Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Cotellic 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab kobimetiniibhemifumaraati koguses, mis vastab 20 mg kobimetiniibile.
Teadaolevat toimet omav abiaine
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 36 mg laktoosmonohüdraati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Valged ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid, mille läbimõõt on ligikaudu 6,6 mm ja mille ühel küljel on pimetrükk „COB“.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Cotellic on näidustatud kasutamiseks kombinatsioonis vemurafeniibiga BRAF V600 mutatsiooniga mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomiga täiskasvanud patsientide raviks (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi Cotellic’u ja vemurafeniibi kombinatsiooniga tuleb alustada ja läbi viia vähivastaste ravimite kasutamiskogemusega arsti järelevalve all.
Enne selle ravi alustamist peab olema valideeritud testi abil kindlaks tehtud, et patsiendil on BRAF V600 mutatsiooniga melanoom (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Annustamine
Cotellic’u soovitatav annus on 60 mg (kolm 20 mg tabletti) üks kord ööpäevas.
Cotellic’ut võetakse 28-päevase tsüklina. Iga annus koosneb kolmest 20 mg tabletist (60 mg) ja seda tuleb võtta üks kord ööpäevas 21 järjestikusel päeval (1. kuni 21. päev: raviperiood), millele järgneb 7-päevane paus (22. kuni 28. päev: ravipaus). Iga järgnev Cotellic’u ravitsükkel peab algama pärast 7-päevase ravipausi möödumist.
Vemurafeniibi annustamise kohta teabe saamiseks palun tutvuge selle ravimi omaduste kokkuvõttega.
Ravi kestus
Ravi Cotellic’uga peab jätkuma seni, kuni patsient ei saa enam ravist kasu või kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni (vt tabel 1 allpool).
Unustatud annused
Kui annuse võtmine ununeb, võib selle sisse võtta kuni 12 tundi enne järgmist annust, et säilitada üks kord ööpäevas annustamisskeem. Oksendamine
Oksendamise korral pärast Cotellic’u manustamist ei tohi patsient samal päeval võtta ravimi lisaannust ning ravi tuleb jätkata nagu ette nähtud järgmisel päeval.
Üldine annuse muutmine
Otsus, kas vähendada ühe või mõlema ravimi annust, peab põhinema arsti poolt patsiendi ohutusele või taluvusele antud individuaalsel hinnangul. Cotellic’u annuse muutmine ei sõltu vemurafeniibi annuse muutmisest.
Kui annused jäävad vahele toksilisuse tõttu, siis neid annuseid ei asendata. Kui annust on kord vähendatud, ei tohi seda enam hiljem suurendada.
Tabelis 1 allpool on toodud Cotellic’u annuse muutmise üldised juhised.
Tabel 1 Cotellic’u annuse muutmise soovitused
Raskusaste (CTC-AE)* Cotellic’u soovitatav annus
1. või 2. raskusaste (talutav) Annust ei ole vaja vähendada. Jätkata Cotellic’u
2. raskusaste (talumatu) või
3./4. raskusaste Kõrvaltoime tekkimine esimest Katkestada ravi, kuni raskusaste on ≤ 1. Alustada ravi korda uuesti annusega 40 mg üks kord ööpäevas (2 tabletti) Kõrvaltoime tekkimine teist korda Katkestada ravi, kuni raskusaste on ≤ 1. Alustada ravi Kõrvaltoime tekkimine kolmandat Kaaluda ravi püsivat lõpetamist korda *Kliiniliste kõrvaltoimete raskusastme määramise aluseks on kõrvaltoimete üldised terminoloogilised kriteeriumid v4.0 (CTC-AE, Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Annuse muutmise soovitused verejooksu korral
4. raskusastme verejooks või ajuverejooks: ravi Cotellic’uga tuleb katkestada. Cotellic’uga seotud verejooksude puhul tuleb ravi Cotellic’uga alaliselt lõpetada.
3. raskusastme verejooks: ravi Cotellic’uga tuleb põhjuse hindamise ajaks katkestada, et vältida verejooksu võimalikku süvenemist. Puuduvad andmed Cotellic’u annuse muutmise efektiivsuse kohta verejooksude korral. Kui kaalutakse ravi taasalustamist Cotellic’uga, on vajalik kliiniline hindamine. Pärast ravi katkestamist Cotellic’uga võib ravi vemurafeniibiga jätkata, kui see on kliiniliselt näidustatud. Annuse muutmise soovitused vasaku vatsakese düsfunktsiooni korral
Kui tekivad Cotellic’uga seotud kardiaalsed sümptomid, mis ei taandu pärast ravi ajutist katkestamist, tuleb kaaluda Cotellic’u kasutamise püsivat lõpetamist.
Tabel 2 Cotellic’u annuse muutmise soovitused patsientidel, kellel tekib vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) langus võrreldes ravieelsega
Patsient Asümptomaatiline < 10% absoluutne Tekkimine teist korda: Sümptomaatiline N/A ravi Asümptomaatiline N/A = ei ole asjakohane Kui muudetakse ravi Cotellic’uga, võib ravi vemurafeniibiga jätkata, kui see on kliiniliselt näidustatud. Annuse muutmise soovitused rabdomüolüüsi ja kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemise korral Rabdomüolüüs või sümptomaatiline KFK aktiivsuse suurenemine Ravi Cotellic’uga tuleb katkestada. Kui rabdomüolüüs või sümptomaatiline KFK aktiivsuse suurenemine ei parane 4 nädala jooksul, tuleb ravi Cotellic’uga alaliselt lõpetada. Kui raskusaste paraneb 4 nädala jooksul vähemalt ühe astme võrra, võib uuesti alustada Cotellic’u manustamist annuses, mida on vähendatud 20 mg võrra, kui see on kliiniliselt näidustatud. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kui muudetakse ravi Cotellic’uga, võib ravi vemurafeniibiga jätkata. Asümptomaatiline KFK aktiivsuse suurenemine 4. raskusaste: ravi Cotellic’uga tuleb katkestada. Kui KFK aktiivsuse suurenemine ei taandu 4 nädala jooksul pärast ravi katkestamist ≤ 3. raskusastmeni, tuleb ravi Cotellic’uga alaliselt lõpetada. Kui 4 nädala jooksul leiab aset paranemine ≤ 3. raskusastmeni, võib kliinilise näidustuse korral uuesti
alustada Cotellic’u manustamist annuses, mida on vähendatud 20 mg võrra, ning patsienti tuleb hoolikalt jälgida. Kui muudetakse ravi Cotellic’uga, võib ravi vemurafeniibiga jätkata. ≤ 3. raskusaste: pärast rabdomüolüüsi välistamist ei ole vaja Cotellic’u annust muuta.
Annuse muutmise soovitused Cotellic’u manustamisel koos vemurafeniibiga
Maksafunktsiooni laboratoorsed kõrvalekalded
1. ja 2. raskusastme maksafunktsiooni laboratoorsete kõrvalekallete korral tuleb Cotellic’u ja vemurafeniibi manustamist jätkata määratud annuses.
3. raskusaste: Cotellic’u manustamist tuleb jätkata määratud annuses. Kui see on kliiniliselt näidustatud, võib vemurafeniibi annust vähendada. Palun vt vemurafeniibi ravimi omaduste kokkuvõte.
4. raskusaste: Ravi Cotellic’u ja vemurafeniibiga tuleb katkestada. Kui maksafunktsiooni laboratoorsed kõrvalekalded taanduvad 4 nädala jooksul raskusastmeni ≤ 1, tuleb uuesti alustada Cotellic’u manustamist annuses, mida on vähendatud 20 mg võrra, ning vemurafeniibi manustamist kliiniliselt näidustatud annuses vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttele.
Ravi Cotellic’u ja vemurafeniibiga tuleb lõpetada, kui maksafunktsiooni laboratoorsed kõrvalekalded ei taandu 4 nädala jooksul raskusastmeni ≤ 1 või kui pärast esialgset paranemist tekivad uuesti 4. raskusastme kõrvalekalded.
Valgustundlikkus
≤ 2. raskusastme (talutava) valgustundlikkuse korral tuleb rakendada toetavat ravi.
2. raskusastme (talumatu) või ≥ 3. raskusastme valgustundlikkus: ravi Cotellic’u ja vemurafeniibiga tuleb katkestada, kuni raskusaste on ≤ 1. Ravi võib uuesti alustada ilma Cotellic’u annust muutmata. Vemurafeniibi annust tuleb vähendada nagu kliiniliselt näidustatud, lisateabe saamiseks palun vt vemurafeniibi ravimi omaduste kokkuvõte.
Lööve
Nii Cotellic’u kui vemurafeniibi manustamisel on kirjeldatud lööbe tekkimist. Ravi Cotellic’u ja/või vemurafeniibiga võib ajutiselt katkestada ja/või annust vähendada nagu kliiniliselt näidustatud. Lisaks:
≤ 2. raskusastme (talutava) lööbe korral tuleb rakendada toetavat ravi. Ravi Cotellic’uga võib jätkata annust muutmata.
2. raskusastme (talumatu) või ≥ 3. raskusastme aknetaoline lööve: järgida tuleb tabelis 1 toodud Cotellic’u annuse muutmise üldisi soovitusi. Kui muudetakse ravi Cotellic’uga, võib vemurafeniibi annustamist jätkata (kui see on kliiniliselt näidustatud).
2. raskusastme (talumatu) või ≥ 3. raskusastme mitte-aknetaoline või makulopapuloosne lööve: ravi Cotellic’uga võib jätkata annust muutmata, kui see on kliiniliselt näidustatud. Ravi vemurafeniibiga võib kas ajutiselt katkestada ja/või selle annust vähendada, lisateabe saamiseks palun vt vemurafeniibi ravimi omaduste kokkuvõte.
QT-intervalli pikenemine
Kui ravi ajal QTc-intervall ületab 500 ms, palun vt vemurafeniibi ravimi omaduste kokkuvõttest (lõik 4.2) vemurafeniibi annuse muutmise kohta. Cotellic’u annust ei ole vaja muuta, kui seda kasutatakse kombinatsioonis vemurafeniibiga.
Patsientide erirühmad Eakad patsiendid
65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.
Neerukahjustus
Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei ole kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Cotellic’u kasutamise kohta raske neerukahjustusega patsientidel on saadud väga vähe andmeid, seetõttu ei saa võimalikku mõju välistada. Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb Cotellic’ut kasutada ettevaatusega.
Maksakahjustus
Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav. Raske maksakahjustusega patsientidel võib suureneda seondumata kobimetiniibi plasmakontsentratsioon võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (vt lõik 5.2). Cotellic’u kasutamisel võivad tekkida maksafunktsiooni laboratoorsed kõrvalekalded ning mis tahes raskusastme maksakahjustusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).
Mitte valge rassi esindajad
Cotellic’u ohutus ja efektiivsus muu kui valge rassi esindajatel ei ole tõestatud.
Lapsed
Cotellic’u ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.
Manustamisviis
Cotellic on ette nähtud suukaudseks manustamiseks. Tabletid tuleb neelata tervelt koos veega. Neid võib võtta koos toiduga või ilma.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Enne Cotellic’u manustamist kombinatsioonis vemurafeniibiga peab olema valideeritud testi abil kindlaks tehtud, et patsiendil on BRAF V600 mutatsiooni suhtes positiivne kasvaja.
Cotellic kombinatsioonis vemurafeniibiga patsientidel, kelle haigus on progresseerunud ravi ajal BRAF inhibiitoriga
Cotellic’u manustamise kohta kombinatsioonis vemurafeniibiga patsientidel, kelle haigus on eelneva BRAF inhibiitori kasutamise ajal progresseerunud, on piiratud hulgal andmeid. Need andmed näitavad, et nimetatud patsientidel on kombinatsiooni efektiivsus väiksem (vt lõik 5.1). Seetõttu tuleb eelnevalt BRAF inhibiitoriga ravi saanud patsientidel kaaluda teisi ravivõimalusi enne antud kombinatsiooni kasutamist. Ravijärjestus pärast BRAF inhibiitori kasutamise ajal tekkinud progresseerumist ei ole kindlaks tehtud.
Cotellic kombinatsioonis vemurafeniibiga ajumetastaasidega patsientidel
Piiratud andmed näitavad, et Cotellic’u ja vemurafeniibi kombinatsiooni ohutus BRAF V600 mutatsiooni suhtes positiivse melanoomi ja ajumetastaasidega patsientidel on kooskõlas Cotellic’u ja vemurafeniibi kombinatsiooni teadaoleva ohutusprofiiliga. Cotellic’u ja vemurafeniibi kombinatsiooni efektiivsust nendel patsientidel ei ole hinnatud. Cotellic’u koljusisene toime on teadmata (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Verejooks
Tekkida võib verejooks, kaasa arvatud suur verejooks (vt lõik 4.8).
Ettevaatlik peab olema verejooksu täiendavate riskifaktoritega (näiteks ajumetastaasidega) ja/või samaaegselt verejooksuohtu suurendavaid ravimpreparaate (sh antitrombootilist või antikoagulantravi) saavate patsientide puhul. Tegevusjuhised verejooksu korral palun vt lõik 4.2.
Seroosne retinopaatia
MEK-inhibiitorite, sealhulgas Cotellic’uga ravitud patsientidel on täheldatud seroosset retinopaatiat (vedeliku kogunemine võrkkesta kihtidesse) (vt lõik 4.8). Enamikke juhtusid kirjeldati korioretinopaatia või võrkkesta irdumisena.
Seroosse retinopaatia esialgse tekkeni kulunud aja mediaan oli 1 kuu (vahemik 0...9 kuud). Enamik kliinilistes uuringutes täheldatud juhtusid taandus või paranes ravi katkestamise või annuse vähendamise järgselt asümptomaatilise 1. raskusastmeni.
Patsiente tuleb igal visiidil hinnata uute või süvenevate nägemishäire sümptomite suhtes. Kui leitakse uute või süvenevate nägemishäirete sümptomid, on soovitatav teha oftalmoloogiline uuring. Kui diagnoositakse seroosset retinopaatiat, tuleb ravi Cotellic’uga katkestada kuni sümptomite raskusaste on ≤ 1. Seroosse retinopaatia korral tuleb ravi katkestada, annust vähendada või ravi lõpetada (vt tabel 1 lõigus 4.2).
Vasaku vatsakese düsfunktsioon
Cotellic’uga ravi saavatel patsientidel on teatatud LVEF langusest võrreldes ravieelsega (vt lõik 4.8). LVEF languse esialgse tekkeni kulunud aja mediaan oli 4 kuud (1...13 kuud).
Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni tuleb hinnata enne ravi alustamist ravieelsete väärtuste saamiseks, seejärel pärast esimest ravikuud ja vähemalt iga 3 kuu järel või nagu kliiniliselt näidustatud kuni ravi lõpetamiseni. Kui tekib LVEF langus võrreldes ravieelsega, tuleb ravi katkestada, annust vähendada või ravi lõpetada (vt lõik 4.2). Kõikidele patsientidele, kes alustavad uuesti ravi Cotellic’u vähendatud annusega, tuleb LVEF mõõtmised teha ligikaudu 2 nädala, 4 nädala, 10 nädala ja 16 nädala möödudes ning seejärel nagu kliiniliselt näidustatud.
Patsiente, kellel on ravieelne LVEF madalam raviasutuses kehtestatud normivahemiku alampiirist või alla 50%, ei ole uuritud.
Maksafunktsooni laboratoorsed kõrvalekalded
Cotellic’u kasutamisel kombinatsioonis vemurafeniibiga ja vemurafeniibi kasutamisel monoteraapiana võivad tekkida maksafunktsiooni laboratoorsed kõrvalekalded (palun vt vemurafeniibi ravimi omaduste kokkuvõte).
Cotellic’u pluss vemurafeniibiga ravitud patsientidel on täheldatud maksafunktsiooni laboratoorseid kõrvalekaldeid, eriti alaniinaminotransferaasi (ALAT), aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja alkaalse fosfataasi (ALP) aktiivsuse suurenemist (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni näitajate kõrvalekallete jälgimiseks tuleb teha maksafunktsiooni laboratoorsed testid enne kombinatsioonravi alustamist ning ravi ajal kord kuus või sagedamini, kui see on kliiniliselt näidustatud (vt lõik 4.2).
3. raskusastme maksafunktsiooni laboratoorsete kõrvalekallete korral tuleb ravi vemurafeniibiga katkestada või annust vähendada. 4. raskusastme kõrvalekallete korral tuleb ravi nii Cotellic’u kui vemurafeniibiga katkestada, annuseid vähendada või ravi lõpetada (vt lõik 4.2).
Rabdomüolüüs ja KFK aktiivsuse suurenemine
Cotellic’ut saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi tekkest (vt lõik 4.8).
Rabdomüolüüsi diagnoosimise korral tuleb ravi Cotellic’uga katkestada ning KFK aktiivsust ja teisi sümptomeid jälgida kuni taandumiseni. Sõltuvalt rabdomüolüüsi raskusest võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine või ravi lõpetamine (vt lõik 4.2).
Kliinilistes uuringutes Cotellic’ut koos vemurafeniibiga saanud patsientidel on tekkinud ka 3. ja 4. raskusastme KFK aktiivsuse suurenemine, sealhulgas asümptomaatiline suurenemine võrreldes ravieelsega (vt lõik 4.8). Mediaanne aeg 3. või 4. raskusastme KFK aktiivsuse suurenemise esmakordse avaldumiseni oli 16 päeva (vahemik: 11 päeva kuni 10 kuud); mediaanne aeg täieliku taandumiseni oli 16 päeva (vahemik: 2 päeva kuni 15 kuud).
KFK ja kreatiniini aktiivsust seerumis tuleb määrata enne ravi alustamist, et saada ravieelsed väärtused, ning ravi ajal kord kuus või nagu kliiniliselt näidustatud. KFK aktiivsuse suurenemise korral seerumis tuleb patsienti jälgida rabdomüolüüsi tunnuste ja sümptomite või teiste põhjuste suhtes. Sõltuvalt sümptomite või KFK aktiivsuse suurenemise raskusest võib vajalikuks osutuda ravi katkestamine, annuse vähendamine või ravi lõpetamine (vt lõik 4.2).
Kõhulahtisus
Cotellic’uga ravitud patsientidel on kirjeldatud ≥ 3. raskusastme ja tõsise kõhulahtisuse juhtusid. Kõhulahtisuse korral tuleb manustada kõhulahtisuse vastaseid ravimeid ja toetavat ravi. Hoolimata toetavast ravist tekkiva ≥ 3. raskusastme kõhulahtisuse korral tuleb Cotellic’u ja vemurafeniibi manustamine katkestada, kuni kõhulahtisuse raskusaste on ≤ 1. Kui ≥ 3. raskusastme kõhulahtisus tekib uuesti, tuleb Cotellic’u ja vemurafeniibi annust vähendada (vt lõik 4.2).
Ravimite koostoimed: CYP3A inhibiitorid
Ravi ajal Cotellic’uga tuleb vältida tugevate CYP3A inhibiitorite samaaegset kasutamist. Mõõduka CYP3A inhibiitori manustamisel koos Cotellic’uga peab olema ettevaatlik. Kui tugeva või mõõduka CYP3A inhibiitori samaaegne kasutamine on vältimatu, tuleb hoolikalt jälgida patsientide ohutust ja annust muuta, kui see on kliiniliselt näidustatud (vt tabel 1 lõigus 4.2). QT-intervalli pikenemine
Kui ravi ajal QTc-intervall ületab 500 ms, palun vt vemurafeniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõigud 4.2 ja 4.4.
Abiained
See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Teiste ravimite toime kobimetiniibile
CYP3A inhibiitorid
Kobimetiniib metaboliseerub CYP3A vahendusel ning tugeva CYP3A inhibiitori (itrakonasooli) manustamisel tervetele isikutele suurenes kobimetiniibi AUC ligikaudu 7 korda. Patsientidel võib koostoime suurusjärk olla väiksem.
Tugevad CYP3A inhibiitorid (vt lõik 4.4)
Ravi ajal kobimetiniibiga tuleb vältida tugevate CYP3A inhibiitorite samaaegset kasutamist. Tugevad CYP3A inhibiitorid on (kuid mitte ainult) ritonaviir, kobitsistaat, telapreviir, lopinaviir, itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, posakonasool, nefasodoon ja greibimahl. Kui tugeva CYP3A inhibiitori samaaegne kasutamine on vältimatu, tuleb hoolikalt jälgida patsientide ohutust. Tugevate CYP3A inhibiitorite lühiajalisel kasutamisel (7 päeva või lühema ajal vältel) tuleb kaaluda kobimetiniibiga ravi katkestamist inhibiitori kasutamise ajaks.
Mõõdukad CYP3A inhibiitorid (vt lõik 4.4)
Kobimetiniibi ja mõõdukate CYP3A inhibiitorite koosmanustamisel peab olema ettevaatlik. Mõõdukad CYP3A inhibiitorid on (kuid mitte ainult) amiodaroon, erütromütsiin, flukonasool, mikonasool, diltiaseem, verapamiil, delavirdiin, amprenaviir, fosamprenaviir, imatiniib. Kui kobimetiniibi manustatakse koos mõõduka CYP3A inhibiitoriga, tuleb hoolikalt jälgida patsientide ohutust.
Nõrgad CYP3A inhibiitorid
Kobimetiniibi võib koos nõrkade CYP3A inhibiitoritega manustada ilma annust muutmata.
CYP3A indutseerijad
Kobimetiniibi ja tugeva CYP3A indutseerija koosmanustamist ei ole kliinilises uuringus hinnatud, kuid tõenäoline on kobimetiniibi kontsentratsiooni vähenemine. Seetõttu tuleb mõõdukate ja tugevate CYP3A indutseerijate (nt karbamasepiin, rifampitsiin, fenütoiin ja naistepuna) samaaegset kasutamist vältida. Kaaluda tuleb teiste ravimite kasutamist, millel CYP3A indutseeriv toime puudub või on minimaalne. Kuna mõõdukate kuni tugevate CYP3A indutseerijate samaaegsel manustamisel kobimetiniibi kontsentratsioon tõenäoliselt väheneb olulisel määral, võib väheneda ravimi efektiivsus. P-glükoproteiini inhibiitorid
Kobimetiniib on P-glükoproteiini (P-gp) substraat. P-gp inhibiitorite (nt tsüklosporiini ja verapamiili) samaaegsel manustamisel võib suureneda kobimetiniibi plasmakontsentratsioon.
Kobimetiniibi toime teistele ravimitele
CYP3A ja CYP2D6 substraadid
Vähihaigetega läbi viidud kliiniline koostoime uuring näitas, et kobimetiniibi toimel ei muutunud midasolaami (CYP3A substraat) ja dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) plasmakontsentratsioonid.
CYP1A2 substraadid
In vitro on kobimetiniib potentsiaalne CYP1A2 indutseerija, mistõttu selle toimel võib väheneda nimetatud ensüümi substraatide (nt teofülliini) kontsentratsioon. Selle leiu kliinilise tähtsuse hindamiseks ei ole kliinilisi koostoime uuringuid läbi viidud. BCRP substraadid
In vitro on kobimetiniib mõõdukas BCRP (rinnavähi resistentsusvalgu) inhibiitor. Selle leiu hindamiseks ei ole kliinilisi koostoime uuringuid läbi viidud ning ei saa välistada soole BCRP kliiniliselt olulist inhibeerimist.
Muud vähivastased ravimid
Vemurafeniib
Puuduvad tõendid kliiniliselt oluliste ravimkoostoimete kohta kobimetiniibi ja vemurafeniibi vahel mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomiga patsientidel ning seetõttu ei ole annuse kohandamine soovitatav.
Kobimetiniibi toime ravimite transportsüsteemidele
In vitro uuringud näitavad, et kobimetiniib ei ole maksa transporterite OATP1B1, OATP1B3 ja OCT1 substraat, kuid inhibeerib nõrgalt neid transportereid. Nende leidude kliinilist tähtsust ei ole uuritud.
Lapsed
Koostoimeuuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestuda võivad naised/kontratseptsioon
Rasestuda võivad naised peavad ravi ajal Cotellic’uga ja vähemalt kolm kuud pärast ravi lõppu kasutama kahte efektiivset rasestumisvastast meetodit, näiteks kondoomi või muud barjäärimeetodit (võimalusel koos spermitsiidiga).
Rasedus
Cotellic’u kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud embrüoletaalsust ning suurte veresoonte ja kolju väärarenguid lootel (vt lõik 5.3). Cotellic’ut tohib raseduse ajal kasutada ainult selge vajaduse korral ning pärast ema vajaduste ja lootele kaasneva riski hoolikat hindamist. Imetamine
Ei ole teada, kas kobimetiniib eritub rinnapiima. Ei saa välistada riski vastsündinule/imikule. Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi Cotellic’uga, võttes arvesse imetamisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.
Fertiilsus
Puuduvad andmed kobimetiniibi mõju kohta inimeste fertiilsusele. Loomadel ei ole fertiilsusuuringuid läbi viidud, kuid on täheldatud ebasoodsaid muutusi reproduktiivorganites (vt lõik 5.3). Selle kliiniline tähtsus on teadmata.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Cotellic mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kliinilistes uuringutes on mõnedel kobimetiniibiga ravitud patsientidel kirjeldatud nägemishäireid (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Patsiente tuleb teavitada, et nad ei juhiks autot ega töötaks masinatega, kui esinevad nägemishäired või muud kõrvaltoimed, mis võivad seda mõjutada.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusandmete kokkuvõte
Cotellic’u ja vemurafeniibi kombinatsiooni ohutust on hinnatud 247-l kaugelearenenud BRAF V600 mutatsiooniga melanoomi patsiendil uuringus GO28141. Esimeste ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimete tekkeni kulunud aja mediaan oli 0,6 kuud Cotellic’u pluss vemurafeniibi rühmas ja 0,8 kuud platseebo ja vemurafeniibi rühmas.
Cotellic’u ja vemurafeniibi kombinatsiooni ohutust on hinnatud ka 129-l kaugelearenenud BRAF V600 mutatsiooniga melanoomi patsiendil uuringus NO25395. Uuringu NO25395 ohutusandmed olid kooskõlas uuringus GO28141 täheldatuga.
Uuringus GO28141 olid kõige sagedamad kõrvaltoimeid (> 20%), mida täheldati suurema esinemissagedusega Cotellic’u ja vemurafeniibi rühmas, kõhulahtisus, lööve, iiveldus, palavik, fototoksilisus, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, vere kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine ja oksendamine. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (> 20%), mida täheldati suurema esinemissagedusega platseebo pluss vemurafeniibi rühmas, olid liigesevalu, alopeetsia ja hüperkeratoos. Väsimust täheldati mõlemas rühmas sarnase sagedusega.
Vemurafeniibiga läbi viidud raviga seotud kõikide kõrvaltoimete täieliku kirjelduse leiate vemurafeniibi ravimi omaduste kokkuvõttest.
Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina
Kõrvaltoimed põhinevad mitmekeskuselise randomiseeritud topeltpimeda platseebokontrolliga III faasi uuringu (GO28141) tulemustel, mis hindas Cotellic’u ja vemurafeniibi kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust võrreldes ainult vemurafeniibiga eelnevalt ravimata BRAF V600 mutatsiooni suhtes positiivse mitteresetseeritava lokaalselt kaugelearenenud (IIIc staadium) või metastaatilise melanoomiga (IV staadium) patsientidel.
Kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad kobimetiniibi pluss vemurafeniibiga ravitud patsientide ohutusanalüüsil, kus järelkontrolli mediaanne kestus oli 11,2 kuud (vaheandmete kuupäev 19. september 2014). Järgnevalt on MedDRA organsüsteemi klassi, esinemissageduse ja raskusastme järgi loetletud melanoomiga patsientidel kirjeldatud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on rühmitatud esinemissageduse klassifikatsiooni järgi: Väga sage ≥ 1/10 Sage ≥ 1/100 kuni < 1/10 Aeg-ajalt ≥ 1/1000 kuni < 1/100 Harv ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000 Väga harv < 1/10 000
Tabelis 3 on toodud kõrvaltoimed, mis loeti seotuks Cotellic’u kasutamisega. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Uuringus GO28141 kasutati toksilisuse hindamiseks üldisi toksilisuse kriteeriume (NCI-CTCAE v 4.0).
Tabel 3 Uuringus GO28141 Cotellic’u ja vemurafeniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimed^ Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt
Hea-, pahaloomulised ja Basaalrakk-kartsinoom, täpsustamata kasvajad naha (sealhulgas tsüstid ja lamerakk-kartsinoom** polüübid) , keratoakantoom** Vere ja lümfisüsteemi Aneemia häired
Ainevahetus- ja Dehüdratatsioon, toitumishäired hüpofosfateemia,
Silma kahjustused Seroosne retinopaatiaa Nägemise halvenemine Vaskulaarsed häired Hüpertensioon,
Respiratoorsed, rindkere Pneumoniit ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus, iiveldus,
Naha ja nahaaluskoe Valgustundlikkusb, kahjustused lööve,
Lihaste, luustiku ja Rabdomüolüüs*** sidekoe kahjustused Üldised häired ja Palavik, külmavärinad, manustamiskoha perifeerne ödeemc reaktsioonid Uuringud Vere KFK aktiivsuse Väljutusfraktsiooni ^ Vaheandmete kuupäev 19. september 2014 * Palun lugege lõiku pealkirjaga Verejooks „Valitud kõrvaltoimete kirjelduse“ all ** Palun lugege lõiku pealkirjaga Naha lamerakk-kartsinoom, keratoakantoom ja hüperkeratoos „Valitud kõrvaltoimete kirjelduse“ all. *** Palun lugege lõiku pealkirjaga Rabdomüolüüs „Valitud kõrvaltoimete kirjelduse“ all.
a Hõlmab nii korioretinopaatia kui võrkkesta irdumise juhtusid, mis viitavad seroossele retinopaatiale (vt lõik 4.4) b Kombineeritud termin hõlmab teateid fototoksilisuse, päikesepõletuse, solaarse dermatiidi, aktiinelastoosi kohta c Kõrvaltoimed, mis tuvastati kobimetiniibi monoteraapia uuringus (ML29733; USA uuring). Nendest kõrvaltoimetest on siiski teatatud ka kobimetiniibi pluss vemurafeniibi kombinatsiooni puhul kliinilistes uuringutes, mis viidi läbi mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomiga patsientidel.
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Verejooks
Verejooksust on teatatud sagedamini Cotellic’u pluss vemurafeniibi rühmas kui platseebo pluss vemurafeniibi rühmas (kõik tüübid ja raskusastmed: 13% vs. 7%). Esmakordse avaldumiseni kulunud aja mediaan oli Cotellic’u pluss vemurafeniibi rühmas 6,1 kuud.
Enamik olid 1. või 2. raskusastme mittetõsised juhud. Enamik juhte taandus ilma Cotellic’u annust muutmata. Turuletulekujärgselt on teatatud suurtest verejooksudest (sealhulgas intrakraniaalsest ja seedetrakti verejooksust). Verejooksuoht võib suureneda antitrombootilise või antikoagulantravi samaaegsel kasutamisel. Verejooksu tekkimisel ravida vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Rabdomüolüüs
Rabdomüolüüsist on teatatud ka turuletulekujärgselt. Rabdomüolüüsi tunnused või sümptomid vajavad sobivat kliinilist hindamist ja ravi vastavalt näidustusele koos Cotellic’u annuse muutmise või ravi lõpetamisega sõltuvalt kõrvaltoime raskusest (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Valgustundlikkus
Valgustundlikkust on täheldatud suurema esinemissagedusega Cotellic’u pluss vemurafeniibi rühmas kui platseebo ja vemurafeniibi rühmas (47% vs. 35%). Enamik olid 1. või 2. raskusastme juhud; ≥ 3. raskusastme juhtusid esines 4%-l patsientidest Cotellic’u ja vemurafeniibi rühmas vs. 0%-l platseebo ja vemurafeniibi rühmas.
≥ 3. raskusastme juhtude tekkeni kulunud aja osas selged tendentsid puudusid. Cotellic’u ja vemurafeniibi rühmas esinenud ≥ 3. raskusastme valgustundlikkuse raviks kasutati esmaseid paikseid ravimeid koos nii ravi katkestamisega kobimetiniibiga kui vemurafeniibiga (vt lõik 4.2).
Cotellic’u kasutamisel monoteraapiana ei ole fototoksilisust täheldatud.
Naha lamerakk-kartsinoom, keratoakantoom ja hüperkeratoos
Naha lamerakk-kartsinoomi on kirjeldatud väiksema esinemissagedusega Cotellic’u ja vemurafeniibi rühmas kui platseebo ja vemurafeniibi rühmas (kõik raskusastmed: 3% vs. 13%). Keratoakantoomi on kirjeldatud väiksema esinemissagedusega Cotellic’u ja vemurafeniibi rühmas kui platseebo ja vemurafeniibi rühmas (kõik raskusastmed: 2% vs. 9%). Hüperkeratoosi on kirjeldatud väiksema esinemissagedusega Cotellic’u ja vemurafeniibi rühmas kui platseebo ja vemurafeniibi rühmas (kõik raskusastmed: 11% vs. 30%).
Seroosne retinopaatia
Cotellic’uga ravitud patsientidel on kirjeldatud seroosse retinopaatia juhtusid (vt lõik 4.4). Uute või süvenevate nägemishäiretega patsientidele on soovitatav teha oftalmoloogiline uuring. Seroosse retinopaatia korral tuleb ravi katkestada, annust vähendada või ravi lõpetada (vt tabel 1 lõigus 4.2).
Vasaku vatsakese düsfunktsioon
Cotellic’ut saavatel patsientidel on kirjeldatud LVEF langust võrreldes ravieelsega (vt lõik 4.4). Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni tuleb hinnata enne ravi alustamist ravieelsete väärtuste saamiseks, seejärel pärast esimest ravikuud ja vähemalt iga 3 kuu järel või nagu kliiniliselt näidustatud kuni ravi lõpetamiseni. Kui tekib LVEF langus võrreldes ravieelsega, tuleb ravi katkestada, annust vähendada või ravi lõpetada (vt lõik 4.2). Laboratoorsed kõrvalekalded
Maksafunktsiooni laboratoorsed kõrvalekalded Cotellic’u ja vemurafeniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel on täheldatud maksafunktsiooni laboratoorseid kõrvalekaldeid, eriti ALAT, ASAT ja ALP aktiivsuse suurenemist (vt lõik 4.4). Maksafunktsiooni laboratoorsed analüüsid tuleb teha enne kombinatsioonravi alustamist ning ravi ajal kord kuus või sagedamini, kui see on kliiniliselt näidustatud (vt lõik 4.2).
Vere kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine Uuringus GO28141 täheldati vere KFK aktiivsuse asümptomaatilist suurenemist suurema esinemissagedusega Cotellic’u ja vemurafeniibi rühmas kui platseebo ja vemurafeniibi rühmas (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Uuringu mõlemas ravirühmas täheldati ühte rabdomüolüüsi juhtu, millega kaasnes vere KFK aktiivsuse suurenemine.
Tabelis 4 on toodud kõikide raskusastmete ja 3. kuni 4. raskusaste maksafunktsiooni laboratoorsete kõrvalekallete ja kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemise esinemissagedus.
Tabel 4 Maksafunktsiooni ja teised laboratoorsed kõrvalekalded, mida täheldati III faasi uuringus GO28141
Kirjeldatud Kobimetiniib ja Platseebo ja vemurafeniib laboratoorsete andmete vemurafeniib (n = 246) muutused (n = 247) (%) Maksafunktsiooni test ALP aktiivsuse 69 7 55 3 suurenemine ALAT aktiivsuse 67 11 54 5 suurenemine ASAT aktiivsuse 71 7 43 2 suurenemine GGT aktiivsuse 62 20 59 17 suurenemine Vere bilirubiinisisalduse 33 2 43 1 suurenemine Teised laboratoorsed kõrvalekalded Vere KPK aktiivsuse 70 12 14 < 1 suurenemine
Patsientide erirühmad
Eakad patsiendid
III faasi uuringus, kus Cotellic’ut kasutati kombinatsioonis vemurafeniibiga mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomiga patsientidel (n = 247), olid 183 patsienti (74%) alla 65-aastased ja 44 patsienti (18%) 65...74-aastased, 16 (6%) 75...84-aastased ja 4 patsienti (2%) 85-aastased või
vanemad. Kõrvaltoimetega patsientide osakaal oli sarnane alla 65-aastaste ning 65-aastaste ja vanemate patsientide seas. 65-aastastel ja vanematel patsientidel tekkisid suurema tõenäosusega tõsised kõrvaltoimed ja kobimetiniibravi lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed kui alla 65-aastastel. Lapsed
Cotellic’u ohutus lastel ja noorukitel ei ole täielikult tõestatud. Cotellic’u ohutust hinnati mitmekeskuselises avatud annuse suurendamise uuringus 55-l soliidtuumoriga lapsel vanuses 2…17 aastat. Nendel patsientidel oli Cotellic’u ohutusprofiil kooskõlas täiskasvanutel täheldatuga (vt lõik 5.2).
Neerukahjustus
Neerukahjustusega isikutel ei ole farmakokineetilist uuringut läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei ole kerge kuni mõõduka neerukahjustuse korral annuse kohandamine vajalik. Cotellic’u kasutamise kohta raske neerukahjustusega patsientidel on saadud väga vähe andmeid. Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb Cotellic’ut kasutada ettevaatusega.
Maksakahjustus
Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav (vt lõik 5.2).
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Inimeste osalusega kliinilistes uuringutes üleannustamise kogemus puudub. Üleannustamise kahtluse korral tuleb kobimetiniib ära jätta ning alustada toetavat ravi. Kobimetiniibil spetsiifiline antidoot puudub.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EE02
Toimemehhanism
Kobimetiniib on pöörduva toimega selektiivne allosteeriline suukaudselt manustatav inhibiitor, mis blokeerib mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) raja, toimides mitogeen-aktiveeritud ekstratsellulaarse signaali reguleeritud kinaasile (MEK) 1 ja MEK 2, mille tulemuseks on ekstratsellulaarse signaali reguleeritud kinaaside (ERK) 1 ja ERK 2 fosforüülimise inhibeerimine. Seega blokeerib kobimetiniib MAPK raja poolt indutseeritud rakkude proliferatsiooni, inhibeerides MEK 1/2 signaaliülekande sõlme.
Prekliinilistes mudelites näitas kobimetiniibi ja vemurafeniibi kombinatsiooni samaaegne suunatud toime muteerunud BRAF V600 valkudele ja MEK valkudele melanoomirakkudes, et kahe ravimi kombinatsioon inhibeerib MAPK raja reaktivatsiooni MEK 1/2 kaudu, mille tulemuseks on rakusisese signaaliülekande tugevam inhibeerimine ja vähenenud kasvajarakkude proliferatsioon.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Cotellic’u ja vemurafeniibi kombinatsiooni ohutuse kohta kesknärvisüsteemi metastaasidega patsientidel on andmeid piiratud hulgal ja efektiivsuse andmed puuduvad. Mitte-naha maliigse melanoomiga patsientide kohta andmed puuduvad. Uuring GO28141 (coBRIM)
Uuring GO28141 on mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga III faasi uuring, mis hindab Cotellic’u ja vemurafeniibi kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust võrreldes vemurafeniibi ja platseeboga eelnevalt ravimata BRAF V600 mutatsiooni suhtes positiivse mitteresetseeritava lokaalselt kaugelearenenud (IIIc staadium) või metastaatilise melanoomiga (IV staadium) patsientidel.
Uuringusse GO28141 kaasati ainult patsiendid ECOG sooritusvõimega 0 ja 1. Patsiendid ECOG sooritusvõimega 2 või üle selle arvati uuringust välja.
Pärast BRAF V600 mutatsiooni kinnitamist cobas 4800 BRAF V600 mutatsiooni testi abil randomiseeriti 495 eelnevalt ravimata mitteresetseeritava lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise melanoomiga patsienti saama kas:
- platseebot üks kord ööpäevas iga 28-päevase ravitsükli 1.-21. päeval ja 960 mg vemurafeniibi kaks korda ööpäevas 1. kuni 28. päeval või
- 60 mg Cotellic’ut üks kord ööpäevas iga 28-päevase ravitsükli 1. kuni 21. päeval ja 960 mg vemurafeniibi kaks korda ööpäevas 1. kuni 28. päeval.
Esmane tulemusnäitaja oli uurija (investigator, INV) hinnatud progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS). Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine elulemus (overall survival, OS), objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR), uurija hinnatud ravivastuse kestus (duration of response, DoR) ja sõltumatu hindamiskogu (independent review facility, IRF) poolt hinnatud PFS.
Põhilised ravieelsed andmed olid järgmised: 58% patsientidest olid meessoost, vanuse mediaan oli 55 aastat (vahemik 23...88 aastat), 60%-l oli M1c staadiumi metastaatiline melanoom ning LDH taseme suurenemisega patsientide osakaal kobimetiniibi ja vemurafeniibi rühmas oli 46,3% ja platseebo ja vemurafeniibi rühmas 43,0%.
Uuringus GO28141 olid 89 patsienti (18,1%) 65...74-aastased, 38 patsienti (7,7%) 75...84-aastased ja 5 patsienti (1,0%) 85-aastased ja vanemad.
Efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis 5.
Tabel 5 Efektiivsuse tulemused uuringust GO28141 (coBRIM)
Esmane tulemusnäitajaa, f Progressioonivaba elulemus (PFS) Mediaan (kuud) 12,3 7,2 (95% CI) (9,5; 13,4) (5,6; 7,5) Riskitiheduste suhe (95% CI) b Põhilised teisesed tulemusnäitajada, f Üldine elulemus (OS) g Mediaan (kuud) 22,3 17,4 (95% CI) (20,3; NE) (15,0; 19,8) Riskitiheduste suhe (95% CI)b Objektiivse ravivastuse määr (ORR) ORR-i 95% CIc (63,5%; 75,3%) (43,6%; 56,4%) ORR-i erinevus % (95% CI) d Parim üldine ravivastus Täielik ravivastus 39 (15,8%) 26 (10,5%) Osaline ravivastus 133 (53,8%) 98 (39,5%) Stabiilne haigus 44 (17,8%) 92 (37,1%) Ravivastuse kestus (DoR) DoR mediaan (kuud) 13 9,2 Mediaani 95% CI (11,1; 16,6) (7,5; 12,8) NE = mittehinnatav a Hinnatud ja kinnitatud uurija (INV) poolt, kasutades RECIST v1.1 b Geograafilise piirkonna ja metastaaside klassifikatsiooni (haiguse staadiumi) järgi stratifitseeritud analüüs c Kasutades Clopper-Pearsoni meetodit d Kasutades Hauck-Andersoni meetodit e OS-i p-väärtus (0,0050) ületas eelnevalt kindlaksmääratud piirväärtust (p-väärtus < 0,0499) f Uuendatud PFS-i analüüsi ja teiseste tulemusnäitajate (ORR, BOR ja DoR) vaheandmete kuupäev on 16. jaanuar 2015. Järelkontrolli mediaan oli 14,2 kuud. g Lõpliku OS-i analüüsi andmete kuupäev on 28. august 2015 ja järelkontrolli mediaan oli 18,5 kuud. Uuringu GO28141 esmane analüüs viidi läbi 2014. a 9. mai vaheandmetega. Cotellic’u pluss vemurafeniibi rühma määratud patsientidel täheldati esmase tulemusnäitaja (uurija hinnatud PFS) olulist paranemist võrreldes platseebo ja vemurafeniibi rühmaga (HR 0,51 (0,39; 0,68); p-väärtus < 0,0001). Uurija hinnatud PFS-i mediaanne väärtus oli 9,9 kuud Cotellic’u ja vemurafeniibi rühmas vs. 6,2 kuud platseebo ja vemurafeniibi rühmas. Sõltumatu hindamiskogu poolt hinnatud PFS-i mediaanne väärtus oli 11,3 kuud Cotellic’u ja vemurafeniibi rühmas vs. 6,0 kuud platseebo ja vemurafeniibi rühmas (HR 0,60 (0,45; 0,79); p-väärtus = 0,0003). Objektiivse ravivastuse määr (ORR) Cotellic’u ja vemurafeniibi rühmas oli 67,6% vs. 44,8% platseebo ja vemurafeniibi rühmas. ORR-i erinevus oli 22,9% (p-väärtus < 0,0001). Uuringu GO28141 lõplik üldise elulemuse analüüs viidi läbi 2015. a 28. augusti vaheandmetega. Üldise elulemuse olulist paranemist täheldati Cotellic’u pluss vemurafeniibi rühma määratud patsientidel platseebo pluss vemurafeniibi rühmaga võrreldes (joonis 1). Üldise elulemuse 1 aasta (75%) ja 2 aasta (48%) näitajad olid Cotellic’u pluss vemurafeniibi rühmas suuremad kui platseebo pluss vemurafeniibi rühmas (vastavalt 64% ja 38%).
Joonis 1 Lõpliku üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõverad – ravikavatsuslik populatsioon (andmete kuupäev: 28. august 2015)
Joonis 2 Alarühmade lõpliku elulemuse analüüsi riskitiheduste suhete diagramm (Forest plot) – ravikavatsuslik populatsioon (andmete kuupäev: 28. august 2015)
Patsiendi kirjeldatud üldise terviseseisundi / tervisega seotud elukvaliteedi mõõtmiseks kasutati EORTC elukvaliteedi küsimustikku (QLQ-C30). Kõikde funktsioneerimise domeenide skoorid ja enamik sümptomeid (söögiisu kaotus, kõhukinnisus, iiveldus ja oksendamine, hingeldus, valu, väsimus) näitasid, et keskmine muutus võrreldes ravieelsega oli sarnane kahes ravirühmas ning kliiniliselt olulist muutust (kõikide skooride muutus võrreldes ravieelsega oli ≤ 10 punkti) ei esinenud.
Uuring NO25395 (BRIM7)
Cotellic’u efektiivsust hinnati Ib faasi uuringus NO25395, mille eesmärk oli hinnata vemurafeniibile lisatud Cotellic’u ohutust, talutavust, farmakokineetikat ja efektiivsust BRAF V600 mutatsiooni suhtes positiivse (kindlaks määratud cobas 4800 BRAF V600 mutatsiooni testi abil) mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomiga patsientidel. Selles uuringus raviti 129 patsienti Cotellic’u ja vemurafeniibiga: 63 ei olnud varem BRAF inhibiitoriga (BRAFi) ravi saanud ja 66 patsiendi haigus oli eelneva vemurafeniibiga ravi ajal progresseerunud. 63-st varem BRAFi-ravi mittesaanud patsiendist 20 patsienti olid eelnevalt saanud kaugelearenenud melanoomi süsteemset ravi, mis enamasti (80%) oli immunoteraapia.
BRAFi-ravi mittesaanud populatsiooni kohta uuringust NO25395 saadud tulemused olid üldiselt kooskõlas uuringust GO28141 saadud tulemustega. Varem BRAFi-ravi mittesaanud patsiendid (n = 63) saavutasid 87% objektiivse ravivastuse määra, sealhulgas täieliku ravivastuse saavutas 16% patsientidest. Ravivastuse kestuse mediaan oli 14,3 kuud. PFS-i mediaan varem BRAFi-ravi mittesaanud patsientidel oli 13,8 kuud keskmise järelkontrolli ajaga 20,6 kuud.
Patsientide seas, kelle haigus oli vemurafeniibravi ajal progresseerunud (n = 66), oli objektiivse ravivastuse määr 15%. Ravivastuse kestuse mediaan oli 6,8 kuud. PFS-i mediaan vemurafeniibiga ravi ajal progresseerunud haigusega patsientidel oli 2,8 kuud (järelkontrolli mediaanne kestus 8,1 kuud).
Patsientide seas, kes ei olnud varem BRAF inhibiitoriga ravi saanud, oli üldise elulemuse mediaan 28,5 kuud (95% CI 23,3...34,6). BRAF inhibiitoriga ravi ajal progresseerunud haigusega patsientide seas oli üldise elulemuse mediaan 8,4 kuud (95% CI 6,7...11,1).
Lapsed
Cotellic’u ohutuse, efektiivsuse ja farmakokineetika hindamiseks viidi lastel (< 18-aastased, n = 55) läbi I/II faasi mitmekeskuseline avatud annuse suurendamise uuring. Uuringus osalesid soliidtuumoriga lapsed, kelle kasvajas esines teadaolev või võimalik RAS/RAF/MEK/ERK raja aktivatsioon, mille puhul on tõestatud standardravi ebaefektiivsus või talumatus või mille puhul ei eksisteeri kuratiivseid standardravi võimalusi. Patsiendid said ravi kuni 60 mg Cotellic’uga suukaudselt üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli päevadel 1…21. Üldine ravivastuse määr oli väike ja saavutati ainult 2 osalist ravivastust (3,6%).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Pärast 60 mg suukaudset manustamist vähihaigetele oli kobimetiniibi imendumise kiirus mõõdukas; T -i mediaan oli 2,4 tundi. Keskmised tasakaaluseisundi C ja AUC väärtused olid vastavalt max max 0-24 273 ng/ml ja 4340 ng.h/ml. Keskmine ravimi kuhjumine tasakaalukontsentratsiooni seisundis oli ligikaudu 2,4-kordne. Annusevahemikus ∼3,5 mg...100 mg on kobimetiniibil lineaarne farmakokineetika. Tervetel isikutel oli kobimetiniibi absoluutne biosaadavus 45,9% (90% CI: 39,7%; 53,1%). Tervete isikutega läbi viidud massitasakaalu uuring näitas kobimetiniibi ulatuslikku metabolismi ja eritumist roojaga. Imendunud fraktsioon oli ligikaudu 88%, mis näitab suurt imendumist ja esmast maksapassaaži. Tervetel isikutel ei muutu täis kõhuga (suure rasvasisaldusega eine) manustamisel kobimetiniibi farmakokineetika tühja kõhuga manustamisega võrreldes. Kuna toit ei muuda kobimetiniibi farmakokineetikat, võib seda manustada koos toiduga või ilma.
Jaotumine
In vitro on kobimetiniibi seonduvus inimese plasmavalkudega 94,8%. Eelistatud seondumist inimese erütrotsüütidega ei täheldatud (vere/plasma suhe 0,93). Tervetel isikutel, kellele manustati 2 mg intravenoosne annus, oli jaotusruumala 1050 l. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli vähihaigetel näiline jaotusruumala 806 l.
In vitro on kobimetiniib P-gp substraat. Transport läbi hematoentsefaalbarjääri on teadmata.
Biotransformatsioon
Oksüdatsioon CYP3A ja glükuronisatsioon UGT2B7 vahendusel näivad olevat põhilised kobimetiniibi metabolismi rajad. Kobimentiniib on plasmas peamine aine. Plasmas ei täheldatud oksüdatiivseid metaboliite enam kui 10% ulatuses kogu ringlevast radioaktiivsusest ega inimesele spetsiifilisi metaboliite. Muutumatul kujul ravimi eritumine rooja ja uriiniga moodustas vastavalt 6,6% ja 1,6% manustatud annusest, mis näitab, et kobimetiniib põhiliselt metaboliseerub ning eritumine neerude kaudu on minimaalne. In vitro andmed näitavad, et kobimetiniib ei ole OAT1, OAT3 või OCT2 inhibiitor.
Eritumine
Kobimetiniibi ja selle metaboliite iseloomustati massitasakaalu uuringus tervetel isikutel. Keskmiselt 94% annusest eritus 17 päeva jooksul. Kobimetiniib metaboliseerus ulatuslikult ja eritus roojaga.
Pärast kobimetiniibi 2 mg annuse veenisisest manustamist oli keskmine plasma kliirens (CL) 10,7 l/h. Vähihaigetel oli keskmine ilmne CL pärast 60 mg suukaudset manustamist 13,8 l/h. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast kobimetiniibi suukaudset manustamist oli 43,6 tundi (vahemik: 23,1...69,6 tundi). Seetõttu võib kobimetiniibi täielikuks eemaldamiseks süsteemsest vereringest kuluda kuni 2 nädalat pärast ravi lõpetamist.
Patsientide erirühmad
Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei mõjutanud sugu, rass, etniline kuuluvus, ravieelne ECOG, kerge ja mõõdukas neerukahjustus kobimetiniibi farmakokineetikat. Ravieelne vanus ja ravieelne kehakaal leiti olevat statistiliselt olulised kaasmuutujad vastavalt kobimetiniibi kliirensile ja jaotusruumalale. Samas sensitiivsusanalüüs näitas, et kumbki nendest kaasmuutujatest ei mõjutanud statistiliselt olulisel määral tasakaaluseisundi kontsentratsiooni. Sugu
Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, mis hõlmas 210 naist ja 277 meest, puudub sool mõju kobimetiniibi kineetikale.
Eakad
Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, mis hõlmas 133 65-aastast või vanemat patsienti, ei olnud vanusel mõju kobimetiniibi kineetikale.
Neerukahjustus
Prekliiniliste andmete ja inimese massitasakaalu uuringu põhjal kobimetiniibi põhiliselt metaboliseerub ja eritumine neerude kaudu on minimaalne. Neerukahjustusega patsientidel ei ole nõuetekohast farmakokineetilist uuringut läbi viidud.
Populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis kasutas 151-lt kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens (CRCL) 60...< 90 ml/min), 48-lt mõõduka neerukahjustusega (CRCL 30...< 60 ml/min) ja
286-lt normaalse neerufunktsiooniga (CRCL ≥ 90 ml/min) patsiendilt saadud andmeid, näitas, et kreatiniini kliirensil puudus oluline mõju kobimetiniibi kontsentratsioonile. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei mõjuta kerge kuni mõõdukas neerukahjustus kobimetiniibi ekspositisiooni. Cotellic’u kasutamise kohta raske neerukahjustusega patsientidel on saadud väga vähe andmeid. Maksakahjustus
Kobimetiniibi farmakokineetikat hinnati 6-l kerge maksakahjustusega isikul (Child Pugh A), 6-l mõõduka maksakahjustusega isikul (Child Pugh B), 6-l raske maksakahjustusega isikul (Child Pugh C) ja 10-l tervel isikul. Pärast üksikannuse manustamist olid kerge või mõõduka maksakahjustusega isikutel kobimetiniibi süsteemse koguekspositsiooni väärtused sarnased võrreldes tervete isikutega, samal ajal kui raske maksakahjustusega isikutel olid kobimetiniibi ekspositsiooni väärtused väiksemad (AUC geomeetriline keskmine suhe 0,69 võrreldes tervete isikutega), mida ei loeta kliiniliselt oluliseks. Seondumata kobimetiniibi ekspositsiooni väärtused olid sarnased kerge ja mõõduka maksakahjustuse ning normaalse maksafunktsiooniga isikutel, samal ajal kui raske maksakahjustusega isikutel täheldati ekspositsiooni väärtuste ligikaudu 2-kordset suurenemist (vt lõik 4.2). Lapsed
Maksimaalne talutav annus (maximum tolerated dose, MTD) vähiga lastel oli tablettide ja suspensiooni ravimvormi puhul vastavalt 0,8 mg/kg ööpäevas ja 1,0 mg/kg ööpäevas. Geomeetrilised keskmised (CV%) tasakaaluseisundi ekspositsiooni väärtused lastel kinnitatud MTD 1,0 mg/kg ööpäevas (suspensioon) puhul olid C 142 ng/ml (79,5%) ja AUC 1862 ng.h/ml (87,0%), mis on ligikaudu 50% väiksemad kui täiskasvanutel, kes said 60 mg annust üks kord ööpäevas.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Kobimetiniibiga ei ole kartsinogeensusuuringuid läbi viidud. Kobimetiniibiga teostatud standardsed genotoksilisuse uuringud olid negatiivsed.
Loomadel ei ole kobimetiniibiga spetsiaalseid fertiilsusuuringuid läbi viidud. Toksilisuse uuringutes täheldati degeneratiivseid muutusi reproduktiivkudedes, sealhulgas kollaskeha ja seemnepõiekese, munandimanuste ja tupe epiteelirakkude (rottidel) ning munandimanuste epiteelirakkude (koertel) apoptoosi/nekroosi suurenemist. Selle kliiniline tähtsus on teadmata.
Tiinetele rottidele manustatuna põhjustas kobimetiniib embrüoletaalsust ning loote suurte veresoonte ja kolju väärarengute teket süsteemse kontsentratsiooni väärtuste puhul, mis olid sarnased inimestele soovitatava annuse kasutamisel saavutatuga.
In vivo ei ole hinnatud kobimetiniibi ja vemurafeniibi kombinatsiooni kardiovaskulaarset ohutust. In vitro põhjustas kobimetiniib mõõdukat hERG ioonkanalite inhibeerimist (IC = 0,5 µM [266 ng/ml]); see väärtus on ligikaudu 18 korda suurem 60 mg manustamisel saavutatavast maksimaalsest plasmakontsentratsioonist (C ) (seondumata C = 14 ng/ml [0,03 µM]). Toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel tuvastati üldiselt pöörduvaid degeneratiivseid muutusi luuüdis, seedetraktis, nahas, tüümuses, neerupealistes, maksas, põrnas, lümfisõlmedes, neerudes, südames, munasarjades ja tupes plasma kontsentratsiooni väärtuste juures, mis olid madalamad kliiniliselt toimivatest väärtustest. Annust limiteerivaks toksilisuseks olid nahahaavandid, pinnaeksudaadid ja akantoos rottidel ning söögitoru krooniline aktiivne põletik ja degeneratsioon koertel, mis oli seotud erineva raskusega gastroenteropaatiaga. Korduvtoksilisuse uuringus noortel rottidel olid kobimetiniibi süsteemse kontsentratsiooni väärtused 2...11 korda suuremad 10. postnataalsel päeval kui 38. postnataalsel päeval, mil väärtused olid sarnased täiskasvanud rottidel täheldatuga. Noortel rottidel viis kobimetiniibi manustamine sarnaste muutuste tekkeni, mida täheldati olulistes toksilisuse uuringutes täiskasvanud loomadel, milleks olid
pöörduvad degeneratiivsed muutused tüümuses ja maksas, põrna ja kilpnäärme/kõrvalkilpnäärme kaalu vähenemine, fosforisisalduse, bilirubiinisisalduse ja erütrotsüütide massi suurenemine ning triglütseriidide sisalduse vähenemine. Surma põhjustas noortel loomadel annus (3 mg/kg), mis ei põhjustanud surma täiskasvanud loomadel.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti tuum Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat (E470b)
Tableti kate Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Talk (E553b)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
5 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Läbipaistev PVC/PVDC blister, mis sisaldab 21 tabletti. Üks pakend sisaldab 63 tabletti.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/15/1048/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. november 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25. juuni 2020
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Whylen Saksamaa
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISKARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Cotellic 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid kobimetiniib
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab kobimetiniibhemifumaraati koguses, mis vastab 20 mg kobimetiniibile.
3. ABIAINED
Tabletid sisaldavad laktoosi. Lisateave vt pakendi infoleht.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
63 õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Suukaudne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/15/1048/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
cotellic
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL
BLISTER
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Cotellic 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid kobimetiniib
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Roche (logo)