RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Colistimethate Sodium Auxilia 1 miljon RÜ süste-/infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 1 miljoni rahvusvahelist ühikut (RÜ), mis on võrdne ligikaudu 80 mg kolistimetaatnaatriumiga.

INN. Cholistimethatum natricum

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse pulber.

Valge pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Aeroobsete gramnegatiivsete patogeenide põhjustatud tõsiste infektsioonide ravi piiratud ravivõimaluste korral täiskasvanutel ja lastel, sealhulgas vastsündinutel (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.8 ja 5.1).

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Manustatava annuse ja ravi kestuse määramisel tuleb arvestada infektsiooni raskusasme ja kliinilise ravivastusega. Järgida tuleb ravijuhendeid.

Kolistimetaatnaatriumi annust väljendatakse (CMS) rahvusvahelistes ühikutes (RÜ). Teisendamistabel CMS-st RÜ-des CMS-i milligrammi ja kolistiini baasaktiivsuse mg-ni (CBA) on lisatud selle lõigu lõppu.

Annustamine Järgmised annustamissoovitused on esitatud piiratud populatsiooni farmakokineetiliste andmete põhjal kriitiliselt haigete patsientide kohta (vt lõik 4.4). Täiskasvanud ja noorukid Säilitusannus 9 miljonit RÜ päevas, jagatuna 2...3 annuseks.

Kriitiliselt haigetel patsientidel tuleb manustada laadimisannus 9 miljonit RÜ (MIU). Kõige sobivamat ajavahemikku esimese säilitusannuseni ei ole kindlaks tehtud.

Modelleerimine näitab, et hea neerufunktsiooniga patsientidel võib mõnel juhul olla vajalik kuni 12 miljonit RÜ laadimis- ja säilitusannus. Kliiniline kogemus selliste annustega on siiski äärmiselt piiratud ja ohutust pole tõestatud.

Laadimisannus kehtib normaalse ja kahjustatud neerufunktsiooniga, sealhulgas neeruasendusravi saavatele patsientide.

Neerukahjustus Neerukahjustuse korral on vajalik annust kohandada, kuid neerufunktsiooni kahjustusega patsientide kohta on farmakokineetilised andmed väga piiratud. Juhendina soovitatakse järgnevaid annuse kohandamisi.

Patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on < 50 ml/min, soovitatakse annust vähendada: Annustamine on soovitatav kaks korda ööpäevas.

Kreatiniini kliirens (ml/min) Ööpäevane annus <50...30 5,5...7,5 MIU <30...10 4,5...5,5 MIU <10 3,5 MIU MIU = miljonit RÜ

Hemodialüüs ja pidev hemo(dia)filtratsioon Tundub, et kolistiin on dialüüsitav tavapärase hemodialüüsi ja pideva venoosse hemofiltratsiooni (CVVHF, CVVHDF) abil. Populatsiooni farmakokineetika uuringute andmed väga väikese arvu neeruasendusravi saavate patsientide kohta on äärmiselt piiratud. Kindlaid annuse soovitusi ei saa anda. Võib kaaluda järgnevaid annustamisskeeme.

Hemodialüüs HD-vabad päevad: 2,25 MIU ööpäevas (2,2...2,3 MIU/ööpäevas). HD-päevad: 3 MIU ööpäevas hemodialüüsi päevadel, mis manustatakse pärast HD-protseduuri. Annustamine on soovitatav kaks korda ööpäevas.

CVVHF/CVVHDF Annustamine on sama nagu normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Annustamine on soovitatav kolm korda ööpäevas.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Nendele patsientidele tuleb kolistimetaatnaatriumi manustamisel olla ettevaatlik.

Eakad Normaalse neerufunktsiooniga eakatel patsientidel ei peeta annuse kohandamist vajalikuks.

Lapsed Andmed annustamisskeemi kohta lastel on väga piiratud. Annuse valimisel tuleks arvestada neeruküpsusega. Annus peab põhinema kehakaalul.

Lapsed ≤ 40 kg 75 000...150 000 RÜ/kg/ööpäevas jagatuna 3 annuseks.

Lastel kehakaaluga üle 40 kg tuleb kaaluda täiskasvanutele mõeldud annustamissoovituste kasutamist.

Tsüstilise fibroosiga lastel on teatatud annuste >150 000 RÜ/kg/ööpäevas kasutamisest.

Puuduvad andmed laadimisannuse kasutamise või suurusjärgu kohta kriitiliselt haigetel lastel. Neerukahjustusega lastel ei ole annustamissoovitusi kehtestatud.

Intratekaalne ja intraventrikulaarne manustamine

Piiratud andmete põhjal soovitatakse täiskasvanutele järgmist annust: Intraventrikulaarne manustamistee 125 000 RÜ ööpäevas Intratekaalselt manustatud annused ei tohi ületada intraventrikulaarseks kasutamiseks soovitatavaid annuseid. Lastel ei saa intratekaalse ja intraventrikulaarse manustamisviisi jaoks konkreetset annustamissoovitust anda.

Manustamisviis Kolistimetaatnaatriumi manustatakse intravenoosselt aeglase infusioonina 30...60 minuti jooksul.

Kolistimetaatnaatrium hüdrolüüsitakse vesilahuses toimeaineks kolistiiniks. Annuse ettevalmistamiseks, eriti kui on vaja mitme viaali kombinatsiooni, tuleb vajalik annus valmistada ranget aseptilist tehnikat järgides (vt lõik 6.6).

Annuse teisendamistabel:

EL-is tuleb kolistimetaatnaatriumi (CMS) annus välja kirjutada ja manustada ainult rahvusvaheliste ühikutena (RÜ). Ravimi etiketil on märgitud RÜ arv viaali kohta.

Ravimi tugevuse erinevate väljendusviiside tõttu on esinenud ravivigu ja segadust. Annust väljendatakse USA-s ja mujal maailmas kolistiini baasaktiivsuse milligrammidena (mg CBA).

Järgnev teisendamistabel on koostatud informatsiooniks ning väärtusi tuleb pidada ainult nominaalseteks ja ligikaudseteks.

CMS’i teisendamistabel RÜ ≈ mg CBA

12 500 0,4 1 150 000 5 12 1 000 000 34 80 4 500 000 150 360

9 000 000 300 720 * Ravimi nominaalne tugevus = 12 500 RÜ/mg

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus kolistimetaatnaatriumi ja polümüksiin B või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui võimalik, tuleb kaaluda kolistimetaatnaatriumi intravenoosset manustamist koos mõne teise antibakteriaalse ainega, võttes arvesse ravitava(te) patogeeni(de) järelejäänud tundlikkust. Kuna on teatatud resistentsuse tekkest intravenoosse kolistiini suhtes, eriti kui seda kasutatakse monoteraapiana, tuleb resistentsuse tekkimise vältimiseks kaaluda ka samaaegset manustamist teiste antibakteriaalsete ainetega.

Kliinilised andmed intravenoosse kolistimetaatnaatriumi efektiivsuse ja ohutuse kohta on piiratud. Soovitatavad annused kõigis alampopulatsioonides põhinevad võrdselt piiratud andmetel (kliinilised ja farmakokineetilised/farmakodünaamilised andmed). Eelkõige on piiratud ohutusandmed suurte annuste (> 6 MIU/ööpäevas) ja küllastusannuse kasutamise ning erirühmade (neerukahjustusega patsiendid ja lapsed) kohta. Kolistimetaatnaatriumi tohib kasutada ainult siis, kui teised, sagedamini välja kirjutatud antibiootikumid ei ole efektiivsed või ei sobi. Naatriumkolistimetaadi intravenoossel kasutamisel lastel ja täiskasvanutel on teatatud mõnest pseudo- Bartteri sündroomi juhtust. Kahtluse korral tuleb alustada seerumi elektrolüütide jälgimist ja rakendada asjakohast ravi, kuid ilma naatriumkolistimetaadi kasutamise lõpetamiseta ei pruugi olla võimalik elektrolüütide tasakaalu häireid normaliseerida.

Hemoptüüs Hemoptüüs on tsüstilise fibroosi komplikatsioon ja esineb sagedamini täiskasvanutel. Kolistimetaatnaatriumi kasutamist kliiniliselt olulise hemoptüüsiga patsientidel tuleb kaaluda või jätkata ainult juhul, kui ravist saadav kasu kaaluks üles edasise verejooksu esilekutsumise riski.

Nefrotoksilisus Teatatud on neerufunktsiooni häiretest, tavaliselt normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul soovitatust suuremate intravenoossete või intramuskulaarsete annuste kasutamisel või neerukahjustusega patsientide intravenoosse või intramuskulaarse annuse vähendamata jätmise korral või kui neid kasutatakse samaaegselt koos teiste nefrotoksiliste ravimitega (vt lõik 4.5). Mõju on ravi katkestamisel tavaliselt pöörduv. Neerufunktsiooni jälgimine peab toimuma kõigil patsientidel ravi alguses ja regulaarselt ravi ajal. Kolistimetaatnaatriumi annust tuleb kohandada vastavalt kreatiniini kliirensile (vt lõik 4.2). Hüpovoleemilistel patsientidel või neil, kes saavad teisi potentsiaalselt nefrotoksilisi ravimeid, on suurenenud kolistiini nefrotoksilisuse oht (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Mõnedes uuringutes on teatatud, et nefrotoksilisus on seotud kumulatiivse annuse ja ravi kestusega. Pikajalisest ravist saadava kasuga võib samas kaasneda ka suurenenud risk neerutoksilisuse tekkeks.

Kolistimetaatnaatriumi manustamisel alla 1-aastastele imikutele on soovitatav ettevaatus, kuna neerufunktsioon ei ole selles vanuserühmas veel täielikult välja arenenud. Lisaks ei ole teada ebaküpse neeru- ja metaboolse funktsiooni mõju kolistimetaatnaatriumi konverteerimisele kolistiiniks.

Ülitundlikkus Allergilise reaktsiooni korral tuleb ravi kolistimetaatnaatriumiga katkestada ja rakendada asjakohaseid meetmeid.

Neurotoksilisus On teatatud, et kolistimetaatnaatriumi kõrge kontsentratsioon seerumis, mis võib olla seotud üleannustamise või annuse vähendamata jätmisega neerukahjustusega patsientidel, võib põhjustada neurotoksilisi toimeid, nt näo paresteesia, lihasnõrkus, vertiigo, kõnehäired, vasomotoorne ebastabiilsus, nägemishäired, segasus, psühhoos ja apnoe. Tuleb jälgida perioraalset paresteesiat ja jäsemete paresteesiat, mis on üleannustamise tunnusteks (vt lõik 4.9). Samaaegne kasutamine depolariseerivate lihaslõõgastite või sarnase neurotoksilise toimega antibakteriaalsete ravimitega võib samuti põhjustada neurotoksilisust. Kolistimetaatnaatriumi annuse vähendamine võib sümptomeid leevendada.

Myasthenia gravis Kolistimetaatnaatrium vähendab teadaolevalt atsetüülkoliini presünaptilist vabanemist neuromuskulaarses ühenduskohas ja seda tuleb müasteeniaga patsientidel kasutada suurima ettevaatusega ja ainult vältimatul vajadusel.

Intramuskulaarne manustamine Pärast kolistimetaatnaatriumi intramuskulaarset manustamist on teatatud hingamisseiskusest. Neerufunktsiooni kahjustus suurendab apnoe ja neuromuskulaarse blokaadi võimalikkust pärast naatriumkolistimetaadi manustamist.

Intratekaalne või intraventrikulaarne manustamine Intravenoosne kolistimetaatnaatrium ei läbi kliiniliselt olulisel määral hematoentsefaalset barjääri. Kolistimetaatnaatriumi intratekaalset või intraventrikulaarset manustamist meningiidi ravis ei ole kliinilistes uuringutes süstemaatiliselt uuritud ja seda toetavad ainult haigusjuhud. Annustamist toetavad andmed on väga piiratud. CMS-i manustamise kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoime oli aseptiline meningiit (vt lõik 4.8). Porfüüria Porfüüriaga patsientidel tuleb kolistimetaatnaatriumi kasutada äärmise ettevaatusega.

Clostridium difficile’ga seotud haigus Antibiootikumidega seotud koliiti ja pseudomembranoosset koliiti on kirjeldatud peaaegu kõikide antibakteriaalsete ainete kasutamisel ja need võivad tekkida ka kolistimetaatnaatriumi kasutamisel. Need võivad olla kerged kuni eluohtlikud. Seda diagnoosi on oluline kaaluda patsientidel, kellel tekib kolistimetaatnaatriumi kasutamise ajal või pärast seda kõhulahtisus (vt lõik 4.8). Tuleb kaaluda ravi katkestamist ja Clostridium difficile-spetsiifilise ravi määramist. Peristaltikat pärssivaid ravimeid ei tohi manustada.

Mikroobide resistentsus Kliinilise kasutamise ajal on teatatud, et kolistimetaatnaatrium omandas Pseudomonas aeruginosa suhtes mukoidse resistentsuse. Pikaajaliselt ravitavatel patsientidel tuleb läbi viia tundlikkuse testimine regulaarsetel kliinikuvisiitidel ja alati, kui patsiendil tekib seisundi ägenemine (vt lõik 5.1).

See ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) viaali kohta, see tähendab põhimõtteliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Intravenoosse kolistimetaatnaatriumi samaaegset kasutamist koos teiste potentsiaalselt nefrotoksiliste või neurotoksiliste ravimitega tuleb kaaluda suure ettevaatusega.

Ettevaatlik tuleb olla ka samaaegsel kasutamisel koos teiste kolistimetaatnaatriumi preparaatidega, kuna kogemusi on vähe ja esineb summeeruva toksilisuse võimalus.

In vivo koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud. Kolistimetaatnaatriumi konverteerimise mehhanismi aktiivseks toimeaineks kolistiiniks ei ole kirjeldatud. Kolistiini kliirensi mehhanism, sealhulgas vedelike tasakaalu säilitamine neerudes, on samuti teadmata. In vitro uuringutes inimese hepatotsüütidega ei indutseerinud kolistimetaatnaatrium ega kolistiin ühegi testitud P450 (CYP) ensüümi (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ja 3A4/5) aktiivsust. Ravimitevaheliste koostoimete võimalust tuleb meeles pidada, kui kolistimetaatnaatriumi manustatakse koos ravimitega, mis teadaolevalt inhibeerivad või indutseerivad ravimeid metaboliseerivaid ensüüme või ravimeid, mis teadaolevalt on neeru transportmehhanismide substraadid. Kuna kolistiin mõjutab atsetüülkoliini vabanemist, tuleb kolistimetaatnaatriumi saavatel patsientidel kasutada depolariseerimata lihaslõõgasteid ettevaatusega, kuna nende toime võib pikeneda (vt lõik 4.4).

Myasthenia gravis’ega patsientidel tuleb samaaegset ravi kolistimetaatnaatriumi ja makroliididega, nt asitromütsiin ja klaritromütsiin või fluorokinoloonidega, nt norfloksatsiin ja tsiprofloksatsiin rakendada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus Loomkatsed ei ole reproduktiivse toime osas piisavad.

Rasedus Kolistimetaatnaatriumi ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. On tõendeid, et see läbib platsentaarbarjääri ja seetõttu on rasedatele patsientidele manustamisel oht lootetoksilisuseks (vt lõik 5.3). Seda ravimit tohib rasedatele manustada ainult siis, kui ravist saadav kasu kaalub üles võimalikud ohud.

Imetamine Kolistimetaatnaatrium eritub rinnapiima, seetõttu tuleb ravi ajal rinnaga toitmist vältida.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pärast kolistimetaatnaatriumi parenteraalset manustamist on teatatud neurotoksilisusest, mida iseloomustavad pearinglus, segasus või nägemishäired.

Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei juhiks autot ega käsitseks masinaid, kui mõni nendest toimetest ilmneb.

4.8 Kõrvaltoimed

Tabelis on toodud kõrvaltoimed vastavalt MedDRA organsüsteemide klassifikatsioonile ja esinemissagedustele:

Väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg -ajalt (≥1/1 000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1 000), väga harv (<1/10 000), esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed pärast intravenoosset manustamist on neerufunktsiooni kahjustus ja harvem neerupuudulikkus, tavaliselt pärast soovitatud annuste kasutamist normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, või ebaõnnestumine annuse vähendamisega neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel või kui kasutatakse samaaegselt teiste nefrotoksiliste antibakteriaalsete ainetega. Ravi katkestamisel on toime tavaliselt pöörduv ja sekkumist (dialüüs) on vaja harva.

Kolistimetaatnaatriumi kõrgenenud kontsentratsioon seerumis, mida võib seostada neerukahjustusega patsientidel üleannustamise või annuse vähendamata jätmisega, võib põhjustada neurotoksilisi toimeid, nt näo paresteesia, lihasnõrkus, vertiigo, halvasti artikuleeritud kõne, vasomotoorne ebastabiilsus, nägemishäired, segasus, psühhoos ja apnoe. Samaaegne kasutamine teiste mittepolariseerivate lihaslõõgastite või sarnaste neurotoksiliste toimetega antibakteriaalsete ainetega võib samuti põhjustada neurotoksilisust. Kolistimetaatnaatriumi annuse vähendamine võib sümptomeid leevendada. Teadaolevalt esinevad ülitundlikkusreaktsioonid nagu lööve ja angioödeem. Nende reaktsioonide korral tuleb ravi kolistimetaatnaatriumiga katkestada.

MedDRA organsüsteemi Esinemisagedus Teatatud kõrvaltoime klassifikatsioon

Immuunsüsteemi häired Teadmata Ülitundlikkusreaktsioonid, nt lööve Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata Pseudo-Bartteri sündroom*

Närvisüsteemi häired Väga sage Neurotoksilisus, nt näo-, bukaalne- või Naha- ja nahaaluskoe Väga sage Sügelus kahjustused Neerude ja kuseteede Väga sage Neerukahjustus, mida näitab häired suurenenud kreatiniinisisaldus veres

Üldised häired ja Teadmata Süstekoha reaktsioon manustamiskoha reaktsioonid * Vt lõik 4.4.

Pärast naatriumkolistimetaadi intravenoosset manustamist on teatatud pseudo-Bartteri sündroomist, mille esinemissagedus ei ole teada (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine võib põhjustada apnoed, lihasnõrkust ja neerukahjustust. Antidooti pole saadaval.

Üleannustamise ravi toimub toetava ravina ja kolistimetaatnaatriumi kliirensi suurendamiseks kavandatud meetmete abil, näiteks osmootse diureesi esilekutsumine mannitooliga, peritoneaaldialüüs või pikaajaline hemodialüüs.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, teised antibakteriaalsed ained, polümüksiinid. ATC kood: J01XB01

Toimemehhanism

Kolistiin on tsükliline polüpeptiidne antibakteriaalne aine, mis kuulub polümüksiinide rühma. Polümüksiinid toimivad rakumembraani kahjustades ja sellest tulenevad füsioloogilised toimed on bakterile surmavad. Polümüksiinid on selektiivsed aeroobsete gramnegatiivsete bakterite suhtes, millel on hüdrofoobne välismembraan.

Resistentsus Resistentseid baktereid iseloomustab liposahhariidi fosfaatrühmade modifitseerimine, mis asendatakse etanoolamiini või aminoarabinoosiga. Loomulikult resistentsed gramnegatiivsed bakterid, nagu Proteus mirabilis ja Burkholderia cepacia, näitavad lipiidfosfaadi täielikku asendamist etanoolamiini või aminoarabinoosiga. Eeldatakse ristresistentsust kolistiini (polümüksiin E) ja polümüksiin B vahel. Kuna polümüksiinide toimemehhanism erineb teiste antibakteriaalsete ainete toimemehhanismist, ei tohiks eeldada, et ainuüksi ülaltoodud mehhanismiga resistentsus kolistiini ja polümüksiini suhtes põhjustab resistentsust teiste ravimirühmade suhtes.

PK/PD suhe On teatatud, et polümüksiinidel on vastuvõtlikele bakteritele kontsentratsioonist sõltuv bakteritsiidne toime. fAUC/MIC on korrelatsioonis kliinilise efektiivsusega.

EUCAST’i murdepunktid:

Acinetobacter S≤ 2 R>2 mg/l Enterobacteriaceae S≤ 2 R>2 mg/l

Pseudomonas spp S≤ 4 R>4 mg/l

a Murdepunktid kehtivad annusele 2...3 MIU x 3. Vajalikuks võib osutuda laadimissannus (9 MIU).

Tundlikkus Omandatud resistentsuse levimus võib valitud liikide puhul varieeruda geograafiliselt ja aja jooksul ning soovitatav on järgida kohalikke andmeid resistentsuse kohta, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Vajadusel tuleb pöörduda spetsialisti poole, kui resistentsuse kohalik levimus on selline, et ravimi kasulikkus vähemalt mõnda tüüpi infektsioonide puhul on küsitav.

Tavaliselt tundlikud liigid Acinetobacter baumannii Haemophilus influenzae Klebsiella spp Pseudomonas aeruginosa

Mikroorganismid, mille puhul võib probleemiks olla omandatud resistentsus

Stenotrophomonas maltophilia Achromobacter xylosoxidans (endine Alcaligenes xylosoxidans)

Algselt resistentsed mikroorganismid Burkholderia cepacia ja seotud liigid Proteus spp Providencia spp Serratia spp

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Teave kolistimetaatnaatriumi (CMS) ja kolistiini farmakokineetika kohta on piiratud. On viiteid, et kriitiliselt haigete patsientide farmakokineetika erineb vähem tõsise füsioloogilise häirega patsientide ja tervete vabatahtlike farmakokineetikast. Järgmised andmed põhinevad uuringutel, mis kasutasid CMS-i ja kolistiini plasmakontsentratsiooni määramist HPLC abil. Pärast kolistimetaatnaatriumi infusiooni konverteeritakse mitteaktiivne eelravim aktiivseks kolistiiniks. On näidatud, et kriitiliselt haigetel patsientidel saavutatakse kolistiini maksimaalne plasmakontsentratsioon kuni 7 tunni jooksul pärast kolistimetaatnaatriumi manustamist.

Jaotumine Kolistiini jaotusruumala tervetel isikutel on väike ja vastab ligikaudu rakuvälisele vedelikule (ECF). Kriitiliselt haigetel patsientidel on jaotusruumala oluliselt suurenenud. Valkudega seondumine on mõõdukas ja väheneb suuremate kontsentratsioonide korral. Meningeaalse põletiku puudumisel on tungimine tserebrospinaalvedelikku (CSF) minimaalne, kuid suureneb meningeaalse põletiku korral.

Nii CMS-i kui ka kolistiini farmakokineetika on kliiniliselt olulises annusevahemikus lineaarne.

Eritumine Tervetel isikutel konverteeritakse hinnanguliselt ligikaudu 30% kolistimetaatnaatriumst kolistiiniks, selle kliirens sõltub kreatiniini kliirensist ja kui neerufunktsioon väheneb, konverteeritakse suurem osa CMS-ist kolistiiniks. Väga halva neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel võib konversiooni ulatus olla isegi 60% kuni 70%. CMS elimineeritakse peamiselt neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni teel. Tervetel katsealustel eritub 60... 0% CMS-st uriiniga muutumatul kujul 24 tunni jooksul.

Aktiivse kolistiini eliminatsiooni ei ole täielikult kirjeldatud. Kolistiin läbib ulatusliku neerutuubulite reabsorptsiooni ja võib erituda või metaboliseeruda neerude kaudu, mis võib põhjustada ravimi kuhjumist neerudesse. Neerukahjustuse korral on kolistiini kliirens vähenenud, mis võib olla tingitud CMS-i suurenenud konversioonist.

Kolistiini poolväärtusaeg tervetel ja tsüstilise fibroosiga isikutel on vastavalt ligikaudu 3…4 tundi, kogukliirens umbes 3 l/h. Kriitiliselt haigetel patsientidel on poolväärtusaeg pikenenud ligikaudu 9…18 tunnini.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mutageensuse ega kantserogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud.

Rottidel ei täheldatud kahjulikke toimeid fertiilsusele ega reproduktiivsusele annuses 9,3 mg/kg/ööpäevas (0,30-kordne inimese maksimaalne ööpäevane annus väljendatuna mg/mm2). Siiski ei piisa loomkatsetest reproduktsioonile avaldatava mõju hindamiseks. Küülikutele organogeneesi ajal intramuskulaarselt manustatud kolistimetaatnaatrium annustes 4,15 ja 9,3 mg/kg tulemusel tekkis vastavalt 2,6% ja 2,9% loodetest talipes varus. Need annused on 0,25- ja 0,55 korda suuremad inimese maksimaalsest ööpäevasest annusest väljendatuna mg/mm2. Lisaks esines suurenenud reabsorptsioon 9,3 mg/kg annuse korral. Kolistimetaatnaatrium ei olnud rottidel teratogeenne annuses 4,15 või 9,3 mg/kg. Need annused on 0,13- ja 0,30 korda suuremad inimese maksimaalsest ööpäevasest annusest, väljendatuna mg/mm2.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Puudub.

6.2 Sobimatus

Tuleb vältida kolistimetaatnaatriumi sisaldavate lahuste segamist teiste infusiooni- või süstelahustega.

Teiste antibiootikumide, nt erütromütsiini, tetratsükliini või tsefalotiini lisamine kolistimetaatnaatriumi lahustele võib põhjustada sadestumist.

6.3 Kõlblikkusaeg

36 kuud.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist tuleb ravim kohe ära kasutada.

Kolistimetaadi hüdrolüüs suureneb märkimisväärselt pärast lahustamist ja lahjendamist alla selle kriitilise mitsellaarse kontsentratsiooni 80 000 RÜ/ml. Sellest kontsentratsioonist väiksemad lahused tuleb otsekohe ära kasutada.

Boolussüstelahuste korral tuleb valmis lahus manustada otsekohe.

Süstelahused, mis on lahjendatud viaali algsest mahust üle ja/või kontsentratsiooniga <80 000 RÜ/ml, tuleb otsekohe ära kasutada.

Intratekaalseks või intraventrikulaarseks manustamiseks mõeldud lahuse maht ei tohi ületada 1 ml (valmislahuse kontsentratsioon 125 000 RÜ/ml). Valmis lahus tuleb manustada kohe.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimi manustamiskõlblikuks muutmist/lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

7 ml või 10 ml tüüp I värvitust klaasist viaal, suletud bromobutüülist korgiga ja alumiiniumkattega. Pakendis 1 või 10 viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Veenisisene kasutamine

Boolussüst Lahustage viaali sisu mitte rohkem kui 7 ml süsteveega või 0,9% naatriumkloriidi lahusega.

Maksimaalne annus, mida saab manustada intravenoosse süstena, on 2 MIU lahjendatuna 10 ml-s ja manustatuna vähemalt 5 minuti jooksul.

Infusioon Lahustatud viaali sisu võib lahjendada tavaliselt 50 ml 0,9% naatriumkloriidiga ja manustada umbes 30 minuti vältel.

Intratekaalne ja intraventrikulaarne manustamine Manustatava lahusemaht ei tohi ületada 1 ml (valmislahuse kontsentratsioon 125 000 RÜ/ml). Valmisravim tuleb manustada kohe.

Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks. Lahuse ettevalmistamisel ja manustamisel tuleb kasutada tavapärast aseptilist tehnikat.

Lahuse valmistamise ajal tuleb viaali ettevaatlikult loksutada, et vältida vahu teket.

Enne manustamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida osakeste sisalduse ja värvimuutuse suhtes. Kasutada tohib ainult selget, nähtavate osakesteta lahust.

Lahus on mõeldud ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Auxilia Pharma OÜ Tartu mnt 44 10115 Tallinn Eesti

8. MÜÜGILOA NUMBER

1096323

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.02.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2026