RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Culbista 24 mg/26 mg õhukese polümeerikattega tabletid Culbista 49 mg/51 mg õhukese polümeerikattega tabletid Culbista 97 mg/103 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Culbista 24 mg/26 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumsakubitriili, mis vastab 24,3 mg sakubitriilile ja dinaatriumvalsartaani, mis vastab 25,7 mg valsartaanile.

Culbista 49 mg/51 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumsakubitriili, mis vastab 48,6 mg sakubitriilile ja dinaatriumvalsartaani, mis vastab 51,4 mg valsartaanile.

Culbista 97 mg/103 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumsakubitriili, mis vastab 97,2 mg sakubitriilile ja dinaatriumvalsartaani, mis vastab 102,8 mg valsartaanile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Culbista 24 mg/26 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge, kaksikkumer, ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „S7V“ ja teisel küljel „L1“. Tableti ligikaudsed mõõtmed on 13 mm × 5 mm.

Culbista 49 mg/51 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roosa, kaksikkumer, ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „S7V“ ja teisel küljel „M2“. Tableti ligikaudsed mõõtmed on 12 mm × 5 mm.

Culbista 97 mg/103 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roosa, kaksikkumer, ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „S7V“ ja teisel küljel „H3“. Tableti ligikaudsed mõõtmed on 16 mm × 6 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Südamepuudulikkus täiskasvanutel Langenud väljutusfraktsiooniga sümptomaatilise kroonilise südamepuudulikkuse ravi täiskasvanutel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Üldised kaalutlused Culbista’t ei tohi samaaegselt kasutada angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitori ega angiotensiin II retseptori blokaatoriga (ARB). AKE inhibiitoriga kooskasutamisel esineva angioödeemi riski tõttu ei tohi ravi Culbista’ga alustada enne kui on möödunud vähemalt 36 tundi ravi katkestamisest AKE inhibiitoriga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Culbista’s sisalduv valsartaan on parema biosaadavusega kui teistes turustatavates tabletivormides (vt lõik 5.2).

Kui annus jääb võtmata, tuleb patsiendil uus annus võtta järgmisel ettenähtud manustamiskorral.

Südamepuudulikkus täiskasvanutel Allpool toodud annustamissoovitus kehtib ainult patsientidele, kes võtsid enne Culbista’ga ravi alustamist angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorit või angiotensiin II retseptori blokaatorit (ARB) annuses, mis vastab >10 mg enalapriilile ööpäevas. Culbista soovitatav algannus on üks 49 mg/51 mg tablett kaks korda ööpäevas. Annust tuleb 2...4 nädala pärast kahekordistada, et saavutada eesmärkannus üks 97 mg/103 mg tablett kaks korda ööpäevas vastavalt patsiendi taluvusele (vt lõik 5.1). Soovitatav algannus on allpool kirjeldatud olukordades erinev ja nendel juhtudel tuleb kasutada teisi sakubitriili/valsartaani sisaldavaid preparaate.

Kui patsiendil on probleeme taluvusega (süstoolne vererõhk ≤95 mmHg, sümptomaatiline hüpotensioon, hüperkaleemia, neerufunktsiooni häired), on soovitatav kaasuva ravi kohandamine, ajutine Culbista annuse vähendamine või Culbista’ga ravi katkestamine (vt lõik 4.4).

PARADIGM-HF uuringus kasutati sakubitriili/valsartaani kombinatsioonis teiste südamepuudulikkuse ravimeetmetega, see asendas ravisekeemis AKE inhibiitorit või teist ARB-i (vt lõik 5.1). Andmed on piiratud patsientide kohta, keda hetkel ei ravita AKE inhibiitori ega ARB-iga või kes kasutavad neid ravimeid väikeses annuses (vastab <10 mg enalapriilile ööpäevas). Nendel patsientidel tuleb kasutada teisi sakubitriili/valsartaani sisaldavaid preparaate.

Ravi ei tohi alustada Culbista’ga, kui seerumi kaaliumisisaldus on >5,4 mmol/l või süstoolne vererõhk on <100 mmHg (vt lõik 4.4). patsientidel, kelle süstoolne vererõhk on ≥100 kuni 110 mmHg tuleb kasutada teisi sakubitriili/valsartaani sisaldavaid preparaate.

Südamepuudulikkus lastel Laste puhul tuleb kasutada teisi sakubitriili/valsartaani sisaldavaid preparaate. Patsientide erirühmad Eakad Annus peab olema vastavuses eaka patsiendi neerufunktsiooniga.

Neerukahjustus Kerge eGFR 60...90 ml/min/1,73 m2 neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel tuleb kasutada teisi sakubitriili/valsartaani sisaldavaid preparaate.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidega puudub kliiniline kogemus ning Culbista kasutamine ei ole soovitatav.

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole Culbista annuse kohandamine vajalik (Childi-Pugh’ klass A). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb kasutada teisi sakubitriili/valsartaani sisaldavaid preparaate.

Culbista on vastunäidustatud raske maksakahjustuse, biliaarse tsirroosi või kolestaasiga patsientidele (Childi-Pugh’ klass C) (vt lõik 4.3).

Manustamisviis

Suukaudne. Culbista’t võib manustada toiduga koos või ilma (vt lõik 5.2). Tabletid tuleb alla neelata koos klaasitäie veega. Tablettide tükeldamine ega purustamine ei ole soovitatav.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Samaaegne kasutamine AKE inhibiitoritega (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Culbista’t ei tohi manustada enne, kui ravi lõpetamisest AKE inhibiitoriga on möödunud 36 tundi.
• Anamneesis eelneva AKE inhibiitorravi või ARB-raviga seotud angioödeem (vt lõik 4.4).
• Pärilik või idiopaatiline angioödeem (vt lõik 4.4).
• Samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega diabeedi või neerukahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
• Raske maksakahjustus, biliaarne tsirroos ja kolestaas (vt lõik 4.2).
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

• Angioödeemi tekkeriski tõttu on sakubitriili/valsartaani ja AKE inhibiitori kooskasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada enne 36 tunni möödumist AKE inhibiitori viimase annuse manustamisest. Kui ravi sakubitriili/valsartaaniga lõpetatakse, ei tohi AKE inhibiitori manustamist alustada enne 36 tunni möödumist sakubitriili/valsartaani viimase annuse manustamisest (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

• Sakubitriili/valsartaani ja otseste reniini inhibiitorite, nagu aliskireen, kooskasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Sakubitriili/valsartaani ja aliskireeni sisaldavate ravimite kooskasutamine on vastunäidustatud diabeedi või neerukahjustusega (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.5).
• Culbista sisaldab valsartaani ja seetõttu tõttu ei tohi seda kasutada koos teiste ARBi sisaldavate ravimitega (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Hüpotensioon

Ravi tohib alustada, kui süstoolne vererõhk on ≥100 mmHg täiskasvanutel või kui lapse vanuserühmas on süstoolne vererõhk ≥5. protsentiilis (vt lõik 4.2). Uuritud ei ole patsiente, kelle süstoolne vererõhk on alla neid väärtusi (vt lõik 5.1). Kliinilistes uuringutes on sakubitriili/valsartaaniga ravitud täiskasvanud patsientidel kirjeldatud sümptomaatilise hüpotensiooni juhtusid (vt lõik 4.8), eriti ≥65- aastastel patsientidel, neeruhaigusega patsientidel ning madala süstoolse vererõhuga (<112 mmHg) patsientidel. Ravi alustamisel või sakubitriili/valsartaani annuse tiitrimisel tuleb vererõhku regulaarselt jälgida. Hüpotensiooni tekkimisel on soovitatav ajutine annuse vähendamine või ravi katkestamine sakubitriili/valsartaaniga (vt lõik 4.2). Kaaluda tuleb diureetikumide ja samaaegselt kasutatavate antihüpertensiivsete ravimite annuse kohandamist ning hüpotensiooni muude põhjuste (nt hüpovoleemia) ravi. Sümptomaatiline hüpotensioon tekib suurema tõenäosusega patsiendil, kelle organismi vedelikumaht on vähenenud, näiteks diureetilise ravi, soolapiiranguga dieedi, kõhulahtisuse või oksendamise tõttu. Naatriumisisalduse ja/või vedelikumahu vähenemine tuleb korrigeerida enne ravi alustamist sakubitriili/valsartaaniga, kuid korrigeerivaid meetmeid tuleb hoolega kaaluda vedeliku ülekoormuse tekkeriski suhtes.

Neerukahjustus

Südamepuudulikkusega patsientide hindamisel tuleb alati hinnata ka neerufunktsiooni. Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel on suurem risk hüpotensiooni tekkeks (vt lõik 4.2). Raske neerupuudulikkusega patsientide (hinnatud GFR <30 ml/min/1,73 m2) kohta on kliiniline kogemus väga piiratud ning nendel patsientidel võib olla suurem risk hüpotensiooni tekkeks (vt lõik 4.2). Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidega puudub kliiniline kogemus ning sakubitriili/valsartaani kasutamine ei ole soovitatav. Neerufunktsiooni halvenemine

Sakubitriili/valsartaani kasutamine võib olla seotud neerufunktsiooni langusega. Risk võib veelgi suureneda dehüdratsiooni korral ja samaagsel mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) kasutamisel (vt lõik 4.5). Patsientidel, kellel tekib kliiniliselt oluline neerufunktsiooni langus, tuleb kaaluda annuse järk-järgulist vähendamist.

Hüperkaleemia

Ravi ei tohi alustada, kui seerumi kaaliumisisaldus täiskasvanutel on >5,4 mmol/l. Sakubitriili/valsartaani kasutamine võib olla seotud hüperkaleemia tekkeriski suurenemisega, kuigi esineda võib ka hüpokaleemia (vt lõik 4.8). Soovitatav on seerumi kaaliumisisalduse jälgimine, eriti patsientidel, kellel esinevad sellised riskifaktorid nagu neerukahjustus, diabeet või hüpoaldosteronism või kelle toit sisaldab palju kaaliumi või kes kasutavad mineralokortikoidi antagoniste (vt lõik 4.2). Patsientidel, kellel tekib kliiniliselt oluline hüperkaleemia, tuleb kaaluda kaasuvate ravimite kohandamist või ajutist Culbista annuse järk-järgulist vähendamist või katkestamist. Kui seerumi kaaliumisisaldus on >5,4 mmol/l, tuleb kaaluda ravi katkestamist.

Angioödeem

Sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidel on kirjeldatud angioödeemi teket. Angioödeemi tekkimisel tuleb sakubitriili/valsartaani kasutamine otsekohe lõpetada ning tagada sobiv ravi ja jälgimine kuni nähtude ja sümptomite täieliku ja püsiva taandumiseni. Manustamist ei tohi uuesti alustada. Kinnitatud angioödeemi juhtudel, kui turse on piirdunud näo ja huultega, on see üldiselt taandunud ilma ravita, kuigi sümptomeid on aidanud leevendada antihistamiinkumid.

Kõritursega seotud angioödeem võib lõppeda surmaga. Kui tursest on haaratud keel, häälekõri või kõri, mis tõenäoliselt põhjustab hingamisteede obstruktsiooni, tuleb otsekohe alustada asjakohast ravi, nt 1 mg/1 ml (0,3...0,5 ml) adrenaliinilahusega ja/või hoida patsiendi hingamisteed avatuna. Angioödeemi anamneesiga patsiente ei ole uuritud. Angioödeemi suurema tekkeriski tõttu peab sakubitriili/valsartaani nendel patsientidel kasutama ettevaatusega. Sakubitriil/valsartaan on vastunäidustatud patsientidel, kellel on anamneesis varasema AKE inhibiitori või ARBi kasutamisega seotud angioödeem või pärilik või idiopaatiline angioödeem (vt lõik 4.3).

Mustanahalistel patsientidel võib olla suurem eelsoodumus angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.8). Angiotensiin II retseptori antagonistidega, sealhulgas valsartaaniga ravitud patsientidel on teatatud soole angioödeemist (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel esines kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Sümptomid kadusid pärast angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamise lõpetamist. Kui diagnoositakse soole angioödeem, tuleb sakubitriili/valsartaani kasutamine lõpetada ja alustada asjakohast jälgimist, kuni sümptomid on täielikult taandunud.

Neeruarteri stenoosiga patsiendid

Sakubitriil/valsartaan võib põhjustada vere uurea- ja seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist patsientidel, kellel esineb kahe- või ühepoolne neeruarteri stenoos. Neeruarteri stenoosiga patsiente

tuleb ravida ettevaatusega ning soovitatav on neerufunktsiooni jälgimine.

New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni (NYHA) IV funktsionaalse klassi südamepuudulikkusega patsiendid

NYHA IV funktsionaalse klassi südamepuudulikkusega patsientidel tuleb alustada ravi sakubitriili/valsartaaniga ettevaatusega, sest selles patsiendirühmas on kliiniline kogemus piiratud.

B-tüüpi natriureetiline peptiid (BNP)

Sakubitriil/valsartaan on neprilüsiini substraat ning seetõttu ei ole sakubitriili/valsartaaniga ravi saavatel patsientidel BNP sobiv südamepuudulikkuse biomarker (vt lõik 5.1).

Maksakahjustusega patsiendid

Kliiniline kogemus on piiratud mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) patsientidega või patsientidega, kellel ASAT/ALAT väärtus on rohkem kui kaks korda üle normi ülemise piiri. Nendel patsientidel võib ravimi plasmakontsentratsioon suureneda ning patsiendi ohutus ei ole tagatud. Seetõttu tuleb nendel patsientidel ravimit kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Sakubitriil/valsartaan on vastunäidustatud raske maksakahjustuse, biliaarse tsirroosi või kolestaasiga patsientidele (Childi-Pugh’ klass C) (vt lõik 4.3).

Psühhiaatrilised häired

Psühhootiliste häirete kontekstis on sakubitriili/valsartaani kasutamisega seoses tekkinud psühhiaatrilisi häireid, nagu hallutsinatsioonid, paranoia ja unehäired. Kui patsient kogeb sellist toimet, tuleb ravi sakubitriili/valsartaaniga katkestada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 97 mg/103 mg annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed, mille tõttu on kooskasutamine vastunäidustatud

AKE inhibiitorid Sakubitriili/valsartaani ja AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud, sest neprilüsiini (NEP) ja AKE samaaegse inhibeerimise tagajärjel võib suureneda angioödeemi tekkerisk. Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada enne 36 tunni möödumist AKE inhibiitori viimase annuse manustamisest. Ravi AKE inhibiitoriga ei tohi alustada enne 36 tunni möödumist sakubitriili/valsartaani viimase annuse manustamisest (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Aliskireen Sakubitriili/valsartaani ja aliskireeni sisaldavate ravimite kooskasutamine on vastunäidustatud diabeedi või neerukahjustusega (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõik 4.3). Sakubitriili/valsartaani ja otseste reniini inhibiitorite, nagu aliskireen, kooskasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Sakubitriili/valsartaani ja aliskireeni kooskasutamine on tõenäoliselt seotud mõnede kõrvaltoimete suurema esinemissagedusega, näiteks hüpotensioon, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni vähenemine (sealhulgas äge neerupuudulikkus) (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Koostoimed, mille tõttu ei ole samaaegne kasutamine soovitatav

Sakubitriil/valsartaan sisaldab valsartaani ja seetõttu ei tohi seda kasutada koos teiste ARBi

sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.4).

Koostoimed, mille korral on vajalik ettevaatus

OATP1B1 ja OATP1B3 substraadid, nt statiinid In vitro andmed näitavad, et sakubitriil inhibeerib transportereid OATP1B1 ja OATP1B3. Sakubitriil/valsartaan võib seetõttu põhjustada OATP1B1 ja OATP1B3 substraatide, näiteks statiinide plasmakontsentratsiooni suurenemist. Manustamisel koos sakubitriili/valsartaaniga suurenesid atorvastatiini ja selle metaboliitide C väärtused kuni 2 korda ja AUC väärtused kuni 1,3 korda. Sakubitriili/valsartaani ja statiinide koosmanustamisel peab olema ettevaatlik. Simvastatiini ja sakubitriili/valsartaani koosmanustamisel ei täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid. PDE5 inhibiitorid, sealhulgas sildenafiil Sildenafiili ühekordse annuse lisamist sakubitriili/valsartaani ravile püsikontsentratsiooni seisundis hüpertensiooniga patsientidel seostati vererõhu oluliselt suurema langusega võrreldes sakubitriili/valsartaani üksinda manustamisega. Seetõttu on vajalik ettevaatus sildenafiili või mõne teise PDE5 inhibiitoriga ravi alustamisel sakubitriili/valsartaani ravi saavatel patsientidel.

Kaalium Kaaliumi säästvate diureetikumide (triamtereen, amiloriid), mineralokortikoidi antagonistide (nt spironolaktoon, eplerenoon), kaaliumipreparaatide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste ravimite (nagu hepariin) samaaegsel kasutamisel võib suureneda kaaliumi ja kreatiniini sisaldus seerumis. Sakubitriili/valsartaani ja nimetatud preparaatide koosmanustamisel on soovitatav jälgida seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA), sh selektiivsed tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitorid Eakatel, vähenenud vedelikumahuga (sealhulgas diureetilist ravi saavatel) või neerufunktsiooni langusega patsientidel võib sakubitriili/valsartaani ja MSPVAde samaaegsel kasutamisel suureneda neerufunktsiooni halvenemise risk. Seetõttu on ravi alustamise või muutmise korral soovitatav kontrollida neerufunktsiooni sakubitriili/valsartaaniga ravi saavatel patsientidel, kes kasutavad samaaegselt MSPVAsid (vt lõik 4.4).

Liitium Liitiumi ja AKE inhibiitorite või angiotensiin II retseptori antagonistide, k.a. sakubitriili/valsartaani, samaaegsel kasutamisel on täheldatud seerumi liitiumisisalduse ja toksilisuse pöörduvat suurenemist. Seetõttu ei soovitata neid koos kasutada. Kui kooskasutamine on vältimatu, on soovitatav seerumi liitiumisisalduse hoolikas jälgimine. Kui samaaegselt kasutatakse ka diureetikumi, võib eeldada liitiumimürgistuse riski suurenemist. Furosemiid Sakubitriili/valsartaani ja furosemiidi kooskasutamine ei mõjuta sakubitriili/valsartaani farmakokineetikat, kuid vähendab furosemiidi C ja AUC väärtusi vastavalt 50% ja 28% võrra. Uriini kogus ei muutunud oluliselt, kuid 4 tunni möödumisel ning 24 tunni vältel pärast ravimite koosmanustamist vähenes uriiniga erituva naatriumi kogus. Sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidel ei muudetud furosemiidi keskmist ööpäevast annust uuringu PARADIGM-HF lõpuni. Nitraadid, nt nitroglütseriin Sakubitriili/valsartaani ja intravenoosselt manustatud nitroglütseriini kooskasutamisel ei esinenud koostoimeid, mis oleks seotud vererõhu langusega. Sakubitriili/valsartaani ja nitrogütseriini kooskasutamist seostati südame löögisageduse langusega 5 löögi võrra minutis võrreldes nitroglütseriini manustamisega ainsa ravimina. Sarnane toime südame löögisagedusele võib esineda, kui sakubitriili/valsartaani manustatakse koos sublingvaalsete, suukaudsete või transdermaalsete nitraatidega. Annuse kohandamine ei ole üldiselt vajalik.

OATP ja MRP2 transporterid Sakubitriili aktiivne metaboliit (LBQ657) ja valsartaan on OATP1B1, OATP1B3, OAT1 ja OAT3

substraadid; valsartaan on ka MRP2 substraat. Seetõttu võib sakubitriili/valsartaani samaaegsel manustamisel koos OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (nt rifampitsiin, tsüklosporiin), OAT1 (nt tenofoviir, tsidofoviir) või MRP2 (nt ritonaviir) inhibiitoritega suureneda LBQ657 või valsartaani plasmakontsentratsioon. Nende ravimite samaaegse kasutamise alustamisel või lõpetamisel tuleb olla tähelepanelik.

Metformiin Sakubitriili/valsartaani ja metformiini kooskasutamisel vähenes metformiini C ja AUC 23% võrra. Nende toimete kliiniline olulisus on teadmata. Seega tuleb patsientidel, kes kasutavad metformiini, kliiniline seisund hinnata enne, kui alustatakse ravi sakubitriili/valsartaaniga. Olulised koostoimed puuduvad

Sakubitriili/valsartaani manustamisel koos digoksiini, varfariini, hüdroklorotiasiidi, amlodipiini, omeprasooli, karvedilooli või levonorgestreeli/etünüülöstradiooli kombinatsiooniga ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Sakubitriili/valsartaani ei soovitata kasutada raseduse esimeses trimestris ning on vastunäidustatud teises ja kolmandas trimestris (vt lõik 4.3). Valsartaan Raseduse esimeses trimestris AKE inhibiitorite kasutamisega kaasneva teratogeensuse riski kohta ei ole epidemioloogilised andmed lõplikud, siiski ei saa välistada vähest riski suurenemist. ARBide kasutamisega kaasneva riski kohta puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed, ka selle ravimirühma puhul võib esineda sarnane risk. Kui ravi jätkamine ARBiga ei ole vältimatu, tuleb raseduse planeerimise korral patsiendi hüpertensiooni ravi muuta ning valida ravim, mille ohutusprofiil on raseduse korral teada. Raseduse tuvastamisel tuleb ravi ARBiga koheselt katkestada ning alustada sobiva hüpertensiooni raviga. ARBi kasutamine raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal kutsub teadaolevalt esile loodet kahjustavaid toimeid (neerufunktsiooni vähenemine, oligohüdramnion, kolju luustumishäireid) ning vastsündinut kahjustavaid toimeid (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia).

Kui ARBi on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav loote neerufunktsiooni ja koljuluu kontrollimiseks teha ultraheliuuring. Kui lapse ema on kasutanud ARBi, tuleb hoolikalt jälgida imikut hüpotensiooni tekkimise suhtes (vt lõik 4.3).

Sakubitriil Sakubitriili kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsetes on täheldatud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Sakubitriil/valsartaan Sakubitriili/valsartaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsetes sakubitriili/valsartaaniga on täheldatud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Imetamine Piiratud andmed näitavad, et sakubitriil ja selle aktiivne metaboliit LBQ657 erituvad rinnapiima väga väikesel määral. Sakubitriili hinnanguline suhteline annus imikule on 0,01% ja aktiivse metaboliidi LBQ657 puhul 0,46%, kui seda manustatakse rinnaga toitvatele naistele annuses 24 mg/26 mg sakubitriil/valsartaan kaks korda ööpäevas. Samade andmete põhjal oli valsartaani alla tuvastusmäära. Andmed sakubitriili/valsartaani toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Soovimatute toimete tekkeohu tõttu rinnapiima saavatel vastsündinutel/imikutel, ei soovitata Culbista’t naistel imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Puuduvad andmed sakubitriili/valsartaani toime kohta inimeste fertiilsusele. Selle ravimi uuringutes isaste ja emaste rottidega ei ilmnenud viljakuse langust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sakubitriil/valsartaan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Sõidukite juhtimisel või masinatega töötamisel tuleb arvestada sellega, et ravim võib aeg-ajalt põhjustada pearinglust või väsimust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed täiskasvanutel ravi ajal sakubitriili/valsartaaniga olid hüpotensioon (17,6%), hüperkaleemia (11,6%) ja neerukahjustus (10,1%) (vt lõik 4.4). Sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidel teatati angioödeemist (0,5%) (vt valitud kõrvaltoimete kirjeldust allpool).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on kategoriseeritud vastavalt organsüsteemi põhiklassidele ja esinemissagedusele, kõige sagedasem eespool, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed loetletud kõrvaltoime tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 1. Kõrvaltoimete loetelu

Organsüsteemi klass Eelistatud termin Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Aeg-ajalt Ainevahetus- ja toitumishäired Hüperkaleemia* Väga sage Psühhiaatrilised häired Hallutsinatsioonid** Harv Närvisüsteemi häired Pearinglus Sage Kõrva ja labürindi kahjustused Vertiigo Sage Vaskulaarsed häired Hüpotensioon* Väga sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus Sage

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus Aeg-ajalt Neerude ja kuseteede häired Neerukahjustus* Väga sage Üldised häired ja Väsimus Sage manustamiskoha reaktsioonid Asteenia Sage * Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldust. ** Kaasa arvatud kuulmis- ja nägemishallutsinatsioonid.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Angioödeem Sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidel on teatatud angioödeemist. Uuringus PARADIGM-HF teatati angioödeemist 0,5% patsientidest, keda raviti sakubitriili/valsartaaniga, võrreldes 0,2%-ga enalapriili rühmas. Angioödeemi esines sagedamini mustanahalistel, keda raviti sakubitriili/valsartaaniga (2,4%) ja enalapriiliga (0,5%) (vt lõik 4.4).

Hüperkaleemia ja seerumi kaaliumisisaldus PARADIGM-HF uuringus teatati hüperkaleemiast ja seerumi kaaliumisisaldusest >5,4 mmol/l vastavalt 11,6% ja 19,7% sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidest ning 14,0% ja 21,1% enalapriiliga ravitud patsientidest.

Vererõhk PARADIGM-HF uuringus teatati hüpotensioonist ja kliiniliselt olulisest madalast süstoolsest vererõhust (<90 mmHg ja vähenemine võrreldes ravieelsega >20 mmHg) vastavalt 17,6% ja 4,76% sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidest ning 11,9% ja 2,67% enalapriiliga ravitud patsientidest.

Neerukahjustus PARADIGM-HF uuringus teatati neerukahjustusest 10,1% sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidest ning 11,5% enalapriiliga ravitud patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kohta inimestel on andmed piiratud. Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel uuriti 583 mg sakubitriili/617 mg valsartaani ühekordset annust ja korduvaid 437 mg sakubitriili/463 mg valsartaani annuseid (14 päeva) ning nende annuste korral oli taluvus hea.

Sakubitriili/valsartaani vererõhku alandava toime tõttu on kõige tõenäolisem üleannustamisega seotud sümptom hüpotensioon. Asjakohane on sümptomaatiline ravi.

Ulatusliku plasmavalkudega seondumise tõttu ei saa seda ravimit tõenäoliselt eemaldada hemodialüüsil (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained; angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB), teised kombinatsioonid, ATC-kood: C09DX04

Toimemehhanism

Sakubitriil/valsartaan toimib angiotensiini retseptori-neprilüsiini inhibiitorina (ARNI), mis üheaegselt inhibeerib neprilüsiini (neutraalne endopeptidaas; NEP) eelravimi sakubitriili aktiivse metaboliidi LBQ657 toimel ja blokeerib angiotensiin II 1. tüüpi (AT1) retseptori valsartaani toimel. Sakubitriili/valsartaani soodne toime südame-veresoonkonnale on seotud neprilüsiini poolt lagundatavate peptiidide (nt natriureetiliste peptiidide [NP]) taseme tõusuga LBQ657 toimel ja angiotensiin II samaaegse inhibeerimisega valsartaani poolt. NP-de toime avaldub, aktiveerides membraaniga seondunud guanülüültsüklaasiga ühinenud retseptoreid, mille tulemusena suureneb teisese virgatsaine tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) kontsentratsioon, mis võib põhjustada vasodilatsiooni, natriureesi ja diureesi, glomerulaarfiltratsiooni kiiruse ja neerude verevoolu suurenemist, reniini ja aldosterooni vabanemise inhibeerimist, sümpaatilise aktiivsuse vähenemist ning antihüpertroofilisi ja antifibrootilisi toimeid. Valsartaan pärsib angiotensiin II kahjulikke toimeid südame-veresoonkonnale ja neerudele, blokeerides selektiivselt AT1-retseptori, ning inhibeerib ka angiotensiin II-sõltuvat aldosterooni vabanemist. See takistab reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi püsivat aktivatsiooni, mis võib viia vasokonstriktsiooni, renaalse naatriumi ja vedeliku peetuse, rakkude kasvu ja proliferatsiooni aktiveerimiseni ning sellele järgneva maladaptiivse kardiovaskulaarse remodelleerumiseni.

Farmakodünaamilised toimed

Sakubitriili/valsartaani farmakodünaamilisi toimeid hinnati pärast ühekordsete ja korduvate annuste manustamist tervetele isikutele ja südamepuudulikkusega patsientidele ning need on kooskõlas üheaegse neprilüsiini inhibeerimise ja RAASi blokaadiga. 7-päevases valsartaaniga kontrollitud uuringus väljutusfraktsiooni langusega patsientidel (HFrEF) viis sakubitriili/valsartaani manustamine natriureesi esialgse suurenemiseni, cGMP kontsentratsiooni suurenemiseni uriinis ja midregionaalse kodade natriureetilise peptiidi propeptiidi (MR-proANP) ja B-tüüpi natriureetilise peptiidi N- terminaalse propeptiidi (NT-proBNP) kontsentratsiooni vähenemiseni plasmas, võrreldes valsartaaniga. 21-päevases uuringus HFrEF patsientidel suurenes sakubitriili/valsartaani toimel oluliselt ANP ja cGMP sisaldus uriinis ja cGMP sisaldus plasmas ning vähenes NT-proBNP, aldosterooni ja endoteliin- 1 sisaldus plasmas, võrreldes ravieelsega. Blokeeriti ka AT1-retseptor, mida näitas reniini aktiivsuse ja reniini kontsentratsiooni suurenemine plasmas. Uuringus PARADIGM-HF vähenes sakubitriili/valsartaani toimel NT-proBNP ning suurenes BNP sisaldus plasmas ja cGMP sisaldus uriinis võrreldes enalapriiliga. Uuringus PANORAMA-HF täheldati NT-proBNP vähenemist 4. ja 12. nädalal sakubitriili/valsartaani (40,2% ja 49,8%) ja enalapriili rühmas (18,0% ja 44,9%), võrreldes algväärtusega. NT-proBNP sisalduse langus jätkus uuringu jooksul 65,1% vähenemisega sakubitriili/valsartaani rühmas ja 61,6% enalapriili rühmas 52. nädalal, võrreldes algväärtusega. BNP on neprilüsiini substraat ning seetõttu ei ole sakubitriili/valsartaaniga ravi saavatel patsientidel BNP sobiv südamepuudulikkuse biomarker (vt lõik 4.4). NT-proBNP ei ole neprilüsiini substraat, seega on NT-proBNP sobivam biomarker.

Põhjalikus QTc kliinilises uuringus tervetel meessoost isikutel ei olnud sakubitriili/valsartaani ühekordsetel annustel 194 mg sakubitriili/206 mg valsartaani ja 583 mg sakubitriili/617 mg valsartaani toimet südame repolarisatsioonile.

Neprilüsiin on üks mitmetest ensüümidest, mis osaleb beetaamüloidi vabanemises ajust ja tserebrospinaalvedelikust. Sakubitriili/valsartaani manustamist tervetele isikutele annuses 194 mg sakubitriili/206 mg valsartaani üks kord ööpäevas kahe nädala jooksul seostati beetaamüloidi 1-38 sisalduse suurenemisega tserebrospinaalvedelikus võrreldes platseeboga;beetaamüloid 1-40 ja 1-42 kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus ei muutunud. Selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata (vt lõik 5.3).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Mõnedes publikatsioonides on ravimi tugevused 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg ja 97 mg/103 mg märgitud vastavalt 50 mg, 100 mg või 200 mg.

PARADIGM-HF PARADIGM-HF, keskne III faasi uuring, oli 8442 patsiendi osalusega rahvusvaheline randomiseeritud topeltpimeuuring, kus võrreldi sakubitriili/valsartaani enalapriiliga kroonilise südamepuudulikkuse (NYHA klass II...IV) ja vähenenud väljutusfraktsiooniga (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ≤40%, hiljem parandatud ≤35%-ks) täiskasvanud patsientidel, manustatuna lisaks muule südamepuudulikkuse ravile. Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarse (KV) surma või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise liittulemusnäitaja. Skriinimisel arvati välja patsiendid, kelle süstoolne vereõhk oli <100 mmHg, kellel esines raske neerupuudulikkus (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) ja raske maksakahjustus, seega neid ei uuritud prospektiivselt. Enne uuringus osalemist said patsiendid standardravi, mis sisaldas AKE inhibiitoreid/ARBe (>99%), beetablokaatoreid (94%), mineralokortikoidi antagoniste (58%) ja diureetikume (82%). Jälgimise kestuse mediaan oli 27 kuud ja patsiente raviti kuni 4,3 aastat.

Patsiendid pidid lõpetama käimasoleva AKE inhibiitori või ARBi kasutamise ja alustama ühepoolselt pimendatud sissejuhatavat perioodi, mille käigus nad said ravi enalapriiliga 10 mg kaks korda ööpäevas, millele järgnes ühepoolselt pimendatud ravi sakubitriili/valsartaaniga annuses 100 mg kaks korda ööpäevas, mida suurendati 200 mg-ni kaks korda ööpäevas (ravi lõpetamise kohta sellel perioodil vt lõik 4.8). Seejärel randomiseeriti patsiendid uuringu topeltpimedasse perioodi, mille käigus nad said kas sakubitriili/valsartaani annuses 200 mg või enalapriili annuses 10 mg kaks korda ööpäevas [sakubitriil/valsartaan (n=4209); enalapriil (n=4233)].

Uuritud populatsiooni keskmine vanus oli 64 aastat ja 19% olid 75-aastased või vanemad. Randomiseerimise ajal oli 70%-l patsientidest NYHA klass II, 24%-l klass III ja 0,7%-l klass IV. Keskmine vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli 29% ning 963 patsiendil (11,4%) oli ravieelselt vasaku vatsakese väljutusfraktsioon >35% ja ≤40%.

Sakubitriili/valsartaani rühmas kasutas uuringu lõppedes 76% patsientidest eesmärkannust 200 mg kaks korda ööpäevas (keskmine ööpäevane annus 375 mg). Enalapriili rühmas kasutas uuringu lõppedes 75% patsientidest eesmärkannust 10 mg kaks korda ööpäevas (keskmine ööpäevane annus 18,9 mg).

Sakubitriil/valsartaan oli parem enalapriilist, vähendades kardiovaskulaarse surma või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste riski 21,8% võrreldes enalapriili 26,5%-ga. Kardiovaskulaarse surma ja südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise liittulemusnäitaja korral oli absoluutse riski vähenemine 4,7%, ainult kardiovaskulaarse surma korral 3,1% ning ainult südamepuudulikkuse tõttu esimese hospitaliseerimise korral 2,8%. Võrreldes enalapriiliga oli suhtelise riski vähenemine 20% (vt tabel 2). Seda toimet täheldati varakult ja see püsis kogu uuringu kestel (vt joonis 1). Mõlemad komponendid toetasid riski vähenemist. Äkksurm moodustas 45% kardiovaskulaarsetest surmadest ja see vähenes 20% võrra ravi sakubitriili/valsartaaniga saanud patsientidel võrreldes enalapriiliga ravitud patsientidega (riskitiheduste suhe, [hazard ratio, HR] 0,80, p=0,0082). Südame pumbafunktsiooni puudulikkus moodustas 26% kardiovaskulaarsetest surmadest ja see vähenes 21% võrra ravi sakubitriili/valsartaaniga saanud patsientidel enalapriiliga ravitud patsientidega võrreldes (HR 0,79, p=0,0338). Sellist riski vähenemist täheldati järjekindlalt alarühmade lõikes, sealhulgas soo, vanuse, rassi, geograafilise piirkonna, NYHA klassi (II/III), väljutusfraktsiooni, neerufunktsiooni, diabeedi või hüpertensiooni anamneesi, eelneva südamepuudulikkuse ravi ja kodade virvenduse alarühmades.

Sakubitriil/valsartaan parandas elulemust, vähendades oluliselt üldist suremust 2,8% (sakubitriil/valsartaan, 17%, enalapriil, 19,8%). Suhteline riski vähenemine oli 16% võrreldes

enalapriiliga (vt tabel 2).

Tabel 2. Ravi toime esmasele liittulemusnäitajale, selle komponentidele ja üldisele suremusele, jälgimisperioodi kestuse mediaan 27 kuud

Esmane liittulemusnäitaja – 914 (21,83) 1117 (26,52) 0,80 (0,73...0,87) 20% 0,0000002 KV surm ja südame- puudulikkuse tõttu hospitaliseerimised*

Esmase liittulemusnäitaja üksikkomponendid KV surm** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71...0,89) 20% 0,00004

Esimene südame 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71...0,89) 21% 0,00004 puudulikkuse tõttu hospitaliseerimine Teisene tulemusnäitaja Üldine suremus 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76...0,93) 16% 0,0005

*Esmast tulemusnäitajat määratleti kui aega kardiovaskulaarse surma või südamepuudulikkuse tõttu esimese hospitaliseerimise juhu tekkeni. **KV surm hõlmab kõiki patsiente, kes surid kuni andmete kogumise lõppkuupäevani, hoolimata eelnevast hospitaliseerimisest. ***Ühepoolne p-väärtus ♯ Täielik analüüsikogum Joonis 1 Esmase liittulemusnäitaja ja KV surma komponendi Kaplani-Meieri kõverad

Kogemus patsientidega, kes ei võta praegu AKE inhibiitorit ega ARB-i või võtavad neid ravimeid väikestes annustes (mis vastavad < 10 mg enalapriilile ööpäevas), on piiratud. Nendel patsientidel tuleb kasutada teisi sakubitriili/valsartaani sisaldavaid preparaate (vt lõik 4.2).

Lapsed Laste puhul tuleb kasutada teisi sakubitriili/valsartaani sisaldavaid preparaate.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Sakubitriil/valsartaanis sisalduv valsartaan on parema biosaadavusega kui teistes turulolevates tabletivormides; sakubitriil/valsartaanis sisalduv valsartaan annuses 26 mg, 51 mg ja 103 mg on samaväärne vastavalt 40 mg, 80 mg ja 160 mg valsartaaniga teistes turulolevates tabletivormides.

Täiskasvanud

Imendumine Pärast suukaudset manustamist laguneb sakubitriil/valsartaan valsartaaniks ja eelravim sakubitriiliks. Sakubitriil metaboliseerub edasi aktiivseks metaboliidiks LBQ657. Nende maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub vastavalt 2 tunni, 1 tunni ja 2 tunni möödudes. Sakubitriili ja valsartaani suukaudne absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vastavalt rohkem kui 60% ja 23%.

Pärast sakubitriili/valsartaani manustamist kaks korda ööpäevas saabub sakubitriili, LBQ657 ja valsartaani tasakaaluseisund kolme päevaga. Tasakaaluseisundis ei kuhju sakubitriil ja valsartaan olulisel määral, samal ajal kui LBQ657 kuhjub 1,6-kordselt. Manustamisel koos toiduga ei ole kliiniliselt olulist mõju sakubitriili, LBQ657 ja valsartaani plasmakontsentratsioonile. Seetõttu võib sakubitriili/valsartaani manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine Sakubitriil, LBQ657 ja valsartaan seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega (94...97%). Kontsentratsioonide võrdlus plasmas ja tserebrospinaalvedelikus näitab, et LBQ657 läbib vähesel määral hematoentsefaalbarjääri (0,28%). Valsartaani ja sakubitriili keskmine näiline jaotusruumala oli vastavalt 75 kuni 103 liitrit.

Biotransformatsioon Sakubitriil muudetakse karboksüülesteraaside 1b ja 1c poolt kiiresti LBQ657-ks; LBQ657olulisel määral ei metaboliseeru. Valsartaani metabolism on minimaalne, ainult umbes 20% annusest eritub metaboliitidena. Plasmas on väikeses kontsentratsioonis (<10%) tuvastatud valsartaani hüdroksüülmetaboliiti.

Kuna sakubitriili ja valsartaani CYP450 ensüümide poolt vahendatud metabolism on minimaalne, ei ole CYP450 ensüüme mõjutavate ravimite samaaegsel manustamisel oodata mõju farmakokineetikale.

In vitro metabolismi uuringud näitavad, et võimalus CYP450-põhinevate ravimkoostoimete tekkeks on väike, sest sakubitriili/valsartaani CYP450 ensüümide vahendusel toimuv metabolism on piiratud. Sakubitriil/valsartaan ei indutseeri ega inhibeeri CYP450 ensüüme.

Eritumine Pärast suukaudset manustamist eritub uriiniga 52...68% sakubitriilist (peamiselt LBQ657-na) ning ~13% valsartaanist ja selle metaboliitidest; roojaga eritub 37...48% sakubitriilist (peamiselt LBQ657- na) ning 86% valsartaanist ja selle metaboliitidest.

Sakubitriil, LBQ657 ja valsartaan erituvad plasmast keskmise eliminatsiooni poolväärtusajaga (T ) vastavalt ligikaudu 1,43 tundi, 11,48 tundi ja 9,90 tundi. Lineaarsus/mittelineaarsus Uuritud sakubitriili/valsartaani annusevahemikus 24 mg sakubitriili/26 mg valsartaani kuni 97 mg sakubitriiil/103 mg valsartaani oli sakubitriili, LBQ657 ja valsartaani farmakokineetika ligikaudu lineaarne.

Patsientide erirühmad

Eakad Üle 65-aastastel suureneb LBQ657 ja valsartaani plasmakontsentratsioon vastavalt 42% ja 30% võrreldes nooremate inimestega.

Neerukahjustus Kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel on täheldatud korrelatsiooni neerufunktsiooni ja LBQ657 plasmakontsentratsiooni vahel. Mõõduka (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m2)

ja raske neerukahjustusega (15 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <30 ml/min/1,73 m2) patsientidel oli LBQ657 plasmakontsentratsioon vastavalt 1,4 ja 2,2 korda suurem võrreldes kerge neerukahjustusega (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <90 ml/min/1,73 m2) patsientidega, mis oli ühtlasi suurim PARADIGM- HF uuringusse kaasatud patsiendirühm. Valsartaani plasmakontsentratsioon oli mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel sarnane kerge neerukahjustusega patsientidega. Dialüüsi saavate patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna LBQ657 ja valsartaan seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt efektiivselt eemaldatavad dialüüsi teel.

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel suurenes sakubitriili plasmakontsentratsioon vastavalt 1,5 ja 3,4 korda, LBQ657 plasmakontsentratsioon 1,5 ja 1,9 korda ning valsartaani plasmakontsentratsioon 1,2 ja 2,1 korda võrreldes sobivate tervete isikutega. Siiski suurenesid kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel vaba LBQ657 plasmakontsentratsioonid vastavalt 1,47 ja 3,08 korda ning vaba valsartaani plasmakontsentratsioonid vastavalt 1,09 ja 2,20 korda võrreldes sobivate tervete isikutega. Raske maksakahjustuse, biliaarse tsirroosi ja kolestaasiga patsientidel ei ole sakubitriili/valsartaani kasutamist uuritud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Soo mõju Sakubitriili/valsartaani farmakokineetika (sakubitriili, LBQ657 ja valsartaani) on sarnane mees- ja naissoost isikutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja viljakuse mittekliinilised uuringud (sealhulgas uuringud eraldi sakubitriili ja valsartaaniga ja/või sakubitriili/valsartaaniga) ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Fertiilsus, reproduktsioon ja areng

Ravi sakubitriili/valsartaaniga organogeneesi perioodil viis embrüo/loote suurenenud suremuseni rottidel annuste ≥49 mg sakubitriili/51 mg valsartaani/kg/ööpäevas (≤0,72 korda suurem maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest [maximum recommended human dose, MRHD] AUC põhjal) ja küülikutel annuste ≥4,9 mg sakubitriili /5,1 mg valsartaani/kg/ööpäevas (2 korda ja 0,03 korda MRHD vastavalt valsartaani ja LBQ657 AUC põhjal) kasutamisel. Ravim on teratogeenne loote hüdrotsefaalia madala esinemissageduse põhjal, mis oli seotud emasloomale manustatud toksiliste annustega ja mida täheldati küülikutel sakubitriili/valsartaani annuse ≥4,9 mg sakubitriili /5,1 mg valsartaani/kg/ööpäevas puhul. Kardiovaskulaarseid häireid (peamiselt kardiomegaalia) täheldati küülikute loodetel, kasutades emasloomal mittetoksilisi annuseid (1,46 mg sakubitriili/1,54 mg valsartaani/kg/ööpäevas). Kasutades sakubitriili/valsartaani annuses 4,9 mg sakubitriili/5,1 mg valsartaani/kg/ööpäevas täheldati küülikutel loote kahe luustumishäire (moondunud rinnakulülid, rinnakulülide bipartiitne luustumine) vähest sagenemist. Sakubitriili/valsartaani ebasoodsad toimed embrüole/lootele on seotud angiotensiini retseptoreid blokeeriva toimega (vt lõik 4.6).

Ravi sakubitriiliga organogeneesi faasis põhjustas küülikutel embrüo-loote suremust ja embrüo-loote toksilisust (loote kaalu vähenemine ja skeleti väärarengud) emasloomale toksiliste annuste juures (500 mg/kg/ööpäevas; 5,7 korda MRHD LBQ657 AUC põhjal). Annustega >50 mg/kg/ööpäevas täheldati luustumise vähest hilinemist. Seda leidu ei loeta kõrvaltoimeks. Sakubitriiliga ravitud rottidel ei täheldatud embrüo-loote toksilisust ega teratogeensust. Rottidel oli sakubitriili annus, mille korral embrüo-loote kõrvaltoimeid ei täheldatud vähemalt 750 mg/kg/ööpäevas ja küülikutel 200 mg/kg/ööpäevas (2,2 korda MRHD LBQ657 AUC põhjal). Pre- ja postnataalse arengu uuringud rottidel, mis viidi läbi sakubitriili annustega kuni 750 mg/kg ööpäevas (2,2 korda MRHD AUC põhjal) ja valsartaani annustega kuni 600 mg/kg ööpäevas (0,86 korda MRHD AUC põhjal), näitavad, et ravi sakubitriili/valsartaaniga organogeneesi, gestatsiooni ja laktatsiooni ajal võib mõjutada järglaste arengut ja elulemust.

Muud prekliinilised leiud

Sakubitriil/valsartaan Sakubitriili/valsartaani toimet beetaamüloidi kontsentratsioonile tserebrospinaalvedelikus ja ajukoes hinnati noortel (2...4-aastastel) makaakidel, keda raviti sakubitriili/valsartaaniga (24 mg sakubitriili/26 mg valsartaani/kg/ööpäevas) kahe nädala vältel. Selles uuringus vähenes makaakidel tserebrospinaalvedeliku beetaamüloidi kliirens, tõusis beetaamüloid 1-40, 1-42 ja 1-38 tase tserebrospinaalvedelikus; puudus vastav beetaamüloidi taseme tõus ajus. Kahenädalases tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringus inimestel ei täheldatud beetaamüloid 1-40 ja 1-42 taseme tõusu tserebrospinaalvedelikus (vt lõik 5.1). Lisaks ei ilmnenud märke amüloidkollete esinemisest ajus makaakidega läbi viidud toksilisuse uuringus, kus kasutati sakubitriili/valsartaani annuses 146 mg sakubitriili/154 mg valsartaani/kg/ööpäevas 39 nädala vältel. Amüloidisisaldust siiski ei määratud kvantitatiivselt selles uuringus. Sakubitriil Sakubitriiliga ravitud noortel rottidel (7. kuni 70. postnataalsel päeval) täheldati vanusega seotud luumassi arengu ja luude pikenemise vähenemist sakubitriili aktiivse metaboliidi LBQ657 AUC ekspositsiooni ligikaudu 2-kordse väärtuse juures. Nende leidude mehhanism noortel rottidel on teadmata. Uuring täiskasvanud rottidega näitas vaid minimaalset mööduvat pärssivat toimet luukoe mineraalsele tihedusele, kuid mitte ühelegi teisele luukasvuga seotud parameetrile, mis viitab sellele, et sakubitriilil ei ole normaalsetes tingimustes olulist toimet täiskasvanud patsientide luukoele. Siiski ei saa välistada sakubitriili kerget mööduvat toimet luumurdude varasele paranemisfaasile.

Valsartaan Noortel rottidel (7 kuni 70 päeva pärast sündi), keda raviti valsartaani annustega alates 1 mg/kg/ööpäevas tekkisid pöördumatud muutused neerudes, mis seisnesid tubulaarses nefropaatias (vahel kaasnes tubulaarepiteeli nekroos) ja vaagna dilatatsioonis. Need muutused neerudes on vastavad angiotensiini konverteeriva ensuüümi inhibiitorite ja angiotensiin II 1. tüübi blokaatorite oodatava tugevnenud farmakoloogilise toimega; neid toimeid täheldati rottidel, kes said ravi esimesel 13 elupäeval. See periood vastab inimese 36. rasedusnädalale, mis võib vahel ulatuda kuni 44. nädalani pärast viljastumist. Funktsionaalne neeru küpsemine on inimestel esimesel eluaastal pidev protsess.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos Krospovidoon, tüüp A ja tüüp B Talk Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate Culbista 24 mg/26 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polüvinüülalkohol – osaliselt hüdrolüüsitud Titaandioksiid Makrogool Talk

Culbista 49 mg/51 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polüvinüülalkohol – osaliselt hüdrolüüsitud Titaandioksiid Makrogool

Talk Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

Culbista 97 mg/103 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polüvinüülalkohol – osaliselt hüdrolüüsitud Titaandioksiid Makrogool Talk Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

oPA/Al/PVC-Al blistrid

Culbista 49 mg/51 mg õhukese polümeerikattega tabletid Culbista 97 mg/103 mg õhukese polümeerikattega tabletid Blisterpakendid sisaldavad 14, 20, 28, 56, 168 või 196 õhukese polümeerikattega tabletti ja hulgipakendid sisaldavad 168 (3 × 56) või 196 (7 × 28) õhukese polümeerikattega tabletti. Üksikannuselised blistrid sisaldavad 14 × 1, 20 × 1, 28 × 1, 56 × 1, 168 × 1 või 196 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti ja hulgipakendid sisaldavad 168 (3 pakendit 56 × 1) või 196 (7 pakendit 28 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti. Culbista 24 mg/26 mg õhukese polümeerikattega tabletid Blisterpakendid sisaldavad 14, 20, 28, 56 või 196 õhukese polümeerikattega tabletti ja hulgipakendid sisaldavad 196 (7 × 28) õhukese polümeerikattega tabletti. Üksikannuselised blistrid sisaldavad 14 × 1, 20 × 1, 28 × 1, 56 × 1 või 196 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti ja hulgipakendid sisaldavad 196 (7 pakendit 28 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Culbista 24 mg/26 mg: 1227425 Culbista 49 mg/51 mg: 1227525 Culbista 97 mg/103 mg: 1227625

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.12.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2025