Näidustus: Tsüklofosfamiidi kasutatakse keemiaravis koos teiste ravimitega või üksi järgmistel näidustustel: * krooniline lümfotsüütleukeemia; * äge lümfotsüütleukeemia); * luuüdi siirdamine, ägeda lümfotsüütleukeemia, kroonilise müeloidleukeemia ja ägeda müeloidleukeemia ravi koos kogu keha kiiritamisega või kombinatsioonis busulfaaniga; * Hodgkini tõbi, mitte-Hodgkini lümfoom ja hulgimüeloom; * metastaatiline munasarja ja rinnanäärme kartsinoom; * rinnanäärme kartsinoomi adjuvantravi; * Ewingi sarkoom; * väikerakk-kopsuvähk; * kaugelearenenud või metastaatiline neuroblastoom; * eluohtlikud autoimmuunhaigused: luupusnefriidi ja Wegeneri granulomatoosi rasked progresseeruvad vormid.

süste-/infusioonilahuse kontsentraat (200mg 1ml)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Cyclophosphamide Accord 200 mg/ml süste-/infusioonilahuse kontsentraat

Enne ravimi manustamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Cyclophosphamide Accord ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Cyclophosphamide Accordi kasutamist

3. Kuidas Cyclophosphamide Accordi kasutada

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5 Kuidas Cyclophosphamide Accordi säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. Mis ravim on Cyclophosphamide Accord ja milleks seda kasutatakse

Cyclophosphamide Accord sisaldab toimeainet nimega tsüklofosfamiid. Tsüklofosfamiid on tsütotoksiline ehk vähivastane ravim. See toimib vähirakkude hävitamise teel ja seda ravimeetodit nimetatakse ka keemiaraviks.

Cyclophosphamide Accordi kasutatakse üksi või koos teiste ravimitega järgnevatel juhtudel:

• teatud tüüpi vere valgeliblede vähk (äge lümfotsüütleukeemia, krooniline lümfotsüütleukeemia);
• erinevad lümfoomi vormid, mis mõjutavad immuunsüsteemi (Hodgkini tõbi, mitte-Hodgkini lümfoom ja hulgimüeloom);
• munasarja- ja rinnanäärmevähk;
• Ewingi sarkoom (luuvähi liik);
• väikerakk-kopsuvähk;
• kaugelearenenud või metastaatiline kesknärvisüsteemi kasvaja (neuroblastoom).

Tsüklofosfamiidi kasutatakse ka luuüdi siirdamise ettevalmistamiseks teatud tüüpi vere valgeliblede vähi ravis (äge lümfotsüütleukeemia, krooniline müeloidleukeemia ja äge müeloidleukeemia).

Vahel võib arst määrata tsüklofosfamiidi ka teiste haiguste raviks, mis ei ole kasvajad: eluohtlikud autoimmuunhaigused: luupusnefriidi (immuunsüsteemi haigusest põhjustatud neerupõletik) ja Wegeneri granulomatoosi (vaskuliidi haruldane vorm) rasked progresseeruvad vormid.

2. Mida on vaja teada enne Cyclophosphamide Accordi kasutamist

Cyclophosphamide Accordi ei tohi kasutada,

• kui olete tsüklofosfamiidi või selle metaboliitide või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on mistahes infektsioon;
• kui teil on tõsine luuüdi häire (eriti pärast keemia- või kiiritusravi). Teile tehakse vereanalüüsid, et kontrollida, kui hästi teie luuüdi töötab;
• kui teil on kuseteede infektsioon, mille väljenduseks on valu urineerimisel (tsüstiit);
• kui teil on varasema keemia- või kiiritusraviga esinenud neeru- või põiehäireid;

• kui teil on mõni seisund, mis raskendab urineerimist (uriini äravoolu takistus);
• kui te imetate;
• kui teil on teisi vähiga mitteseotud seisundeid, välja arvatud elu piiravad immuunsüsteemi häired.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Cyclophosphamide Accordi kasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

• kui teil on madal vererakkude arv;
• kui teil on tõsised infektsioonid;
• kui teil on maksa- või neeruprobleemid. Teie arst kontrollib vereanalüüsiga, kui hästi teie maks ja neerud töötavad;
• kui teil on neerupealised eemaldatud;
• kui te saate või olete varem saanud keemia- või kiiritusravi;
• kui teil on südameprobleemid või kui te olete saanud kiiritusravi südame piirkonda;
• kui teil on diabeet;
• kui teie üldine tervislik seisund on halb või kui teil esineb jõuetus;
• kui te olete eakas;
• kui teil on teostatud kirurgiline protseduur vähem kui 10 päeva tagasi.

Eriline ettevaatus Cyclophosphamide Accordiga:

• Ravi ajal tsüklofosfamiidiga võivad tekkida potentsiaalselt eluohtlikud allergilised reaktsioonid (anafülaktiline reaktsioon).
• Tsüklofosfamiid võib mõjutada teie verd ja immuunsüsteemi.
• Vererakke toodetakse luuüdis. Eristatakse kolme tüüpi vererakke: vere punalibled, mis transpordivad organismis hapnikku, vere valgelibled, mis võitlevad infektsioonidega, ja trombotsüüdid, mis aitavad verel hüübida.
• Tsüklofosfamiidi manustamise järel väheneb kõigi nende kolme tüüpi vererakkude arv. See on tsüklofosfamiidi vältimatu kõrvaltoime. Vererakkude arv langeb kõige madalamale väärtusele umbes 5 kuni 10 päeva pärast tsüklofosfamiidi kasutamise alustamist ning püsib madalana veel paar päeva pärast ravikuuri lõpetamist. Enamikul inimestest taastub normaalne vererakkude arv 21 kuni 28 päeva jooksul. Kui te olete varem saanud mitmeid keemiaravi kuure, siis võib vererakkude arvu taastumine võtta rohkem aega.
• Vererakkude arvu vähenemisel võite te olla vastuvõtlikum infektsioonide suhtes. Püüdke sel ajal vältida lähedast kokkupuudet inimestega, kellel on köha, külmetus või mõni muu nakkushaigus. Teie arst määrab teile vastava ravi, kui teil on infektsioon või kui ta arvab, et teil võib olla oht selle tekkeks.
• Enne ravi alustamist tsüklofosfamiidiga ja ravi ajal kontrollib teie arst regulaarselt, et teie vere puna- ja valgeliblede ning trombotsüütide arv oleks piisavalt suur. Vajaduse korral võib arst vähendada teie annust või lükata järgmise annuse masustamine edasi.
• Tsüklofosfamiid võib aeglustada haavade paranemist. Hoidke kõik haavad puhta ja kuivana ning jälgige, et need paraneksid normaalselt. Oluline on säilitada oma igemete tervis, sest ravi ajal võivad tekkida suuhaavandid ja suupõletik. Pidage selles suhtes nõu oma arstiga, kui te pole päris kindel, mida see tähendab.
• Tsüklofosfamiid võib kahjustada põie limaskesta, kutsudes esile verejooksu põide ja valu urineerimisel. Teie arst teab, et need seisundid võivad tekkida, seetõttu võib ta anda teile ravimit toimeainega mesna, mis kaitseb teie põit.
• Mesnat võidakse teile manustada kas süstena või segatuna teie tsüklofosfamiidi tilkinfusiooni lahusega või tablettidena. Täpsem teave mesna kohta on toodud mesna süstelahuse ja tablettide pakendi infolehes.
• Enamikul inimestest, kellele manustatakse tsüklofosfamiidi koos mesnaga, ei teki mingeid põieprobleeme, aga teie arst võib sellest hoolimata kontrollida vere esinemist teie uriinis kas testriba või mikroskoobi abil. Kui te märkate uriinis verd, siis peate sellest kohe oma arstile teatama.
• Vähivastased ravimid ja kiiritusravi võivad suurendada teiste kasvajate tekkeriski, see võib juhtuda aastaid pärast ravi lõpetamist. Tsüklofosfamiid võib suurendada põiepiirkonna kasvajate tekkeriski.

• Tsüklofosfamiid võib kahjustada südant ja põhjustada südame rütmihäireid. See risk suureneb tsüklofosfamiidi suuremate annuste korral, kui te saate samal ajal kiiritusravi või teisi keemiaravi preparaate või kui te olete eakas. Arst jälgib ravi ajal hoolikalt teie südant.
• Tsüklofosfamiid võib põhjustada kopsudes põletikku või armistumist. See võib tekkida rohkem kui kuus kuud pärast ravi. Teatage kohe oma arstile, kui te tunnete, et hingamine on muutunud raskemaks.
• Tsüklofosfamiidil võib olla eluohtlik toime teie maksale.
• Teatage kohe oma arstile, kui te märkate äkilist kehakaalu suurenemist, valu maksa piirkonnas või naha või silmavalgete kollasust (kollatõbi).
• Tekkida võib juuste hõrenemine või kiilaspäisus. Enamikel juhtudel kasvavad juuksed tagasi, aga nende paksus või värv võivad olla muutunud.
• Tsüklofosfamiid võib põhjustada iiveldust ja oksendamist. See võib kesta ligikaudu 24 tundi pärast tsüklofosfamiidi manustamist. Vahel võib olla vajalik, et arst määrab teile iiveldust ja oksendamist vähendavaid ravimeid. Küsige selle kohta nõu oma arstilt.

Muud ravimid ja Cyclophosphamide Accord Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Eriti oluline on, et te teataksite neile järgmistest ravimitest või raviviisidest, sest nende samaaegne kasutamine võib mõjutada tsüklofosfamiidi toimet:

Järgmised ravimid võivad vähendada tsüklofosfamiidi toimet:

• aprepitant, ondansetroon (oksendamisvastane ravim);
• bupropioon (antidepressant);
• busulfaan, tiotepa (kasutatakse vähi raviks);
• tsiprofloksatsiin, klooramfenikool, sulfoonamiidid, näiteks sulfadiasiin, sulfasalasiin,

sulfametoksasool (kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks);

• flukonasool, itrakonasool (kasutatakse seeninfektsioonide raviks);
• prasugreel (kasutatakse vere vedeldamiseks).

Järgmised ravimid võivad tugevdada tsüklofosfamiidi toimet:

• allopurinool (kasutatakse podagra raviks);
• asatiopriin (kasutatakse immuunsüsteemi aktiivsuse vähendamiseks);
• kloraalhüdraat (kasutatakse unetuse raviks);
• tsimetidiin (kasutatakse mao happesuse vähendamiseks);
• disulfiraam (kasutatakse alkoholismi raviks);
• glütseeraldehüüd (kasutatakse soolatüügaste raviks);
• proteaasi inhibiitorid (kasutatakse viirusinfektsioonide raviks);
• dabrafeniib (vähivastane ravim);
• ravimid, mis aktiveerivad maksaensüüme, näiteks:

o rifampitsiin (kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks); o fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin (kasutatakse epilepsia raviks); o naistepuna (taimne ravim kergekujulise depressiooni raviks); o kortikosteroidid (kasutatakse põletiku raviks).

Ravimid, mis võivad suurendada tsüklofosfamiidi toksilisi toimeid vererakkudele ja immuunsusele:

• angiotensiini konventeeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, tiasiiddiureetikumid, näiteks

hüdroklorotiasiid või kloortalidoon (kasutatakse kõrgvererõhutõve või veepeetuse raviks);

• natalizumab (kasutatakse sclerosis multiplex’i raviks);
• paklitakseel (kasutatakse vähi raviks);
• zidovudiin (kasutatakse viirusinfektsioonide raviks);
• klosapiin (kasutatakse mõnede psühhiaatriliste häirete sümptomite raviks).

Ravimid, mis võivad suurendada tsüklofosfamiidi toksilist toimet südamele:

• antratsükliinid, näiteks bleomütsiin, doksorubitsiin, epirubitsiin, mitomütsiin (kasutatakse vähi

raviks);

• tsütarabiin, pentostatiin, trastusumab (kasutatakse vähi raviks);

• kiiritusravi südame piirkonda.

Ravimid, mis võivad suurendada tsüklofosfamiidi toksilist toimet kopsudele:

• amiodaroon (kasutatakse südame rütmihäirete raviks);
• granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor (G-CSF) ja granulotsüütide-makrofaagide kolooniat

stimuleeriv faktor (GM-CSF) (kasutatakse vere valgeliblede arvu suurendamiseks pärast keemiaravi).

Muud ravimid, mis võivad mõjutada tsüklofosfamiidi toimet või vastupidi:

• etanertsept (kasutatakse reumatoidartriidi raviks);
• metronidasool (kasutatakse bakterite ja algloomade poolt põhjustatud infektsioonide raviks);
• tamoksifeen (kasutatakse rinnavähi raviks);
• bupropioon (kasutatakse suitsetamisest loobumise hõlbustamiseks);
• kumariini derivaadid, näiteks varfariin (kasutatakse vere vedeldamiseks);
• tsüklosporiin (kasutatakse immuunsüsteemi aktiivsuse vähendamiseks);
• suktsinüülkoliin (kasutatakse lihaste lõõgastamiseks meditsiiniliste protseduuride ajal);
• digoksiin, beeta-atsetüüldigoksiin (kasutatakse südamehaiguste raviks);
• vaktsiinid;
• verapamiil (kasutatakse kõrgvererõhutõve, stenokardia või südame rütmihäirete raviks);
• sulfanüüluuria derivaatide samaaegne kasutamine tsüklofosfamiidiga (veresuhkru sisaldus võib

langeda).

Cyclophosphamide Accord koos toidu, joogi ja alkoholiga Alkoholi tarvitamine võib suurendada tsüklofosfamiidist põhjustatud iiveldust ja oksendamist.

Tsüklofosfamiidi ravi ajal ei tohi tarvitada greipi (puuviljana ega mahla). See võib mõjutada teie ravimi tavapärast toimet ja võib muuta tsüklofosfamiidi efektiivsust.

Kontratseptsioon, rasedus, imetamine ja viljakus Meeste ja naiste kontratseptsioon Kui te olete naine, ei tohiks te rasestuda ravi ajal Cyclophosphamide Accordiga ja 12 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Kui te olete mees, peate kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit, et olla kindel, et te ei saa last eostada ravi ajal Cyclophosphamide Accordiga ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Rasedus Kui te olete rase või imetate, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Tsüklofosfamiid võib põhjustada raseduse katkemist või kahjustada teie veel sündimata last. Võttes arvesse olemasolevat teavet, ei ole tsüklofosfamiidi kasutamine raseduse ajal, eriti esimesel trimestril, soovitatav ja arst otsustab, kas seda saab kasutada.

Imetamine Kuna tsüklofosfamiid eritub rinnapiima, ei tohi naised ravi ajal imetada. Vt lõik 2 „Cyclophosphamide Accordi ei tohi kasutada”.

Viljakus Tsüklofosfamiid võib mõjutada teie võimet tulevikus lapsi saada ja võib põhjustada viljatust. Pidage nõu oma arstiga võimalusest külmutada enne ravi alustamist oma spermatosoidid. Kui kavatsete pärast ravi saada last, arutage seda oma arstiga.

Noortel naistel, kellel on vähene munasarjafunktsioon, võib pärast tsüklofosfamiidravi tekkida enneaegne menopaus.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Pärast tsüklofosfamiidi manustamist võivad tekkida sellised kõrvaltoimed nagu pearinglus, ähmane nägemine ja nägemishäired, mis võivad mõjutada autojuhimise ja masinate käsitsemise võimet. Arst teeb igal üksikjuhul eraldi otsuse, kas teil on lubatud autot või masinaid juhtida.

Cyclophosphamide Accord sisaldab propüleenglükooli Ravim sisaldab 34 mg propüleenglükooli igas 1 ml kontsentraadi viaalis, mis vastab 34 mg/ml. Kui teie laps on alla 4 nädala vanune, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga, eriti kui laps saab teisi propüleenglükooli või alkoholi sisaldavaid ravimeid.

Cyclophosphamide Accord sisaldab etanooli (alkohol) Ravim sisaldab 620 mg alkoholi (etanool) lahuse ühe ml kohta, mis vastab 13 g-le maksimaalse annuse 60 mg/kg kohta. Ravimi kogus maksimaalses annuses (60 mg/kg 70 kg kaaluval patsiendil) vastab 323 ml õllele või 130 ml veinile.

Alkoholi kogus selles ravimis omab tõenäoliselt toimet lastele. Toimete seas võivad olla unisus ja käitumishäired. See võib mõjutada ka nende keskendumisvõimet ja kehalist võimekust.

Alkoholi kogus selles ravimis võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. See võib mõjutada teie otsustusvõimet ja teie reaktsiooni kiirust.

Kui teil on epilepsia või maksahaigus, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Ravimis sisalduv alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet. Pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui kasutate teisi ravimeid.

Kui te olete rase või imetate, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Kui teil esineb alkoholi liigtarvitamist, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

3. Kuidas Cyclophosphamide Accordi kasutada

Cyclophosphamide Accordi manustab teile vähi keemiaravis kogenud arst või meditsiiniõde. Ravimit manustatakse tavaliselt veeni. Manustamise kestus on tavaliselt 30 minutit kuni 2 tundi, mis sõltub manustatavast ravimi kogusest.

Tsüklofosfamiidi manustatakse sageli koos teiste vähivastaste ravimitega või koos kiiritusraviga.

Soovitatav annus Teie arst otsustab, kui palju ravimit te vajate ja millal seda tuleb manustada. Ravi kestus ja/või ravi intervallid sõltuvad näidustusest, kombinatsioonravi režiimist, teie üldisest tervislikust seisundist, laboratoorsete jälgimiste tulemustest ja vererakkude taastumisest.

Tsüklofosfamiidi on soovitatav manustada hommikul. Enne manustamist, manustamise ajal ja pärast manustamist on oluline tarbida piisavas koguses vedelikku, et vältida võimalikke kahjulikke mõjusid kuseteedele.

Kui teil on selle ravimi kasutamise kohta küsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te saate Cyclophosphamide Accordi rohkem, kui ette nähtud Kuna tsüklofosfamiidi manustatakse teile arsti järelvalve all, on ebatõenäoline, et te saate seda liiga palju. Siiski, kui pärast tsüklofosfamiidi manustamist ilmnevad kõrvaltoimed, rääkige sellest kohe oma arstile. Te võite vajada kiiret arstiabi.

Tsüklofosfamiidi üleannustamise sümptomiteks on allpool lõigus 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“ loetletud kõrvaltoimed, kuid need on tavaliselt raskema iseloomuga.

Kui te unustate Cyclophosphamide Accordi kasutada Kui teil on ravimi manustamine vahele jäänud, pöörduge viivitamatult arsti poole.

Kui teil on selle ravimi kasutamise kohta küsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Teatage kohe oma arstile, kui te märkate:

• allergilised reaktsioonid. Sümptomiteks on õhupuudustunne, vilistav hingamine, südame löögisageduse tõus, vererõhu langus (äärmine väsimus), lööve, näo ja huulte sügelus või turse. Tõsised allergilised reaktsioonid võivad põhjustada hingamisraskusi või šokki, mis võib lõppeda surmaga (anafülaktiline šokk, anafülaktiline/anafülaktoidne reaktsioon);
• verevalumite teke, ilma et te oleksite ennast ära löönud, või igemete veritsemine. See võib viidata sellele, et vereliistakute arv teie veres on liiga väike;
• raske infektsioon või palavik, haavandid suus, köha, hingeldus, sepsise tunnused nagu palavik, hingeldamine, kõrgenenud pulss, segasusseisund ja tursed. See võib olla vere valgeliblede vähenemise tunnuseks ja infektsioonide korral võib vaja minna ravi antibiootikumidega, punaste vereliblede lagunemine, trombotsüütide arvu vähenemine ja neerupuudulikkus (hemolüütilis- ureemiline sündroom);
• kahvatus, jõuetus ja väsimus. Need sümptomid võivad viidata vere punaliblede arvu vähenemisele (aneemia). Vere punaliblede arvu vähenemine ei vaja tavaliselt ravi, sest teie organism taastab aja jooksul ise vere punaliblede arvu. Kui tegemist on tõsise aneemiaga, võite te vajada vereülekannet;
• rasked ülitundlikkusreaktsioonid (kõrge) palavikuga, punaste laikudega nahal, liigesevalu ja/või silmainfektsiooniga (Stevensi-Johnsoni sündroom), raske äkiline (ülitundlikkuse) reaktsioon palaviku ja villide tekkimisega nahal/naha koorumine (toksiline epidermaalne nekrolüüs);
• ebanormaalne lihaste lagunemine, mis võib põhjustada neeruprobleeme (rabdomüolüüs);
• erinevat tüüpi verehaigused (arranulotsütoos);
• veri uriinis, valulik urineerimine või uriini hulga vähenemine;
• tugev valu rindkeres;
• sümptomid nagu nõrkus, nägemise kaotus, kõne halvenemine, puutetundlikkuse kaotus.

Muud kõrvaltoimed võivad olla:

Väga sage: võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st

• vererakkude arvu vähenemine (müelosupressioon);
• vere valgeliblede arvu vähenemine, mis on olulised infektsiooni (leukopeenia, neutropeenia)

korral;

• juuste väljalangemine (alopeetsia);
• põletustunne või valu urineerimisel ja sage urineerimisvajadus (põiepõletik);
• veri uriinis;
• palavik;
• immuunsüsteemi pärssimine.

Sage: võib esineda kuni 1 inimesel 10-st

• infektsioonid;
• limaskestade põletik;
• maksaprobleemid;
• viljatus meestel;

• külmavärinad;
• nõrkustunne;
• üldine halb enesetunne;
• vere valgeliblede arvu langus ja palavik (febriilne neutropeenia).

Aeg-ajalt: võib esineda kuni 1 inimesel 100-st

• aneemia (vere punaliblede vähesus), mis võib tekitada väsimust ja unisust;
• trombotsütopeeniast põhjustatud verevalumid (trombotsüütide arv on madal);
• kopsupõletik (pneumoonia);
• veremürgistus;
• allergilised reaktsioonid;
• viljatus naistel (see võib olla püsiv);
• valu rindkeres;
• kiire südametegevus;
• südameprobleemid;
• muutused vereanalüüsi tulemustes;
• naha punetus (õhetus);
• närvikahjustus, mis võib põhjustada tuimust, nõelamistunnet või nõrkust (neuropaatia);
• närvivalu, mis võib tunduda ka valutava või põletava tundena (neuralgia);
• isutus (anoreksia);
• kurtus.

Harv: võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st

• suurenenud vere valgeliblede vähirisk (äge leukeemia) ja mõned muud vähiliigid (põievähk,

kusejuhavähk);

• teatud tüüpi vererakkude ebaefektiivne tootmine (müelodüsplastiline sündroom);
• antidiureetilise hormooni vabanemise suurenemine hüpofüüsist. See mõjutab neerusid, põhjustades

vere naatriumisisalduse vähenemise (hüponatreemia) ja veepeetuse, mille tulemuseks on ajuturse liiga suure veesisalduse tõttu veres. See võib põhjustada peavalu, isiksuse või käitumise muutust, segasust, unisust;

• südamerütmi muutused;
• maksapõletik;
• lööve;
• nahapõletik;
• menstruatsiooni puudumine;
• spermatosoidide vähenemine;
• pearinglus;
• nägemispuudulikkus, hägune nägemine;
• küünte ja naha värvuse muutused;
• vedelikupeetus;
• krambid;
• veritsused.

Väga harv: võib esineda kuni 1 inimesel 10 000-st

• šokk;
• tüsistused, mis võivad tekkida pärast vähiravi surevate vähirakkude lagunemisproduktidest

(tuumori lüüsi sündroom);

• madal naatriumisisaldus veres;
• kõrge vererõhk (hüpertensioon);
• madal vererõhk (hüpotensioon);
• stenokardia;
• infarkt;
• kopsukahjustus (äge respiratoorse distressi sündroom);
• kopsude armistumine, mis põhjustab õhupuudust (krooniline interstitsiaalne kopsufibroos);
• hingamisraskused koos vilistava hingamise või köhimisega (bronhospasm);
• hingeldus (düspnoe);

• seisund, mille korral kehal või kehapiirkonnal puudub piisav hapnikuvarustus (hüpoksia);
• köha;
• valulikkus või haavandid suus (stomatiit);
• iiveldus, oksendamine või kõhulahtisus;
• kõhukinnisus;
• soolepõletik;
• kõhunäärmepõletik;
• verehüübed;
• maksa suurenemine (hepatomegaalia);
• viirushepatiidi ägenemine;
• naha ja silmavalgete kollasus;
• naha punetus (kiiritusdermatiit);
• sügelus, toksiline dermatiit;
• maitsemeele kahjustus;
• naha kipitus, kõdi-, torkimis- või põletustunne (paresteesia);
• haistmismeele kahjustus;
• krambid;
• põieprobleemid;
• neeruprobleemid, sealhulgas neerupuudulikkus;
• haavandiline põiepõletik;
• peavalu;
• hulgiorganpuudulikkus;
• süstimis-/infusioonikoha reaktsioonid;
• kehakaalu tõus;
• segasusseisund;
• konjunktiviit, silmade turse;
• vedelik kopsudes või kopsude ümber (kopsuturse);
• vedeliku kogunemine kõhuõõnde (astsiit).

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

• erinevad vähiliigid, nt verevähk (mitte-Hodgkini lümfoom), neeruvähk, kilpnäärmevähk; sarkoom;
• erinevad verehaigused (lümfopeenia, hemoglobiinisisalduse langus);
• pisaravoolu suurenemine;
• tinnitus;
• ninakinnisus;
• suu- ja kurguvalu;
• allergia või gripitaolised sümptomid (rinorröa);
• aevastamine;
• kopsupõletikku põhjustavad seisundid, mis võivad põhjustada hingeldust, köha ja temperatuuri

tõusu või kopsude armistumist (pneumoniit, obliteratiivne bronhioliit, allergiline alveoliit), vedelik kopsudes või kopsude ümber (pleuraefusioon), kõhuvalu;

• verejooks maos või soolestikus;
• sooleprobleemid/verejooks;
• maksakahjustus;
• tsütolüütiline hepatiit;
• lööve, nahapunetus, huulte, silmade või suu villid, naha koorumine (multiformne erüteem,

urtikaaria, erüteem);

• käe-jala sündroom;
• näoturse;
• suurenenud higistamine;
• naha kõvastumine (sklerodermia);
• lihasspasmid ja -valud;
• liigesevalu;
• põiepõletik, põie armistumine ja kokkutõmbumine;
• mõju lootele, nagu loote kahjustus või surm, emakasisene surm, loote väärareng, loote kasvupeetus,

kantserogeenne toime järglastele;

• muutused vereanalüüsi tulemustes (glükoositase, hormoonide tase);
• mõju ajule (entsefalopaatia), sündroom, mida nimetatakse pöörduvaks posterioorseks

leukoentsefalopaatia sündroomiks, mis võib põhjustada ajuturset, peavalu, segassuseisundit, krampe ja nägemise kaotust, muutusi puutetundlikkuses (düsesteesia) või aistingute kadumist (hüpoesteesia), värisemist (treemor), maitsetundlikkuse muutusi (düsgeusia) või maitsetundlikkuse kaotust (hüpogeusia), lõhnataju muutusi (parosmia);

• väheneb südame võime pumbata piisavalt verd kehasse, mis võib olla eluohtlik (kardiogeenne

šokk, südamepuudulikkus või südameseiskus), kiirem südamerütm (tahhükardis), mis võib olla eluohtlik (ventrikulaarne tahhükardis), aeglasem südamerütm (bradükardia), vedeliku kogunemine südame ümber (perikardi efusioon), muutused südame EKG-s (elektrokardiogrammi QT pikenemine), südamerütmi muutused (arütmia), mis võivad olla märgatavad (palpitatsioonid), vasaku vatsakese puudulikkus, difuusne intramüokardiaalne hemorraagia;

• muutused menstruatsiooni sageduses;
• süljenäärmepõletik;
• äge veemürgitus;
• turse;
• gripilaadne haigus.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Cyclophosphamide Accordi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage Cyclophosphamide Accordi pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendile. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2 C...8 C).

Pärast avamist: Pärast avamist hoida osaliselt kasutatud mitmeannuselist viaali originaalpakendis temperatuuril 2 °C...8 °C kuni 28 päeva. Hävitada kasutamata osa 28 päeva pärast.

Pärast lahjendamist: Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 7 päeva jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C (valguse eest kaitstult) ja 24 tunni jooksul temperatuuril 20 °C...25 °C (tavaline ruumivalgus).

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Cyclophosphamide Accordi sisaldab

• Toimeaine on tsüklofosfamiid.
• Abiaine on propüleenglükool, makrogool, monotioglütserool, veevaba etanool.

1 ml kontsentraati sisaldab tsüklofosfamiidmonohüdraati, mis vastab 200 mg tsüklofosfamiidile.

Üks viaal 1 ml kontsentraadiga sisaldab tsüklofosfamiidmonohüdraati, mis vastab 200 mg tsüklofosfamiidile.

Üks viaal 2,5 ml kontsentraadiga sisaldab tsüklofosfamiidmonohüdraati, mis vastab 500 mg tsüklofosfamiidile.

Üks viaal 5 ml kontsentraadiga sisaldab tsüklofosfamiidmonohüdraati, mis vastab 1000 mg tsüklofosfamiidile.

Üks viaal 10 ml kontsentraadiga sisaldab tsüklofosfamiidmonohüdraati, mis vastab 2000 mg tsüklofosfamiidile.

Kuidas Cyclophosphamide Accord välja näeb ja pakendi sisu

2 ml läbipaistev torukujuline I tüüpi värvitust klaasist viaal klorobutüülkummist punnkorgi ja eemaldatava sinise kattega, mis sisaldab 1 ml kontsentraati.

5 ml läbipaistev torukujuline I tüüpi värvitust klaasist viaal klorobutüülkummist punnkorgi ja eemaldatava kollase kattega, mis sisaldab 2,5 ml kontsentraati.

5 ml läbipaistev torukujuline I tüüpi värvitust klaasist viaal klorobutüülkummist punnkorgi ja eemaldatava sinise kattega, mis sisaldab 5 ml kontsentraati.

10 ml läbipaistev torukujuline I tüüpi värvitust klaasist viaal klorobutüülkummist punnkorgi ja eemaldatava sinise kattega, mis sisaldab 10 ml kontsentraati.

Pakendi suurused 1 viaal 5 viaali 6 viaali 10 viaali

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526KV Utrecht Holland Tootja Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice Poola

Laboratori Fundació Dau C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcelona, 08040 Hispaania

Accord Healthcare single member S.A. 64th Km National Road Athens Lamia, Schimatari, 32009 Kreeka

Infoleht on viimati uuendatud septembris 2025.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Cyclophosphamide Accordi tohib manustada ainult vähiravis kogenud arsti järelvalve all. Ravimit tohib manustada ainult siis, kui on olemas võimalused kliiniliste, biokeemiliste ja hematoloogiliste näitajate regulaarseks jälgimiseks enne manustamist, manustamise ajal ja pärast manustamist ning onkoloogia keskuse juhendamisel.

Annustamine Annust tuleb individuaalselt kohandada. Annused ja ravi kestus ja/või manustamissagedus sõltuvad näidustustest, kombinatsioonravi skeemist, patsiendi üldisest terviseseisundist ja organite talitlusest ning laboratoorsete (eelkõige vererakkude) näitude tulemustest.

Tsüklofosfamiidi kasutamisel koos teiste tsütostaatiliste ravimitega, millel on sarnane toksilisuse profiil, võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine või annustamisvaheliste intervallide pikendamine.

Vereloomet stimuleerivate ainete (kolooniat stimuleerivad tegurid ja erütropoeesia stimuleerivad ained) kasutamist võib kaaluda müelosupressiivsete komplikatsioonide riski vähendamiseks ja/või ettenähtud annuse manustamise hõlbustamiseks.

Enne manustamist, manustamise ajal ja vahetult pärast manustamist on oluline tarbida piisavas koguses vedelikku, et vältida võimalikke kahjulikke mõjusid kuseteedele. Seetõttu tuleb Cyclophosphamide Accordi manustada hommikul.

Tsüklofosfamiidi kasutamise üle otsustamine vastavalt operatiivravi juhistele on arsti vastutusel.

Allpool toodud annuseid võib pidada üldisteks juhisteks:

Hematoloogilised kasvajad ja soliidtuumorid

• Igapäevaseks raviks: 3…6 mg/kg kehakaalu kohta (vastavalt 120…240 mg/m2 kehapinna kohta), intravenoosse süstena
• Intervallravi korral: 10…15 mg/kg kehakaalu kohta (vastavalt 400…600 mg/m2 kehapinna kohta), intravenoosse süstena ravivabade intervallidega 2…5 ööpäeva
• Intervallravi suurte annustega: 20…40 mg/kg kehakaalu kohta (vastavalt 800…1600 mg/m2 kehapinna kohta), intravenoosse süstena ravivabade intervallidega 21…28 ööpäeva.

Ettevalmistusena luuüdi siirdamiseks 2 ööpäeva 60 mg/kg kehakaalu kohta või 4 ööpäeva 50 mg/kg kehakaalu kohta intravenoosse süstena. Kui kasutatakse busulfaan ja tsüklofosfamiidi (Bu/Cy) kombinatsiooni, tuleb esimene tsüklofosfamiidi annus manustada vähemalt 24 tundi pärast busulfaani viimast annust.

Autoimmuunhaigused Ühes kuus 500...1000 mg/m2 kehapinna kohta.

Maksakahjustusega patsiendid Raske maksakahjustuse korral võib tsüklofosfamiidi aktiveerimine maksas olla vähenenud. See võib vähendada Cyclophosphamide Accordi tõhusust ja seda tuleb arvestada ravimi annuse valikul ja patsiendi ravivastuse tõlgendamisel valitud annusele.

Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb annust vähendada. Patsientidel, kelle seerumi bilirubiini kontsentratsioon on 3,1…5 mg/100 ml (= 0,053…0,086 mmol/l), soovitatakse annust vähendada 25%.

Neerukahjustusega patsiendid Neerukahjustusega patsientidel, eriti raske neerukahjustusega patsientidel, võib neerude kaudu eritumise vähenemisem tõttu suureneda tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide plasmakontsentratsioon. See võib põhjustada toksiliste toimete tugevnemist ja seda tuleb arvestada neerukahjustusega patsientidele annuse määramisel. (Vt lõik 4.4). Kui glomerulaarfiltratsiooni kiirus on alla 10 ml/min, on soovitatav annust vähendada 50%.

Tsüklofosfamiid ja selle metaboliidid on dialüüsitavad, kuigi sõltuvalt kasutatavast dialüüsisüsteemist võib nende kliirens olla erinev. Dialüüsravi vajavatel patsientidel on soovitatav järgida kindlat ajavahemikku Cyclophosphamide Accordi manustamise ja dialüüsiseansi vahel.

Eakad patsiendid Eakate patsientide puhul peab toksilisuse jälgimine ja annuse kohandamise vajadus kajastama maksa-, neeru- või südamefunktsiooni või muude organite funktsioonide ja kaasuvate haiguste või muude ravimite kasutamise suuremat sagedust selles populatsioonis.

Lapsed Tsüklofosfamiidi on laste raviks kasutatud. Tsüklofosfamiidi ohutusprofiil lastel on sarnane täiskasvanute omaga.

Annuse muutmine müelosupressiooni tõttu Ravi ajal tsüklofosfamiidiga tuleb regulaarselt jälgida leukotsüütide ja trombotsüütide hulka. Müelosupressiooni nähtude ilmnemisel on soovitatav vajadusel annust kohandada.

Jälgida allolevat tabelit. Samuti tuleks regulaarselt kontrollida uriini sadet, et avastada erütrotsüütide esinemine sademes.

Leukotsüütide hulk [µl] Trombotsüütide hulk Annus Rohkem kui 4000 Rohkem kui 100 000 100% ettenähtud annusest 2500…4000 50 000…100 000 50% ettenähtud annusest Vähem kui 2500 Vähem kui 50 000 Kohandada kuni väärtuste

Kombineeritud ravi korral võib olla vajalik annuse kohandamine.

Manustamisviis

Tsüklofosfamiid on inertne, kuni maksa ensüümid selle aktiveerivad. Kuid nagu kõikide tsütotoksiliste ainete puhul, soovitatakse lahustamist läbi viia selleks väljaõppe saanud personalil selleks ette nähtud alas.

Ettevaatusabinõud enne ravimi käsitsemist või manustamist Ravimit käsitsevad inimesed peavad kandma kaitsekindaid. Tuleb olla ettevaatlik, et vältida lahuse sattumist silma. Ravimit ei tohi käsitseda rasedad või rinnaga toitvad naised.

Intravenoosne manustamine

Enne intravenoosset manustamist tuleb ravim visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja värvuse muutuste suhtes, kui lahus ja mahuti seda võimaldavad.

Infusioon: Intravenoosne manustamine tuleb läbi viia eelistatult infusioonina.

Kui lahust kasutatakse intravenoosseks infusiooniks, muudetakse Cyclophosphamide Accord manustamiskõlblikuks minimaalse kontsentratsioonini 2 mg/ml lahjendades, kasutades mõnda järgmistest lahustest.

• 0,9% naatriumkloriidi lahus,
• 0,45% naatriumkloriidi lahus,
• 5% glükoosilahus,
• 5% glükoosilahus ja 0,9% naatriumkloriidi lahus.

Süstimine otse: Kui lahust süstida otse, muudetakse Cyclophosphamide Accord manustamiskõlblikuks minimaalse kontsentratsioonini 20 mg/ml lahjendades, kasutades mõnda järgmistest lahustest.

• 0,9% naatriumkloriidi lahus,
• 0,45% naatriumkloriidi lahus,
• 5% glükoosilahus,
• 5% glükoosilahus ja 0,9% naatriumkloriidi lahus.

Lahjendamiseks ei tohi kasutada steriilset süstevett, sest tekib hüpotooniline lahus ja seda ei tohi otse süstida.

Manustamiskiirusest sõltuvate kõrvaltoimete (nt näo turse, peavalu, ninakinnisus, peanaha põletustunne) tõenäosuse vähendamiseks tuleb tsüklofosfamiidi süstida või infundeerida väga aeglaselt. Infusiooni kestus peab vastama infundeeritava kandevedeliku mahule ja tüübile.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitamine ja kõlblikkusaeg

Pärast avamist: Pärast esmakordset kasutamist hoida osaliselt kasutatud mitmeannuselist viaali originaalpakendis temperatuuril 2 °C...8 °C kuni 28 päeva. Hävitada kasutamata osa 28 päeva pärast.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist: Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 7 päeva jooksul temperatuuril 2 C...8 C (valguse eest kaitstult) ja 24 tunni jooksul temperatuuril 20 °C...25 °C (tavaline ruumivalgus).

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja ja see aeg ei tohi tavaliselt olla pikem kui 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cyclophosphamide Accord 200 mg/ml süste-/infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml kontsentraati sisaldab tsüklofosfamiidmonohüdraati, mis vastab 200 mg tsüklofosfamiidile. Üks viaal 1 ml kontsentraadiga sisaldab tsüklofosfamiidmonohüdraati, mis vastab 200 mg tsüklofosfamiidile. Üks viaal 2,5 ml kontsentraadiga sisaldab tsüklofosfamiidmonohüdraati, mis vastab 500 mg tsüklofosfamiidile. Üks viaal 5 ml kontsentraadiga sisaldab tsüklofosfamiidmonohüdraati, mis vastab 1000 mg tsüklofosfamiidile. Üks viaal 10 ml kontsentraadiga sisaldab tsüklofosfamiidmonohüdraati, mis vastab 2000 mg tsüklofosfamiidile.

INN. Cyclophosphamidum

Teadaolevat toimet omavad abiained 1 ml kontsentraati sisaldab 34 mg propüleenglükooli (E1520) ja 620 mg etanooli (alkoholi).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Selge, värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tsüklofosfamiidi kasutatakse keemiaravis koos teiste ravimitega või üksi järgmistel näidustustel:

• krooniline lümfotsüütleukeemia;
• äge lümfotsüütleukeemia);
• luuüdi siirdamine, ägeda lümfotsüütleukeemia, kroonilise müeloidleukeemia ja ägeda müeloidleukeemia ravi koos kogu keha kiiritamisega või kombinatsioonis busulfaaniga;
• Hodgkini tõbi, mitte-Hodgkini lümfoom ja hulgimüeloom;

• metastaatiline munasarja ja rinnanäärme kartsinoom;
• rinnanäärme kartsinoomi adjuvantravi;
• Ewingi sarkoom;
• väikerakk-kopsuvähk;
• kaugelearenenud või metastaatiline neuroblastoom;
• eluohtlikud autoimmuunhaigused: luupusnefriidi ja Wegeneri granulomatoosi rasked progresseeruvad vormid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Cyclophosphamide Accordi tohivad kasutada ainult pahaloomuliste kasvajate keemiaravis kogenud arstid.

Cyclophosphamide Accordi tohib manustada ainult siis, kui on olemas tingimused kliiniliste, biokeemiliste ja hematoloogiliste näitajate regulaarseks jälgimiseks enne manustamist, manustamise ajal ja pärast manustamist ning onkoloogiaspetsialisti järelevalve all.

Annustamine Annustamine peab olema individuaalne. Annused ja ravi kestus ja/või manustamissagedus sõltuvad näidustusest, kombinatsioonravi skeemist, patsiendi üldisest tervislikust seisundist ja elundite funktsioneerimisest, ning laboratoorsete uuringute (eelkõige vererakkude monitoorimine) tulemustest.

Tsüklofosfamiidi kasutamisel koos teiste tsütostaatiliste ravimitega, millel on sarnane toksilisuse profiil, võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine või annustamisvaheliste intervallide pikendamine.

Vereloomet stimuleerivate ainete (kolooniat stimuleerivad tegurid ja erütropoeesi stimuleerivad ained) kasutamist võib kaaluda müelosupressiivsete komplikatsioonide riski vähendamiseks ja/või kavandatud annuse manustamise hõlbustamiseks.

Enne manustamist, manustamise ajal ja vahetult pärast manustamist on oluline diureesi tekkeks tarbida või infundeerida piisavas koguses vedelikku, et vähendada kuseteede toksilisuse riski. Seetõttu on soovitatav Cyclophosphamide Accordi manustada hommikul. Vt lõik 4.4.

Tsüklofosfamiidi kasutamise üle otsustamine vastavalt kirurgilistele ravijuhenditele on arsti vastutusel.

Allpool toodud annused vastavad üldistele eeskirjadele:

Hematoloogilised kasvajad ja soliidtuumorid

• Igapäevaseks raviks: 3…6 mg/kg kehakaalu kohta (vastavalt 120…240 mg/m2 kehapinna kohta), intravenoosse süstena
• Intervallravi korral: 10…15 mg/kg kehakaalu kohta (vastavalt 400…600 mg/m2 kehapinna kohta), intravenoosse süstena ravivabade intervallidega 2…5 ööpäeva
• Intervallravi suurte annustega: 20…40 mg/kg kehakaalu kohta (vastavalt 800…1600 mg/m2 kehapinna kohta), intravenoosse süstena ravivabade intervallidega 21…28 ööpäeva.

Ettevalmistusena luuüdi siirdamiseks 2 ööpäeva 60 mg/kg kehakaalu kohta või 4 ööpäeva 50 mg/kg kehakaalu kohta intravenoosse süstena. Kui kasutatakse busulfaani ja tsüklofosfamiidi (Bu/Cy) kombinatsiooni, tuleb tsüklofosfamiidi esimene annus manustada vähemalt 24 tundi pärast busulfaani viimast annust (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Autoimmuunhaigused Ühes kuus 500…1000 mg/m2 kehapinna kohta. Maksakahjustusega patsiendid Raske maksakahjustuse korral võib tsüklofosfamiidi aktiveerimine maksas olla vähenenud. See võib vähendada Cyclophosphamide Accordi tõhusust ja seda tuleb arvestada ravimi annuse valikul ning patsiendi ravivastuse tõlgendamisel valitud annusele (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb annust vähendada. Patsientidel, kelle seerumi bilirubiini kontsentratsioon on 3,1…5 mg/100 ml, soovitatakse annust vähendada 25% (mis võrdub 0,053…0,086 mmol/l).

Neerukahjustusega patsiendid Neerukahjustusega patsientidel, eriti raske neerukahjustusega patsientidel, võib vähenenud renaalse

ekskretsiooni tõttu suureneda tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide plasmakontsentratsioon. See võib põhjustada toksiliste toimete tugevnemist ja seda tuleb arvestada neerukahjustusega patsientidele annuse määramisel (vt lõik 4.4). Kui glomerulaarfiltratsiooni kiirus on alla 10 ml/min, on soovitatav annust vähendada 50%.

Tsüklofosfamiid ja selle metaboliidid on dialüüsitavad, kuigi sõltuvalt kasutatavast dialüüsisüsteemist võib nende kliirens olla erinev. Dialüüsravi vajavatel patsientidel on soovitatav järgida kindlat ajavahemikku Cyclophosphamide Accordi manustamise ja dialüüsiseansi vahel. Vt lõik 4.4.

Annuse muutmine müelosupressiooni tõttu Ravi ajal tsüklofosfamiidiga tuleb regulaarselt jälgida leukotsüütide ja trombotsüütide hulka. Kui ilmnevad müelosupressiooni nähud, on soovitatav annust kohandada. Jälgida allolevat tabelit. Samuti tuleb regulaarselt kontrollida uriini sadet, et avastada erütrotsüütide esinemine sademes.

Leukotsüütide hulk (µl) Trombotsüütide hulk (µl) Annus Rohkem kui 4000 Rohkem kui 100 000 100% ettenähtud annusest 4000…2500 100 000…50 000 50% ettenähtud annusest Vähem kui 2500 Vähem kui 50 000 Kohandada kuni väärtuste

Kombineeritud ravi korral võib olla vajalik annuse kohandamine.

Eakad patsiendid Eakate patsientide puhul tuleb toksilisuse jälgimisel ning annuse kohandamisel arvestada, et sageli on eakatel maksa-, neeru-, südame- või teiste organite kahjustus ja kaasuvad haigused ning samal ajal kasutatavad ravimid.

Lapsed Tsüklofosfamiidi on laste raviks kasutatud. Tsüklofosfamiidi ohutusprofiil lastel on sarnane täiskasvanute omaga.

Manustamisviis Tsüklofosfamiid on inertne kuni selle aktiveerimiseni maksaensüümide poolt. Siiski on soovitatav, et nagu teiste tsütotoksiliste ravimite puhul lahjendab seda eriväljaõppe saanud personal selleks ettenähtud alas.

Ettevaatusabinõud enne ravimi käsitsemist või manustamist Ravimit käsitsevad inimesed peavad kandma kaitsekindaid. Tuleb vältida lahuse sattumist silma. Rasedad või rinnaga toitvad naised ei tohi tsüklofosfamiidi käsitseda.

Intravenoosne manustamine Enne intravenoosset manustamist tuleb ravim visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja värvuse muutuste suhtes, kui lahus ja mahuti seda võimaldavad.

Infusioon: Intravenoosne manustamine tuleb läbi viia eelistatult infusioonina.

Kui lahust kasutatakse intravenoosseks infusiooniks, muudetakse Cyclophosphamide Accord manustamiskõlblikuks minimaalse kontsentratsioonini 2 mg/ml lahjendades, kasutades mõnda järgmistest lahustest.

• 0,9% naatriumkloriidi lahus,

• 0,45% naatriumkloriidi lahus,
• 5% glükoosilahus,
• 5% glükoosilahus ja 0,9% naatriumkloriidi lahus.

Süstimine otse: Kui lahust süstida otse, muudetakse Cyclophosphamide Accord manustamiskõlblikuks minimaalse kontsentratsioonini 20 mg/ml lahjendades, kasutades mõnda järgmistest lahustest.

• 0,9% naatriumkloriidi lahus,
• 0,45% naatriumkloriidi lahus,

• 5% glükoosilahus,
• 5% glükoosilahus ja 0,9% naatriumkloriidi lahus.

Lahjendamiseks ei tohi kasutada steriilset süstevett, sest tekib hüpotooniline lahus ja seda ei tohi otse süstida.

Kõrvaltoimete (nt näo turse, peavalu, ninakinnisus, peanaha põletustunne) vähendamiseks, mis tõenäoliselt sõltuvad manustamiskiirusest, tuleb tsüklofosfamiidi süstida või infundeeruda väga aeglaselt. Infusiooni kestus (vahemikus 30 minutit kuni 2 tundi) peab olema vastavuses infundeeritava kandevedeliku mahu ja tüübiga.

Juhiseid ravimi lahjendamise kohta enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Cyclophosphamide Accordi ei tohi patsientidele määrata järgmistel juhtudel:

• ülitundlikkus tsüklofosfamiidi, selle metaboliitide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• ägedad infektsioonid;
• luuüdi aplaasia või luuüdi depressioon enne ravi;
• kuseteede infektsioonid;
• tsütotoksilisest keemiaravist või kiiritusravist tingitud ägeda kuseteede limaskesta toksilisus;
• uriini väljavoolu takistus;
• imetamine (vt lõik 4.6).

Cyclophosphamide Accordi ei tohi kasutada healoomuliste haiguste raviks, välja arvatud immunosupressioon eluohtlikes olukordades.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

HOIATUSED

Anafülaktilised reaktsioonid, ristuv ülitundlikkus teiste alküülivate ainete suhtes. Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud anafülaktilisi reaktsioone, sealhulgas ka surmaga lõppenud reaktsioone. Teatatud on võimalikust ristuvast ülitundlikkusest teiste alküülivate ainete suhtes.

Müelosupressioon, immunosupressioon ja infektsioonid Ravi tsüklofosfamiidiga võib põhjustada müelosupressiooni (aneemia, leukopeenia, neutropeenia ja trombotsütopeenia) ja immuunreaktsioonide olulise pärssimise, mille tagajärjeks võivad olla rasked, mõnikord surmaga lõppevad infektsioonid, sepsis ja septiline šokk. Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud pneumooniat, samuti erinevaid bakteriaalseid, viiruslikke ja seeninfektsioone ning algloomade ja parasiitide põhjustatud infektsioone.

Latentsed infektsioonid võivad reaktiveeruda. Reaktiveerumist on kirjeldatud bakteriaalsete, viiruslike ja seeninfektsioonide ning algloomade ja parasiitide põhjustatud infektsioonide osas.

Tsüklofosfamiidiga ravi ajal tekkivaid infektsioone, sealhulgas neutropeenilist palavikku, tuleb adekvaatselt ravida. Arsti otsusel võib neutropeenia esinemisel olla teatud juhtudel näidustatud profülaktiline antibakteriaalne ravi. Neutropeenilise palaviku korral tuleb määrata ravi antibiootikumide ja/või antimükootikumidega. Luuüdi funktsiooni raske kahjustuse ja raske immunosupressiooniga

patsientidel tuleb tsüklofosfamiidi kasutada ettevaatusega või tuleb selle kasutamisest loobuda.

Kõigil patsientidel tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida hematoloogilisi näitajaid. Hematoloogilisi näitajaid tuleb kontrollida enne igat manustamist ja regulaarsete ajavahemike tagant ravi ajal. Kui leukotsüütide arv veres langeb alla 3000 raku mikroliitris (rakku/mm3), võib osutuda vajalikuks sagedasem jälgimine. Soovitatav on annuse kohandamine müelosupressiooni tõttu (vt lõik 4.2).

Üldreeglina ei tohi tsüklofosfamiidi manustada patsientidele, kellel leukotsüütide arv veres on alla 2500 raku mikroliitris (rakku/mm3) ja/või trombotsüütide arv on alla 50 000 raku mikroliitris (rakku/mm3).

Koos tsüklofosfamiidi annuste suurenemisega kaasneb tavaliselt ka perifeersete vererakkude ja trombotsüütide arvu oluline vähenemine ning nende taastumisele kuluv aeg.

Leukotsüütide ja trombotsüütide arvu madalaim piir saabub tavaliselt 1…2 ravinädalal. Luuüdi taastub siiski üsna kiiresti ja rakkude arv perifeerses veres normaliseerub üldreeglina ligikaudu 20 päevaga.

Ravi tsüklofosfamiidiga ei ole näidustatud või tuleb see katkestada või tsüklofosfamiidi annust vähendada patsientidel, kellel esineb või kellel tekib ravi ajal raske infektsioon.

Patsientidel, kes on varem saanud ja/või saavad samal ajal muud keemia- ja/või kiiritusravi, võib eeldada raske müelosupressiooni teket.

Urotrakti ja neerude toksilisus Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud hemorraagilist tsüstiiti, püeliiti, uretriiti ja hematuuriat. Samuti võivad tekkida põiehaavandid/nekroos, põie fibroos/kontraktuur ja sekundaarne põievähk. Urotrakti toksilisus võib nõuda ravi katkestamist. On teatatud surmaga lõppenud urotrakti toksilisuse juhtudest. Urotrakti toksilisus võib ilmneda nii tsüklofosfamiidi pika- kui ka lühiajalise kasutamise korral. Hemorraagilisest tsüstiidist on teatatud ka juba pärast ühe tsüklofosfamiidi annuse manustamist. Tsüklofosfamiidi põhjustatud hemorraagilise tsüstiidi tekkeriski võib suurendada varasem või samaaegne kiiritusravi või ravi busulfaaniga. Tsüstiit on enamikul juhtudest esialgu bakteriaalne. Sellele võib järgneda sekundaarne bakteriaalne kolonisatsioon.

Enne ravi alustamist tsüklofosfamiidiga tuleb korrigeerida või välistada kuseteede obstruktsioon (vt lõik 4.3). Ravi ajal tuleb regulaarselt kontrollida uriini sadet, et tuvastada erütrotsüütide esinemine sademes või muud urotrakti või nefrotoksilisusele viitavad nähud. Põietoksilisuse esinemissagedust ja raskusastet saab suurel määral vähendada toimeaine mesna kasutamise ja/või piisava hüdreerimisega, et võimendada diureesi. Tähtis on, et patsiendid tühjendaksid põit regulaarsete ajavahemike tagant. Hematuuria kaob tavaliselt mõne päeva jooksul pärast tsüklofosfamiidi kasutamise lõpetamist, ent võib püsida ka pikema aja vältel. Raske hemorraagilise tsüstiidi esinemisel tuleb ravi tsüklofosfamiidiga tavaliselt katkestada. Tsüklofosfamiidiga ravi on seostatud ka nefrotoksilisusega, näiteks renaalse tubulaarse nekroosiga.

Tsüklofosfamiidi manustamisel on täheldatud organismi üldise veesisalduse suurenemisega seotud hüponatreemiat, ägedat veeintoksikatsiooni ja antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomi (SIADH) meenutavat kliinilist sündroomi. Mõnedel juhtudel on need lõppenud surmaga.

Kardiotoksilisus ja kasutamine südamehaigustega patsientidel Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud müokardiiti ja müoperikardiiti, millega võib kaasneda oluline perikardi efusioon ja südame tamponaad ning mis osadel juhtudel on viinud tõsise, sealhulgas ka surmaga lõppenud südame paispuudulikkuse tekkele. Histopatoloogilisel uurimisel on eelkõige leitud hemorraagilist müokardiiti. Hemorraagilise müokardiidi ja müokardi nekroosi tõttu on sekundaarsena tekkinud ka hemoperikard. Ägedat kardiaalset toksilisust on täheldatud juba tsüklofosfamiidi ühekordsel manustamisel annuses alla 20 mg/kg.

Tsüklofosfamiidi sisaldanud raviskeemide kasutamisel on teatatud supraventrikulaarsetest arütmiatest (sealhulgas kodade virvendus- ja laperdusarütmiast) ning ventrikulaarsetest arütmiatest (sealhulgas

raskest QT intervalli pikenemisest koos ventrikulaarse tahhüarütmiaga) koos muude kardiotoksilisuse nähtudega või ilma nendeta.

Tsüklofosfamiidi kardiotoksilisuse risk suurte tsüklofosfamiidi annuste kasutamisel võib olla suurenenud eakatel patsientidel, patsientidel, kes on varem saanud südame piirkonna kiiritusravi ja/või varasema või samaaegse ravi korral muude kardiotoksiliste ravimitega (vt lõik 4.5).

Eriti ettevaatlik tuleb tsüklofosfamiidi kasutamisel olla patsientidel, kellel esinevad kardiotoksilisuse riskitegurid, ja olemasoleva südamehaigusega patsientide ravimisel.

Pulmonaalne toksilisus Ravi ajal tsüklofosfamiidiga ning pärast ravi on täheldatud pneumoniiti ja pulmonaalset fibroosi. Lisaks sellele on teatatud pulmonaalsest veno-oklusiivsest haigusest ja teistest pulmonaalse toksilisuse avaldumise vormidest. Samuti on täheldatud hingamispuudulikkusele viinud pulmonaalsest toksilisusest. Ehkki tsüklofosfamiidist tingitud pulmonaalse toksilisuse esinemissagedus on väike, on pulmonaalse toksilisusega patsientide prognoos halb. Hilise algusega pneumoniidiga (avaldub enam kui 6 kuud pärast ravi alustamist tsüklofosfamiidiga) kaasneb väga suur suremus. Pneumoniit võib tekkida isegi mitu aastat pärast ravi tsüklofosfamiidiga. Ägedat pulmonaalset toksilisust on täheldatud juba pärast tsüklofosfamiidi ühekordset manustamist.

Sekundaarsed pahaloomulised kasvajad Nagu kõik tsütotoksilised ravimid, nii võib ka tsüklofosfamiid põhjustada sekundaarseid pahaloomulisi kasvajaid ja kasvajaeelseid seisundeid. Tsüklofosfamiidi kasutamisel on oht urotrakti kasvajate ja müelodüsplastiliste seisundite tekkeks, millest osa võib progresseeruda ägeda leukeemiani. Muudeks pahaloomulisteks kasvajateks, mida on täheldatud tsüklofosfamiidi või tsüklofosfamiidi sisaldavate keemiaravi skeemide kasutamisel, on lümfoomid, kilpnäärmevähk ja sarkoomid. Mõnedel juhtudel on sekundaarsed pahaloomulised kasvajad tekkinud mitu aastat pärast ravi lõpetamist tsüklofosfamiidiga. Pahaloomulisest kasvajatest on teatatud ka pärast tsüklofosfamiidi emakasisest (in utero) kasutamist. Hemorraagilise tsüstiidi tekke vältimine ravi ajal tsüklofosfamiidiga aitab põievähi tekkeriski oluliselt vähendada.

Veno-oklusiivne maksahaigus Tsüklofosfamiidiga ravitud patsientidel on teatatud veno-oklusiivsest maksahaigusest. Veno-oklusiivse maksahaiguse oluliseks riskiteguriks on tsütoreduktiivne raviskeem, mida kasutatakse luuüdi siirdamise ettevalmistamiseks ning mis koosneb tsüklofosfamiidi kasutamisest koos kogu keha kiirituse ja busulfaani või muude ravimitega (vt lõik 4.5). Pärast tsütoreduktiivset ravi ilmneb nimetatud sündroom tavaliselt 1…2 nädalat pärast luuüdi siirdamist ning selle sümptomiteks on kehakaalu äkiline tõus, maksa valulik suurenemine, astsiit ja hüperbilirubineemia/ikterus. Siiski on patsientidel, kes on pikema aja vältel saanud ravi tsüklofosfamiidi väikeste annustega, täheldatud ka veno-oklusiivse maksahaiguse järkjärgulist algust. Veno-oklusiivse maksahaiguse tüsistusena võivad tekkida hepatorenaalne sündroom ja hulgiorganpuudulikkus. Tsüklofosfamiidist põhjustatud veno-oklusiivne maksahaigus on mõnedel juhtudel lõppenud surmaga. Veno-oklusiivse maksahaiguse teket soodustavateks riskiteguriteks suureannuselist tsütoreduktiivset ravi saavatel patsientidel on olemasolev maksafunktsiooni häire, varasem kõhupiirkonna kiiritusravi ja madal jõudluse skoor. On teatatud, et veno-oklusiivse maksahaiguse esinemissagedus väheneb, kui busulfaani viimase manustamise ja tsüklofosfamiidi esimese manustamise vahel on vähemalt 24 tundi (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Genotoksilisus Tsüklofosfamiid on genotoksiline ja mutageenne nii somaatilistele rakkudele kui ka mees- ja naissugurakkudele. Seetõttu ei tohi naised ravi ajal tsüklofosfamiidiga rasestuda ja mehed last eostada.

Naised ei tohi rasestuda ravi ajal ja 12 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Mehed ei tohi last eostada vähemalt kuue kuu vältel pärast ravi lõppu tsüklofosfamiidiga.

Loomkatsete andmed on näidanud, et ootsüütide ekspositsioon tsüklofosfamiidile follikulaarse küpsemise faasis võib viia implantatsioonide ja eluvõimeliste tiinuste määra vähenemisele ning suurendada väärarengute tekkeriski. Selle toimega tuleb arvestada kunstliku viljastamise või rasestumise plaanimisel pärast ravi lõpetamist tsüklofosfamiidiga. Ootsüütide follikulaarse küpsemise faasi täpne kestus inimesel ei ole teada, aga see võib olla pikem kui 12 kuud. Seksuaalselt aktiivsed naised ja mehed peavad nimetatud perioodi vältel kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid (vt ka lõik 4.6).

Toime fertiilsusele Tsüklofosfamiid mõjutab oogeneesi ja spermatogeneesi. Tsüklofosfamiid võib nii meestel kui ka naistel põhjustada viljatust. Tsüklofosfamiidi ravi saavatel meestel soovitatakse kaaluda enne ravi alustamist sperma säilitamist (vt lõik 4.6).

Haavade paranemise halvenemine Tsüklofosfamiid võib takistada haavade normaalset paranemist.

ETTEVAATUSABINÕUD

Juuste väljalangemine Tsüklofosfamiidi kasutamisel on teatatud juuste väljalangemisest, eelkõige suuremate annuste korral. Juuste väljalangemine võib progresseeruda kiilaspäisuseni. Juuksed kasvavad enamasti tagasi pärast ravi lõppu või juba ravi ajal, ehkki need võivad olla erineva paksuse või värvusega.

Iiveldus ja oksendamine Tsüklofosfamiidi manustamine võib põhjustada iiveldust ja oksendamist. Tsüklofosfamiidi kasutamisel tuleb kaaluda antiemeetikumide kasutamist iivelduse ja oksendamise profülaktikaks või leevendamiseks kaasaegsete ravijuhendite kohaselt. Alkoholi tarvitamine võib tsüklofosfamiidi põhjustatud oksendamist ja iiveldust süvendada.

Stomatiit Tsüklofosfamiidi manustamine võib põhjustada stomatiiti (suulimaskesta mukosiit). Tsüklofosfamiidi kasutamisel tuleb kaaluda kaasaegsetes ravijuhistes soovitatavaid meetmeid stomatiidi profülaktikaks ja leevendamiseks.

Paravenoosne manustamine Tsüklofosfamiidil on tsütostaatiline toime alles pärast selle aktiveerimist maksas. Seetõttu on koekahjustuste tekkevõimalus juhusliku paravenoosse manustamise korral väike. Tsüklofosfamiidi juhusliku paravenoosse manustamise korral tuleb infusioon kohe katkestada ja ekstravaskulaarsele sattunud tsüklofosfamiidi lahus niipalju kui võimalik kanüüli kaudu tagasi aspireerida. Vajaduse korral tuleb võtta muid vajalikke meetmeid. Seejärel tuleb ala loputada füsioloogilise soolalahusega ja mitte kasutada sama kohta käel või jalal. Kasutamine neerukahjustusega patsientidel Neerukahjustusega patsientidel, eriti aga raske neerukahjustusega patsientidel võib vähenenud renaalse ekskretsiooni tõttu suureneda tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide plasmakontsentratsioon. See võib põhjustada toksiliste toimete tugevnemist, mistõttu tuleb seda arvestada annuse valikul neerukahjustusega patsientidele (vt ka lõik 4.2).

Kasutamine maksakahjustusega patsientidel Tõsise maksakahjustuse korral võib tsüklofosfamiidi aktiveerimine maksas olla vähenenud. See võib vähendada Cyclophosphamide Accordi ravi tõhusust ning seda tuleb arvestada tsüklofosfamiidi annuse valikul ja patsiendi ravivastuse tõlgendamisel valitud annusele (vt lõik 4.2). Tsüklofosfamiidi porfürogeense toime tõttu tuleb ägeda porfüüriaga patsiente ravida ettevaatusega.

Kasutamine eemaldatud neerupealistega patsientidel Eemaldatud neerupealistega patsientidel võib olla vajalik suurendada kortikosteroidi asendusravi annust, kui nad puutuvad kokku tsütostaatilisest ravist, sealhulgas tsüklofosfamiidi kasutamisest tingitud toksilise stressiga.

Kasutamine diabeetikutel Ettevaatusega tuleb kasutada ka diabeediga patsientidel, sest tsüklofosfamiidil võib esineda koostoimet inuliini ja teiste hüpoglükeemiliste ainetega (vt lõik 4.5).

Kasutamine patsientidel, kellele on hiljuti teostatud kirurgiline protseduur Üldiselt ei tohi tsütostaatikume (mille hulka kuulub ka tsüklofosfamiid) manustada patsientidele, kellele tehti kirurgiline protseduur vähem kui 10 päeva tagasi.

Ravimi maksimaalse annuse 60 mg/kg manustamisel täiskasvanule kehakaaluga 70 kg tulemusel on etanooli plasmakontsentratsioon 186 mg/kg, mis võib põhjustada veres alkoholi kontsentratsiooni suurenemist ligikaudu 31 mg 100 ml-s. Täiskasvanul, kes on joonud klaasi veini või 500 ml õlut, on veres alkoholi kontsentratsioon tõenäoliselt ligikaudu 50 mg 100 ml-s.

Koosmanustamine ravimitega, mis sisaldavad nt propüleenglükooli või etanooli, võib põhjustada etanooli kuhjumist ja kõrvaltoimete teket, eriti aeglase ja ebaküpse ainevahetusega väikelastel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tsüklofosfamiid on inaktiivne, kuid metoboliseerub maksas kaheks aktiivseks metaboliidiks peamiselt indutseerijate CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 ja 3A4 kaudu.

Kui tsüklofosfamiidiga ravi ajal või selle järel plaanitakse kasutada muid ravimeid või raviviise, mis võivad oma farmakodünaamilise või farmakokineetilise koostoime tõttu suurendada toksiliste toimete raskusastet või nende tekke tõenäosust, tuleb igal üksikul juhul kaaluda sellest oodatavat kasu ja sellega seotud võimalike riskide vahekorda.

Eelpool nimetatud kombinatsioonravi saavaid patsiente tuleb toksilisuse nähtude suhtes hoolikalt jälgida, et vajaduse korral rakendada sobivaid ravimeetmeid. Patsiente, keda ravitakse samal ajal koos tsüklofosfamiidiga tsüklofosfamiidi aktiveerimist vähendavate ainetega, tuleb jälgida võimaliku terapeutilise toime vähenemise suhtes ja vajaduse korral kohandada tsüklofosfamiidi annust.

Koostoimed, mis mõjutavad tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide farmakokineetikat

• Tsüklofosfamiidi aktiveerimise vähenemine maksas võib vähendada tsüklofosfamiidravi tõhusust. Ained, mis pidurdavad tsüklofosfamiidi aktiveerimist on:
• aprepitant;
• bupropioon;
• busulfaan: patsientidel, kellele on manustatud vähem kui 24 tundi pärast busulfaani suurte annuste manustamist suures annuses tsüklofosfamiidi, on täheldatud tsüklofosfamiidi kliirensi vähenemist ja poolväärtusaja pikenemist. Samaaegsel manustamisel on teatatud veno-oklusiivse maksahaiguse ja mukosiidi esinemissageduse suurenemisest (vt lõigud 4.2 ja 4.4);
• tsiprofloksatsiin: tsiprofloksatsiini manustamisel enne ravi tsüklofosfamiidiga (antud raviskeemi kasutatakse enne luuüdi siirdamist) on täheldatud patsiendi põhihaiguse retsidiveerumist;
• klooramfenikool;
• asooli tüüpi antimükootikumid (flukonasool, itrakonasool): asooli tüüpi antimükootikumid pärsivad teadaolevalt tsütokroom P450 ensüüme. Kombinatsioonis itrakonasooliga on teatatud tsüklofosfamiidi toksiliste laguproduktide suurenenud kogust;
• CYP2B6 ja CYP3A4 inhibiitorid (nevirapiin, ritonaviir): koosmanustamine võib vähendada tsüklofosfamiidi efektiivsust;
• prasugreel;
• sulfoonamiidid, nt sulfadiasiin, sulfametoksasool ja sulfapüridiin;
• tiotepa: suureannuseliste keemiaraviskeemide kasutamisel on täheldatud tsüklofosfamiidi bioaktivatsiooni olulist pärssimist, kui tiotepat manustati üks tund enne tsüklofosfamiidi:
• ondasetroon: ondansetrooni ja tsüklofosfamiidi suurte annuste vahel on täheldatud farmakokineetilist koostoimet, mille väljenduseks on tsüklofosfamiidi aja-

kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) vähenemine;

• greip (puuvili või mahl), rifampitsiin, naistepuna: koosmanustamine CYP3A4 inhibiitorite või indutseerijatega võib vähendada tsüklofosfamiidi efektiivsust või toksilisust.

• Tsüklofosfamiidi tsütotoksiliste metaboliitide sisaldus võib suureneda järgmiste ravimite samaaegse kasutamise korral:
• allopurinool: teatati luuüdi supressiooni suurenemist;
• asatiopriin: suurenenud risk hepatotoksilisuse tekkeks (maksanekroos);
• kloraalhüdraat;
• tsimetidiin;
• disulfiraam;
• glütseraldehüüd;
• inimese maksa mikrosomaalsete ensüümide (näiteks tsütokroom P450 ensüümid) indutseerijad: ravimite ja ainete varasema või samaaegse kasutamise korral, mis teadaolevalt indutseerivad maksa mikrosomaalseid ensüüme (näiteks rifampiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin, naistepuna ja kortikosteroidid) tuleb arvestada hepaatiliste ja ekstrahepaatiliste mikrosomaalsete ensüümide induktsiooni võimalusega;
• proteaasi inhibiitorid: proteaasi inhibiitorite samaaegne kasutamine koos tsüklofosfamiidiga võib suurendada tsütotoksiliste metaboliitide sisaldust. Proteaasi inhibiitorit sisaldanud raviskeemi kasutamisel lisaks tsüklofosfamiidist, doksorubitsiinist ja etoposiidist koosnevale raviskeemile (CDE) täheldati infektsioonide ning neutropeenia suuremat esinemissagedust kui mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori (NNRTI) kasutamisel põhineva raviskeemi korral;
• dabrafeniib.

Farmakodünaamilised koostoimed ja teadmata mehhanismiga koostoimed, mis võivad mõjutada tsüklofosfamiidi kasutamist Tsüklofosfamiidi samaaegne või järjestikune kasutamine teiste sarnase toksilisuse profiiliga ainetega võib esile kutsuda kombineeritud (suuremad) toksilised toimed.

• Hematoloogiline toksilisus ja/või immunosupressioon võivad suureneda tsüklofosfamiidi kasutamisel koos järgmiste ravimitega:
• AKE inhibiitorid: AKE inhibiitorid võivad põhjustada leukopeeniat;
• natalizumab;
• paklitakseel: tsüklofosfamiidi manustamisel pärast paklitakseeli infusiooni on täheldatud hematoloogilise toksilisuse suurenemisest;
• tiasiiddiureetikumid (nt hüdroklorotiasiid): teatati luuüdi supressiooni suurenemisest;
• zidovudiin;
• klosapiin.
• Kardiotoksilisus võib suureneda tsüklofosfamiidi kasutamisel koos:
• antratsükliinidega;
• mitomütsiiniga;
• tsütarabiiniga;
• pentostatiiniga;
• südamepiirkonna kiiritusravi või kogu keha kiiritamisega koos tsüklofosfamiidi suurte annuste korral;
• trastuzumabiga.

• Suurenenud pulmonaalne toksilisus võib tuleneda tsüklofosfamiidi kombineeritud toimest järgmiste ainetega:
• amiodaroon;
• G-CSF (granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor) ja GM-CSF (granulotsüütide ja makrofaagide kolooniat stimuleeriv faktor): patsientidel, kes on saanud tsüklofosfamiidi hõlmanud tsütotoksilist keemiaravi koos G-CSF-i või GM-CSF-iga, on leitud suurem pulmonaalse toksilisuse risk.

• Suurenenud nefrotoksilisus võib tuleneda tsüklofosfamiidi samaaegsest kasutamisest koos:

• amfoteritsiin B-ga;
• indometatsiiniga: tsüklofosfamiidi ja indometatsiini samaaegsel kasutamisel on teatatud ägedast vee intoksikatsioonist.

Teised koostoimed

• Alkohol

Pahaloomuliste kasvajatega katseloomadel täheldati tsüklofosfamiidi väikeste suukaudsete annuste manustamisel koos etanooliga kasvajavastase toime vähenemist. Mõnedel patsientidel võib alkohol suurendada tsüklofosfamiidi esilekutsutud oksendamist ja iiveldust.

• Etanertsept

Wegeneri granulomatoosiga patsientidel täheldati etanertsepti lisamisel standardsele tsüklofosfamiidi sisaldavale raviskeemile tihkete mitte-nahatuumorite esinemissageduse suurenemist.

• Metronidasool

Tsüklofosfamiidi ja metronidasooli korraga kasutanud patsiendil on teatatud ägedast entsefalopaatiast. Selle koostoime põhjuslik seos ei ole selge. Katseloomadel läbi viidud uuringus täheldati metronidasooli ja tsüklofosfamiidi samaaegsel manustamisel tsüklofosfamiidi toksilisuse suurenemist.

• Tamoksifeen

Tamoksifeeni ja keemiaravi samaaegsel kasutamisel suureneb trombembooliliste tüsistuste risk.

Koostoimed, mis mõjutavad teiste ravimite farmakokineetikat ja/või toimet

• Bupropioon

Tsüklofosfamiidi metabolism CYP2B6 vahendusel võib pärssida bupropiooni metaboliseerumist.

• Kumariinid

Varfariini ja tsüklofosfamiidi saanud patsientidel on teatatud nii varfariini toime tugevnemisest kui ka vähenemisest.

• Tsüklosporiin

Tsüklosporiini ja tsüklofosfamiidi kombinatsiooni saanud patsientidel on täheldatud seerumi tsüklosporiini väiksemaid kontsentratsioone kui ainult tsüklosporiini saanud patsientidel. Antud koostoime tõttu võib suureneda siirik-peremehe-vastu reaktsiooni esinemissagedus.

• Depolariseeriva toimega lihasrelaksandid

Ravi tsüklofosfamiidiga kutsub esile ensüüm koliini esteraasi aktiivsuse väljendunud ja pikaajalise inhibeerimise. Depolariseeriva toimega lihasrelaksantide (näiteks suktsinüülkoliin, suksametoonium) samaaegsel kasutamisel võib tekkida pikka aega kestev apnoe. Anestesioloogi tuleb hoiatada, kui patsient on 10 päeva vältel enne üldanesteesiat saanud ravi tsüklofosfamiidiga.

• Digoksiin, beeta-atsetüüldigoksiin

On leitud, et tsütotoksiline ravi vähendab digoksiini ja beeta-atsetüüldigoksiini tablettide imendumist seedetraktist.

• Vaktsiinid

Tsüklosporiini immunosupressiivse toime tõttu võib väheneda organismi reageerimine vaktsineerimisele. Elusvaktsiinide kasutamisel võib tekkida vaktsiini põhjustatud infektsioon.

• Verapamiil

Tsütotoksilise ravi korral on täheldatud suukaudselt manustatud verapamiili imendumise vähenemist.

• Sulfonüüluurea derivaadid

Tsüklofosfamiidi ja sulfonüüluurea derivaatide koosmanustamisel võib veresuhkru sisaldus langeda.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Tüdrukutel, keda on tsüklofosfamiidiga ravitud enne puberteediikka jõudmist, arenevad sekundaarsed sootunnused tavaliselt normaalselt ja neil on regulaarsed menstruatsioonid.

Tüdrukud, keda on tsüklofosfamiidiga ravitud enne puberteediikka jõudmist, on hiljem rasestunud.

Tsüklofosfamiidiga ravitud tütarlastel, kellel on pärast ravi lõppu säilinud munasarjade funktsioon, on suurem risk enneaegse menopausi tekkeks (menstruatsioonide lõppemine enne 40. eluaastat).

Rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel Naised ei tohi rasestuda ravi ajal ja 12 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Mehed ei tohi ravi ajal ja kuue kuu jooksul pärast ravi lõpetamist last eostada.

Seksuaalselt aktiivsed naised ja mehed peavad ravi perioodidel kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid.

Rasedus Tsüklofosfamiid kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Lastel, kes on sündinud raseduse esimesel trimestril tsüklofosfamiidiga ravitud emadel, on täheldatud väärarenguid. Loomkatsed on näidanud teratogeensust ja teisi reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Arvestades inimeste juhtumeid, loomkatseid ja tsüklofosfamiidi toimemehhanismi, siis selle kasutamist raseduse ajal, eriti esimesel trimestril, ei soovitata. Igal üksikjuhul tuleb kaaluda ravi võimalikku kasu/riski suhet lootele.

Imetamine Tsüklofosfamiid eritub rinnapiima. Lastel, keda on rinnaga toitnud tsüklofosfamiidiga ravi saav ema, on täheldatud neutropeeniat, trombotsütopeeniat, hemoglobiinisisalduse vähenemist ja kõhulahtisust. Ravi ajal tsüklofosfamiidiga ei tohi last imetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Tsüklofosfamiid mõjutab oogeneesi ja spermatogeneesi. Võib nii meestel kui ka naistel põhjustada viljatust. Naistel võib tsüklofosfamiid põhjustada mööduvat või püsivat amenorröad. Poistel, keda on tsüklofosfamiidiga ravitud enne puberteediikka jõudmist, võib tekkida oligospermia või azoospermia. Tsüklofosfamiidiga ravitud meestel võib tekkida oligospermia või azoospermia. Mehi tuleb enne ravi tsüklofosfamiidiga teavitada elujõuliste spermatosoidide säilitamise võimalustest.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tsüklofosfamiidiga ravi saavatel patsientidel võivad tekkida kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada nende autojuhtimise või masinatega töötamise võimet (näiteks uimasus, ähmane nägemine, nägemise halvenemine). Otsus, kas patsient võib autot juhtida või masinatega töötada, tuleb arstil langetada igal üksikul juhul eraldi.

4.8 Kõrvaltoimed

Allpool toodud kõrvaltoimete esinemissageduse loetelus on kliinilistes uuringutes täheldatud ja turuletulekujärgsete kõrvaltoime teatiste abil registreeritud kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud järgmiste esinemissageduse kriteeriumite järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: infektsioonid Aeg-ajalt: pneumoonia, sepsis1

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Harv: äge leukeemia3, müelodüsplastiline sündroom, sekundaarsed kasvajad, kusepõievähk, kusitivähk Väga harv: tuumori lüüsi sündroom Teadmata: mitte-Hodgkini lümfoom, sarkoom, neerurakk-kartsinoom, neeruvaagnavähk, kilpnäärmevähk

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage: müelosupressioon4, leukopeenia, neutropeenia Sage: febriilne neutropeenia Aeg-ajalt: trombotsütopeenia, aneemia Väga harv: dissemineerunud intravaskulaarne, hemolüütilis-ureemiline sündroom Teadmata: agranulotsütoos, lümfopeenia, hemoglobiinisisalduse vähenemine

Immuunsüsteemi häired Väga sage: immunosupressioon Aeg-ajalt: anafülaktiline/anafülaktoidne reaktsioon, ülitundlikkusreaktsioon Väga harv: anafülaktiline šokk

Endoriinsüsteemi häired Harv: antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH) Teadmata äge veemürgistus

Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt: anoreksia Harv: dehüdratsioon Väga harv: hüponatreemia Teadmata: vere glükoosisisalduse suurenemine, vere glükoosisisalduse vähenemine

Psühhiaatrilised häired Väga harv: segasusseisund

Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt: perifeerne neuropaatia, polüneuropaatia, neuralgia Harv: krambid, pearinglus Väga harv: düsgeuusia, hüpogeuusia, paresteesia Teadmata: neurotoksilisus5, mööduv tagumine leukoentsefalopaatiline sündroom6, entsefalopaatia Silma kahjustused Harv: ähmane nägemine Väga harv: nägemishäire, konjunktiviit, silmade turse7 Teadmata: suurenenud pisaravool

Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt: kurtus Teadamata: tinnitus

Südame häired Aeg-ajalt: südamepuudulikkus8, kardiomüopaatia, müokardiit, tahhükardia Harv: ventrikulaarne arütmia, supraventrikulaarne arütmia Väga harv: ventrikulaarne virvendus, stenokardis, müokardiinfarkt, perikardiit, kodade virvendus, südameseiskumine Teadmata: ventrikulaarne tahhükardia, kardiogeenne šokk, perikardi efusioon, bradükardia, QT aja pikenemine elektrokardiogrammis

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: õhetus

Harv: verejooks Väga harv: trombemboolia, hüpertensioon, hüpotensioon, Teadmata: kopsuveresoonte emboolia, venoosne tromboos, vaskuliit, perifeerne isheemia

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired 8,9 Väga harv: ägeda respiratoorse distressi sündroom, krooniline interstitsiaalne kopsufibroos, kopsuturse, bronhospasm, düspnoe, hüpoksia, köha Teadmata: pulmonaalne veno-oklusiivne haigus, allergiline alveoliit, pneumoniit, ninakinnisus, orofarüngeaalne valu, rinorröa, aevastamine, oblitereeriv bronhioliit, pleuraefusioon

Seedetrakti häired Sage: limaskesta põletik Väga harv: hemorraagiline enterokoliit, äge pankreatiit, astsiit, stomatiit, kõhulahtisus, oksendamine, kõhukinnisus, iiveldus Teadmata: seedetrakti verejooks, tsetiit, koliit, enteriit, kõhuvalu, kõrvasüljenäärmete põletik

Maksa ja sapiteede häired Sage: maksafunktsiooni häired Harv: hepatiit Väga harv: veno-oklusiivne maksahaigus, hepatomegaalia, kollatõbi Teadmata: kolestaatiline hepatiit, hepatoksilisus10

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: juuste väljalangemine11 Harv: lööve, dermatiit, küünte värvuse muutus, naha värvuse muutus12 Väga harv: Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermise nekrolüüs, punetus kiirituspiirkonnas, pruritus (sealhulgas põletikune sügelemine), toksiline dermatiit Teadmata: multiformne erüteem, palmaarse-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom (käe-jala sündroom), urtikaaria, erüteem, näoturse, hüperhidroos

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga harv: rabdomüolüüs, lihaskrambid Teadmata: skleroderma, lihasspasmid, müalgia, artralgia

Neerude ja kuseteede häired Väga sage: tsüstiit, mikrohematuuria Sage: hemorraagiline tsüstiit, makrohematuuria Väga harv: suburetraalne verejooks, põieseina turse, põie fibroos ja skleroos, neerukahjustus, vere kreatiniinisisalduse suurenemine, neerutuubulite nekroos, haavandiline tsüstiit Teadmata: neerutuubulite häire, toksiline nefropaatia, hemorraagiline ureteriit, põie kontraktuur, nefrogeenne magediabeet, atüüpilised kusepõie epiteeli rakud, vere jääklammastiku sisalduse suurenemine Rasedus, sünnitusjärgsed ja perinataalsed seisundid Teadmata: enneaegne sünnitus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage: spermatogeneesi häirumine Aeg-ajalt: ovulatsioonihäire (harva pöördumatu) Harv: amenorröa13, azoospermia/aspermia13, oligospermia13 Teadmata: viljatus, munasarjade puudulikkus, oligomenorröa, testise atroofia

Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired Teadmata: intrauteriinne surm, loote väärareng, loote kasvu pidurdumine, loote toksilisus, kantserogeenne toime järglastele

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: palavik Sage: külmavärinad, asteenia, halb enesetunne Harv: valu rindkeres Väga harv: peavalu, valu, hulgiorganpuudulikkus, süste/infusioonikoha reaktsioonid (tromboos, nekroos, flebiit, põletik, valu, turse, punetus) Teadmata ödeem, gripilaadne haigus

Uuringud Aeg-ajalt: vere laktaatdehüdrogenaasi sisalduse suurenemine, C-reaktiivse valgu sisalduse suurenemine, EKG muutused, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) vähenemine, naissuguhormoonide taseme langus Väga harv: kehakaalu tõus Teadmata: vere östrogeeni taseme langus, vere gonadotropiini taseme tõus

1 Suurenenud kopsupõletike risk ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppevad), muud bakteriaalsed, seen- , viirus-, algloomade ja parasiitide nakkused; varjatud infektsioonide, sealhulgas viirusliku hepatiidi, tuberkuloosi taasaktiveerimine, JC viirus progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatiaga (sealhulgas surmaga lõppevad), pneumocystis jiroveci, herpes zoster, strongyloides, sepsis ja septiline šokk (sealhulgas surmaga lõppenud). 2 sealhulgas surmaga lõppenud. 3 sealhulgas äge müeloidleukeemia, äge promüelotsüütiline leukeemia. 4 avaldub luuüdi puudulikkusena, pantsütopeenia, neutropeenia, agranulotsütoosi, granulotsütopeenia, trombotsütopeenia (komplitseeritud verejooksuga), leukeemia, aneemiana. 5 avaldub müelopaatia, perifeerse neuropaatia, polüneuropaatia, neuralgia, düsesteesia, hüpoesteesia, paresteesia, treemori, düsgeusia, hüpogeusia, parosmiana. 6 avaldub peavaluna, vaimse funktsiooni muutumisega, krambihoogudena ja ebanormaalses nägemises hägususest kuni nägemise kadumiseni. 7 täheldatakse seoses allergilise reaktsiooniga. 8 sealhulgas surmaga lõppenud. 9 kuigi tsüklofosfamiidiga seotud kopsutoksilisuse esinemissagedus on väike, on haige patsiendi prognoos halb. 10 maksapuudulikkus, hepaatiline entsefalopaatia, astsiit, hepatomegaalia, ikterus, bilirubiini sisalduse tõus veres, maksaensüümide aktiivsuse tõus (ASAT, ALAT, ALP, gamma-GT). 11 võib tekkida kiilaspäisus. 12 peopesades ja kontsades. 13 püsiv. Märkus: Teatud tüsistused, nagu trombemboolia, dissemineerunud intravaskulaarne hüübimine ja hemolüütiline ureemline sündroom, võivad ilmneda kaasuvate haiguste tagajärjel, kuid nende tüsistuste esinemissagedus võib suureneda Cyclophosphamide Accordi keemiaravi tõttu.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

• Üleannustamine võib endaga kaasa tuua selliseid tõsiseid annusest sõltuvaid toksilisuse ilminguid nagu müelosupressioon, urotrakti toksilisus, kardiotoksilisus (sh südamepuudulikkus), veno-oklusiivne maksahaigus ja stomatiit (vt lõik 4.4).
• Patsiente, kes on saanud tsüklofosfamiidi üleannuse, tuleb hoolikalt jälgida toksilisuse, eelkõige hematoloogilise toksilisuse nähtude tekkimise suhtes.
• Spetsiifilist antidooti tsüklofosfamiidile ei ole teada.
• Tsüklofosfamiid ja selle metaboliidid on dialüüsitavad. Seetõttu on tsüklofosfamiidi tahtliku või juhusliku üleannustamise või intoksikatsiooni korral näidustatud kohene dialüüsravi.

• Üleannustamise ravi on toetav ning hõlmab vajaduse korral kaasneva infektsiooni, müelosupressiooni või muu toksilisuse ravi.
• Tsüklofosfamiidi üleannustamisest tingitud urotrakti toksilisuse ärahoidmisel või leevendamisel võib olla abi tsüstiidi profülaktikast mesnaga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ja immunomoduleerivad ained. Kasvajavastased ained. Alküülivad ained. Lämmastikipriidi analoogid, ATC kood: L01AA01.

Tsüklofosfamiidil on tsütostaatiline toime paljude kasvaja tüüpide suhtes. Tsüklofosfamiid seondub tõenäoliselt rakutsükli 2- või G2-faasiga.

Tuleb veel tõestada, kas tsütostaatiline toime sõltub täielikult DNA alküülimisest või muudest mehhanismidest, nagu näiteks kromatiini transformatsiooni protsesside pärssimisest või DNA polümeraaside pärssimisest. Metaboliidil akroleiinil puudub kasvajavastane toime, kuid see põhjustab kahjulikku urotoksilist toimet.

Tsüklofosfamiidi immunosupressiivne toime põhineb asjaolul, et tsüklofosfamiidil on inhibeeriv toime B- rakkudele, CD4 + T-rakkudele ja vähemal määral CD8 + T-rakkudele. Lisaks eeldatakse, et tsüklofosfamiidil on inhibeeriv toime IgG2 klassi antikehi reguleerivale supressorile. Ristresistentsus, eriti struktuurselt seotud tsütotoksiliste ainetega, nt ifosfamiidi ja teisi alküülivaid aineid, ei saa välistada.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tsüklofosfamiidi manustatakse inaktiivse eelravimina, mis aktiveeritakse maksas.

Imendumine Tsüklofosfamiid imendub parenteraalselt kiiresti ja peaaegu täielikult.

Jaotumine Vähem kui 20% tsüklofosfamiidist seondub plasmavalkudega. Tsüklofosfamiidi metaboliitide seondumine valkudega on suurem, kuid jääb alla 70%. Pole teada, kuidas aktiivsed metaboliidid seonduvad valkudega. Tsüklofosfamiid jaotub tserebrospinaalvedelikku ja rinnapiima. Tsüklofosfamiid ja metaboliidid võivad läbida platsenta. Metabolism Tsüklofosfamiidi poolväärtusaeg plasmas on täiskasvanutel ja lastel ligikaudu 4…8 tundi. Aktiivsete metaboliitide poolväärtusaeg plasmas ei ole teada.

Pärast suurte annuste intravenoosset manustamist allogeense luuüdi siirdamisel, puhta tsüklofosfamiidi plasmakontsentratsioon järgib lineaarset esimese järgu kineetikat. Võrreldes tavapärase tsüklofosfamiidraviga suureneb inaktiivsete metaboliitide arv, mis näitab aktiveerivate ensüümsüsteemide küllastumist, kuid mitte ainevahetusetappe, mis viivad inaktiivsete metaboliitideni. Suurte annustega tsüklofosfamiidravi käigus mitme päeva jooksul vähenevad algühendid plasmakontsentratsiooni-aja kõvera all olevad alad, mis on tõenäoliselt tingitud mikrosomaalse metabolismi aktiivsuse automaatsest indutseerimisest.

Tsüklofosfamiid ja selle metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Äge toksilisus Tsüklofosfamiidi äge toksilisus on suhteliselt madal. Seda näitasid uuringud hiirte, merisigade, küülikute ja

koertega.

Krooniline toksilisus Toksiliste annuste pidev manustamine põhjustas maksakahjustusi, mis avaldasid rasvade degeneratsioonina, millele järgnes nekroos. Ei mõjutanud soole limaskesta. Hepatotoksiline toime oli küülikul 100 mg/kg ja koeral 10 mg/kg.

Mutageensus ja kantserogeensus Tsüklofosfamiidi mutageenset toimet on tõestatud erinevate in vitro ja in vivo testidega. Inimestel on täheldatud ka kromosoom hälbeid pärast tsüklofosfamiidi manustamist. Tsüklofosfamiidi kantserogeenset toimet on tõestatud loomkatsetes rottide ja hiirtega.

Teratogeensus Tsüklofosfamiidi teratogeenset toimet on tõestatud erinevatel loomadel (hiired, rotid, küülikud, reesusmakaak ja koerad). Tsüklofosfamiid võib põhjustada luustiku, kudede ja muid väärarenguid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Propüleenglükool (E1520) Makrogool Monotioglütserool Veevaba etanool

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 18 kuud

Pärast avamist: Pärast avamist hoida osaliselt kasutatud mitmeannuselist viaali originaalpakendis temperatuuril 2 °C...8 °C kuni 28 päeva. Hävitada kasutamata osa 28 päeva pärast. Pärast lahjendamist: Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 7 päeva jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C (valguse eest kaitstult) ja 24 tunni jooksul temperatuuril 20 °C...25 °C (tavaline ruumivalgus), kasutades alaõigus 4.2 märgitud lahuseid.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. .

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Säilitamistingimused pärast esmakordset avamist või lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2 ml läbipaistev torukujuline I tüüpi värvitust klaasist viaal klorobutüülkummist punnkorgi ja eemaldatava

sinise kattega, mis sisaldab 1 ml kontsentraati.

5 ml läbipaistev torukujuline I tüüpi värvitust klaasist viaal klorobutüülkummist punnkorgi ja eemaldatava kollase kattega, mis sisaldab 2,5 ml kontsentraati.

5 ml läbipaistev torukujuline I tüüpi värvitust klaasist viaal klorobutüülkummist punnkorgi ja eemaldatava sinise kattega, mis sisaldab 5 ml kontsentraati.

10 ml läbipaistev torukujuline I tüüpi värvitust klaasist viaal klorobutüülkummist punnkorgi ja eemaldatava sinise kattega, mis sisaldab 10 ml kontsentraati.

Pakendis 1 viaal. Pakendis 5 viaali. Pakendis 6 viaali. Pakendis 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks/käsitlemiseks

Käsitlemine Tsüklofosfamiid on tsütotoksiline. Cyclophosphamide Accordi ettevalmistamisel ja käsitlemisel tuleb alati järgida kehtivaid tsütotoksiliste ainete käsitlemise juhiseid. Ravimit ei tohi käsitleda rasedad või rinnaga toitvad naised.

Cyclophosphamide Accord on steriilne läbipaistev värvitu lahjendamiseks valmis lahus kontsentratsiooniga 200 mg/ml tsüklofosfamiidi.

Tsüklofosfamiidi süste Tugevus Viaal 200 mg/1 ml 2 ml viaal 500 mg/2,5 ml 5 ml viaal 1000 mg/5 ml 5 ml viaal 2000 mg/10 ml 10 ml viaal

Lahjendamise juhised: 1. Intravenoosseks manustamiseks mõeldud Cyclophosphamide Accordi lahjendamisel järgige aseptilist tehnikat. 2. Sobiv kogus Cyclophosphamide Accordi lahust tuleb lahjendada lõigus 4.2 loetletud lahjenditega minimaalse kontsentratsioonini 2 mg/ml (intravenoosse infusiooni korral) või 20 mg/ml (otse intravenoosse süstimise korral). 3. Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja värvimuutuste suhtes. Kui märkate tahkeid osakesi, ärge manustage. 4. Tühjad viaalid või materjalid (süstlad, nõelad jne), mida on kasutatud lahjendamiseks ja manustamiseks, tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 Utrecht 3526KV Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1157124

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.07.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2024