RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CEVENFACTA 1 mg (45 KRÜ) süstelahuse pulber ja lahusti CEVENFACTA 2 mg (90 KRÜ) süstelahuse pulber ja lahusti CEVENFACTA 5 mg (225 KRÜ) süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

CEVENFACTA 1 mg (45 KRÜ) süstelahuse pulber ja lahusti

Iga viaal sisaldab nominaalselt 1 mg beetaeptakogi (aktiveeritud) (45 KRÜ viaalis), mis vastab ligikaudselt kontsentratsioonile 1 mg/ml (45 KRÜ/ml), lahustatuna 1,1 ml süstevees.

CEVENFACTA 2 mg (90 KRÜ) süstelahuse pulber ja lahusti Iga viaal sisaldab nominaalselt 2 mg beetaeptakogi (aktiveeritud) (90 KRÜ viaalis), mis vastab ligikaudselt kontsentratsioonile 1 mg/ml (45 KRÜ/ml), lahustatuna 2,2 ml süstevees.

CEVENFACTA 5 mg (225 KRÜ) süstelahuse pulber ja lahusti

Iga viaal sisaldab nominaalselt 5 mg beetaeptakogi (aktiveeritud) (225 KRÜ viaalis), mis vastab ligikaudselt kontsentratsioonile 1 mg/ml (45 KRÜ/ml), lahustatuna 5,2 ml süstevees.

Tugevuse (RÜ) määramiseks on kasutatud hüübimisanalüüsi. 1 KRÜ võrdub 1000 RÜ (rahvusvaheline ühik).

Beetaeptakog (aktiveeritud) on rekombinantne hüübimisfaktor VIIa (rFVIIa) molekulmassiga ligikaudu 50 000 daltonit, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogiaga küülikupiimast.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Valge või valkjas lüofiliseeritud pulber. Lahusti: selge ja värvitu lahus.

Lahuse pH on ligikaudu 6. Osmolaalsus on ligikaudu 290 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

CEVENFACTA on näidustatud verejooksuepisoodide raviks ja verejooksu ennetamiseks täiskasvanutel ja noorukitel (12-aastased ja vanemad), kellele tehakse operatsioon või invasiivseid protseduure ja kuuluvad järgmistesse patsiendirühmadesse:

• VIII või IX hüübimisfaktori vastaste inhibiitorite suure tiitriga (st ≥ 5 Bethesda ühikut (BU))

kaasasündinud hemofiiliaga patsiendid;

• inhibiitorite väikese tiitriga kaasasündinud hemofiiliaga patsiendid (BU < 5), kellel võib eeldada

tugevat anamnestilist reaktsiooni VIII või IX faktori manustamisele või kes on eeldatavalt VIII või IX faktori annuste suurendamise suhtes refraktoorsed.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima hemofiilia ja/või veritsushäirete ravis kogenud arst. Annustamine

Annus ja ravi kestus sõltuvad verejooksu asukohast ja raskusastmest või operatsiooni/protseduuri tüübist, kiire hemostaasi vajadusest, manustamissagedusest ning patsiendi teadaolevast reaktsioonist faktorit VIIa sisaldavatele möödamineva aktiivsusega ainetele eelnevate verejooksude ajal.

Koagulatsiooni hindamise laboratoorse(te) analüüsi(de) näitajad (protrombiini aeg (prothrombin time, PT) / rahvusvaheline normitud suhe (international normalised ratio, INR), aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg (activated partial thromboplastin time, aPTT), VII faktori hüübimisaktiivsus (hüübimisaeg) (FVII:C)) ei pruugi olla korrelatsioonis ega ennustada selle ravimi hemostaatilist efektiivsust.

CEVENFACTA ravi annus, manustamise sagedus ja ravi kestus peavad põhinema patsiendi kliinilisel ravivastusel ning hemostaasi hindamisel.

Selle ravimi maksimaalseid talutavaid annuseid ei ole määratud ning kumulatiivseid ööpäevaseid annuseid, mis ületavad 1025 μg/kg, ei ole uuritud.

Verejooksu episoodide ravi Selle ravimiga tuleb ravi alustada kohe, kui tekib verejooks.

Soovitatavat algannust tuleb kohandada tabelis 1 toodud kriteeriumide alusel.

Kergete kuni mõõdukate verejooksu episoodide korral ei tohi koduse ravi kestus ületada 24 tundi. Kodust ravi võib jätkata ainult pärast hemofiiliaravi keskusega konsulteerimist.

Juhul kui kodus ilmnevad tõsise verejooksu nähud või sümptomid, peavad patsiendid otsima viivitamatut arstiabi. Ravi edasilükkumise vältimiseks võib vahepeal algannuse manustada kodus.

Juhul kui adekvaatset hemostaatilist ravivastust ei saavutata (nt 24 tunni jooksul pärast CEVENFACTA esmakordset manustamist kergete ja mõõdukate verejooksude korral), tuleb igal juhul kaaluda alternatiivset ravi.

Tabel 1. Annustamine verejooksuepisoodide ravi korral Verejooksu tüüp Annustamisskeemi soovitus Ravi kestus Kerge ja 75 μg/kg iga 3 tunni järel, kuni saavutatakse Jätkake ravi, et toetada mõõdukas hemostaas. paranemist ja ennetada Liigesed, või pindmised lihased, pehmed

koed ja manustada hemostaasi saavutamiseks iga 3 tunni Verejooksu asukoht ja limaskestad. järel täiendava 75 μg/kg annuse. raskusaste peaks Raske Algselt 225 μg/kg, seejärel vajaduse korral 6 Jätkake ravi, et toetada Eluohtlik või jäsemeid ohustav verejooks, niude- Järgnev annustamine. Ravi kestuse peaks nimmelihas (m. määrama verejooksu iliopsoas) ja asukoht ja raskusaste süvalihased koos ning teiste neurovaskulaarse prokoagulatiivsete kahjustusega, ravimite kasutamine. retroperitoneaalne ruum, intrakraniaalne ruum või seedetrakt. Kliinilises uuringus PerSept 1 oli raskete verejooksude kohta vähe andmeid. Verejooksu ennetamine kirurgiliste või invasiivsete protseduuride ajal CEVENFACTA annustamine verejooksu ennetamiseks kirurgiliste või invasiivsete protseduuride ajal (perioperatiivne ravi) on esitatud tabelis 2. Tabel 2. Annustamine perioperatiivse verejooksu ennetamise korral Kirurgilise protseduuri Annustamisskeemi soovitus Ravi kestus tüüp Väike Algannus: Enamikku väiksemaid Sealhulgas tüsistusteta hamba eemaldamine, perifeerne tsentraalkateetri sisestamine, kateetri Port-a- Cath paigaldamine jne Suur Operatsioonieelsed ja operatsiooniaegsed Seda ravimit tuleb

Põhjalik jälgimine on oluline võimalike operatsioonijärgsete verejooksude varajaseks avastamiseks, mis võivad vajada annustamisintervallide kohandamist.

Eripopulatsioonid

Annustamisskeemi eakatele ja neeru- või maksakahjustusega patsientidele ei ole veel kindlaks tehtud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

CEVENFACTA efektiivsus alla 12-aastastel lastel ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, kuid soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Kooskõlas Euroopa Ravimiameti soovitustega ei ole CEVENFACTA kasutamine asjakohane kaasasündinud hemofiilia raviks lastel alates sünnist kuni alla 6 kuu vanuseni.

Manustamisviis

Juhiseid ravimpreparaadi lahustamiseks enne manustamist vt lõik 6.6. Manustage lahus veenisisese boolussüstena 2 minuti jooksul või kiiremini.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ülitundlikkus küülikute või küüliku valkude suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Tromboos

Teave selle ravimpreparaadi ohutuse kohta patsientidel, kellel on anamneesis arteriaalne või venoosne trombembooliline haigus, on piiratud, kuna sellised patsiendid jäeti CEVENFACTA kliinilistest uuringutest välja. Selliseid reaktsioone on kirjeldatud alfaeptakogi ja aPCC/PCC (aktiveeritud või aktiveerimata protrombiini kompleks) kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgse järelevalve käigus.

Selle ravimpreparaadi kasutamisel võib järgmistel patsientidel olla suurem trombembooliliste tüsistuste risk:

• patsiendid, kellel on anamneesis kaasasündinud või omandatud hemofiilia ning kes on saanud samaaegset ravi aPCC/PCC või teiste hemostaatiliste ainetega (vt lõik 4.5);

• patsiendid, kellel on anamneesis ateroskleroos, koronaararterite haigus, tserebrovaskulaarne haigus, muljumisvigastus, septitseemia või trombemboolia.

Seda ravimit saavaid patsiente tuleb jälgida hüübimissüsteemi aktiveerumise või tromboosi nähtude ja sümptomite tekke suhtes. Siis kui intravaskulaarne koagulatsioon või kliiniline tromboos on laboratoorselt kinnitatud, tuleb selle ravimpreparaadi annust vähendada või ravi katkestada, olenevalt patsiendi seisundist. Ülitundlikkusreaktsioonid

See ravimpreparaat võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas anafülaksiat. Sümptomiteks võivad olla muu hulgas nõgestõbi, sügelus, lööve, hingamisraskused, turse suu ja kõri ümber, pigistustunne rinnus, vilistav hingamine, pearinglus või minestamine ja madal vererõhk. Ülitundlikkusreaktsioonide korral peavad patsiendid ravi katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole.

Patsientidel, kellel on teadaolev IgE-põhine ülitundlikkus kaseiini suhtes, võib olla suurem risk ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks. Ülitundlikkuse nähtude või sümptomide ilmnemise korral tuleb ravi lõpetada. Hilisem ravi selle ravimiga peab põhinema riskide ja kasu põhjalikul hindamisel.

Neutraliseerivad antikehad

Selle ravimi kasutamise korral võivad tekkida neutraliseerivad antikehad. Juhul kui seda ravimit kasutades ei saavutata piisavat hemostaasi, tuleb võimaliku põhjusena kahtlustada neutraliseerivate antikehade teket ning kliiniliste näidustuste alusel teha analüüsid. Neutraliseerivaid antikehi teiste VIIa faktorit sisaldavate toodete suhtes on täheldatud kaasasündinud VII faktori puudulikkusega patsientidel, mis on beetaeptakogi (aktiveeritud) heakskiitmata kasutusnäidustus.

Eakad

Ravimi ohutus ja efektiivsus eakatel patsientidel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Maksa- või neerukahjustusega patsiendid Ravimi ohutus ja efektiivsus neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Naatriumi sisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) ühe süste kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoime uuringuid ei ole selle ravimpreparaadiga läbi viidud. Teiste FVIIa faktorit sisaldavate ravimite farmakoloogilisest kasutamisest saadud kliiniline kogemus näitab trombootiliste tüsistuste suurenenud riski, kui neid kasutatakse samaaegselt aktiveeritud protrombiini kompleksi kontsentraatidega (vt lõik 4.4). Alfaeptakogiga tehtud mittekliinilise uuringu põhjal ei ole soovitatav ka rFVIIa ja rFXIII koos kasutada. Puuduvad kliinilised andmed rFVIIa ja rFXIII koostoimete kohta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad andmed beetaeptakogi (aktiveeritud) kasutamise kohta rasedatel.

Ettevaatusabinõuna on soovitatav vältida selle ravimpreparaadi kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas beetaeptakog (aktiveeritud) eritub inimese rinnapiima. Beetaeptakogi (aktiveeritud) mõju rinnapiima tekkele ja ravimi olemasolu rinnapiimas ei ole hinnatud. Tuleb teha otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või katkestada ravimi CEVENFACTA kasutamine või loobuda sellest, võttes arvesse rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Loomkatsed ei ole näidanud otseseid ega kaudseid kahjulikke toimeid meeste fertiilsusele. Fertiilsuse andmed inimeste kohta puuduvad. Seega ei ole beetaeptakogi (aktiveeritud) toime mehe ja naise fertiilsusele teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Toimeaine beetaeptakog (aktiveeritud) mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Toimeaine beetaeptakog (aktiveeritud) manustamise järel võib esineda pearinglust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kokku 103 patsienti said vähemalt ühe annuse beetaeptakogi (aktiveeritud). Integreeritud analüüsis kasutatud kogu ohutuspopulatsioon (vt tabel 3) hõlmas 75 individuaalset patsienti, kellele tehti neljas kliinilises uuringus kokku 1117 raviepisoodi jooksul 3418 infusiooni. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid ebamugavustunne infusioonikohas (1,3%), infusioonikoha hematoom (1,3%), protseduurijärgne hematoom (1,3%), infusiooniga seotud reaktsioon (1,3%), kehatemperatuuri tõus (1,3%), pearinglus (1,3%) ja peavalu (1,3%). Viiendas kliinilises uuringus (uuring LFB-FVIIA-009-

19) said veel kakskümmend kaheksa (28) patsienti ühe intravenoosse boolusannuse beetaeptakogi

(aktiveeritud): uuringu LFB-FVIIA-009-19 ohutusandmete kokkuvõte on esitatud allpool. Lapsed

Integreeritud ohutusanalüüsi kaasatud 75 patsiendist 34 olid noorukid ja lapsed: 13 (17%) olid alla 6- aastased, 15 (20%) olid 6-aastased kuni alla 12-aastased ja 6 (8%) olid alla 18-aastased.

Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste lastel on eeldatavasti sama mis täiskasvanutel.

Kõrvaltoimete tabel

Selles lõigus on kasutatud järgmisi esinemissageduse kategooriaid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed loetletud raskusastme vähenemise järjekorras. Tabelis 3 on loetletud kõrvaltoimed.

Tabel 3. Kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimete koondandmed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Närvisüsteemi häired Pearinglus Üldised häired ja Ebamugavustunne süstekohas Sage manustamiskoha reaktsioonid Sage Uuringud Kehatemperatuuri tõus Vigastus, mürgistus ja Protseduurijärgne hematoom protseduuri tüsistused Sage Uuringus LFB-FVIIa-009-19 hinnati ainult ühte kerge peavalu episoodi (75 µg/kg rühmas) seotuks beetaeptakogiga (aktiveeritud) ning see lahenes uuringu lõpuks. Raskeid kõrvaltoimeid ei ilmnenud. Üldiselt ei muutnud uuringu 009-19 ohutusandmed CEVENFACTA ülalkirjeldatud ohutusprofiili. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Immunogeensus Kolme keskse kliinilise uuringu PerSept koondatud ohutusandmete põhjal oli 60-st patsiendist viiel CEVENFACTA-vastaste antikehade skriininganalüüs algtasemel (enne kokkupuudet selle ravimpreparaadiga) ja järelvisiitidel positiivne. Kahel patsiendil olid täiendava kinnitava CEVENFACTA-vastaste antikehade analüüsi alusel lühiajalised CEVENFACTA-vastased antikehad; need kinnitati kui mitteneutraliseerivad antikehad.

Selle ravimpreparaadiga ravi ajal ei tekkinud ühelgi patsiendil küüliku piimavalgu vastaseid antikehi. Kuid nii nagu kõik terapeutilised valgud, võib ka see põhjustada immunogeensust.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaud.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes üleannustamisi ei esinenud.

Annustamisskeemi ei tohiks tahtlikult suurendada soovitatavatest annustest suuremaks, kuna puudub teave kaasneda võiva lisariski kohta.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: vere hüübimisfaktorid, ATC-kood: B02BD08

Toimemehhanism

Normaalsetes tingimustes käivitab faktor FVIIa hüübimise pärast selle kokkupuudet koefaktoriga (tissue-factor, TF) rakupinnal. Siis kui kompleks on moodustunud, aktiveerib see peamiselt X faktori faktoriks Xa ja IX faktori faktoriks IXa. X faktori aktiveerimine faktoriks Xa käivitab ühise hüübimisraja, mille käigus protrombiin aktiveeritakse trombiiniks, mis seejärel muundab fibrinogeeni fibriiniks, moodustades hemostaatilise punni ja saavutades seeläbi trombide moodustumise verejooksu asukohas (hemostaas). See reaktsioon võimendub VIII ja IX faktori juuresolekul mitu korda. A või B hemofiilia patsientidel puuduvad VIII ja IX faktori molekulid või need ei toimi, mis takistab hüübimisraja võimendumist. See põhjustab haiguslikke verejookse, mis võivad mõnikord olla eluohtlikud. Neil patsientidel aktiveerib VIIa faktor hüübimise loomuliku, „koefaktorist sõltuva“, mehhanismi kaudu. Siiski on VIIa faktorit kasutades hemostaasi saavutamiseks vajalikud terapeutilised annused palju kõrgemad kui tavaline VII(a) faktori kontsentratsioon veres. Nende loomulikust suuremate VIIa faktori annuste olemasolu käivitab kaks täiendavat hüübimisrada. Teine, „koefaktorist sõltumatu“ hüübimisrada viib sarnaselt „koefaktorist sõltuva“ hüübimisraja toimemehhanismile Xa faktori tekkeni aktiveeritud trombotsüütide pinnal, ilma et koefaktoril oleks vaja VIIa faktori rakupinnale kinnitada ja selle struktuuri muuta. Lisaks leevendab suurte VIIa faktori annuste kasutamine ka FVIIa loomulikku ja pidevat inhibeerimist VII faktori sümogeeni poolt. Kolmandas rajas konkureerib FVIIa aktiveeritud C-valguga (activated protein C, aPC), seondudes endoteeli C-valgu retseptoriga (endothelial protein C receptor, EPCR). Seega moduleerib FVIIa antikoagulatsiooni, piirates Va faktori– FXa kofaktori – lõhustamist aPC poolt. Nende kolme raja kombinatsioon võimaldab VIIa faktoril minna mööda FVIIIa või FIXa vajadusest, taastades hemostaasi nende puudumisel või isegi inhibiitorite juuresolekul.

Farmakodünaamilised toimed

Koagulatsiooni hindamise laboratoorsed analüüsid ei pruugi olla korrelatsioonis ega ennustada selle ravimi hemostaatilist efektiivsust.

Ib faasi kliiniline uuring näitas selle ravimi annusest ja kontsentratsioonist sõltuvat farmakodünaamilist toimet hüübimissüsteemile, sealhulgas aPTT ja PT lühenemist ning trombotsüütidega trombiini tekke testi (thrombin generation test, TGT) ja trombi maksimaalse tugevuse (fibriinipõhine tromboelastomeetria) suurenemist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Selle ravimi efektiivsust hinnati kolmes III faasi kliinilises uuringus kokku 60-l kaasasündinud A- või B-hemofiilia ja inhibiitoritega meespatsiendil. Selle ravimi ohutust hinnati nendes kolmes kliinilises uuringus ja samuti Ib faasi uuringus (15 patsienti) ning täiendavas kliinilises uuringus, mille esmane eesmärk oli farmakokineetika hindamine (28 patsienti), kokku 103 kordumatut meespatsienti, kellel oli kaasasündinud A- või B-hemofiilia koos inhibiitoritega . Verejooksude ravi efektiivsus täiskasvanutel ja noorukitel:

PerSept 1 oli III faasi mitmekeskuseline avatud randomiseeritud ristuuring kahe algse annustamisskeemiga. Selle uuringu üldeesmärk oli hinnata ravimi kahe annustamisskeemi ohutust ja efektiivsust verejooksuepisoodide kõigi raskusastmete (kerge, mõõdukas ja raske) lõikes ning hinnata selle farmakokineetikat. Uuringuprotokolli kohaselt tuli kaasata ≥ 12-aastased (kuni 75-aastased (kaasa arvatud)) patsiendid, kellel on kaasasündinud VIII või IX faktori inhibiitoritega A- või B- hemofiilia (positiivse inhibiitori testi BU läviväärtus oli 5). Kõik kaasamiskriteeriumid täitnud patsiendid randomiseeriti uuringut alustama raviskeemiga 75 µg/kg või 225 µg/kg seda ravimpreparaati. Uuringusse kaasati 27 täiskasvanud ja noorukieas patsienti (≥ 12-aastat kuni alla 65-aastat), keda hinnati 468 verejooksuepisoodi ravi osas, mediaanväärtusega 12 verejooksuepisoodi ühe patsiendi kohta. „Hea“ või „suurepärase“ ravivastusega edukalt ravitud verejooksuepisoodide osakaalu analüüsi tulemused (kasutades neljapunktilist hindamisskaalat) – sõltumata raskusastmest – 12 tundi pärast selle ravimpreparaadi esmast manustamist (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja), milles puuduvaid vastuseid käsitletakse ebaõnnestumistena, on esitatud tabelis 4.

Tabel 4. „Hea“ või „suurepärase“ ravivastusega verejooksuepisoodide osakaal – olenemata raskusastmest – 12 tundi pärast CEVENFACTA esmast manustamist (ravitud populatsioon) – puuduvaid vastuseid käsitletakse ebaõnnestumisena – uuring PerSept 1

Verejooksuepisoodide arv 252 216 468 Edukate ravijuhtude arv 204 (81,0%) 195 (90,3%) 399 (85,3%) Ebaõnnestunud ravijuhtude arv 48 (19,0%) 21 (9,7%) 69 (14,7%)

Ravi edukuse määr [95% CI] 0,810 [0,709; 0,910] 0,903 [0,829; 0,977] 0,853 [0,770; 0,935] p-väärtus 1 < 0,001 < 0,001 < 0,001 Lühend: CI = usaldusvahemik. Märkused. Tabel on kihitatud tegeliku annustamisskeemi järgi verejooksuepisoodi ajal. Patsiendid, kes lõpetasid A-faasi ilma mis tahes ohutusprobleemideta, alustasid ravi B-faasis sama CEVENFACTA raviskeemi järgi, kuhu nad randomiseeriti A-faasis (75 µg/kg või 225 µg/kg). Seejärel suunati patsient kuni uuringu lõpuni iga 12 nädala järel alternatiivsesse raviskeemi. 1 p-väärtus H0 ühepoolsest normaalse aproksimatsiooni testist: p ≤ 0,55, kus p on edukalt ravitud verejooksuepisoodide tegelik osakaal 12 tunni pärast, korrigeeritud korrelatsiooniga konkreetse patsiendi verejooksuepisoodide vahel. Test tehti tasemel 0,0125 (analüüside mitmesuse suhtes kohandamiseks kasutati taseme 0,025 asemel taset 0,0125). PerSept: Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials (Programm rekombinantse VII faktori efektiivsuse hindamiseks prospektiivsete kliiniliste uuringutega) Lisaks teatati 24 tunni möödudes enamiku verejooksuepisoodide puhul „heast“ või „suurepärasest“ ravivastusest; ravi edukuse määr oli 96,7% [93,3%; 100%] ja 99,5% [98,6%; 100%] vastavalt annustamisskeemidega 75 µg/kg ja 225 µg/kg. Mediaanaeg patsiendi verejooksuepisoodi „hea“ või „suurepärase“ ravivastuse saamiseks oli 5,98 tundi 75 μg/kg annustamisskeemi korral ja 3 tundi 225 μg/kg annustamisskeemi korral. Ravimpreparaadi tarbimise osas oli 225 ja 75 µg/kg raviskeemi puhul verejooksuepisoodi raviks vajalike süstide mediaanarv vastavalt 1 ja 2 süsti.

PerSept 2 oli III faasi ülemaailmne mitmekeskuseline avatud randomiseeritud ristuuring kahe algse annustamisskeemiga. Selle uuringu üldeesmärk oli hinnata ravimi kahe annustamisskeemi ohutust ja efektiivsust verejooksuepisoodide kõigi raskusastmete (kerge, mõõdukas ja raske) lõikes ning hinnata selle farmakokineetikat. Uuringusse kaasati < 12-aastased patsiendid, kellel oli kaasasündinud VIII või IX faktori inhibiitoritega A- või B-hemofiilia (positiivse inhibiitori testi BU läviväärtus oli 5).

Kõik kaasamiskriteeriumid täitnud patsiendid randomiseeriti uuringut alustama ravimpreparaadi 75 µg/kg või 225 µg/kg annustega. Uuringusse kaasati 25 last (vanuses 11,3 kuud kuni < 12 aastat), keda hinnati 549 verejooksuepisoodi ravi osas, mediaanväärtusega 17 verejooksuepisoodi ühe patsiendi kohta.

„Hea“ või „suurepärase“ ravivastusega edukalt ravitud verejooksuepisoodide osakaalu analüüsi tulemused (kasutades neljapunktilist hindamisskaalat) – sõltumata raskusastmest – 12 tundi pärast selle ravimpreparaadi esmast manustamist (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja), milles puuduvaid vastuseid käsitletakse ebaõnnestumistena, on esitatud tabelis 5. Tabel 5. „Hea“ või „suurepärase“ ravivastusega verejooksuepisoodide osakaal – olenemata raskusastmest – 12 tundi pärast CEVENFACTA esmast manustamist (ravitud populatsioon) – uuring PerSept 2

Verejooksuepisoodide arv 239 310 549

Edukate ravijuhtude arv 158 (66,1%) 190 (61,3%) 348 (63,4%) Ebaõnnestunud ravijuhtude 81 (33,9%) 120 (38,7%) 201 (36,6%) arv

Ravi edukuse määr [95% CI] 0,661 [0,530; 0,792] 0,613 [0,487; 0,739] 0,634 [0,517; 0,751] p-väärtus1 0,048 0,164 0,080

Lühend: CI = usaldusvahemik. Märkused. Tabel on kihitatud tegeliku raviskeemi järgi verejooksuepisoodi ajal. Patsiendid, kes lõpetasid A-faasi ilma mis tahes ohutusprobleemideta, alustasid ravi B-faasis sama raviskeemi järgi, kuhu nad randomiseeriti A-faasis (75 µg/kg või 225 µg/kg). Seejärel suunati patsient kuni uuringu lõpuni iga 12 nädala järel alternatiivsesse raviskeemi. 1 p-väärtus H0 ühepoolsest normaalse aproksimatsiooni testist: p ≤ 0,55, kus p on edukalt ravitud kergete/mõõdukate/raskete verejooksuepisoodide tegelik osakaal 12 tunni pärast, korrigeeritud korrelatsiooniga konkreetse patsiendi verejooksuepisoodide vahel. Test tehti tasemel 0,0125 (analüüside mitmesuse suhtes kohandamiseks kasutati taseme 0,025 asemel taset 0,0125). PerSept: Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials (Programm rekombinantse VII faktori efektiivsuse hindamiseks prospektiivsete kliiniliste uuringutega) Uuringu PerSept 2 efektiivsusalaseid tulemusi peetakse ebaselgeks: esmane efektiivsuse tulemusnäitaja ei olnud täidetud (st objektiivse toimivuse kriteeriumi (Objective Performance Criterion, OPC) ei ületatud). Vt lõik 4.2. Operatsioonide ja invasiivsete protseduuride puhul verejooksude ennetamise efektiivsus:

PerSept 3 oli III faasi mitmekeskuseline avatud üheharuline uuring, milles hinnati ravimi ohutust ja efektiivsust patsientidel vanuses ≥ 6 kuud kuni ≤ 75 aastat, kellel oli kaasasündinud VIII või IX faktori inhibiitoritega A- või B-hemofiilia (positiivse inhibiitori testi BU läviväärtus oli 5) ja kellel oli planeeritud plaaniline kirurgiline või muu invasiivne protseduur. Uuringusse kaasati 12 patsienti (6 väikese kirurgilise protseduuri rühmas ja 6 suure kirurgilise protseduuri rühmas). Suure kirurgilise/invasiivse protseduuri puhul manustati ravimit algannusega 200 μg/kg ≤ 2-minutilise intravenoosse süstina vahetult enne kirurgilist sisselõiget või invasiivse protseduuri algust. Väikese plaanilise kirurgilise/invasiivse protseduuri puhul manustati ravimit algannusega 75 μg/kg ≤ 2- minutilise intravenoosse süstina vahetult enne kirurgilist sisselõiget või invasiivse protseduuri algust. Nii väikeste kui ka suurte protseduuride puhul korrati manustamist kirurgilise/invasiivse protseduuri ajal ja pärast seda mitte sagedamini kui iga 2 tunni järel annuses 75 μg/kg. Ravimiga kokkupuute mediaankestus oli 18 päeva (suured protseduurid) ja 2,2 päeva (väikesed protseduurid).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli uurija hinnatud „hea“ või „suurepärase“ ravivastusega kirurgiliste või muude invasiivsete protseduuride protsent 48 (±4) tundi pärast ravimpreparaadi viimast manustamist. See hinnang põhines mis tahes ajahetkel patsiendile tehtud hinnangute kogumil, võttes arvesse ka kirurgi operatsiooniaegset hemostaasi hinnangut, verejooksuepisoodide (neisse sekkumiste) arvu, vereeritust, vereülekandeid ja kasutatud ravimpreparaadi kogust. Esmasest analüüsist jäeti puuduvad hinnangud välja. Kuus täiskasvanut (kuni 56-aastast) ja kuus pediaatrilist patsienti (üks nooruk (14-aastane) ja viis last (2...9-aastased)) said seda ravimit kokku 12 invasiivse protseduuri jooksul, mille hulgas oli 6 suurt ja 6 väikest protseduuri. Uuringusse PerSept 3 kaasati neli patsienti, kes osalesid varem uuringus PerSept 1 (kaks patsienti) või PerSept 2 (kaks patsienti).

12-st läbi viidud kirurgilisest protseduurist määratles uurija 48 tunni möödudes ravimi viimasest manustamisest 9 protseduuri (81,8%) edukalt ravituna („hea“ või „suurepärane“ ravivastus), 2 protseduuri (18,2%) ravi ebaõnnestumisena („halb“ ravivastus) ning ühe protseduuri puhul hinnang puudus, kuna uuringus osalemine katkestati (nõusoleku tagasivõtmine) enne hindamist 48 tunni möödudes. Kaks ebaõnnestunud ravijuhtu („halb“ ravivastus) olid suure kirurgilise operatsiooni rühmas. Neist ühe ravivastus loeti „halvaks“, sest uuringus osalemine katkes pärast surmaga lõppenud ravist tingitud kõrvaltoimet (protseduurijärgne hematoom 2 päeva jooksul pärast ravimi viimast annust koos antihemorraagilise päästeraviga 52 tunni jooksul pärast ravimi viimast annust): sellel patsiendil tekkis 1 päev pärast ravimi manustamist protseduurijärgne hematoom, seejärel 3 päeva pärast ravimi manustamist tõsine seedetrakti verejooks ja tõsine verekaotusaneemia, mis põhjustas patsiendi surma samal päeval. Seedetrakti verejooksust ja verekaotusaneemiast teatati algselt kui ebatõenäoliselt ravimiga seotud kõrvaltoimetest ning seejärel uurija uuendas nende määratlust tõenäoliselt ravimiga seotud kõrvaltoimetena. Lõpuks, pärast sõltumatu andmeseirekomitee (Data Monitoring Committee, DMC) ja sponsori poolt ümberhindamist, peeti kõrvaltoimeid põhjuslikult „mitteseotuks“. Teine ebaõnnestunud ravijuhtum vajas 7. operatsioonijärgsel päeval päästeravi, mille järel leiti, et ravi ebaõnnestus. Operatsiooniaegne hemostaatiline toime hinnati „suurepäraseks“ või „heaks“ kõigi 12 väikese ja suure kirurgilise protseduuri puhul. Keskmine hinnanguline tegelik operatsiooniaegne verekaotus oli väiksem võrreldes keskmise maksimaalse prognoositud verekaotusega (sama protseduuri läbinud veritsushäireta patsiendi puhul) nii väikeste kirurgiliste protseduuride (2,3 ml tegelik operatsiooniaegne ja 4,2 ml maksimaalne prognoositud verekaotus) kui ka suurte kirurgiliste protseduuride puhul (vastavalt 270,0 ml ja 350,0 ml).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetilisi omadusi hinnati kliinilises uuringus LFB-FVIIA-009-19 28 FVIII inhibiitoritega või ilma inhibiitoriteta A-hemofiilia patsiendil (keskmine vanus 37,2 (mediaanvanus 15,1 (vahemik 19...70 aastat)), kes said (aktiveeritud) beetaeptakogi ühekordse annuse (75 µg/kg või 225 µg/kg).

Sellel ravimpreparaadil oli teiste rhFVIIa ravimitega võrreldav farmakokineetiline profiil, mis väljendus plasmataseme tõusuna varsti pärast süstimist ning seejärel bieksponentsiaalse langusena maksimaalsest kontsentratsioonist algtasemeni ligikaudu 8...12 tundi pärast manustamist.

Andmeid analüüsiti mittelahterdatud analüüsi (noncompartmental analysis, NCA) abil. Farmakokineetilise analüüsi tulemused pärast ravimpreparaadi ühekordse intravenoosse boolusannusena manustamist annuses 75 μg/kg või 225 μg/kg 28 täiskasvanud patsiendile on esitatud tabelis 6.

Tabel 6. CEVENFACTA farmakokineetilised parameetrid (geomeetriline keskmine [CV%]) täiskasvanutel Parameeter Cmax Kliirens Vd AUC0-inf t1/2 (Geomeetriline (ng/ml) (l/h) (l) (ng*h/ml) (h) keskmine (CV%)) 75 μg/kg (n=14) 938 (37) 5,1 (37) 8,2 (37) 1008 (47) 2,3 (16) 225 μg/kg (n=14) 3211 (23) 4,5 (20) 7 (22) 3571 (26) 2,0 (8) Cmax = maksimaalne plasmakontsentratsioon; AUC0-inf = kõvera alune pindala ajavahemikus 0 kuni lõpmatus; t½ = terminaalne poolestusaeg; Vd = jaotusruumala Mittelahterdatud analüüs näitas (aktiveeritud) beetaeptakogi ligikaudset annuse proportsionaalsust vahemikus 75 μg/kg kuni 225 μg/kg, kusjuures AUC0-inf ja Cmax geomeetriline keskmine suurenes 3,0-kordse annuse suurendamise korral vastavalt 3,5 ja 3,4 korda.

Tuleb märkida, et suuremat ekspositsiooni (AUC ja C ) täheldati kehakaalu suurenemise korral (eriti kehtib see rasvunud patsientide puhul) kummagi olemasoleva annuse (75 µg/kg ja 225 µg/kg) puhul. On teada, et selle alarühma andmed on praegu piiratud, kuid võimalikke annustamissoovitusi ajakohastatakse pärast piisavate andmete kättesaadavaks muutumist. Farmakokineetika andmed eakate kohta on piiratud: farmakokineetilisest uuringust LFB-FVIIA-009- 19 kaasati kliinilistesse uuringutesse kolm eakat patsienti: üks 70-aastane patsient 75 µg/kg ühekordse intravenoosse annuse rühma ja kaks patsienti (neist vanim 67-aastane) 225 µg/kg ühekordse intravenoosse annuse rühma. Farmakokineetilised andmed nii neeru- kui ka maksakahjustusega patsientide kohta puuduvad.

Selle ravimpreparaadiga ei ole massitasakaalu hindamiseks kliinilisi uuringuid läbi viidud. Siiski eeldatakse olemasoleva kirjanduse alusel, et metaboliseerumine toimub proteolüüsi teel maksas ning eritumine toimub uriini ja väljaheitega (aminohapped).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kõik prekliinilise ohutuse uuringute leiud olid tingitud rFVIIa farmakoloogilisest toimest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

Arginiinvesinikkloriid Isoleutsiin Trinaatriumtsitraatdihüdraat Glütsiin Lüsiinvesinikkloriid Polüsorbaat 80 Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

Lahusti

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Kui ravimpreparaatide ühilduvust ei ole kontrollitud, ei tohi toodet tarvitada koos teiste ravimpreparaatidega.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist tuleb ravimpreparaati hoida viaalis ja manustada see 4 tunni jooksul. Kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata 4 tundi pärast manustamiskõlblikuks muutmist.

Lisateavet manustamiskõlblikuks muutmise suuniste kohta vt lõik 6.6.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu ja manustamise erivahendid

Iga pakend sisaldab järgmist:

CEVENFACTA 1 mg (45 KRÜ) süstelahuse pulber ja lahusti

• 1 klaasviaal süstelahuse pulbriga (1 mg)
• 1 steriilne viaalimuhv koos 5 µm filtriga manustamiskõlblikuks muutmiseks
• 1 eeltäidetud süstal süsteveega (1,1 ml)
• 1 kolvivars ja tagasivoolutakisti.

CEVENFACTA 2 mg (90 KRÜ) süstelahuse pulber ja lahusti

• 1 klaasviaal süstelahuse pulbriga (2 mg)
• 1 steriilne viaalimuhv koos 5 µm filtriga manustamiskõlblikuks muutmiseks
• 1 eeltäidetud süstal süsteveega (2,2 ml)
• 1 kolvivars ja tagasivoolutakisti.

CEVENFACTA 5 mg (225 KRÜ) süstelahuse pulber ja lahusti

• 1 klaasviaal süstelahuse pulbriga (5 mg)
• 1 steriilne viaalimuhv koos 5 µm filtriga manustamiskõlblikuks muutmiseks
• 1 eeltäidetud süstal süsteveega (5,2 ml)
• 1 kolvivars ja tagasivoolutakisti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pärast kaasasoleva komplektiga manustamiskõlblikuks muutmist on lahus selge kuni kergelt hägune värvitu vedelik, mis ei sisalda võõrosakesi. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaati tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida sademe suhtes. Ärge kasutage hägusaid või settega lahuseid.

Manustamiskõlblikuks muutmise juhend Manustamiskõlblikuks muutmiseks tuleb alati kasutada aseptilist tehnikat ja tasast tööpinda.

1. CEVENFACTA pulbriga viaal ja lahustiga eeltäidetud süstal peavad olema

manustamiskõlblikuks muutmise ajal toatemperatuuril (vahemikus 15 °C kuni 25 °C). 2. Eemaldage viaalilt plastkaas (joonis A). Ärge kasutage viaali, mille kaas on kadunud või puudub.

3. Puhastage viaali kummikork alkoholiga immutatud tampooniga. Laske alkoholil kuivada. Pärast tampooniga puhastamist ärge puudutage kummikorki sõrmedega ning vältige selle kokkupuudet muude esemetega enne viaalimuhvi kinnitamist, sest selle kaudu võivad mikroobid levida (joonis B).

4. Avage viaalimuhvi pakend, eemaldades selle sisemust puudutamata kaitsepaberist kaane. Ärge võtke viaaliamuhvi pakendist välja. Muhvi teravik peaks olema ühel joonel halli kummikorgi keskosaga (joonis C).

5. Pöörake pakend ümber. Vajutage tugevalt allasuunas, et lükata viaalimuhvi teravik täielikult läbi viaali kummikorgi (joonis D).

6. Pigistage kergelt plastümbrist ja tõstke see üles, et see viaaliamuhvist eemaldada. Ärge puudutage viaalimuhvi paljastunud teravikku (joonis E).

7. Eemaldage eeltäidetud süstlalt kork, hoides ühe käega süstla korpusest ja keerates teise käega süstlakorgi lahti (keerake vasakule). Ärge puudutage süstla otsa. Ärge kasutage eeltäidetud süstalt, kui nõelakate on kadunud või puudub (joonis F).

8. Hoides viaalimuhvi külgedest, keerake eeltäidetud süstalt paar pööret (keerake paremale), kuni see hakkab pingulduma. Olge ettevaatlik, et seda mitte liiga kõvasti kinni keerata, sest peate süstla hiljem eemaldama (joonis G).

9. Hoidke ühes käes kolvivarre laia ülemist otsa ja teise käega hoidke süstla korpusest. Sisestage kolvivars süstlasse ja keerake seejärel paar pööret (keerake paremale), nii et kolvivars oleks kinnitatud süstlas oleva halli kummikorgi külge (joonis H).

10. Vajutage väga aeglaselt kolvivars süstla põhja, et viia kogu vedelik süstlast viaali. Ärge vajutage liiga kiiresti, kuna see võib tekitada viaalis liigset vahtu ja õhku (joonis I).

11. Keerutage pulbriviaali ettevaatlikult või rullige käte vahel, kuni kogu pulber on lahustunud. Ärge raputage viaali, sest see tekitab vahtu ja õhku (joonis J).

Keerutada ettevaatlikult J

12. Ravimpreparaati süstlasse tagasi tõmbamata keerake süstal viaalimuhvi küljest lahti (keerake vasakule), kuni see täielikult eraldub. Ärge eemaldage viaalimuhvi viaali küljest (joonis K).

13. Tõmmake vedel ravimpreparaat viaali(de)st välja, kasutades selleks oma apteegist saadud süstalt, mis on piisavalt suur, et mahutada teie määratud annus.

Kui vajate annuseks rohkem kui ühte viaali, siis korrake ülaltoodud samme täiendavate komplektide abil kuni saavutate vajaliku annuse. Juhised manustamiseks

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist tuleb ravimpreparaat manustada 4 tunni jooksul Ravimpreparaati saab manustada intravenoosse infusioonina 2 minuti jooksul või lühema aja vältel.

Juhised hävitamiseks Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Laboratoire français du Fractionnement et des Biotechnologies Tour W 102 Terrasse Boieldieu, 19ème Étage 92800 Puteaux Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1664/001 EU/1/22/1664/002 EU/1/22/1664/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED <TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA> <ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA> JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi ja aadress

LFB Biomanufacturing Quartier du Rieu Avenue des Chênes Rouge 30100 Ales Prantsusmaa Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

LFB Biotechnologies Zone d’activité des Courtabɶuf 3 Avenue des Tropiques 91940 Les Ulis Prantsusmaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pappkarp (1 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CEVENFACTA 1 mg (45 KRÜ) süstelahuse pulber ja lahusti

beetaeptakog (aktiveeritud)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Beetaeptakog (aktiveeritud) 1 mg viaalis (45 KRÜ/viaal), pärast manustamiskõlblikuks muutmist 1 mg/ml

3. ABIAINED

Pulber: arginiinvesinikkloriid, isoleutsiin, trinaatriumtsitraatdihüdraat, glütsiin, lüsiinvesinikkloriid, polüsorbaat 80, vesinikkloriidhape Lahusti: süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti Iga pakend sisaldab järgmist: 1 pulbriviaal 1 steriilse lahustiga süstal 1 kolvivars 1 viaalimuhv

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ühekordseks manustamiseks. Manustada 4 tunni jooksul pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Laboratoire français du Fractionnement et des Biotechnologies (LFB) Tour W 102 Terrasse Boieldieu 19ème Étage 92800 Puteaux Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1664/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

CEVENFACTA 1 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Pulbriviaal (1 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

CEVENFACTA 1 mg (45 KRÜ) süstelahuse pulber ja lahusti beetaeptakog (aktiveeritud)

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Lahustiga eeltäidetud süstal (1,1 ml)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

CEVENFACTA 1 mg lahusti süstevesi

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1,1 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pappkarp (2 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CEVENFACTA 2 mg (90 KRÜ) süstelahuse pulber ja lahusti

beetaeptakog (aktiveeritud)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Beetaeptakog (aktiveeritud) 2 mg viaalis (90 KRÜ/viaal), pärast manustamiskõlblikuks muutmist 1 mg/ml

3. ABIAINED

Pulber: arginiinvesinikkloriid, isoleutsiin, trinaatriumtsitraatdihüdraat, glütsiin, lüsiinvesinikkloriid, polüsorbaat 80, vesinikkloriidhape Lahusti: süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti Iga pakend sisaldab järgmist: 1 pulbriviaal 1 steriilse lahustiga süstal 1 kolvivars 1 viaalimuhv

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ühekordseks manustamiseks. Manustada 4 tunni jooksul pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Laboratoire français du Fractionnement et des Biotechnologies (LFB) Tour W 102 Terrasse Boieldieu 19ème Étage 92800 Puteaux Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1664/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

CEVENFACTA 2 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Pulbriviaal (2 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

CEVENFACTA 2 mg (90 KRÜ) süstelahuse pulber ja lahusti beetaeptakog (aktiveeritud) i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Lahustiga eeltäidetud süstal (2,2 ml)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

CEVENFACTA 2 mg lahusti süstevesi i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

2,2 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pappkarp (5 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CEVENFACTA 5 mg (225 KRÜ) süstelahuse pulber ja lahusti

beetaeptakog (aktiveeritud)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Beetaeptakog (aktiveeritud) 5 mg viaalis (225 KRÜ/viaal), pärast manustamiskõlblikuks muutmist 1 mg/ml

3. ABIAINED

Pulber: arginiinvesinikkloriid, isoleutsiin, trinaatriumtsitraatdihüdraat, glütsiin, lüsiinvesinikkloriid, polüsorbaat 80, vesinikkloriidhape Lahusti: süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti Iga pakend sisaldab järgmist: 1 pulbriviaal 1 steriilse lahustiga süstal 1 kolvivars 1 viaalimuhv

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ühekordseks manustamiseks. Manustada 4 tunni jooksul pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Laboratoire français du Fractionnement et des Biotechnologies (LFB) Tour W 102 Terrasse Boieldieu 19ème Étage 92800 Puteaux Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1664/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

CEVENFACTA 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Pulbriviaal (5 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

CEVENFACTA 5 mg (225 KRÜ) süstelahuse pulber ja lahusti beetaeptakog (aktiveeritud) i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Lahustiga eeltäidetud süstal (5,5 ml)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

CEVENFACTA 5 mg lahusti süstevesi i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

5,2 ml

6. MUU