RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cyclophosphamide Accord 200 mg/ml süste-/infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml kontsentraati sisaldab tsüklofosfamiidmonohüdraati, mis vastab 200 mg tsüklofosfamiidile. Üks viaal 1 ml kontsentraadiga sisaldab tsüklofosfamiidmonohüdraati, mis vastab 200 mg tsüklofosfamiidile. Üks viaal 2,5 ml kontsentraadiga sisaldab tsüklofosfamiidmonohüdraati, mis vastab 500 mg tsüklofosfamiidile. Üks viaal 5 ml kontsentraadiga sisaldab tsüklofosfamiidmonohüdraati, mis vastab 1000 mg tsüklofosfamiidile. Üks viaal 10 ml kontsentraadiga sisaldab tsüklofosfamiidmonohüdraati, mis vastab 2000 mg tsüklofosfamiidile.

INN. Cyclophosphamidum

Teadaolevat toimet omavad abiained 1 ml kontsentraati sisaldab 34 mg propüleenglükooli (E1520) ja 620 mg etanooli (alkoholi).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Selge, värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tsüklofosfamiidi kasutatakse keemiaravis koos teiste ravimitega või üksi järgmistel näidustustel:

• krooniline lümfotsüütleukeemia;
• äge lümfotsüütleukeemia);
• luuüdi siirdamine, ägeda lümfotsüütleukeemia, kroonilise müeloidleukeemia ja ägeda müeloidleukeemia ravi koos kogu keha kiiritamisega või kombinatsioonis busulfaaniga;
• Hodgkini tõbi, mitte-Hodgkini lümfoom ja hulgimüeloom;

• metastaatiline munasarja ja rinnanäärme kartsinoom;
• rinnanäärme kartsinoomi adjuvantravi;
• Ewingi sarkoom;
• väikerakk-kopsuvähk;
• kaugelearenenud või metastaatiline neuroblastoom;
• eluohtlikud autoimmuunhaigused: luupusnefriidi ja Wegeneri granulomatoosi rasked progresseeruvad vormid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Cyclophosphamide Accordi tohivad kasutada ainult pahaloomuliste kasvajate keemiaravis kogenud arstid.

Cyclophosphamide Accordi tohib manustada ainult siis, kui on olemas tingimused kliiniliste, biokeemiliste ja hematoloogiliste näitajate regulaarseks jälgimiseks enne manustamist, manustamise ajal ja pärast manustamist ning onkoloogiaspetsialisti järelevalve all.

Annustamine Annustamine peab olema individuaalne. Annused ja ravi kestus ja/või manustamissagedus sõltuvad näidustusest, kombinatsioonravi skeemist, patsiendi üldisest tervislikust seisundist ja elundite funktsioneerimisest, ning laboratoorsete uuringute (eelkõige vererakkude monitoorimine) tulemustest.

Tsüklofosfamiidi kasutamisel koos teiste tsütostaatiliste ravimitega, millel on sarnane toksilisuse profiil, võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine või annustamisvaheliste intervallide pikendamine.

Vereloomet stimuleerivate ainete (kolooniat stimuleerivad tegurid ja erütropoeesi stimuleerivad ained) kasutamist võib kaaluda müelosupressiivsete komplikatsioonide riski vähendamiseks ja/või kavandatud annuse manustamise hõlbustamiseks.

Enne manustamist, manustamise ajal ja vahetult pärast manustamist on oluline diureesi tekkeks tarbida või infundeerida piisavas koguses vedelikku, et vähendada kuseteede toksilisuse riski. Seetõttu on soovitatav Cyclophosphamide Accordi manustada hommikul. Vt lõik 4.4.

Tsüklofosfamiidi kasutamise üle otsustamine vastavalt kirurgilistele ravijuhenditele on arsti vastutusel.

Allpool toodud annused vastavad üldistele eeskirjadele:

Hematoloogilised kasvajad ja soliidtuumorid

• Igapäevaseks raviks: 3…6 mg/kg kehakaalu kohta (vastavalt 120…240 mg/m2 kehapinna kohta), intravenoosse süstena
• Intervallravi korral: 10…15 mg/kg kehakaalu kohta (vastavalt 400…600 mg/m2 kehapinna kohta), intravenoosse süstena ravivabade intervallidega 2…5 ööpäeva
• Intervallravi suurte annustega: 20…40 mg/kg kehakaalu kohta (vastavalt 800…1600 mg/m2 kehapinna kohta), intravenoosse süstena ravivabade intervallidega 21…28 ööpäeva.

Ettevalmistusena luuüdi siirdamiseks 2 ööpäeva 60 mg/kg kehakaalu kohta või 4 ööpäeva 50 mg/kg kehakaalu kohta intravenoosse süstena. Kui kasutatakse busulfaani ja tsüklofosfamiidi (Bu/Cy) kombinatsiooni, tuleb tsüklofosfamiidi esimene annus manustada vähemalt 24 tundi pärast busulfaani viimast annust (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Autoimmuunhaigused Ühes kuus 500…1000 mg/m2 kehapinna kohta. Maksakahjustusega patsiendid Raske maksakahjustuse korral võib tsüklofosfamiidi aktiveerimine maksas olla vähenenud. See võib vähendada Cyclophosphamide Accordi tõhusust ja seda tuleb arvestada ravimi annuse valikul ning patsiendi ravivastuse tõlgendamisel valitud annusele (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb annust vähendada. Patsientidel, kelle seerumi bilirubiini kontsentratsioon on 3,1…5 mg/100 ml, soovitatakse annust vähendada 25% (mis võrdub 0,053…0,086 mmol/l).

Neerukahjustusega patsiendid Neerukahjustusega patsientidel, eriti raske neerukahjustusega patsientidel, võib vähenenud renaalse

ekskretsiooni tõttu suureneda tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide plasmakontsentratsioon. See võib põhjustada toksiliste toimete tugevnemist ja seda tuleb arvestada neerukahjustusega patsientidele annuse määramisel (vt lõik 4.4). Kui glomerulaarfiltratsiooni kiirus on alla 10 ml/min, on soovitatav annust vähendada 50%.

Tsüklofosfamiid ja selle metaboliidid on dialüüsitavad, kuigi sõltuvalt kasutatavast dialüüsisüsteemist võib nende kliirens olla erinev. Dialüüsravi vajavatel patsientidel on soovitatav järgida kindlat ajavahemikku Cyclophosphamide Accordi manustamise ja dialüüsiseansi vahel. Vt lõik 4.4.

Annuse muutmine müelosupressiooni tõttu Ravi ajal tsüklofosfamiidiga tuleb regulaarselt jälgida leukotsüütide ja trombotsüütide hulka. Kui ilmnevad müelosupressiooni nähud, on soovitatav annust kohandada. Jälgida allolevat tabelit. Samuti tuleb regulaarselt kontrollida uriini sadet, et avastada erütrotsüütide esinemine sademes.

Leukotsüütide hulk (µl) Trombotsüütide hulk (µl) Annus Rohkem kui 4000 Rohkem kui 100 000 100% ettenähtud annusest 4000…2500 100 000…50 000 50% ettenähtud annusest Vähem kui 2500 Vähem kui 50 000 Kohandada kuni väärtuste

Kombineeritud ravi korral võib olla vajalik annuse kohandamine.

Eakad patsiendid Eakate patsientide puhul tuleb toksilisuse jälgimisel ning annuse kohandamisel arvestada, et sageli on eakatel maksa-, neeru-, südame- või teiste organite kahjustus ja kaasuvad haigused ning samal ajal kasutatavad ravimid.

Lapsed Tsüklofosfamiidi on laste raviks kasutatud. Tsüklofosfamiidi ohutusprofiil lastel on sarnane täiskasvanute omaga.

Manustamisviis Tsüklofosfamiid on inertne kuni selle aktiveerimiseni maksaensüümide poolt. Siiski on soovitatav, et nagu teiste tsütotoksiliste ravimite puhul lahjendab seda eriväljaõppe saanud personal selleks ettenähtud alas.

Ettevaatusabinõud enne ravimi käsitsemist või manustamist Ravimit käsitsevad inimesed peavad kandma kaitsekindaid. Tuleb vältida lahuse sattumist silma. Rasedad või rinnaga toitvad naised ei tohi tsüklofosfamiidi käsitseda.

Intravenoosne manustamine Enne intravenoosset manustamist tuleb ravim visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja värvuse muutuste suhtes, kui lahus ja mahuti seda võimaldavad.

Infusioon: Intravenoosne manustamine tuleb läbi viia eelistatult infusioonina.

Kui lahust kasutatakse intravenoosseks infusiooniks, muudetakse Cyclophosphamide Accord manustamiskõlblikuks minimaalse kontsentratsioonini 2 mg/ml lahjendades, kasutades mõnda järgmistest lahustest.

• 0,9% naatriumkloriidi lahus,

• 0,45% naatriumkloriidi lahus,
• 5% glükoosilahus,
• 5% glükoosilahus ja 0,9% naatriumkloriidi lahus.

Süstimine otse: Kui lahust süstida otse, muudetakse Cyclophosphamide Accord manustamiskõlblikuks minimaalse kontsentratsioonini 20 mg/ml lahjendades, kasutades mõnda järgmistest lahustest.

• 0,9% naatriumkloriidi lahus,
• 0,45% naatriumkloriidi lahus,

• 5% glükoosilahus,
• 5% glükoosilahus ja 0,9% naatriumkloriidi lahus.

Lahjendamiseks ei tohi kasutada steriilset süstevett, sest tekib hüpotooniline lahus ja seda ei tohi otse süstida.

Kõrvaltoimete (nt näo turse, peavalu, ninakinnisus, peanaha põletustunne) vähendamiseks, mis tõenäoliselt sõltuvad manustamiskiirusest, tuleb tsüklofosfamiidi süstida või infundeeruda väga aeglaselt. Infusiooni kestus (vahemikus 30 minutit kuni 2 tundi) peab olema vastavuses infundeeritava kandevedeliku mahu ja tüübiga.

Juhiseid ravimi lahjendamise kohta enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Cyclophosphamide Accordi ei tohi patsientidele määrata järgmistel juhtudel:

• ülitundlikkus tsüklofosfamiidi, selle metaboliitide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• ägedad infektsioonid;
• luuüdi aplaasia või luuüdi depressioon enne ravi;
• kuseteede infektsioonid;
• tsütotoksilisest keemiaravist või kiiritusravist tingitud ägeda kuseteede limaskesta toksilisus;
• uriini väljavoolu takistus;
• imetamine (vt lõik 4.6).

Cyclophosphamide Accordi ei tohi kasutada healoomuliste haiguste raviks, välja arvatud immunosupressioon eluohtlikes olukordades.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

HOIATUSED

Anafülaktilised reaktsioonid, ristuv ülitundlikkus teiste alküülivate ainete suhtes. Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud anafülaktilisi reaktsioone, sealhulgas ka surmaga lõppenud reaktsioone. Teatatud on võimalikust ristuvast ülitundlikkusest teiste alküülivate ainete suhtes.

Müelosupressioon, immunosupressioon ja infektsioonid Ravi tsüklofosfamiidiga võib põhjustada müelosupressiooni (aneemia, leukopeenia, neutropeenia ja trombotsütopeenia) ja immuunreaktsioonide olulise pärssimise, mille tagajärjeks võivad olla rasked, mõnikord surmaga lõppevad infektsioonid, sepsis ja septiline šokk. Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud pneumooniat, samuti erinevaid bakteriaalseid, viiruslikke ja seeninfektsioone ning algloomade ja parasiitide põhjustatud infektsioone.

Latentsed infektsioonid võivad reaktiveeruda. Reaktiveerumist on kirjeldatud bakteriaalsete, viiruslike ja seeninfektsioonide ning algloomade ja parasiitide põhjustatud infektsioonide osas.

Tsüklofosfamiidiga ravi ajal tekkivaid infektsioone, sealhulgas neutropeenilist palavikku, tuleb adekvaatselt ravida. Arsti otsusel võib neutropeenia esinemisel olla teatud juhtudel näidustatud profülaktiline antibakteriaalne ravi. Neutropeenilise palaviku korral tuleb määrata ravi antibiootikumide ja/või antimükootikumidega. Luuüdi funktsiooni raske kahjustuse ja raske immunosupressiooniga

patsientidel tuleb tsüklofosfamiidi kasutada ettevaatusega või tuleb selle kasutamisest loobuda.

Kõigil patsientidel tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida hematoloogilisi näitajaid. Hematoloogilisi näitajaid tuleb kontrollida enne igat manustamist ja regulaarsete ajavahemike tagant ravi ajal. Kui leukotsüütide arv veres langeb alla 3000 raku mikroliitris (rakku/mm3), võib osutuda vajalikuks sagedasem jälgimine. Soovitatav on annuse kohandamine müelosupressiooni tõttu (vt lõik 4.2).

Üldreeglina ei tohi tsüklofosfamiidi manustada patsientidele, kellel leukotsüütide arv veres on alla 2500 raku mikroliitris (rakku/mm3) ja/või trombotsüütide arv on alla 50 000 raku mikroliitris (rakku/mm3).

Koos tsüklofosfamiidi annuste suurenemisega kaasneb tavaliselt ka perifeersete vererakkude ja trombotsüütide arvu oluline vähenemine ning nende taastumisele kuluv aeg.

Leukotsüütide ja trombotsüütide arvu madalaim piir saabub tavaliselt 1…2 ravinädalal. Luuüdi taastub siiski üsna kiiresti ja rakkude arv perifeerses veres normaliseerub üldreeglina ligikaudu 20 päevaga.

Ravi tsüklofosfamiidiga ei ole näidustatud või tuleb see katkestada või tsüklofosfamiidi annust vähendada patsientidel, kellel esineb või kellel tekib ravi ajal raske infektsioon.

Patsientidel, kes on varem saanud ja/või saavad samal ajal muud keemia- ja/või kiiritusravi, võib eeldada raske müelosupressiooni teket.

Urotrakti ja neerude toksilisus Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud hemorraagilist tsüstiiti, püeliiti, uretriiti ja hematuuriat. Samuti võivad tekkida põiehaavandid/nekroos, põie fibroos/kontraktuur ja sekundaarne põievähk. Urotrakti toksilisus võib nõuda ravi katkestamist. On teatatud surmaga lõppenud urotrakti toksilisuse juhtudest. Urotrakti toksilisus võib ilmneda nii tsüklofosfamiidi pika- kui ka lühiajalise kasutamise korral. Hemorraagilisest tsüstiidist on teatatud ka juba pärast ühe tsüklofosfamiidi annuse manustamist. Tsüklofosfamiidi põhjustatud hemorraagilise tsüstiidi tekkeriski võib suurendada varasem või samaaegne kiiritusravi või ravi busulfaaniga. Tsüstiit on enamikul juhtudest esialgu bakteriaalne. Sellele võib järgneda sekundaarne bakteriaalne kolonisatsioon.

Enne ravi alustamist tsüklofosfamiidiga tuleb korrigeerida või välistada kuseteede obstruktsioon (vt lõik 4.3). Ravi ajal tuleb regulaarselt kontrollida uriini sadet, et tuvastada erütrotsüütide esinemine sademes või muud urotrakti või nefrotoksilisusele viitavad nähud. Põietoksilisuse esinemissagedust ja raskusastet saab suurel määral vähendada toimeaine mesna kasutamise ja/või piisava hüdreerimisega, et võimendada diureesi. Tähtis on, et patsiendid tühjendaksid põit regulaarsete ajavahemike tagant. Hematuuria kaob tavaliselt mõne päeva jooksul pärast tsüklofosfamiidi kasutamise lõpetamist, ent võib püsida ka pikema aja vältel. Raske hemorraagilise tsüstiidi esinemisel tuleb ravi tsüklofosfamiidiga tavaliselt katkestada. Tsüklofosfamiidiga ravi on seostatud ka nefrotoksilisusega, näiteks renaalse tubulaarse nekroosiga.

Tsüklofosfamiidi manustamisel on täheldatud organismi üldise veesisalduse suurenemisega seotud hüponatreemiat, ägedat veeintoksikatsiooni ja antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomi (SIADH) meenutavat kliinilist sündroomi. Mõnedel juhtudel on need lõppenud surmaga.

Kardiotoksilisus ja kasutamine südamehaigustega patsientidel Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud müokardiiti ja müoperikardiiti, millega võib kaasneda oluline perikardi efusioon ja südame tamponaad ning mis osadel juhtudel on viinud tõsise, sealhulgas ka surmaga lõppenud südame paispuudulikkuse tekkele. Histopatoloogilisel uurimisel on eelkõige leitud hemorraagilist müokardiiti. Hemorraagilise müokardiidi ja müokardi nekroosi tõttu on sekundaarsena tekkinud ka hemoperikard. Ägedat kardiaalset toksilisust on täheldatud juba tsüklofosfamiidi ühekordsel manustamisel annuses alla 20 mg/kg.

Tsüklofosfamiidi sisaldanud raviskeemide kasutamisel on teatatud supraventrikulaarsetest arütmiatest (sealhulgas kodade virvendus- ja laperdusarütmiast) ning ventrikulaarsetest arütmiatest (sealhulgas

raskest QT intervalli pikenemisest koos ventrikulaarse tahhüarütmiaga) koos muude kardiotoksilisuse nähtudega või ilma nendeta.

Tsüklofosfamiidi kardiotoksilisuse risk suurte tsüklofosfamiidi annuste kasutamisel võib olla suurenenud eakatel patsientidel, patsientidel, kes on varem saanud südame piirkonna kiiritusravi ja/või varasema või samaaegse ravi korral muude kardiotoksiliste ravimitega (vt lõik 4.5).

Eriti ettevaatlik tuleb tsüklofosfamiidi kasutamisel olla patsientidel, kellel esinevad kardiotoksilisuse riskitegurid, ja olemasoleva südamehaigusega patsientide ravimisel.

Pulmonaalne toksilisus Ravi ajal tsüklofosfamiidiga ning pärast ravi on täheldatud pneumoniiti ja pulmonaalset fibroosi. Lisaks sellele on teatatud pulmonaalsest veno-oklusiivsest haigusest ja teistest pulmonaalse toksilisuse avaldumise vormidest. Samuti on täheldatud hingamispuudulikkusele viinud pulmonaalsest toksilisusest. Ehkki tsüklofosfamiidist tingitud pulmonaalse toksilisuse esinemissagedus on väike, on pulmonaalse toksilisusega patsientide prognoos halb. Hilise algusega pneumoniidiga (avaldub enam kui 6 kuud pärast ravi alustamist tsüklofosfamiidiga) kaasneb väga suur suremus. Pneumoniit võib tekkida isegi mitu aastat pärast ravi tsüklofosfamiidiga. Ägedat pulmonaalset toksilisust on täheldatud juba pärast tsüklofosfamiidi ühekordset manustamist.

Sekundaarsed pahaloomulised kasvajad Nagu kõik tsütotoksilised ravimid, nii võib ka tsüklofosfamiid põhjustada sekundaarseid pahaloomulisi kasvajaid ja kasvajaeelseid seisundeid. Tsüklofosfamiidi kasutamisel on oht urotrakti kasvajate ja müelodüsplastiliste seisundite tekkeks, millest osa võib progresseeruda ägeda leukeemiani. Muudeks pahaloomulisteks kasvajateks, mida on täheldatud tsüklofosfamiidi või tsüklofosfamiidi sisaldavate keemiaravi skeemide kasutamisel, on lümfoomid, kilpnäärmevähk ja sarkoomid. Mõnedel juhtudel on sekundaarsed pahaloomulised kasvajad tekkinud mitu aastat pärast ravi lõpetamist tsüklofosfamiidiga. Pahaloomulisest kasvajatest on teatatud ka pärast tsüklofosfamiidi emakasisest (in utero) kasutamist. Hemorraagilise tsüstiidi tekke vältimine ravi ajal tsüklofosfamiidiga aitab põievähi tekkeriski oluliselt vähendada.

Veno-oklusiivne maksahaigus Tsüklofosfamiidiga ravitud patsientidel on teatatud veno-oklusiivsest maksahaigusest. Veno-oklusiivse maksahaiguse oluliseks riskiteguriks on tsütoreduktiivne raviskeem, mida kasutatakse luuüdi siirdamise ettevalmistamiseks ning mis koosneb tsüklofosfamiidi kasutamisest koos kogu keha kiirituse ja busulfaani või muude ravimitega (vt lõik 4.5). Pärast tsütoreduktiivset ravi ilmneb nimetatud sündroom tavaliselt 1…2 nädalat pärast luuüdi siirdamist ning selle sümptomiteks on kehakaalu äkiline tõus, maksa valulik suurenemine, astsiit ja hüperbilirubineemia/ikterus. Siiski on patsientidel, kes on pikema aja vältel saanud ravi tsüklofosfamiidi väikeste annustega, täheldatud ka veno-oklusiivse maksahaiguse järkjärgulist algust. Veno-oklusiivse maksahaiguse tüsistusena võivad tekkida hepatorenaalne sündroom ja hulgiorganpuudulikkus. Tsüklofosfamiidist põhjustatud veno-oklusiivne maksahaigus on mõnedel juhtudel lõppenud surmaga. Veno-oklusiivse maksahaiguse teket soodustavateks riskiteguriteks suureannuselist tsütoreduktiivset ravi saavatel patsientidel on olemasolev maksafunktsiooni häire, varasem kõhupiirkonna kiiritusravi ja madal jõudluse skoor. On teatatud, et veno-oklusiivse maksahaiguse esinemissagedus väheneb, kui busulfaani viimase manustamise ja tsüklofosfamiidi esimese manustamise vahel on vähemalt 24 tundi (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Genotoksilisus Tsüklofosfamiid on genotoksiline ja mutageenne nii somaatilistele rakkudele kui ka mees- ja naissugurakkudele. Seetõttu ei tohi naised ravi ajal tsüklofosfamiidiga rasestuda ja mehed last eostada.

Naised ei tohi rasestuda ravi ajal ja 12 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Mehed ei tohi last eostada vähemalt kuue kuu vältel pärast ravi lõppu tsüklofosfamiidiga.

Loomkatsete andmed on näidanud, et ootsüütide ekspositsioon tsüklofosfamiidile follikulaarse küpsemise faasis võib viia implantatsioonide ja eluvõimeliste tiinuste määra vähenemisele ning suurendada väärarengute tekkeriski. Selle toimega tuleb arvestada kunstliku viljastamise või rasestumise plaanimisel pärast ravi lõpetamist tsüklofosfamiidiga. Ootsüütide follikulaarse küpsemise faasi täpne kestus inimesel ei ole teada, aga see võib olla pikem kui 12 kuud. Seksuaalselt aktiivsed naised ja mehed peavad nimetatud perioodi vältel kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid (vt ka lõik 4.6).

Toime fertiilsusele Tsüklofosfamiid mõjutab oogeneesi ja spermatogeneesi. Tsüklofosfamiid võib nii meestel kui ka naistel põhjustada viljatust. Tsüklofosfamiidi ravi saavatel meestel soovitatakse kaaluda enne ravi alustamist sperma säilitamist (vt lõik 4.6).

Haavade paranemise halvenemine Tsüklofosfamiid võib takistada haavade normaalset paranemist.

ETTEVAATUSABINÕUD

Juuste väljalangemine Tsüklofosfamiidi kasutamisel on teatatud juuste väljalangemisest, eelkõige suuremate annuste korral. Juuste väljalangemine võib progresseeruda kiilaspäisuseni. Juuksed kasvavad enamasti tagasi pärast ravi lõppu või juba ravi ajal, ehkki need võivad olla erineva paksuse või värvusega.

Iiveldus ja oksendamine Tsüklofosfamiidi manustamine võib põhjustada iiveldust ja oksendamist. Tsüklofosfamiidi kasutamisel tuleb kaaluda antiemeetikumide kasutamist iivelduse ja oksendamise profülaktikaks või leevendamiseks kaasaegsete ravijuhendite kohaselt. Alkoholi tarvitamine võib tsüklofosfamiidi põhjustatud oksendamist ja iiveldust süvendada.

Stomatiit Tsüklofosfamiidi manustamine võib põhjustada stomatiiti (suulimaskesta mukosiit). Tsüklofosfamiidi kasutamisel tuleb kaaluda kaasaegsetes ravijuhistes soovitatavaid meetmeid stomatiidi profülaktikaks ja leevendamiseks.

Paravenoosne manustamine Tsüklofosfamiidil on tsütostaatiline toime alles pärast selle aktiveerimist maksas. Seetõttu on koekahjustuste tekkevõimalus juhusliku paravenoosse manustamise korral väike. Tsüklofosfamiidi juhusliku paravenoosse manustamise korral tuleb infusioon kohe katkestada ja ekstravaskulaarsele sattunud tsüklofosfamiidi lahus niipalju kui võimalik kanüüli kaudu tagasi aspireerida. Vajaduse korral tuleb võtta muid vajalikke meetmeid. Seejärel tuleb ala loputada füsioloogilise soolalahusega ja mitte kasutada sama kohta käel või jalal. Kasutamine neerukahjustusega patsientidel Neerukahjustusega patsientidel, eriti aga raske neerukahjustusega patsientidel võib vähenenud renaalse ekskretsiooni tõttu suureneda tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide plasmakontsentratsioon. See võib põhjustada toksiliste toimete tugevnemist, mistõttu tuleb seda arvestada annuse valikul neerukahjustusega patsientidele (vt ka lõik 4.2).

Kasutamine maksakahjustusega patsientidel Tõsise maksakahjustuse korral võib tsüklofosfamiidi aktiveerimine maksas olla vähenenud. See võib vähendada Cyclophosphamide Accordi ravi tõhusust ning seda tuleb arvestada tsüklofosfamiidi annuse valikul ja patsiendi ravivastuse tõlgendamisel valitud annusele (vt lõik 4.2). Tsüklofosfamiidi porfürogeense toime tõttu tuleb ägeda porfüüriaga patsiente ravida ettevaatusega.

Kasutamine eemaldatud neerupealistega patsientidel Eemaldatud neerupealistega patsientidel võib olla vajalik suurendada kortikosteroidi asendusravi annust, kui nad puutuvad kokku tsütostaatilisest ravist, sealhulgas tsüklofosfamiidi kasutamisest tingitud toksilise stressiga.

Kasutamine diabeetikutel Ettevaatusega tuleb kasutada ka diabeediga patsientidel, sest tsüklofosfamiidil võib esineda koostoimet inuliini ja teiste hüpoglükeemiliste ainetega (vt lõik 4.5).

Kasutamine patsientidel, kellele on hiljuti teostatud kirurgiline protseduur Üldiselt ei tohi tsütostaatikume (mille hulka kuulub ka tsüklofosfamiid) manustada patsientidele, kellele tehti kirurgiline protseduur vähem kui 10 päeva tagasi.

Ravimi maksimaalse annuse 60 mg/kg manustamisel täiskasvanule kehakaaluga 70 kg tulemusel on etanooli plasmakontsentratsioon 186 mg/kg, mis võib põhjustada veres alkoholi kontsentratsiooni suurenemist ligikaudu 31 mg 100 ml-s. Täiskasvanul, kes on joonud klaasi veini või 500 ml õlut, on veres alkoholi kontsentratsioon tõenäoliselt ligikaudu 50 mg 100 ml-s.

Koosmanustamine ravimitega, mis sisaldavad nt propüleenglükooli või etanooli, võib põhjustada etanooli kuhjumist ja kõrvaltoimete teket, eriti aeglase ja ebaküpse ainevahetusega väikelastel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tsüklofosfamiid on inaktiivne, kuid metoboliseerub maksas kaheks aktiivseks metaboliidiks peamiselt indutseerijate CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 ja 3A4 kaudu.

Kui tsüklofosfamiidiga ravi ajal või selle järel plaanitakse kasutada muid ravimeid või raviviise, mis võivad oma farmakodünaamilise või farmakokineetilise koostoime tõttu suurendada toksiliste toimete raskusastet või nende tekke tõenäosust, tuleb igal üksikul juhul kaaluda sellest oodatavat kasu ja sellega seotud võimalike riskide vahekorda.

Eelpool nimetatud kombinatsioonravi saavaid patsiente tuleb toksilisuse nähtude suhtes hoolikalt jälgida, et vajaduse korral rakendada sobivaid ravimeetmeid. Patsiente, keda ravitakse samal ajal koos tsüklofosfamiidiga tsüklofosfamiidi aktiveerimist vähendavate ainetega, tuleb jälgida võimaliku terapeutilise toime vähenemise suhtes ja vajaduse korral kohandada tsüklofosfamiidi annust.

Koostoimed, mis mõjutavad tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide farmakokineetikat

• Tsüklofosfamiidi aktiveerimise vähenemine maksas võib vähendada tsüklofosfamiidravi tõhusust. Ained, mis pidurdavad tsüklofosfamiidi aktiveerimist on:
• aprepitant;
• bupropioon;
• busulfaan: patsientidel, kellele on manustatud vähem kui 24 tundi pärast busulfaani suurte annuste manustamist suures annuses tsüklofosfamiidi, on täheldatud tsüklofosfamiidi kliirensi vähenemist ja poolväärtusaja pikenemist. Samaaegsel manustamisel on teatatud veno-oklusiivse maksahaiguse ja mukosiidi esinemissageduse suurenemisest (vt lõigud 4.2 ja 4.4);
• tsiprofloksatsiin: tsiprofloksatsiini manustamisel enne ravi tsüklofosfamiidiga (antud raviskeemi kasutatakse enne luuüdi siirdamist) on täheldatud patsiendi põhihaiguse retsidiveerumist;
• klooramfenikool;
• asooli tüüpi antimükootikumid (flukonasool, itrakonasool): asooli tüüpi antimükootikumid pärsivad teadaolevalt tsütokroom P450 ensüüme. Kombinatsioonis itrakonasooliga on teatatud tsüklofosfamiidi toksiliste laguproduktide suurenenud kogust;
• CYP2B6 ja CYP3A4 inhibiitorid (nevirapiin, ritonaviir): koosmanustamine võib vähendada tsüklofosfamiidi efektiivsust;
• prasugreel;
• sulfoonamiidid, nt sulfadiasiin, sulfametoksasool ja sulfapüridiin;
• tiotepa: suureannuseliste keemiaraviskeemide kasutamisel on täheldatud tsüklofosfamiidi bioaktivatsiooni olulist pärssimist, kui tiotepat manustati üks tund enne tsüklofosfamiidi:
• ondasetroon: ondansetrooni ja tsüklofosfamiidi suurte annuste vahel on täheldatud farmakokineetilist koostoimet, mille väljenduseks on tsüklofosfamiidi aja-

kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) vähenemine;

• greip (puuvili või mahl), rifampitsiin, naistepuna: koosmanustamine CYP3A4 inhibiitorite või indutseerijatega võib vähendada tsüklofosfamiidi efektiivsust või toksilisust.

• Tsüklofosfamiidi tsütotoksiliste metaboliitide sisaldus võib suureneda järgmiste ravimite samaaegse kasutamise korral:
• allopurinool: teatati luuüdi supressiooni suurenemist;
• asatiopriin: suurenenud risk hepatotoksilisuse tekkeks (maksanekroos);
• kloraalhüdraat;
• tsimetidiin;
• disulfiraam;
• glütseraldehüüd;
• inimese maksa mikrosomaalsete ensüümide (näiteks tsütokroom P450 ensüümid) indutseerijad: ravimite ja ainete varasema või samaaegse kasutamise korral, mis teadaolevalt indutseerivad maksa mikrosomaalseid ensüüme (näiteks rifampiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin, naistepuna ja kortikosteroidid) tuleb arvestada hepaatiliste ja ekstrahepaatiliste mikrosomaalsete ensüümide induktsiooni võimalusega;
• proteaasi inhibiitorid: proteaasi inhibiitorite samaaegne kasutamine koos tsüklofosfamiidiga võib suurendada tsütotoksiliste metaboliitide sisaldust. Proteaasi inhibiitorit sisaldanud raviskeemi kasutamisel lisaks tsüklofosfamiidist, doksorubitsiinist ja etoposiidist koosnevale raviskeemile (CDE) täheldati infektsioonide ning neutropeenia suuremat esinemissagedust kui mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori (NNRTI) kasutamisel põhineva raviskeemi korral;
• dabrafeniib.

Farmakodünaamilised koostoimed ja teadmata mehhanismiga koostoimed, mis võivad mõjutada tsüklofosfamiidi kasutamist Tsüklofosfamiidi samaaegne või järjestikune kasutamine teiste sarnase toksilisuse profiiliga ainetega võib esile kutsuda kombineeritud (suuremad) toksilised toimed.

• Hematoloogiline toksilisus ja/või immunosupressioon võivad suureneda tsüklofosfamiidi kasutamisel koos järgmiste ravimitega:
• AKE inhibiitorid: AKE inhibiitorid võivad põhjustada leukopeeniat;
• natalizumab;
• paklitakseel: tsüklofosfamiidi manustamisel pärast paklitakseeli infusiooni on täheldatud hematoloogilise toksilisuse suurenemisest;
• tiasiiddiureetikumid (nt hüdroklorotiasiid): teatati luuüdi supressiooni suurenemisest;
• zidovudiin;
• klosapiin.
• Kardiotoksilisus võib suureneda tsüklofosfamiidi kasutamisel koos:
• antratsükliinidega;
• mitomütsiiniga;
• tsütarabiiniga;
• pentostatiiniga;
• südamepiirkonna kiiritusravi või kogu keha kiiritamisega koos tsüklofosfamiidi suurte annuste korral;
• trastuzumabiga.

• Suurenenud pulmonaalne toksilisus võib tuleneda tsüklofosfamiidi kombineeritud toimest järgmiste ainetega:
• amiodaroon;
• G-CSF (granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor) ja GM-CSF (granulotsüütide ja makrofaagide kolooniat stimuleeriv faktor): patsientidel, kes on saanud tsüklofosfamiidi hõlmanud tsütotoksilist keemiaravi koos G-CSF-i või GM-CSF-iga, on leitud suurem pulmonaalse toksilisuse risk.

• Suurenenud nefrotoksilisus võib tuleneda tsüklofosfamiidi samaaegsest kasutamisest koos:

• amfoteritsiin B-ga;
• indometatsiiniga: tsüklofosfamiidi ja indometatsiini samaaegsel kasutamisel on teatatud ägedast vee intoksikatsioonist.

Teised koostoimed

• Alkohol

Pahaloomuliste kasvajatega katseloomadel täheldati tsüklofosfamiidi väikeste suukaudsete annuste manustamisel koos etanooliga kasvajavastase toime vähenemist. Mõnedel patsientidel võib alkohol suurendada tsüklofosfamiidi esilekutsutud oksendamist ja iiveldust.

• Etanertsept

Wegeneri granulomatoosiga patsientidel täheldati etanertsepti lisamisel standardsele tsüklofosfamiidi sisaldavale raviskeemile tihkete mitte-nahatuumorite esinemissageduse suurenemist.

• Metronidasool

Tsüklofosfamiidi ja metronidasooli korraga kasutanud patsiendil on teatatud ägedast entsefalopaatiast. Selle koostoime põhjuslik seos ei ole selge. Katseloomadel läbi viidud uuringus täheldati metronidasooli ja tsüklofosfamiidi samaaegsel manustamisel tsüklofosfamiidi toksilisuse suurenemist.

• Tamoksifeen

Tamoksifeeni ja keemiaravi samaaegsel kasutamisel suureneb trombembooliliste tüsistuste risk.

Koostoimed, mis mõjutavad teiste ravimite farmakokineetikat ja/või toimet

• Bupropioon

Tsüklofosfamiidi metabolism CYP2B6 vahendusel võib pärssida bupropiooni metaboliseerumist.

• Kumariinid

Varfariini ja tsüklofosfamiidi saanud patsientidel on teatatud nii varfariini toime tugevnemisest kui ka vähenemisest.

• Tsüklosporiin

Tsüklosporiini ja tsüklofosfamiidi kombinatsiooni saanud patsientidel on täheldatud seerumi tsüklosporiini väiksemaid kontsentratsioone kui ainult tsüklosporiini saanud patsientidel. Antud koostoime tõttu võib suureneda siirik-peremehe-vastu reaktsiooni esinemissagedus.

• Depolariseeriva toimega lihasrelaksandid

Ravi tsüklofosfamiidiga kutsub esile ensüüm koliini esteraasi aktiivsuse väljendunud ja pikaajalise inhibeerimise. Depolariseeriva toimega lihasrelaksantide (näiteks suktsinüülkoliin, suksametoonium) samaaegsel kasutamisel võib tekkida pikka aega kestev apnoe. Anestesioloogi tuleb hoiatada, kui patsient on 10 päeva vältel enne üldanesteesiat saanud ravi tsüklofosfamiidiga.

• Digoksiin, beeta-atsetüüldigoksiin

On leitud, et tsütotoksiline ravi vähendab digoksiini ja beeta-atsetüüldigoksiini tablettide imendumist seedetraktist.

• Vaktsiinid

Tsüklosporiini immunosupressiivse toime tõttu võib väheneda organismi reageerimine vaktsineerimisele. Elusvaktsiinide kasutamisel võib tekkida vaktsiini põhjustatud infektsioon.

• Verapamiil

Tsütotoksilise ravi korral on täheldatud suukaudselt manustatud verapamiili imendumise vähenemist.

• Sulfonüüluurea derivaadid

Tsüklofosfamiidi ja sulfonüüluurea derivaatide koosmanustamisel võib veresuhkru sisaldus langeda.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Tüdrukutel, keda on tsüklofosfamiidiga ravitud enne puberteediikka jõudmist, arenevad sekundaarsed sootunnused tavaliselt normaalselt ja neil on regulaarsed menstruatsioonid.

Tüdrukud, keda on tsüklofosfamiidiga ravitud enne puberteediikka jõudmist, on hiljem rasestunud.

Tsüklofosfamiidiga ravitud tütarlastel, kellel on pärast ravi lõppu säilinud munasarjade funktsioon, on suurem risk enneaegse menopausi tekkeks (menstruatsioonide lõppemine enne 40. eluaastat).

Rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel Naised ei tohi rasestuda ravi ajal ja 12 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Mehed ei tohi ravi ajal ja kuue kuu jooksul pärast ravi lõpetamist last eostada.

Seksuaalselt aktiivsed naised ja mehed peavad ravi perioodidel kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid.

Rasedus Tsüklofosfamiid kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Lastel, kes on sündinud raseduse esimesel trimestril tsüklofosfamiidiga ravitud emadel, on täheldatud väärarenguid. Loomkatsed on näidanud teratogeensust ja teisi reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Arvestades inimeste juhtumeid, loomkatseid ja tsüklofosfamiidi toimemehhanismi, siis selle kasutamist raseduse ajal, eriti esimesel trimestril, ei soovitata. Igal üksikjuhul tuleb kaaluda ravi võimalikku kasu/riski suhet lootele.

Imetamine Tsüklofosfamiid eritub rinnapiima. Lastel, keda on rinnaga toitnud tsüklofosfamiidiga ravi saav ema, on täheldatud neutropeeniat, trombotsütopeeniat, hemoglobiinisisalduse vähenemist ja kõhulahtisust. Ravi ajal tsüklofosfamiidiga ei tohi last imetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Tsüklofosfamiid mõjutab oogeneesi ja spermatogeneesi. Võib nii meestel kui ka naistel põhjustada viljatust. Naistel võib tsüklofosfamiid põhjustada mööduvat või püsivat amenorröad. Poistel, keda on tsüklofosfamiidiga ravitud enne puberteediikka jõudmist, võib tekkida oligospermia või azoospermia. Tsüklofosfamiidiga ravitud meestel võib tekkida oligospermia või azoospermia. Mehi tuleb enne ravi tsüklofosfamiidiga teavitada elujõuliste spermatosoidide säilitamise võimalustest.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tsüklofosfamiidiga ravi saavatel patsientidel võivad tekkida kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada nende autojuhtimise või masinatega töötamise võimet (näiteks uimasus, ähmane nägemine, nägemise halvenemine). Otsus, kas patsient võib autot juhtida või masinatega töötada, tuleb arstil langetada igal üksikul juhul eraldi.

4.8 Kõrvaltoimed

Allpool toodud kõrvaltoimete esinemissageduse loetelus on kliinilistes uuringutes täheldatud ja turuletulekujärgsete kõrvaltoime teatiste abil registreeritud kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud järgmiste esinemissageduse kriteeriumite järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: infektsioonid Aeg-ajalt: pneumoonia, sepsis1

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Harv: äge leukeemia3, müelodüsplastiline sündroom, sekundaarsed kasvajad, kusepõievähk, kusitivähk Väga harv: tuumori lüüsi sündroom Teadmata: mitte-Hodgkini lümfoom, sarkoom, neerurakk-kartsinoom, neeruvaagnavähk, kilpnäärmevähk

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage: müelosupressioon4, leukopeenia, neutropeenia Sage: febriilne neutropeenia Aeg-ajalt: trombotsütopeenia, aneemia Väga harv: dissemineerunud intravaskulaarne, hemolüütilis-ureemiline sündroom Teadmata: agranulotsütoos, lümfopeenia, hemoglobiinisisalduse vähenemine

Immuunsüsteemi häired Väga sage: immunosupressioon Aeg-ajalt: anafülaktiline/anafülaktoidne reaktsioon, ülitundlikkusreaktsioon Väga harv: anafülaktiline šokk

Endoriinsüsteemi häired Harv: antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH) Teadmata äge veemürgistus

Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt: anoreksia Harv: dehüdratsioon Väga harv: hüponatreemia Teadmata: vere glükoosisisalduse suurenemine, vere glükoosisisalduse vähenemine

Psühhiaatrilised häired Väga harv: segasusseisund

Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt: perifeerne neuropaatia, polüneuropaatia, neuralgia Harv: krambid, pearinglus Väga harv: düsgeuusia, hüpogeuusia, paresteesia Teadmata: neurotoksilisus5, mööduv tagumine leukoentsefalopaatiline sündroom6, entsefalopaatia Silma kahjustused Harv: ähmane nägemine Väga harv: nägemishäire, konjunktiviit, silmade turse7 Teadmata: suurenenud pisaravool

Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt: kurtus Teadamata: tinnitus

Südame häired Aeg-ajalt: südamepuudulikkus8, kardiomüopaatia, müokardiit, tahhükardia Harv: ventrikulaarne arütmia, supraventrikulaarne arütmia Väga harv: ventrikulaarne virvendus, stenokardis, müokardiinfarkt, perikardiit, kodade virvendus, südameseiskumine Teadmata: ventrikulaarne tahhükardia, kardiogeenne šokk, perikardi efusioon, bradükardia, QT aja pikenemine elektrokardiogrammis

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: õhetus

Harv: verejooks Väga harv: trombemboolia, hüpertensioon, hüpotensioon, Teadmata: kopsuveresoonte emboolia, venoosne tromboos, vaskuliit, perifeerne isheemia

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired 8,9 Väga harv: ägeda respiratoorse distressi sündroom, krooniline interstitsiaalne kopsufibroos, kopsuturse, bronhospasm, düspnoe, hüpoksia, köha Teadmata: pulmonaalne veno-oklusiivne haigus, allergiline alveoliit, pneumoniit, ninakinnisus, orofarüngeaalne valu, rinorröa, aevastamine, oblitereeriv bronhioliit, pleuraefusioon

Seedetrakti häired Sage: limaskesta põletik Väga harv: hemorraagiline enterokoliit, äge pankreatiit, astsiit, stomatiit, kõhulahtisus, oksendamine, kõhukinnisus, iiveldus Teadmata: seedetrakti verejooks, tsetiit, koliit, enteriit, kõhuvalu, kõrvasüljenäärmete põletik

Maksa ja sapiteede häired Sage: maksafunktsiooni häired Harv: hepatiit Väga harv: veno-oklusiivne maksahaigus, hepatomegaalia, kollatõbi Teadmata: kolestaatiline hepatiit, hepatoksilisus10

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: juuste väljalangemine11 Harv: lööve, dermatiit, küünte värvuse muutus, naha värvuse muutus12 Väga harv: Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermise nekrolüüs, punetus kiirituspiirkonnas, pruritus (sealhulgas põletikune sügelemine), toksiline dermatiit Teadmata: multiformne erüteem, palmaarse-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom (käe-jala sündroom), urtikaaria, erüteem, näoturse, hüperhidroos

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga harv: rabdomüolüüs, lihaskrambid Teadmata: skleroderma, lihasspasmid, müalgia, artralgia

Neerude ja kuseteede häired Väga sage: tsüstiit, mikrohematuuria Sage: hemorraagiline tsüstiit, makrohematuuria Väga harv: suburetraalne verejooks, põieseina turse, põie fibroos ja skleroos, neerukahjustus, vere kreatiniinisisalduse suurenemine, neerutuubulite nekroos, haavandiline tsüstiit Teadmata: neerutuubulite häire, toksiline nefropaatia, hemorraagiline ureteriit, põie kontraktuur, nefrogeenne magediabeet, atüüpilised kusepõie epiteeli rakud, vere jääklammastiku sisalduse suurenemine Rasedus, sünnitusjärgsed ja perinataalsed seisundid Teadmata: enneaegne sünnitus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage: spermatogeneesi häirumine Aeg-ajalt: ovulatsioonihäire (harva pöördumatu) Harv: amenorröa13, azoospermia/aspermia13, oligospermia13 Teadmata: viljatus, munasarjade puudulikkus, oligomenorröa, testise atroofia

Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired Teadmata: intrauteriinne surm, loote väärareng, loote kasvu pidurdumine, loote toksilisus, kantserogeenne toime järglastele

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: palavik Sage: külmavärinad, asteenia, halb enesetunne Harv: valu rindkeres Väga harv: peavalu, valu, hulgiorganpuudulikkus, süste/infusioonikoha reaktsioonid (tromboos, nekroos, flebiit, põletik, valu, turse, punetus) Teadmata ödeem, gripilaadne haigus

Uuringud Aeg-ajalt: vere laktaatdehüdrogenaasi sisalduse suurenemine, C-reaktiivse valgu sisalduse suurenemine, EKG muutused, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) vähenemine, naissuguhormoonide taseme langus Väga harv: kehakaalu tõus Teadmata: vere östrogeeni taseme langus, vere gonadotropiini taseme tõus

1 Suurenenud kopsupõletike risk ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppevad), muud bakteriaalsed, seen- , viirus-, algloomade ja parasiitide nakkused; varjatud infektsioonide, sealhulgas viirusliku hepatiidi, tuberkuloosi taasaktiveerimine, JC viirus progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatiaga (sealhulgas surmaga lõppevad), pneumocystis jiroveci, herpes zoster, strongyloides, sepsis ja septiline šokk (sealhulgas surmaga lõppenud). 2 sealhulgas surmaga lõppenud. 3 sealhulgas äge müeloidleukeemia, äge promüelotsüütiline leukeemia. 4 avaldub luuüdi puudulikkusena, pantsütopeenia, neutropeenia, agranulotsütoosi, granulotsütopeenia, trombotsütopeenia (komplitseeritud verejooksuga), leukeemia, aneemiana. 5 avaldub müelopaatia, perifeerse neuropaatia, polüneuropaatia, neuralgia, düsesteesia, hüpoesteesia, paresteesia, treemori, düsgeusia, hüpogeusia, parosmiana. 6 avaldub peavaluna, vaimse funktsiooni muutumisega, krambihoogudena ja ebanormaalses nägemises hägususest kuni nägemise kadumiseni. 7 täheldatakse seoses allergilise reaktsiooniga. 8 sealhulgas surmaga lõppenud. 9 kuigi tsüklofosfamiidiga seotud kopsutoksilisuse esinemissagedus on väike, on haige patsiendi prognoos halb. 10 maksapuudulikkus, hepaatiline entsefalopaatia, astsiit, hepatomegaalia, ikterus, bilirubiini sisalduse tõus veres, maksaensüümide aktiivsuse tõus (ASAT, ALAT, ALP, gamma-GT). 11 võib tekkida kiilaspäisus. 12 peopesades ja kontsades. 13 püsiv. Märkus: Teatud tüsistused, nagu trombemboolia, dissemineerunud intravaskulaarne hüübimine ja hemolüütiline ureemline sündroom, võivad ilmneda kaasuvate haiguste tagajärjel, kuid nende tüsistuste esinemissagedus võib suureneda Cyclophosphamide Accordi keemiaravi tõttu.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

• Üleannustamine võib endaga kaasa tuua selliseid tõsiseid annusest sõltuvaid toksilisuse ilminguid nagu müelosupressioon, urotrakti toksilisus, kardiotoksilisus (sh südamepuudulikkus), veno-oklusiivne maksahaigus ja stomatiit (vt lõik 4.4).
• Patsiente, kes on saanud tsüklofosfamiidi üleannuse, tuleb hoolikalt jälgida toksilisuse, eelkõige hematoloogilise toksilisuse nähtude tekkimise suhtes.
• Spetsiifilist antidooti tsüklofosfamiidile ei ole teada.
• Tsüklofosfamiid ja selle metaboliidid on dialüüsitavad. Seetõttu on tsüklofosfamiidi tahtliku või juhusliku üleannustamise või intoksikatsiooni korral näidustatud kohene dialüüsravi.

• Üleannustamise ravi on toetav ning hõlmab vajaduse korral kaasneva infektsiooni, müelosupressiooni või muu toksilisuse ravi.
• Tsüklofosfamiidi üleannustamisest tingitud urotrakti toksilisuse ärahoidmisel või leevendamisel võib olla abi tsüstiidi profülaktikast mesnaga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ja immunomoduleerivad ained. Kasvajavastased ained. Alküülivad ained. Lämmastikipriidi analoogid, ATC kood: L01AA01.

Tsüklofosfamiidil on tsütostaatiline toime paljude kasvaja tüüpide suhtes. Tsüklofosfamiid seondub tõenäoliselt rakutsükli 2- või G2-faasiga.

Tuleb veel tõestada, kas tsütostaatiline toime sõltub täielikult DNA alküülimisest või muudest mehhanismidest, nagu näiteks kromatiini transformatsiooni protsesside pärssimisest või DNA polümeraaside pärssimisest. Metaboliidil akroleiinil puudub kasvajavastane toime, kuid see põhjustab kahjulikku urotoksilist toimet.

Tsüklofosfamiidi immunosupressiivne toime põhineb asjaolul, et tsüklofosfamiidil on inhibeeriv toime B- rakkudele, CD4 + T-rakkudele ja vähemal määral CD8 + T-rakkudele. Lisaks eeldatakse, et tsüklofosfamiidil on inhibeeriv toime IgG2 klassi antikehi reguleerivale supressorile. Ristresistentsus, eriti struktuurselt seotud tsütotoksiliste ainetega, nt ifosfamiidi ja teisi alküülivaid aineid, ei saa välistada.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tsüklofosfamiidi manustatakse inaktiivse eelravimina, mis aktiveeritakse maksas.

Imendumine Tsüklofosfamiid imendub parenteraalselt kiiresti ja peaaegu täielikult.

Jaotumine Vähem kui 20% tsüklofosfamiidist seondub plasmavalkudega. Tsüklofosfamiidi metaboliitide seondumine valkudega on suurem, kuid jääb alla 70%. Pole teada, kuidas aktiivsed metaboliidid seonduvad valkudega. Tsüklofosfamiid jaotub tserebrospinaalvedelikku ja rinnapiima. Tsüklofosfamiid ja metaboliidid võivad läbida platsenta. Metabolism Tsüklofosfamiidi poolväärtusaeg plasmas on täiskasvanutel ja lastel ligikaudu 4…8 tundi. Aktiivsete metaboliitide poolväärtusaeg plasmas ei ole teada.

Pärast suurte annuste intravenoosset manustamist allogeense luuüdi siirdamisel, puhta tsüklofosfamiidi plasmakontsentratsioon järgib lineaarset esimese järgu kineetikat. Võrreldes tavapärase tsüklofosfamiidraviga suureneb inaktiivsete metaboliitide arv, mis näitab aktiveerivate ensüümsüsteemide küllastumist, kuid mitte ainevahetusetappe, mis viivad inaktiivsete metaboliitideni. Suurte annustega tsüklofosfamiidravi käigus mitme päeva jooksul vähenevad algühendid plasmakontsentratsiooni-aja kõvera all olevad alad, mis on tõenäoliselt tingitud mikrosomaalse metabolismi aktiivsuse automaatsest indutseerimisest.

Tsüklofosfamiid ja selle metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Äge toksilisus Tsüklofosfamiidi äge toksilisus on suhteliselt madal. Seda näitasid uuringud hiirte, merisigade, küülikute ja

koertega.

Krooniline toksilisus Toksiliste annuste pidev manustamine põhjustas maksakahjustusi, mis avaldasid rasvade degeneratsioonina, millele järgnes nekroos. Ei mõjutanud soole limaskesta. Hepatotoksiline toime oli küülikul 100 mg/kg ja koeral 10 mg/kg.

Mutageensus ja kantserogeensus Tsüklofosfamiidi mutageenset toimet on tõestatud erinevate in vitro ja in vivo testidega. Inimestel on täheldatud ka kromosoom hälbeid pärast tsüklofosfamiidi manustamist. Tsüklofosfamiidi kantserogeenset toimet on tõestatud loomkatsetes rottide ja hiirtega.

Teratogeensus Tsüklofosfamiidi teratogeenset toimet on tõestatud erinevatel loomadel (hiired, rotid, küülikud, reesusmakaak ja koerad). Tsüklofosfamiid võib põhjustada luustiku, kudede ja muid väärarenguid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Propüleenglükool (E1520) Makrogool Monotioglütserool Veevaba etanool

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 18 kuud

Pärast avamist: Pärast avamist hoida osaliselt kasutatud mitmeannuselist viaali originaalpakendis temperatuuril 2 °C...8 °C kuni 28 päeva. Hävitada kasutamata osa 28 päeva pärast. Pärast lahjendamist: Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 7 päeva jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C (valguse eest kaitstult) ja 24 tunni jooksul temperatuuril 20 °C...25 °C (tavaline ruumivalgus), kasutades alaõigus 4.2 märgitud lahuseid.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. .

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Säilitamistingimused pärast esmakordset avamist või lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2 ml läbipaistev torukujuline I tüüpi värvitust klaasist viaal klorobutüülkummist punnkorgi ja eemaldatava

sinise kattega, mis sisaldab 1 ml kontsentraati.

5 ml läbipaistev torukujuline I tüüpi värvitust klaasist viaal klorobutüülkummist punnkorgi ja eemaldatava kollase kattega, mis sisaldab 2,5 ml kontsentraati.

5 ml läbipaistev torukujuline I tüüpi värvitust klaasist viaal klorobutüülkummist punnkorgi ja eemaldatava sinise kattega, mis sisaldab 5 ml kontsentraati.

10 ml läbipaistev torukujuline I tüüpi värvitust klaasist viaal klorobutüülkummist punnkorgi ja eemaldatava sinise kattega, mis sisaldab 10 ml kontsentraati.

Pakendis 1 viaal. Pakendis 5 viaali. Pakendis 6 viaali. Pakendis 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks/käsitlemiseks

Käsitlemine Tsüklofosfamiid on tsütotoksiline. Cyclophosphamide Accordi ettevalmistamisel ja käsitlemisel tuleb alati järgida kehtivaid tsütotoksiliste ainete käsitlemise juhiseid. Ravimit ei tohi käsitleda rasedad või rinnaga toitvad naised.

Cyclophosphamide Accord on steriilne läbipaistev värvitu lahjendamiseks valmis lahus kontsentratsiooniga 200 mg/ml tsüklofosfamiidi.

Tsüklofosfamiidi süste Tugevus Viaal 200 mg/1 ml 2 ml viaal 500 mg/2,5 ml 5 ml viaal 1000 mg/5 ml 5 ml viaal 2000 mg/10 ml 10 ml viaal

Lahjendamise juhised: 1. Intravenoosseks manustamiseks mõeldud Cyclophosphamide Accordi lahjendamisel järgige aseptilist tehnikat. 2. Sobiv kogus Cyclophosphamide Accordi lahust tuleb lahjendada lõigus 4.2 loetletud lahjenditega minimaalse kontsentratsioonini 2 mg/ml (intravenoosse infusiooni korral) või 20 mg/ml (otse intravenoosse süstimise korral). 3. Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja värvimuutuste suhtes. Kui märkate tahkeid osakesi, ärge manustage. 4. Tühjad viaalid või materjalid (süstlad, nõelad jne), mida on kasutatud lahjendamiseks ja manustamiseks, tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 Utrecht 3526KV Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1157124

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.07.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2024