ööpäevas) kasutavatel patsientidel (N = 2246; 0,2% vs. 1,1% teadaoleva seedetraktist tuleneva põhjuse korral, p = 0,004; 0,4% vs. 2,4% arvatava seedetraktist tuleneva põhjuse korral, p = 0,0001). Kliiniliselt väljendunud seedetrakti tüsistusi (nt perforatsioon, obstruktsioon või verejooks) esines väga vähe ja ravirühmade vahelised erinevused puudusid (4…5 juhtu rühma kohta).

Kardiovaskulaarne ohutus – pikaajalised uuringud sporaadiliste adenomatoossete polüüpidega patsientidel

Kaks uuringut, milles osalesid sporaadiliste adenomatoossete polüüpidega patsiendid ja mis viidi läbi tselekoksiibiga, olid APC uuring ja PreSAP uuring. APC uuringus esines 3-aastase ravi jooksul tselekoksiibi kasutamisel kardiovaskulaarsete surmade, müokardiinfarktide või insuldi kombineeritud tulemusnäitaja (koondatud) annusest sõltuv esinemissageduse suurenemine võrreldes platseeboga. PreSAP uuringus sama kombineeritud tulemusnäitaja riski statistiliselt olulist suurenemist ei näidatud. APC uuringus olid kardiovaskulaarsete surmade, müokardiinfarkti ja insuldi kombineeritud tulemusnäitaja (koondatud) suhtelised riskid võrreldes platseeboga 3,4 (95% CI 1,4…8,5), kui tselekoksiibi manustati annuses 400 mg kaks korda ööpäevas, ja 2,8 (95% CI 1,1…7,2), kui tselekoksiibi manustati annuses 200 mg kaks korda ööpäevas. 3 aasta jooksul olid kumulatiivsed esinemissagedused selle kombineeritud tulemusnäitaja puhul vastavalt 3,0% (20/671 patsienti) ja 2,5% (17/685 patsienti), võrreldes 0,9%-ga (6/679 patsienti) platseebo puhul. Suurenemised mõlema tselekoksiibi annuse grupis võrreldes platseebogrupiga tekkisid peamiselt müokardiinfarktide esinemissageduse suurenemise arvel.

PreSAP uuringus oli sama kombineeritud tulemusnäitaja (koondatud) suhteline risk võrreldes platseeboga 1,2 (95% CI 0,6…2,4), kui tselekoksiibi manustati annuses 400 mg üks kord ööpäevas. 3 aasta jooksul oli selle kombineeritud tulemusnäitaja (koondatud) kumulatiivne esinemissagedus vastavalt 2,3% (21/933 patsienti) ja 1,9% (12/628 patsienti). Müokardiinfarkti esinemissagedus (koondatud) oli 1,0% (9/933 patsienti), kui tselekoksiibi manustati annuses 400 mg üks kord ööpäevas, ja 0,6% (4/628 patsienti) platseebo puhul.

Andmed kolmandast pikaajalisest uuringust ADAPT (Alzheimeri tõve põletikuvastase ennetamise uuring (Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial)) ei näidanud oluliselt suurenenud kardiovaskulaarset riski, kui tselekoksiibi manustati annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, võrreldes

platseeboga. Sarnase kombineeritud tulemusnäitaja puhul (kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt, insult) oli suhteline risk võrreldes platseeboga 1,14 (95% CI 0,61…2,15), kui tselekoksiibi manustati annuses 200 mg kaks korda ööpäevas. Müokardiinfarkti esinemissagedus oli 1,1% (8/717 patsienti), kui tselekoksiibi manustati annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, ja 1,2% (13/1070 patsienti) platseebo puhul.

Tselekoksiibi integreeritud ohutuse prospektiivne randomiseeritud hindamine võrreldes ibuprofeeni või naprokseeniga (Prospective randomised evaluation of celecoxib integrated safety vs. ibuprofen or naproxen, PRECISION)

Uuring PRECISION oli topeltpime kardiovaskulaarse ohutuse uuring osteoartroosi (OA) või reumatoidartriidiga (RA) patsientide seas, kellel oli kaasuv kardiovaskulaarne haigus või kõrge risk selle tekkeks, milles võrreldi tselekoksiibi (200…400 mg ööpäevas) naprokseeni (750…1000 mg ööpäevas) ja ibuprofeeniga (1800…2400 mg ööpäevas). Esmane tulemusnäitaja oli antiagregantide uuringute koostöörühma (Antiplatelet Trialists Collaboration, APTC) sõltumatult määratud liittulemusnäitaja, mis hõlmas kardiovaskulaarset surma (sh hemorraagilistest põhjustest tingitud surm), mittefataalset müokardiinfarkti või mittefataalset insulti. Uuring oli plaanitud hindama mittehalvemust 80%-lise statistilise võimsusega. Kõigile patsientidele määrati mao kaitseks avatult esomeprasooli (20…40 mg). Väikses annuses atsetüülsalitsüülhapet (aspiriini) võtvatel patsientidel lubati jätkata uuringueelse raviga, kusjuures peaaegu pooled patsiendid said atsetüülsalitsüülhapet (aspiriini). Sekundaarsed ja tertsiaarsed tulemusnäitajad hõlmasid kardiovaskulaarset, seedetrakti ja neerukahjustust. Keskmine väljastatud annus oli tselekoksiibi puhul 209 ± 37 mg ööpäevas, ibuprofeeni puhul 2045 ± 246 mg ööpäevas ja naprokseeni puhul 852 ± 103 mg ööpäevas. Esmase tulemusnäitaja osas vastas tselekoksiib võrreldes nii naprokseeni kui ibuprofeeniga kõigile neljale eelnevalt kindlaksmääratud mittehalvemuse nõudele (vt tabel 2).

Teised sõltumatult hinnatud sekundaarsed ja tertsiaarsed tulemusnäitajad hõlmasid kardiovaskulaarset, seedetrakti ja neerukahjustust. Lisaks viidi läbi 4-kuuline alamuuring, milles vaadeldi nende kolme ravimpreparaadi toimet vererõhule, mida mõõdeti ambulatoorsel jälgimisel (ambulatory blood pressure monitoring, ABPM).

Tabel 2. APTC hinnatud kombineeritud tulemusnäitaja esmane analüüs

Ravikavatsuslik analüüs (Intent-To-Treat, ITT, 30 kuu jooksul) N 8072 8040 7969 Uuringus osalejad, 188 (2,3%) 218 (2,7%) 201 (2,5%) kellel esines kõrvaltoimeid Võrdlus paariti Tselekoksiib vs. Tselekoksiib vs. Ibuprofeen vs. HR (95% CI) 0,93 (0,76; 1,13) 0,86 (0,70; 1,04) 1,08 (0,89; 1,31)

Modifitseeritud ravikavatsuslik analüüs (Modified Intent-To-Treat, mITT, ravi jätkus kuni 43 kuud) N 8030 7990 7933 Uuringus osalejad, 134 (1,7%) 155 (1,9%) 144 (1,8%) kellel esines kõrvaltoimeid Võrdlus paariti Tselekoksiib vs. Tselekoksiib vs. Ibuprofeen vs. HR (95% CI) 0,90 (0,72; 1,14) 0,81 (0,64; 1,02) 1,12 (0,889; 1,40) HR – riskitiheduste suhe

Tulemused olid üldiselt sekundaarsete ja tertsiaarsete tulemusnäitajate osas tselekoksiibi ja võrdlusravimite rühmades numbriliselt sarnased ja ühtegi ootamatut ohutusalast leidu ei olnud.

PRECISION uuringu kokkuvõte näitab, et kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete osas ei ole tselekoksiib väikseimas heakskiidetud annuses 100 mg kaks korda ööpäevas halvem ibuprofeenist annusevahemikus 600…800 mg kolm korda ööpäevas ega naprokseenist annusevahemikus 375…500 mg kaks korda ööpäevas. MSPVA-de klassi (sh koksiibid) kardiovaskulaarsed riskid on annusest sõltuvad, mistõttu ei saa tselekoksiibi annuse 200 mg ööpäevas kardiovaskulaarse liittulemusnäitaja tulemusi ekstrapoleerida tselekoksiibi suuremat annust sisaldavatele manustamisskeemidele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Tselekoksiib imendub hästi ja saavutab maksimaalse plasmakontsentratsiooni ligikaudu 2…3 tunniga. Manustamine koos kõrge rasvasisaldusega toiduga pikendab tselekoksiibi imendumisaega ligikaudu 1 tunni võrra, mis pikendab T -i ligikaudu 4 tunnini ja suurendab biosaadavust ligikaudu 20%. Tervetel vabatahtlikel oli tselekoksiibi üldine süsteemne ekspositsioon (AUC) sarnane, kui seda manustati kas terve kapslina või kapsli sisu puistatuna õunamahlale. Kapsli sisu manustamisel õunamahlaga ei täheldatud olulisi muutusi C -i, T -i ega T osas. Jaotumine Seonduvus plasmavalkudega on terapeutiliste plasmakontsentratsioonide korral ligikaudu 97% ning ravim ei seondu eelistatult erütrotsüütidega.

Biotransformatsioon Tselekoksiibi metabolism toimub peamiselt tsütokroom P450 2C9 abil. Inimese plasmast on leitud kolm metaboliiti, mis ei ole aktiivsed COX-1 või COX-2 inhibiitorid: esmane alkohol, talle vastav karboksüülhape ja selle glükuroniidkonjugaat.

Tsütokroom P450 2C9 aktiivsus on vähenenud isikutel, kellel on geeni polümorfism, mis viib ensüümi aktiivsuse vähenemisele, näiteks homosügootne CYP2C9*3 polümorfism. Farmakokineetilises uuringus manustati tselekoksiibi annuses 200 mg üks kord ööpäevas tervetele vabatahtlikele, kelle genotüüp oli kas CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 või CYP2C9*3/*3. Tselekoksiibi keskmine C ja AUC olid 7. päevaks vastavalt ligikaudu 4 korda ja 7 korda suuremad max 0…24 CYP2C9*3/*3 genotüübiga patsientidel võrreldes teiste genotüüpidega. Kolmes erinevas ühekordse annuse uuringus, milles osales ka viis CYP2C9*3/*3 genotüübiga isikut, suurenes ühekordse annuse AUC ligikaudu 3 korda võrreldes normaalsete metaboliseerijatega. Hinnanguliselt on 0…24 homosügootse *3/*3 genotüübi esinemissagedus erinevate etniliste gruppide lõikes 0,3…1,0%.

Patsientidele, kes on teadaolevalt või arvatavalt CYP2C9 aeglased metaboliseerijad eelneva anamneesi / kogemuse järgi teiste CYP2C9 substraatidega, tuleb tselekoksiibi manustada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Eakate afroameerika ja kaukaasia rassi kuuluvate patsientide vahel ei ole leitud kliiniliselt olulisi erinevusi tselekoksiibi farmakokineetilistes parameetrites.

Eakatel naistel (> 65-aastased) on tselekoksiibi plasmakontsentratsioon ligikaudu 100% suurenenud.

Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga indiviididega oli kerge maksakahjustusega patsientidel tselekoksiibi C suurenenud keskmiselt 53% ja AUC keskmiselt 26%. Antud näitajad mõõduka max maksakahjustusega patsientidel olid vastavalt 41% ja 146%. Tselekoksiibi metaboliseerimisvõime kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel korreleerus kõige paremini nende seerumi albumiinisisaldusega. Mõõduka maksakahjustuse korral (seerumi albumiinisisaldus 25…35 g/l) tuleb ravi tselekoksiibiga alustada soovitatavast poole väiksema annusega. Raske maksakahjustusega patsientidel (seerumi albumiinisisaldus < 25 g/l) ei ole tselekoksiibi farmakokineetikat uuritud ja tselekoksiibi kasutamine on selles patsiendirühmas vastunäidustatud. Tselekoksiibi kasutamise kogemus neerukahjustuse korral on vähene. Ehkki tselekoksiibi farmakokineetikat neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud, ei ole põhjust eeldada, et see oleks neil patsientidel oluliselt erinev. Seega on soovitatav ettevaatus neerukahjustusega patsientide ravimisel. Raske neerukahjustus on vastunäidustus.

Eritumine Tselekoksiib elimineerub peamiselt metabolismi teel. Alla 1% annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Tselekoksiibi ekspositsioon võib indiviiditi erineda ligikaudu 10 korda. Tselekoksiibi farmakokineetika on terapeutilises annusevahemikus annusest ja ajast sõltumatu. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 8…12 tundi. Tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioonid saavutatakse 5 ravipäeva jooksul.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse, mutageensuse või kantserogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele peale nende, mida on käsitletud lõikudes 4.4, 4.6 ja 5.1.

Tselekoksiibi suukaudne annus ≥ 150 mg/kg ööpäevas (ligikaudu kahekordne ekspositsioon inimesel, AUC mõõtmisel 200 mg kaks korda ööpäevas) põhjustas vatsakeste vaheseina defektide (mis 0…24 esinevad harva) ja loote arenguhäirete (nt roiete või rinnakuluude kokkukasvamine ja rinnakuluude väärarengud) esinemissageduse suurenemist küülikutele manustamisel organogeneesi perioodil. Kui rottidele manustati organogeneesi perioodil tselekoksiibi suukaudses annuses ≥ 30 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 6-kordne ekspositsioon inimesel põhineb AUC mõõtmisel annusega 200 mg kaks korda ööpäevas), täheldati annusest sõltuvat diafragmaalsongade esinemissageduse suurenemist. Nimetatud toimed on ootuspärased prostaglandiinide sünteesi inhibeerimise järel. Rottidel põhjustas tselekoksiibi manustamine varases embrüonaalse arengu perioodis loodete pre- ja postimplantatsioonilist hukkumist ning vähendas embrüo/loote elulemust. Tselekoksiib eritus roti rinnapiima. Peri- ja postnataalses uuringus rottidel täheldati toksilisi toimeid järglastel. 2-aastases toksilisuse uuringus täheldati tselekoksiibi suurte annuste kasutamisel isastel rottidel mitteadrenaalse tromboosi sagenemist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Laktoosmonohüdraat Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos Krospovidoon (tüüp A) Povidoon K29/32 (tüüp A) Naatriumlaurüülsulfaat Magneesiumstearaat

Kapsli kest Želatiin Titaandioksiid (E171) Must raudoksiid (E172) (ainult 200 mg kapslites)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC-alumiiniumblistrid.

Pakendis on 10, 20, 30, 40, 50, 60 või 100 kõvakapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UAB “INTELI GENERICS NORD” Šeimyniškių g. 3 Vilnius, LT-09312 Leedu

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

100 mg: 1137423 200 mg: 1137223

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.01.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

jaanuar 2024