RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Daptomycin Norameda 350 mg süste-/infusioonilahuse pulber Daptomycin Norameda 500 mg süste-/infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Daptomycin Norameda 350 mg süste-/infusioonilahuse pulber Üks viaal sisaldab 350 mg daptomütsiini. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist 7 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) lahusega sisaldab üks ml 50 mg daptomütsiini.

Daptomycin Norameda 500 mg süste-/infusioonilahuse pulber Üks viaal sisaldab 500 mg daptomütsiini. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist 10 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) lahusega sisaldab üks ml 50 mg daptomütsiini.

INN. Daptomycinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse pulber.

Kahvatukollane kuni helepruun lüofiliseeritud kook või pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Daptomütsiin on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

• Naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid täiskasvanutel ja lastel (1...17-aastased).
• Staphylococcus aureus’e põhjustatud parempoolne infektsioosne endokardiit täiskasvanutel. Daptomütsiini kasutamise otsustamisel tuleb arvestada antibakteriaalset tundlikkust ning lähtuda spetsialisti soovitusest. Vt lõigud 4.4 ja 5.1.
• Staphylococcus aureus’e baktereemia täiskasvanutel ja lastel (1...17-aastased). Täiskasvanutel tohib baktereemia raviks kasutada kaasneva parempoolse infektsioosse endokardiidi või naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonide korral, lastel peab baktereemiaga kaasnema naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid.

Daptomütsiin toimib ainult grampositiivsetele bakteritele (vt lõik 5.1). Segainfektsioonide korral, kui kahtlustatakse gramnegatiivseid ja/või teatud tüüpi anaeroobseid baktereid, tuleb daptomütsiini manustada koos sobiva(te) antibakteriaalse(te) ravimi(te)ga.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kliinilistes uuringutes manustati patsientidele daptomütsiini 30 minutit kestva infusioonina. Daptomütsiini manustamise kohta patsientidele 2 minutit kestva süstena kliinilised kogemused

puuduvad. Seda manustamisviisi on uuritud ainult tervetel isikutel. Siiski ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi daptomütsiini farmakokineetikas ja ohutusprofiilis, võrreldes samade annuste manustamist 30 minutit kestva intravenoosse infusioonina (vt ka lõigud 4.8 ja 5.2).

Annustamine

Täiskasvanud

• Naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid (cSSTI, complicated skin and soft-tissue infections) ilma samaaegse Staphylococcus aureus’e baktereemiata (SAB-ta): Daptomycin Norameda’t manustatakse annuses 4 mg/kg üks kord 24 tunni jooksul 7...14 päeva vältel või kuni infektsiooni taandumiseni (vt lõik 5.1).
• cSSTI koos samaaegse Staphylococcus aureus’e baktereemiaga (SAB-ga): Daptomycin Norameda’t manustatakse annuses 6 mg/kg üks kord 24 tunni jooksul. Annuse kohandamised neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel vt allpool. Ravi võib kesta kauem kui 14 päeva, sõltuvalt kui suureks peetakse tüsistuste tekkeriski konkreetsel patsiendil.
• Teadaolev või kahtlustatav Staphylococcus aureus’e poolt põhjustatud parempoolne infektsioosne endokardiit (right-sided infective endocarditis, RIE): Daptomycin Norameda’t manustatakse annuses 6 mg/kg üks kord 24 tunni jooksul. Annuse kohandamised neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel vt allpool. Ravi kestus peab olema kooskõlas kehtivate ametlike soovitustega.

Daptomycin Norameda’t manustatakse intravenoosselt 0,9% naatriumkloriidi lahuses (vt lõik 6.6). Daptomycin Norameda’t ei tohi kasutada sagedamini kui üks kord ööpäevas.

Ravieelselt ja regulaarsete intervallidega (vähemalt üks kord nädalas) ravi ajal tuleb määrata kreatiinfosfokinaasi (KFK) sisaldused (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustus Daptomütsiin eritub peamiselt neerude kaudu.

Kuna kliinilised kogemused daptomütsiiniga on piiratud (vt tabel ja märkused allpool), võib seda kasutada mis tahes raskusastme neerufunktsiooni kahjustusega (CrCl < 80 ml/min) täiskasvanud patsientidel kui leitakse, et oodatav kliiniline kasu ületab võimalikud riskid. Kõiki neerufunktsiooni kahjustusega (sõltumata raskusastmest) patsiente tuleb hoolikalt jälgida ravivastuse, neerufunktsiooni ja kreatiinfosfokinaasi sisalduse (KFK) osas (vt ka lõigud 4.4 ja 5.2). Daptomycin Norameda annustamisskeemi neerukahjustusega lastele ei ole välja töötatud. Annuse kohandamine neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanud patsientidel lähtuvalt näidustusest ja kreatiniini kliirensist.

Näidustus Kreatiniini kliirens Soovitatav annus Märkused cSSTI ilma SAB-ta  30 ml/min 4 mg/kg üks kord ööpäevas Vt lõik 5.1

RIE või cSSTI kaasuva SAB-ga cSSTI = naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid; SAB = S. aureus’e baktereemia (1) Annusevahemiku kohandamise ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud kontrolliga kliinilistes uuringutes ning soovitused põhinevad farmakokineetika uuringutel ja modelleerimiste tulemustel (vt lõigud 4.4 ja 5.2). (2) Hemodialüüsil (HD) või pideval ambulatoorsel peritoneaaldialüüsil (continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD) olevatele patsientidele soovitatakse samad annuse kohandamised, mis tuginevad vabatahtlikelt saadud farmakokineetika (PK) andmetel, sh farmakokineetilise modelleerimise tulemustel. Võimalusel tuleb dialüüsipäevadel manustada Daptomycin Norameda’t pärast dialüüsi lõpetamist (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh’ B) patsientidel ei ole Daptomycin Norameda annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child- Pugh’ C) patsientide kohta andmed puuduvad. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik Daptomycin Norameda manustamisel nendele patsientidele.

Eakad Eakatel tuleb kasutada soovitatavaid annuseid, v.a raske neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid (vt eespoolt ja lõik 4.4).

Lapsed (1...17-aastased) Allpool on toodud soovitatav annustamisskeem lastele vastavalt vanusele ja näidustusele.

Vanuserühm Annustamisskeem Ravi kestus Annustamisskeem Ravi kestus

12...17 aastat

7...11 aastat 2...6 aastat 10 mg/kg üks kord 12 mg/kg üks kord 1...< 2 aastat cSSTI = naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid; SAB = S. aureus’e baktereemia; (1) Laste SAB puhul peab minimaalne ravi kestus daptomütsiiniga olema vastavuses iga üksikpatsiendi puhul prognoositavate tüsistuste riskiga. Daptomütsiiniga ravi vajalik kestus võib olla rohkem kui 14 päeva, vastavalt iga üksiku patsiendi puhul prognoositavate tüsistuste riskiga. Laste SAB uuringus oli i.v. daptomütsiini ravi keskmine kestus 12 päeva, vahemikus 1 kuni 44 päeva. Ravi kestus peab olema vastavuses kehtivate ametlike soovitustega. Daptomycin Norameda’t manustatakse intravenoosselt 0,9% naatriumkloriidi lahuses (vt lõik 6.6). Daptomycin Norameda’t ei tohi kasutada sagedamini kui üks kord ööpäevas.

Kreatiinfosfokinaasi (KFK) sisaldus tuleb määrata enne ravi algust ja ravi ajal regulaarsete ajavahemike järel (vähemalt üks kord nädalas) (vt lõik 4.4).

Alla ühe aasta vanustele lastele ei tohi Daptomycin Norameda’t manustada võimalike muskulaarsete, neuromuskulaarsele ja/või närvisüsteemi (perifeersele ja/või kesknärvisüsteemile) kõrvaltoimete riski tõttu, mida on täheldatud vastsündinud koertel (vt lõik 5.3).

Manustamisviis Täiskasvanutele manustatakse Daptomycin Norameda’t 30 minutit kestva intravenoosse infusioonina (vt lõik 6.6) või 2 minutit kestva intravenoosse süstena (vt lõik 6.6).

Lastele ja noorukitele vanuses 7...17 aastat manustatakse Daptomycin Norameda’t 30 minutit kestva intravenoosse infusioonina (vt lõik 6.6). Lastele vanuses 1...6 aastat manustatakse Daptomycin Norameda’t 60-minutilise intravenoosse infusioonina (vt lõik 6.6).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldteave Juhul, kui pärast Daptomycin Norameda’ga ravi alustamist tuvastatakse, et infektsioon erineb cSSTI-st või RIE-st, tuleb kaaluda täiendava alternatiivse antibakteriaalse ravi alustamist, juhindudes ravimi valikul selle teadaolevast efektiivsusest olemasoleva(te) konkreetset tüüpi infektsiooni(de) suhtes.

Anafülaksia/ülitundlikkusreaktsioonid Daptomütsiini kasutamisel on teatatud anafülaksiast/ülitundlikkusreaktsioonidest. Allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb Daptomycin Norameda kasutamine lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Kopsupõletik Kliinilised uuringud on näidanud, et kopsupõletiku ravis ei ole daptomütsiin efektiivne. Seega ei ole Daptomycin Norameda näidustatud kasutamiseks kopsupõletiku ravis.

Staphylococcus aureus’e põhjustatud RIE Kliinilised andmed daptomütsiini kasutamise kohta Staphylococcus aureus’e põhjustatud RIE ravis on piiratud 19 patsiendi andmetega (vt lõik 5.1 „Kliiniline efektiivsus täiskasvanutel”). Daptomütsiini ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat, kellel on Staphylococcus aureus’e põhjustatud parempoolne infektsioosne endokardiit (RIE).

Klapiproteesi infektsioonide või Staphylococcus aureus’e põhjustatud vasakpoolse infektsioosse endokardiidi ravi efektiivsus daptomütsiiniga ei ole tõestatud. Süvainfektsioonid Patsientidel, kelle infektsiooni haiguskolded asuvad sügaval, tuleb viivitamatult kirurgiliselt vahele sekkuda (nt surnud kudede eemaldamine, proteeside eemaldamine, klapiasendusoperatsioon).

Enterokokkide põhjustatud infektsioonid Järelduste tegemiseks daptomütsiini võimaliku kliinilise efektiivsuse kohta enterokokkide (sh Enterococcus faecalis ja Enterococcus faecium) põhjustatud infektsioonide ravis ei ole piisavalt tõendeid. Lisaks on enterokokkide põhjustatud infektsioonide (baktereemiaga või ilma) raviks sobivad daptomütsiini annuseskeemid välja selgitamata. Teatatud on daptomütsiini ravi ebaõnnestumisest enterokokkide põhjustatud infektsioonide (millega kaasnes üldjuhul ka baktereemia) ravis. Mõnedel juhtudel seostati ravi ebaõnnestumist infektsioonitekitajate vähenenud tundlikkuse või resistentsusega daptomütsiini suhtes (vt lõik 5.1).

Mittetundlikud mikroorganismid Antibakteriaalsete ainete kasutamine võib soodustada mittetundlike mikroorganismide liigset kasvu. Kui ravi ajal tekib superinfektsioon, tuleb rakendada sobivaid meetmeid.

Clostridioides difficile põhjustatud diarröa

Daptomütsiini kasutamisel on teatatud Clostridioides difficile põhjustatud diarröast (Clostridioides difficile-associated diarrhoea, CDAD) juhtudest (vt lõik 4.8). CDAD-i kahtlusel või kinnitatud diagnoosi korral võib vajalikuks osutuda Daptomycin Norameda’ga ravi katkestamine ning kliinilise näidustuse kohaselt sobiva ravi alustamine.

Ravimi ja laboratoorsete analüüside vahelised koostoimed Teatud rekombinantsete tromboplastiini reaktiivide kasutamisel analüüsides on täheldatud protrombiiniaja (prothrombin time, PT) väärpikenemist ja rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (international normalized ratio, INR) suurenemist (vt lõik 4.5).

Kreatiinfosfokinaas ja müopaatia Ravi ajal daptomütsiiniga on teatatud plasma kreatiinfosfokinaasi (KFK, MM isoensüüm) sisalduse suurenemisega seotud lihasvalust ja/või -nõrkusest ning müosiidi, müoglobineemia ja rabdomüolüüsi juhtudest (vt ka lõigud 4.5, 4.8 ja 5.3). Kliinilistes uuringutes esines plasma KFK-sisalduse märkimisväärset tõusu > 5 x üle normi ülempiiri (Upper Limit of Normal, ULN) ilma kaasnevate lihassümptomiteta sagedamini daptomütsiiniga ravi saanud patsientidel (1,9%) kui võrdlusravimit saanutel (0,5%). Seetõttu soovitatakse

• Plasma KFK-sisaldust tuleb määrata kõigil patsientidel enne ravi algust ja ravi ajal regulaarsete ajavahemike järel (vähemalt üks kord nädalas).
• Patsientidel, kellel on suurem risk müopaatia tekkeks, tuleb KFK-sisaldust määrata sagedamini (nt vähemalt kahe esimese ravinädala jooksul iga 2...3 päeva järel). Nt neerufunktsiooni ükskõik millise raskusastme kahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens < 80 ml/min, vt ka lõik 4.2), sh hemodialüüsil või CAPD patsiendid, ning teadaolevalt müopaatiaga seotud teisi ravimeid võtvad patsiendid (nt HMG- CoA reduktaasi inhibiitorid, fibraadid ja tsüklosporiin).
• Patsientidel, kelle ravieelne KFK-sisaldus on > 5 x ULN, ei saa daptomütsiini ravi ajal välistada KFK-sisalduse edasise tõusu riski. Sellega tuleb arvestada daptomütsiiniga ravi alustamisel ja kui otsustatakse daptomütsiini ravi kasuks, tuleb neid patsiente jälgida sagedamini kui üks kord nädalas.
• Daptomycin Norameda’t ei tohi manustada patsientidele, kes võtavad müopaatiaga seotud teisi ravimeid, v.a juhul, kui oodatav kasu ületab riskid.
• Patsiente tuleb ravi ajal regulaarselt jälgida müopaatiale viidata võivate nähtude või sümptomite osas.
• Igal patsiendil, kellel tekib seletamatu valu, tundlikkus, nõrkus või krambid lihastes, tuleb KFK- sisaldust jälgida iga 2 päeva järel. Daptomycin Norameda kasutamine tuleb lõpetada seletamatute lihassümptomite täheldamisel, kui KFK-sisaldus tõuseb üle 5-korra normi ülemisest piirist.

Perifeerne neuropaatia Patsiente, kellel tekivad Daptomycin Norameda’ga ravi ajal perifeersele neuropaatiale viidata võivad nähud või sümptomid, tuleb uurida ning kaaluda daptomütsiiniga ravi lõpetamist (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Lapsed Alla ühe aasta vanustele lastele ei tohi daptomütsiini manustada võimalike muskulaarsete, neuromuskulaarsele ja/või närvisüsteemi (perifeersele ja/või kesknärvisüsteemile) kõrvaltoimete riski tõttu, mida on täheldatud vastsündinud koertel (vt lõik 5.3).

Eosinofiilne pneumoonia Daptomütsiini saavatel patsientidel on teatatud eosinofiilsest pneumooniast (vt lõik 4.8). Enamikul daptomütsiiniga seotud juhtudest tekkis patsientidel palavik, düspnoe koos hüpoksilise respiratoorse puudulikkusega ja difuussed kopsuinfiltraadid. Suurem osa juhtudest ilmnes enam kui 2 nädala möödumisel daptomütsiiniga ravi alustamisest ning leevenes pärast daptomütsiiniga ravi lõpetamist ja steroidravi alustamist. Teatatud on eosinofiilse pneumoonia taasteket ravimi uuesti kasutamise järgselt. Patsiendid, kellel kujunevad Daptomycin Norameda’ga ravi ajal välja nimetatud nähud ja sümptomid, peavad viivitamatult läbima arstliku läbivaatuse, sh vajadusel ka bronhoalveolaaride loputuse, mis aitab välistada muud põhjused (nt bakteriaalne infektsioon, seeninfektsioon, parasiidid, muud ravimpreparaadid). Daptomycin Norameda kasutamine tuleb viivitamatult lõpetada ja vajadusel tuleb alustada ravi süsteemsete steroididega.

Rasked naha kõrvaltoimed Daptomütsiini kasutamisel on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), kaasa arvatud eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) ja vesikulobulloosne lööve koos limaskesta haaratusega või ilma (Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) või toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN)), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Ravimi määramise ajal tuleb patsiente teavitada raskete nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kui tekivad neile reaktsioonidele viitavad nähud ja sümptomid, tuleb Daptomycin Norameda kasutamine kohe lõpetada ja kaaluda mõnda teist ravi. Kui patsiendil on daptomütsiini kasutamisel tekkinud raske naha kõrvaltoime, ei tohi sellel patsiendil daptomütsiini enam kunagi uuesti kasutada.

Tubulointerstitsiaalne nefriit Daptomütsiini turuletulekujärgselt on teatatud tubulointerstitsiaalsest nefriidist (tubulointerstitial nephritis, TIN). Patsiendid, kellel tekib Daptomycin Norameda kasutamise ajal palavik, nahalööve, eosinofiilia ja/või neerukahjustus või selle halvenemine, peavad läbima meditsiinilise hindamise. TIN- i kahtlusel tuleb Daptomycin Norameda kasutamine kohe lõpetada ja alustada sobivat ravi ja/või rakendada meetmeid.

Neerufunktsiooni kahjustus Ravi ajal daptomütsiiniga on teatatud neerufunktsiooni kahjustusest. Raske neerufunktsiooni kahjustus võib ise soodustada daptomütsiini sisalduse suurenemist, mis võib suurendada müopaatia tekkeriski (vt eespool).

Täiskasvanud patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 30 ml/min, tuleb kohandada daptomütsiini annuste vahelist perioodi (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Annuste vahelise perioodi kohandamise ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud kontrolliga kliinilistes uuringutes ning soovitused põhinevad peamiselt farmakokineetiliste modelleerimiste andmetel. Daptomycin Norameda’t võib kasutada nendel patsientidel ainult siis, kui oodatav kliiniline kasu ületab võimalikud riskid.

Daptomycin Norameda manustamisel patsientidele, kellel juba esineb teatud neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens < 80 ml/min), tuleb ravi alustamisel Daptomycin Norameda’ga olla ettevaatlik. Soovitatav on regulaarne neerufunktsiooni jälgimine (vt ka lõik 5.2).

Lisaks on regulaarne neerufunktsiooni jälgimine soovitatav ka potentsiaalselt nefrotoksiliste ainete koosmanustamisel, sõltumata patsiendi ravieelsest neerufunktsioonist (vt ka lõik 4.5). Daptomütsiini annustamisskeemi neerukahjustusega lastele ei ole välja töötatud.

Ülekaalulisus Ülekaalulistel uuringus osalejatel, kelle kehamassi indeks (KMI) oli > 40 kg/m2, aga kreatiniini kliirens > 70 ml/min, oli daptomütsiini AUC võrreldes mitte-ülekaaluliste kontrollisikutega märkimisväärselt suurenenud (keskmine 42 % kõrgem). Tugevalt ülekaalulistel on daptomütsiini ohutuse ja efektiivsuse andmed piiratud, seega tuleb olla ettevaatlik. Siiski puuduvad tõendid, mis viitaksid annuse vähendamise vajadusele (vt lõik 5.2). Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tsütokroom P450 (CYP450) vahendab daptomütsiini metabolismi vähe või üldse mitte. Ei ole tõenäoline, et daptomütsiin inhibeerib või indutseerib P450 süsteemi vahendusel metaboliseeritavaid ravimpreparaate.

Daptomütsiini koostoimete uuringud viidi läbi astreonaami, tobramütsiini, varfariini ja probenetsiidiga. Daptomütsiinil puudus toime varfariini või probenetsiidi farmakokineetikale ning need ravimid ei muutnud daptomütsiini farmakokineetikat. Astreonaam ei muutnud oluliselt daptomütsiini farmakokineetikat.

Ehkki tobramütsiini koosmanustamisel 30 minutit kestva intravenoosse infusioonina manustatud daptomütsiiniga annuses 2 mg/kg täheldati väheseid muutusi daptomütsiini ja tobramütsiini farmakokineetikas, ei olnud muutused statistiliselt olulised. Daptomütsiini ja tobramütsiini koostoime daptomütsiini heakskiidetud annuse kasutamisel on teadmata. Daptomycin Norameda manustamisel koos tobramütsiiniga tuleb olla ettevaatlik.

Kogemused daptomütsiini ja varfariini koosmanustamise kohta on piiratud. Daptomütsiini uuringuid mõne teise antikoagulandiga peale varfariini ei ole tehtud. Patsiente, kes saavad Daptomycin Norameda’t ja varfariini, tuleb esimestel päevadel pärast Daptomycin Norameda’ga ravi alustamist jälgida hüübimisvastase toime osas.

Daptomütsiini ning müopaatiat esile kutsuda võivate teiste ravimpreparaatide (nt HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid) koosmanustamise kohta on kogemused piiratud. Samas tekkis mõnedel täiskasvanud patsientidel, kes võtsid samaaegselt daptomütsiiniga ühte nimetatud ravimpreparaatidest, märkimisväärne KFK sisalduse tõus ning rabdomüolüüs. Võimalusel on soovitatav ajutiselt peatada müopaatiaga seotud teiste ravimpreparaatide kasutamine Daptomycin Norameda’ga ravi ajal, v.a arvatud juhud, mil koosmanustamisest oodatav kasu ületab riskid. Kui koosmanustamist ei ole võimalik vältida, tuleb KFK sisaldust määrata sagedamini kui üks kord nädalas ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõigi müopaatiale viidata võivate nähtude või sümptomite osas (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.3).

Daptomütsiin eritub peamiselt renaalse filtratsiooniga, mistõttu plasmasisaldus võib suureneda koosmanustamisel ravimitega, mis vähendavad renaalset filtratsiooni (nt MSPVA-d ja COX-2 inhibiitorid). Lisaks võib koosmanustamisel tekkida neerudega seotud lisatoimetest tingitud farmakodünaamiline koostoime. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik daptomütsiini koosmanustamisel kõigi ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt vähendavad renaalset filtratsiooni.

Turuletulekujärgsel jälgimisperioodil teatati interferentsist daptomütsiini ja teatud reaktiivide vahel, mida kasutati mõnedes protrombiini aja/rahvusvahelise normaliseeritud suhte (PT/INR) analüüsides. Selle interferentsi tagajärjel tekkis PT väärpikenemine ja INR-i tõus. Kui daptomütsiiniga ravi saavatel patsientidel täheldatakse seletamatuid kõrvalekaldeid PT/INR näitajates, tuleb arvestada võimaliku in vitro koostoimega laboratoorsetes analüüsides. Väärtulemuste võimaluse minimeerimiseks tuleb PT ja INR jaoks koguda proovid ajal, mil daptomütsiini kontsentratsioon plasmas on minimaalne (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Daptomütsiini kasutamise kohta raseduse ajal kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3).

Daptomycin Norameda’t ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik, st ainult juhul, kui oodatav kasu ületab võimalikud riskid.

Imetamine Ühe inimese juhtumiuuringus manustati imetavale emale 28 päeva jooksul iga päev daptomütsiini annuses 500 mg ööpäevas ning 27. päeval koguti 24 tunni jooksul proove patsiendi rinnapiimast. Daptomütsiini suurim mõõdetud kontsentratsioon rinnapiimas oli 0,045 mikrogrammi/ml, mis on madal kontsentratsioon. Kui Daptomycin Norameda’t manustatakse imetavale naisele, tuleb imetamine katkestada, seni kuni saadakse rohkem teavet.

Fertiilsus Daptomütsiini toime kohta fertiilsusele kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid tehtud.

Teatatud kõrvaltoimete põhjal võib eeldada, et daptomütsiin ei mõjuta tõenäoliselt autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilistes uuringutes manustati daptomütsiini 2011 uuringus osalenud täiskasvanule. Nende uuringute raames manustati ravimit 1221 uuringus osalejale (1108 patsienti ja 113 tervet vabatahtlikku) ööpäevases annuses 4 mg/kg; 460 uuringus osalejale (304 patsienti ja 156 tervet vabatahtlikku) manustati ravimit ööpäevases annuses 6 mg/kg. Laste uuringutes sai daptomütsiini 372 patsienti, kellest 61 said ühekordse annuse ja 311 läbisid raviskeemi alusel cSSTI või SAB ravi (ööpäevased annused jäid vahemikku 4 mg/kg kuni 12 mg/kg). Kõrvaltoimetest (st mis olid uuringuarsti hinnangul võimalikult, tõenäoliselt või kindlasti seotud ravimpreparaadiga) teatati nii daptomütsiini kui võrdlusravimi puhul sarnaste sagedustega.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (esinemissagedus sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)) on järgmised: seeninfektsioonid, kuseteede infektsioon, candida infektsioon, aneemia, ärevus, unetus, pearinglus, peavalu, hüpertensioon, hüpotensioon, seedetrakti- ja kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, kõhulahtisus, kõhupuhitus, kõhu pundumine ja esilevõlvumine, kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides (alaniinaminotransferaasi (ALAT), aspartaataminotransferaasi (ASAT) või aluselise fosfataasi (ALP) aktiivsuse suurenemine), lööve, sügelus, valu jäsemetes, kreatiinfosfokinaasi (KFK) sisalduse suurenemine seerumis, infusioonikoha reaktsioonid, püreksia, asteenia.

Harvem teatatud, kuid tõsisemad kõrvaltoimed on muu hulgas ülitundlikkusreaktsioonid, eosinofiilne pneumoonia (mis aeg-ajalt esineb organiseeruva pneumooniana), eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), angioödeem ja rabdomüolüüs.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Ravi ajal ja järelkontrolli perioodil on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, mis on järjestatud esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsed teatised

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Seeninfektsioonid, kuseteede infektsioon, candida Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Aneemia

Immuunsüsteemi häired Teadmata* Ülitundlikkus**, millest teatati üksikute Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt Söögiisu vähenemine, hüperglükeemia, Psühhiaatrilised häired Sage Ärevus, unetus Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus, peavalu Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Vertiigo Südame häired Aeg-ajalt Supraventrikulaarne tahhükardia, ekstrasüstolid Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon, hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja Teadmata* Eosinofiilne pneumoonia1 **, köha mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Seedetrakti- ja kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, Maksa ja sapiteede häired Sage Kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides2 Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve, sügelus kahjustused Aeg-ajalt Urtikaaria Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage Valu jäsemetes, kreatiinfosfokinaasi (KFK)2 kahjustused sisalduse suurenemine seerumis Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Neerufunktsiooni kahjustus, sh neerupuudulikkus, Reproduktiivse süsteemi ja Aeg-ajalt Vaginiit rinnanäärme häired Üldised häired ja Sage Infusioonikoha reaktsioonid, püreksia, asteenia manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt Väsimus, valu * Põhineb turuletulekujärgsetel teadetel. Kuna nendest kõrvaltoimetest teatati vabatahtlikult teadmata suurusega populatsioonis, ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust, mis on seetõttu määratletud kui teadmata. ** Vt lõik 4.4.

1 Ehkki daptomütsiini kasutamisega seotud eosinofiilse pneumoonia täpne esinemissagedus on teadmata, on tänaseni spontaanselt teatatud juhtude sagedus väga harv (< 1/10 000). 2 Mõnedel juhtudel kaasnes CPK ja lihassümptomitega avalduva müopaatiaga ka transaminaaside aktiivsuse suurenemine. See transaminaaside aktiivsuse suurenemine oli tõenäoliselt seotud skeletilihaste kõrvaltoimetega. Valdav osa transaminaaside aktiivsuse suurenemise juhtudest olid 1...3 astme toksilisusega ning taandusid pärast ravi katkestamist. 3 Kui hindamisel oli võimalik lähtuda patsiendi kliinilistest andmetest, esines ligikaudu 50 % juhtudest ravieelse neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel või neil, kes said samaaegset ravi teadaolevalt rabdomüolüüsi põhjustavate ravimpreparaatidega. Daptomütsiini 2 minutit kestva intravenoosse süstena manustamise ohutusandmed pärinevad kahel, tervetel täiskasvanud vabatahtlikel läbi viidud farmakokineetika uuringul. Tuginedes nende uuringute andmetele olid daptomütsiini mõlema manustamisviisi (2-minutiline intravenoosne süste ja 30- minutiline intravenoosne infusioon) ohutus- ja talutavusprofiilid sarnased. Lokaalses taluvuses või kõrvaltoimete olemuses ja esinemissageduses puudusid olulised erinevused.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisel on soovitatav toetav ravi. Daptomütsiin eritub organismist aeglaselt hemodialüüsiga (4 tunniga eemaldub ligikaudu 15% manustatud annusest) või peritoneaalse dialüüsiga (48 tunniga eemaldub ligikaudu 11% manustatud annusest).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, teised antibakteriaalsed ained, ATC-kood: J01XX09

Toimemehhanism Daptomütsiin on tsükliline lipopeptiidne looduslik ravim, mis toimib ainult grampositiivsetele bakteritele.

Toimemehhanism hõlmab seondumist (kaltsiumioonide olemasolul) nii kasvavate või statsionaarses olekus rakkude bakterimembraanidega, mis kutsub esile depolariseerumise ning põhjustab valkude, DNA ja RNA sünteesi kiiret inhibeerimist. Selle tulemuseks on bakterirakkude surm ebaolulise rakkude lüüsiga.

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline suhe In vitro ja in vivo on daptomütsiinil kiire, kontsentratsioonist sõltuv bakteritsiidne toime katseloomade grampositiivsetele organismidele. Katseloomadel korreleeruvad AUC/MIC ja C /MIC efektiivsusega ja ennustatava bakterite surmamisega in vivo üksikannuste juures, mis vastavad inimese puhul täiskasvanute annusele 4 mg/kg ja 6 mg/kg üks kord ööpäevas. Resistentsusmehhanismid Daptomütsiini suhtes vähenenud tundlikkusega tüvedest on teatatud eriti just raskesti ravitavate infektsioonidega patsientide ravimise ajal ja/või pärast pikaajalist manustamist. Eelkõige on teatatud ravi ebaefektiivsusest Staphylococcus aureus’e, Enterococcus faecalis’e või Enterococcus faecium’i infektsiooniga patsientidel, sh patsientidel, kes põevad baktereemiat, mida on seostatud infektsioonitekitajate vähenenud tundlikkuse või otsese resistentsusega daptomütsiini suhtes. Resistentsuse mehhanism(id) daptomütsiini suhtes ei ole täielikult välja selgitatud.

Piirväärtused Euroopa antimikroobse tundlikkuse analüüsimise komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) poolt kindlaks määratud minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (minimum inhibitory concentration, MIC) piirväärtus stafülokokkidele ja streptokokkidele (v.a S. pneumoniae) on tundlikkus ≤ 1 mg/l ja resistentsus > 1 mg/l.

Tundlikkus Resistentsuse esinemine võib valitud liikide lõikes erineda nii geograafiliselt kui aja jooksul, mistõttu on soovitav kohalik teave resistentsuse kohta, seda eriti raskete infektsioonide ravimisel. Juhul kui resistentsuse lokaalne levimus on selline, et ravimi kasutamine on vähemalt teatud tüüpi infektsioonide korral küsitav, tuleb vajadusel pöörduda spetsialistide poole.

Tavaliselt tundlikud liigid Staphylococcus aureus* Staphylococcus haemolyticus Koagulaasnegatiivsed stafülokokid Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* Streptococcus pyogenes* G-rühma streptokokid Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp Olemuselt resistentsed mehhanismid Gramnegatiivsed organismid * viitab liigile, mille puhul peetakse toimet kliinilistes uuringutes rahuldavalt tõestatuks. Kliiniline efektiivsus täiskasvanutel Kahes naha ja pehmete kudede tüsistustega infektsioonide täiskasvanute kliinilises uuringus vastas 36% daptomütsiiniga ravitud patsientidest süsteemse põletikulise vastuse sündroomi (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) kriteeriumitele. Kõige sagedamini ravitud infektsioon oli haavainfektsioon (38% patsientidest), 21%-l olid suured abstsessid. Nende patsiendirühmadele rakenduvate piirangutega tuleb arvestada Daptomycin Norameda kasutuselevõtu otsustamisel.

Randomiseeritud, kontrolliga, avatud uuringus, kus osales 235 Staphylococcus aureus’e baktereemiaga täiskasvanud patsienti (st vähemalt üks Staphylococcus aureus’e positiivne vastus verekülvist enne esimese annuse saamist), vastas 120-st daptomütsiiniga ravitud patsiendist 19 RIE kriteeriumidele. Neist 19 patsiendist 11 olid nakatunud metitsilliinile tundliku Staphylococcus aureus’ega ja 8 metitsilliinile resistentse Staphylococcus aureus’ega. Ravi õnnestumise määrad RIE patsientidel on toodud allolevas tabelis.

Patsiendirühm Daptomütsiin Võrdlusravim Erinevused ravi Ravikavatsuslik (intention to treat, ITT) ravirühm RIE 8/19 (42,1%) 7/16 (43,8%) -1,6% (-34,6; 31,3) Uuringuplaanipõhine (per protocol, PP) ravirühm RIE 6/12 (50,0%) 4/8 (50,0%) 0,0% (-44,7, 44,7)

Ravi ebaõnnestumist Staphylococcus aureus’e infektsiooni püsimise või kordumise tõttu täheldati 19/120 daptomütsiiniga ravi saanud patsiendil (15,8%), 9/53 vankomütsiiniga ravi saanud patsiendil (16,7%) ja 2/62 stafülokokivastase poolsünteetilise penitsilliiniga ravitud patsiendil (3,2%). Ebaõnnestunud ravitulemustega patsientidest kuuel daptomütsiiniga ravi saanud patsiendil ja ühel vankomütsiiniga ravitud patsiendil oli Staphylococcus aureus’e infektsioon, millega kaasnes

daptomütsiini MIC-ide suurenemine ravi ajal või selle järgselt (vt eespool „Resistentsuse mehhanismid”). Enamikul patsientidest, kellel ravi püsiva või korduva Staphylococcus aureus’e infektsiooni tõttu ebaõnnestus, oli nakkuskolle sügaval ning nad ei saanud vajalikku kirurgilist ravi.

Kliiniline efektiivsus lastel Daptomütsiini ohutust ja efektiivsust hinnati 1...17-aastastel lastel (uuring DAP-PEDS-07-03), kes põdesid grampositiivsete patogeenide tekitatud cSSTI-d. Patsiendid registreeriti etappide kaupa täpselt määratletud vanuserühmadesse ning neile anti ravimit kuni 14 päeva jooksul, üks kord ööpäevas, järgmistes vanusest sõltuvates annustes.

• Vanuserühm 1 (n = 113): 12...17-aastased, kes said daptomütsiini annuses 5 mg/kg või standardravi võrdlusravimiga (standard-of-care, SOC).
• Vanuserühm 2 (n = 113): 7...11-aastased, kes said daptomütsiini annuses 7 mg/kg või SOC-i.
• Vanuserühm 3 (n = 125): 2...6-aastased, kes said daptomütsiini annuses 9 mg/kg või SOC-i.
• Vanuserühm 4 (n = 45): 1...< 2-aastased, kes said daptomütsiini annuses 10 mg/kg või SOC-i.

Uuringu DAP-PEDS-07-03 esmane eesmärk oli hinnata ravi ohutust. Teiseste eesmärkide hulka kuulus vanusest sõltuvate intravenoosselt manustatavate daptomütsiini annuste efektiivsuse hindamine võrreldes standardraviga. Efektiivsuse peamine tulemusnäitaja oli sponsori määratletud kliiniline tulemus ravi ebaõnnestumise analüüsil (test-of-cure, TOC), kus määratlejaks oli pimemenetluses osalev vanemarst.

Uuringus raviti kokku 389 osalejat, kellest 256 said daptomütsiini ja 133 said standardravi. Kõigis ravirühmades olid kliinilise õnnestumise määrad daptomütsiini ja SOC-ravirühmades võrreldavad, mis kinnitas efektiivsuse peamist analüüsi ITT ravirühmas.

Sponsori poolt määratud kontrolluuringu (TOC) tulemuste kokkuvõte: Ravikavatsuslik 227/257 (88,3%) 114/132 (86,4%) 2,0 Kohandatud ravikavatsuslik 186/210 (88,6%) 92/105 (87,6%) 0,9 Kliiniliselt hinnatav 204/207 (98,6%) 99/99 (100%) -1,5

Mikrobioloogiliselt hinnatav 164/167 (98,2%) 78/78 (100%) -1,8 (Microbiologically evaluable, ME)

Üldine ravivastuse määr daptomütsiini ja SOC ravirühmades oli MRSA, MSSA ja Streptococcus pyogenes’e põhjustatud infektsioonide korral samuti sarnane (vt allolev tabel; ME ravirühm); ravivastuse määr mõlemas ravirühmas oli nende levinud patogeenide lõikes > 94%. Üldiste ravivastuste kokkuvõte ravieelse patogeeni tüüpide kaupa (ME ravirühm).

Metitsilliinile tundlik Staphylococcus aureus (MSSA) 68/69 (99 %) 28/29 (97 %) Metitsilliinile resistentne Staphylococcus aureus (MRSA) 63/66 (96 %) 34/34 (100 %)

Streptococcus pyogenes 17/18 (94 %) 5/5 (100 %)

a Positiivse kliinilise tulemuse (kliiniline ravivastus „terveks ravitud” või „seisund paranenud”) ning positiivse mikrobioloogilise tulemuse (patogeenide tasandil ravivastus „likvideeritud” või „eeldatavalt likvideeritud”) saavutanud uuringus osalejad klassifitseeritakse kui üldiselt edukalt ravitud. Daptomütsiini ohutust ja efektiivsust hinnati 1...17 aasta vanustel lastel (uuring DAP-PEDBAC11-02), kellel oli Staphylococcus aureus’e poolt põhjustatud baktereemia. Patsiendid randomiseeriti suhtega 2:1 järgmistesse vanuserühmadesse ja neile manustati vanusest sõltuvaid annuseid üks kord ööpäevas kuni 42 päeva jooksul, nagu kirjeldatud järgnevalt:

• 1. vanuserühm (n=21): 12...17-aastased said raviks daptomütsiini annuses 7 mg/kg või SOC võrdlusravimit;
• 2. vanuserühm (n=28): 7...11-aastased said raviks daptomütsiini annuses 9 mg/kg või SOC;
• 3. vanuserühm (n=32): 1...6-aastased said raviks daptomütsiini annuses 12 mg/kg või SOC.

Uuringu DAP-PEDBAC-11-02 esmaseks eesmärgiks oli hinnata intravenoosse daptomütsiini ohutust võrreldes SOC antibiootikumidega. Teisesed eesmärgid olid: kliiniline tulemus, mis põhines pimehindaja hinnangul kliinilisele ravivastusele (tulemuslik [ravitud, paranenud], ebaõnnestumine või mittehinnatav) TOC visiidi ajal; mikrobioloogiline ravivastus (tulemuslik, ebaõnnestumine, mittehinnatav), mis põhines ravieelse infitseeriva patogeeni leiule TOC analüüsis. Selles uuringus raviti kokku 81 isikut, sealhulgas 55 isikut said daptomütsiini ja 26 isikut said standardravi. Selles uuringus ei osalenud ühtegi 1...< 2 aasta vanust patsienti. Kõigis populatsioonides olid kliinilise tulemuslikkuse määrad võrreldavad daptomütsiini ja SOC raviharudes.

Pimehindaja poolt määratletud kliiniliste tulemuste kokkuvõte TOC ajal:

Modifitseeritud ravikavatsuslik (MITT) Mikrobioloogiliselt modifitseeritud ravikavatsuslik 45/51 (88,2%) 17/22 (77,3%) 11,0% (mMITT) Kliiniliselt hinnatav (CE) 36/40 (90,0%) 9/12 (75,0%) 15,0% Mikrobioloogilised TOC tulemused daptomütsiini ja SOC raviharudes MRSA ja MSSA poolt põhjustatud infektsioonide korral on esitatud alljärgnevas tabelis (mMITT populatsioon).

Patogeen n/N (%) Metitsilliinile tundlik Staphylococcus aureus (MSSA) Metitsilliinresistentne Staphylococcus aureus (MRSA)

5.2 Farmakokineetilised omadused

Daptomütsiini farmakokineetika on üldiselt lineaarne ja ajast sõltumatu annustes 4...12 mg/kg, manustatuna ühekordse ööpäevase annusena kuni 14 päeva jooksul 30 minutit kestva intravenoosse infusioonina tervetele täiskasvanud vabatahtlikele. Püsikontsentratsioonid saavutatakse kolmanda ööpäevase annuse manustamise ajaks.

Daptomütsiini manustamisel 2 minutit kestva intravenoosse süstena täheldati soovitatud terapeutilise annusevahemiku puhul (4...6 mg/kg) samuti annusega proportsionaalset farmakokineetikat. Daptomütsiini manustamisel tervetele täiskasvanutele olid kontsentratsioonid (AUC ja C ) nii 30 minutit kestva intravenoosse infusiooni kui 2 minutit kestva intravenoosse süste puhul omavahel võrreldavad. Loomkatsed näitasid, et daptomütsiin ei imendu pärast suukaudset manustamist olulisel määral.

Jaotumine Püsikontsentratsiooni tingimustes oli daptomütsiini jaotusruumala tervetel täiskasvanud uuringus osalejatel ligikaudu 0,1 l/kg ning annusest sõltumatu. Ravimi kudedesse jaotumise uuringud rottidel näitasid, et pärast ühekordsete ja korduvate annuste manustamist läbib daptomütsiin vaid minimaalsel määral hematoentsefaalbarjääri ning platsentaarbarjääri.

Daptomütsiin seondub inimese plasmavalkudega pöörduvalt ning kontsentratsioonist sõltumatult. Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja daptomütsiiniga ravitud täiskasvanud patsientidel (k.a neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid) toimus valkudega seondumine ligikaudu 90 % ulatuses.

Biotransformatsioon In vitro uuringutes ei metaboliseerunud daptomütsiin inimese maksa mikrosoomide vahendusel. In vitro uuringud inimese hepatotsüütidega näitasid, et daptomütsiin ei inhibeeri ega indutseeri järgnevate inimese tsütokroom P450 isovormide toimet: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4. Ei ole tõenäoline, et daptomütsiin inhibeerib või indutseerib P450 süsteemi vahendusel metaboliseeritavaid ravimpreparaate.

Pärast 14C-daptomütsiini infusiooni tervetele täiskasvanutele oli plasma radioaktiivsus sarnane mikrobioloogilise testi abil määratud kontsentratsiooniga. Uriinist leiti inaktiivseid metaboliite, mis määrati kogu radioaktiivse kontsentratsioonide ja mikrobioloogiliselt aktiivsete kontsentratsioonide vahega. Eraldiseisvas uuringus ei täheldatud plasmas ühtegi ravimi metaboliiti ning uriinist leiti kolm oksüdatiivset metaboliiti (väikestes kogustes) ja üks tuvastamata koostisaine. Metabolismi asukoht on tuvastamata.

Eritumine Daptomütsiin eritub peamiselt neerude kaudu. Inimestel puudus probenetsiidi ja daptomütsiini samaaegsel manustamisel toime daptomütsiini farmakokineetikale, mis viitab daptomütsiini tubulaarse sekretsiooni minimaalsele määrale või puudumisele.

Intravenoosse manustamise järgselt on daptomütsiini plasmakliirens ligikaudu 7...9 ml/h/kg ja renaalne kliirens 4...7 ml/h/kg.

Massi tasakaalu uuringus, kus kasutati radioaktiivselt märgistatud materjali, eritus koguradioaktiivsuse alusel 78% manustatud annusest uriiniga, samas kui muutumatul kujul eritus uriiniga ligikaudu 50% daptomütsiini annusest. Ligikaudu 5% manustatud radioaktiivsest materjalist eritus roojaga.

Erirühmad Eakad Pärast daptomütsiini 4 mg/kg üksikannuse intravenoosset manustamist 30 minuti jooksul vähenes eakatel patsientidel (≥ 75-aastased) võrreldes tervete noorte uuringus osalejatega (18...30-aastased) daptomütsiini keskmine kogukliirens ligikaudu 35% ja keskmine AUC suurenes ligikaudu 58%. C muutusi ei esinenud. Väljatoodud erinevused on tõenäoliselt põhjustatud eakate ravirühmas max täheldatud tavapärasest neerufunktsiooni nõrgenemisest. Ainult vanuse alusel ei ole annuse kohandamine vajalik. Vaatamata sellele tuleb neerufunktsiooni hinnata ning raske neerufunktsiooni kahjustuse korral annust vähendada. Lapsed ja noorukid (1 kuni 17-aastased) Daptomütsiini farmakokineetikat lastel hinnati kolmes üheannuselises farmakokineetika uuringus. Pärast daptomütsiini ühekordse annuse 4 mg/kg manustamist grampositiivse infektsiooniga noorukitele (12…17-aastased) olid daptomütsiini kehakaalule normaliseeritud kogukliirens ja eliminatsiooni poolväärtusaeg samasugused nagu täiskasvanutel. Pärast daptomütsiini ühekordse annuse 4 mg/kg manustamist grampositiivse infektsiooniga 7…11-aastastele lastele oli daptomütsiini kogukliirens kõrgem kui noorukitel, kuid eliminatsiooni poolväärtusaeg oli lühem. Pärast daptomütsiini ühekordsete annuste 4, 8 või 10 mg/kg manustamist 2…6-aastastele lastele olid daptomütsiini kogukliirens ja eliminatsiooni poolväärtusaeg erinevate annuste puhul sarnased;

kogukliirens oli suurem ja eliminatsiooni poolväärtusaeg lühem kui noorukitel. Pärast daptomütsiini ühekordse annuse 6 mg/kg manustamist 13…24 kuu vanustele lastele olid daptomütsiini kliirens ja eliminatsiooni poolväärtusaeg samasugused kui 2…6-aastastel lastel, kellele manustati ühekordne annus 4…10 mg/kg. Nende uuringute tulemused näitavad, et ekspositsioon (AUC) laste kõigi annuste puhul on üldiselt väiksem võrreldes täiskasvanutega, kellele on manustatud samaväärseid annuseid.

cSSTI-ga lapsed Daptomütsiini ohutuse, efektiivsuse ja farmakokineetika hindamiseks lastel (vanuses 1...17 aastat, kaasa arvatud), kes põdesid grampositiivsete patogeenide tekitatud cSSTI-d, viidi läbi 4. faasi uuring (DAP-PEDS-07-03). Daptomütsiini farmakokineetika selles uuringus osalenud patsientidel on kokku võetud tabelis 2. Pärast korduvate annuste manustamist olid daptomütsiini ekspositsioonid erinevates vanuserühmades sarnased pärast annuse kohandamist kehakaalu ja vanuse alusel. Nende annustega saavutatud ekspositsioonid plasmas olid kooskõlas täiskasvanute cSSTI uuringus saavutatuga (pärast 4 mg/kg üks kord ööpäevas manustamist täiskasvanutele).

Tabel 2 Keskmised (standardhälve) daptomütsiini farmakokineetilised andmed cSSTI diagnoosiga lastel (vanuses 1...17 aastat) uuringus DAP-PEDS-07-03 Vanusevahemik Annus 5 mg/kg 7 mg/kg 9 mg/kg 10 mg/kg Infusiooni kestus 30 minutit 30 minutit 60 minutit 60 minutit AUC 0-24h (µg×h/ml) C (µg/ml) 62,4 (10,4) 64,9; 74,4 81,9 (21,6) 79,2 max Näiv t (h) 5,3 (1,6) 4,6 3,8 (0,3) 5,04 1/2 CL/kehakaal (ml/h/kg) Farmakokineetilised väärtused on leitud mitte-kompartmentanalüüsi abil aEsitatud on üksikisiku väärtused, sest selles vanuserühmas saadi farmakokineetika hindamiseks analüüsimaterjalid vaid kahelt patsiendilt; AUC, näiv t ja Cl/kehakaal on määratud vaid ühel neist kahest patsiendist bFarmakokineetika analüüs viidi läbi farmakokineetiliste koondandmete alusel, kasutades uuritavate keskmisi kontsentratsioone igal ajahetkel SAB-iga lapsed Daptomütsiini ohutuse, efektiivsuse ja farmakokineetika hindamiseks SAB diagnoosiga lastel (vanuses 1…17 aastat, viimane kaasa arvatud) viidi läbi IV faasi uuring (DAP-PEDBAC-11-02). Daptomütsiini farmakokineetika selles uuringus osalenud patsientidel on kokku võetud tabelis 3. Pärast korduvate annuste manustamist olid daptomütsiini ekspositsioonid erinevates vanuserühmades sarnased pärast annuse kohandamist kehakaalu ja vanuse alusel. Nende annustega saavutatud ekspositsioonid plasmas olid kooskõlas täiskasvanute SAB uuringus saavutatuga (pärast 6 mg/kg üks kord ööpäevas manustamist täiskasvanutele). Tabel 3 Keskmised (standardhälve) daptomütsiini farmakokineetilised andmed SAB diagnoosiga lastel (vanuses 1 kuni 17 aastat) uuringus DAP-PEDBAC-11-02 Vanusevahemik Annus 7 mg/kg 9 mg/kg 12 mg/kg Infusiooni kestus 30 minutit 30 minutit 60 minutit AUC 0-24h (µg×h/ml) C (µg/ml) 104 (35,5) 104 (14,5) 106 (12,8) max Näiv t (h) 7,5 (2,3) 6,0 (0,8) 5,1 (0,6) 1/2

CL/kehakaal (ml/h/kg) 12,4 (3,9) 15,9 (2,8) 19,9 (3,4)

Farmakokineetilised väärtused on leitud mudelipõhisel lähenemisel uuringus osalenud üksikpatsientidelt hajutatult kogutud andmete alusel. * Keskmine (standardhälve) on arvutatud 2...6-aastaste patsientide kohta, sest uuringus ei osalenud ühtegi 1 kuni < 2 aasta vanust patsienti. Populatsiooni farmakokineetilist mudelit kasutavas simulatsioonis näidati, et daptomütsiini AUC (kontsentratsioonikõvera alune pindala tasakaalukontsentratsiooni seisundis) 1...< 2 aasta SS vanustel lastel, kes saavad daptomütsiini 12 mg/kg üks kord ööpäevas, võiks olla võrreldav täiskasvanutega, kes saavad 6 mg/kg üks kord ööpäevas. Ülekaalulisus Võrreldes normaalkaaluliste isikutega suurenes daptomütsiini AUC abil mõõdetud süsteemne ekspositsioon keskmiselt ülekaalulistel uuringus osalejatel (kehamassi indeks 25...40 kg/m2) ligikaudu 28% ja äärmiselt ülekaalulistel uuringus osalejatel (kehamassi indeks > 40 kg/m2) 42%. Siiski ei peeta ainult ülekaalulisuse alusel annuse kohandamist vajalikuks. Sugu Daptomütsiini farmakokineetikas ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi sugude vahel.

Neerufunktsiooni kahjustus Pärast daptomütsiini ühekordse 4 mg/kg või 6 mg/kg annuse manustamist 30 minuti jooksul erineva neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanutel aeglustus koos neerufunktsiooni (kreatiini kliirens) langusega daptomütsiini kogukliirens (Cl) ja suurenes süsteemne ekspositsioon (AUC). Tuginedes farmakokineetikale ja modelleerimisele, oli daptomütsiini AUC esimesel päeval pärast 6 mg/kg annuse manustamist HD või CAPD täiskasvanud patsientidele 2 korda kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsientidel, kellele manustati sama annus. Teisel päeval pärast 6 mg/kg annuse manustamist HD ja CAPD täiskasvanud patsientidele oli daptomütsiini AUC ligikaudu 1,3 korda kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsientidel pärast teistkordset 6 mg/kg annuse manustamist. Selle põhjal soovitatakse HD ja CAPD täiskasvanud patsientidele manustada daptomütsiini üks kord iga 48 tunni järel annuses, mis on soovitatav ravitava infektsiooni tüübile (vt lõik 4.2).

Daptomütsiini annustamisskeemi neerukahjustusega lastele ei ole välja töötatud.

Maksafunktsiooni kahjustus Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (maksafunktsiooni kahjustuse Child-Pugh’ B klassifikatsioon) uuringus osalejatel ei muutunud daptomütsiini farmakokineetika pärast ühekordset 4 mg/kg annuse manustamist soo, vanuse ja kehakaalu alusel võrreldes võrdväärsete tervete vabatahtlikega. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole daptomütsiini annuse kohandamine vajalik. Raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh’ C klassifikatsioon) patsientidel ei ole daptomütsiini farmakokineetikat hinnatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Daptomütsiini manustamist minimaalsete kuni kergete degeneratiivsete/regeneratiivsete muutustega skeletilihastes rottidel ja koertel. Mikroskoopilised muutused skeletilihastes olid minimaalsed (muutusi täheldati ligikaudu 0,05 % lihaskiududest), suuremate annuste korral täheldati kaasuvalt CPK-sisalduse suurenemist. Fibroosi ega rabdomüolüüsi ei täheldatud. Sõltuvalt uuringu kestusest taandusid kõik lihasmuutused (sh mikroskoopilised) 1...3 ravi katkestamisele järgnenud kuu jooksul täielikult. Silelihaste või müokardi funktsionaalseid ega patoloogilisi muutusi ei täheldatud.

Rottidel ja koertel oli väikseim täheldatavat toimet avaldav kontsentratsioon (lowest observable effect level, LOEL) müopaatia tekkeks 0,8...2,3 korda suurem kui normaalse neerufunktsiooniga inimestele manustatav raviannus 6 mg/kg (30 minutit kestev intravenoosne infusioon). Kuna farmakokineetika (vt lõik 5.2) on võrreldav, on ohutuspiirid mõlema manustamisviisi puhul väga sarnased.

Koertel läbi viidud uuring näitas, et skeletilihaste müopaatia tõenäosus oli üks kord ööpäevas manustamisel väiksem kui sama koguannuse osade kaupa manustamisel ööpäeva jooksul, mis viitab sellele, et loomadel sõltub müopaatiliste toimete avaldumine peamiselt manustamiskordade vahelisest ajast.

Toimed perifeersetele närvidele esinesid täiskasvanud rottidel ja koertel suuremate annuste manustamisel kui skeletilihaste toimetega seotud annused ning olid peamiselt seotud plasma C -iga. Muutusi perifeersetes närvides iseloomustas minimaalne kuni kerge aksonite degeneratsioon, millega kaasnesid sageli funktsionaalsed muutused. Nii mikroskoopilised kui ka funktsionaalsed muutused taandusid täielikult 6 kuu jooksul kasutamise lõpetamisest. Ohutuspiirid toimete osas perifeersetele närvidele on rottidel ja koertel vastavalt 6-ja 8-kordsed, tuginedes C väärtuste võrdlemisele kõrvaltoimeid mittepõhjustanud annuse (no observed effect level, NOEL) C -iga, mis saavutati 6 mg/kg manustamisel üks kord ööpäevas normaalse neerufunktsiooniga patsientidele 30 minutit kestva intravenoosse infusiooniga. In vitro uuringud ja mõned in vivo uuringud, mille eesmärk oli uurida daptomütsiini müotoksilise toime mehhanismi, näitasid, et toksilisuse peamine sihtmärk on diferentseerunud, spontaanselt kontrakteeruvate lihasrakkude plasmamembraan. Spetsiifiline rakupinna komponent, millele daptomütsiin on suunatud, on välja selgitamata. Täheldati ka mitokondriaalset kahjustust/vigastust, aga selle leiu osa ja tähtsus üldises patoloogias on teadmata. See leid ei olnud seotud toimega lihaste kontraktsioonile. Erinevalt täiskasvanud koertest tundusid noored koerad olevat perifeersetele närvikahjustustele tundlikumad kui skeletilihaste müopaatiale. Noortel koertel tekkisid perifeersete ja spinaalnärvide kahjustused annuste korral, mis olid väiksemad kui skeletilihastele toksilised annused. Vastsündinud kutsikatel põhjustas daptomütsiin annustes ≥ 50 mg/kg ööpäevas tugevaid kliinilisi nähte, mis avaldusid lihastõmbluste, jäsemete lihasjäikuse ning kasutuspiirangutega, mis omakorda põhjustas kehakaalu langust ning üldise kehalise seisundi halvenemist ja tingis neis annuserühmades ravi enneaegse katkestamise. Madalamate annuste juures (25 mg/kg ööpäevas) täheldati kergeid ja mööduvaid kliinilisi nähte (lihastõmblused) ja ühte lihasjäikuse juhtu, millega ei kaasnenud mingeid mõjutusi kehakaalule. Perifeerse ja kesknärvisüsteemi kudede või skeletilihaste vahel puudus histopatoloogiline korrelatsioon ükskõik mis suuruses annuste puhul, mistõttu kliiniliste kõrvaltoimete mehhanism ja kliiniline tähtsus on teadmata. Reproduktiivtoksilisuse analüüsid ei näidanud toimeid fertiilsusele, embrüofetaalsele ega postnataalsele arengule. Sellegipoolest võib daptomütsiin läbida tiinete rottide platsenta (vt lõik 5.2). Daptomütsiini eritumist imetavate loomade piima ei ole uuritud. Pikaajalisi kartsinogeensusuuringuid närilistel ei ole läbi viidud. Mitmetes genotoksilisuse in vivo ja in vitro analüüsides ei olnud daptomütsiin mutageenne ega klastogeenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks).

6.2 Sobimatus

Daptomütsiin ei ole füüsikaliselt ega keemiliselt ühilduv glükoosi sisaldavate lahustega. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

24 kuud.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist: viaalis oleva manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 12 tunni jooksul temperatuuril 25 °C ja kuni 48 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C. Infusioonikotis oleva lahjendatud lahuse keemilis- füüsikaline stabiilsus on 12 tundi temperatuuril 25 °C või 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C.

30 minutit kestva intravenoosse infusiooni puhul ei tohi kombineeritud säilitusaeg (manustamiskõlblikuks muudetud lahus viaalis ja lahjendatud lahus infusioonikotis, vt lõik 6.6) ületada 12 tundi temperatuuril 25 °C (või 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C).

2 minutit kestva intravenoosse süste puhul ei tohi manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitusaeg viaalis (vt lõik 6.6) ületada 12 tundi temperatuuril 25 °C (või 48 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C).

Sellegipoolest, mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Selles ravimis ei ole säilitus- ega bakteriostaatilisi aineid. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Daptomycin Norameda 350 mg süste-/infusioonilahuse pulber Ühekordselt kasutatav 15 ml või 20 ml I tüüpi klaasist läbipaistev viaal kummikorgi ja alumiiniumkattega, mis on kaetud rohelise plastist eemaldatava kattega.

Daptomycin Norameda 500 mg süste-/infusioonilahuse pulber Ühekordselt kasutatav 15 ml või 20 ml I tüüpi klaasist läbipaistev viaal kummikorgi ja alumiiniumkattega, mis on kaetud halli plastist eemaldatava kattega.

Saadaval pakendites, milles on 1 viaal või 5 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Täiskasvanutele manustatakse daptomütsiini 30 minutit kestva intravenoosse infusiooni teel või 2 minutit kestva intravenoosse süste teel. Daptomütsiini ei tohi manustada lastele 2 minutit kestva süstena. 7...17-aastastele lastele tuleb daptomütsiini manustada 30 minuti jooksul. Alla 7-aastastele lastele, kes saavad 9…12 mg/kg annuseid, tuleb daptomütsiini manustada 60 minuti jooksul (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Infusioonilahuse valmistamiseks on vaja läbida allpool kirjeldatud täiendava lahjendamise etapid.

Daptomycin Norameda manustamine 30 või 60 minutit kestva intravenoosse infusioonina Daptomycin Norameda 350 mg infusioonilahuse pulbrist saadakse 50 mg/ml kontsentratsiooniga infusioonilahus lüofiliseeritud preparaadi manustamiskõlblikuks muutmisel 7 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses.

Daptomycin Norameda 500 mg infusioonilahuse pulbrist saadakse 50 mg/ml kontsentratsiooniga infusioonilahus lüofiliseeritud preparaadi manustamiskõlblikuks muutmisel 10 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses.

Lüofiliseeritud preparaat lahustub ligikaudu 15 minutiga. Täielikult manustamiskõlblikuks muudetud ravim on läbipaistev; viaali serval võib esineda üksikuid väikeseid mulle või vahtu.

Daptomycin Norameda 350 mg süste-/infusioonilahuse pulber Daptomycin Norameda ettevalmistamisel intravenoosseks infundeerimiseks tuleb järgida järgmisi juhiseid. Lüofiliseeritud Daptomycin Norameda lahustamisel või lahjendamisel tuleb kogu protsessi vältel kasutada aseptilist tehnikat. Lahustamine: 1. Kummist punnkorgi keskosale juurdepääsemiseks tuleb eemaldada polüpropüleenist eemaldatav kate. Pühkige kummist punnkorgi pind alkoholis või muus antiseptilises lahuses niisutatud lapiga puhtaks ja laske kuivada. Pärast puhastamist ärge puudutage kummist punnkorki ega laske sel puutuda mis tahes muu pinna vastu. Süstlasse tuleb tõmmata 7 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust, kasutades 21 G või väiksema läbimõõduga steriilset ülekandenõela või nõelavaba seadet; seejärel tuleb lahus aeglaselt viaali viia, süstides läbi kummist punnkorgi keskkoha ning suunates nõela viaali seina poole. 2. Viaali tuleb õrnalt keerutada, et ravim oleks üleni märg, ja lasta seejärel 10 minutit seista. 3. Lõpuks tuleb viaali läbipaistva manustamiskõlblikuks muudetud lahuse saamiseks vajadusel veel paar minutit keerutada/loksutada. Vahu tekke ennetamiseks tuleb vältida tugevat loksutamist/raputamist. 4. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb tähelepanelikult kontrollida tagamaks, et ravim on lahustunud ja enne kasutamist visuaalselt veenduda, et see ei sisalda tahkeid osakesi. Daptomycin Norameda manustamiskõlblikuks muudetud lahuse värvus varieerub helekollasest helepruunini. 5. Valmistatud lahust tuleb seejärel lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidiga (tavakogus 50 ml).

Lahjendamine: 1. Korralikult lahustunud vedelik (50 mg daptomütsiini/ml) tuleb aeglaselt viaalist välja tõmmata, kasutades uut steriilset 21G või väiksema diameetriga nõela; selleks pöörake viaal tagurpidi, et lahus voolaks korgi poole. Kasutades süstalt, torgake nõel ümberpööratud viaali. Hoides viaali sellises asendis, viige nõela ots viaalis oleva lahuse põhjaossa ning tõmmake lahus süstlasse. Enne nõela eemaldamist viaalist tõmmake kolb tagasi kuni süstla silindri lõpuni, et eemaldada ümberpööratud viaalist vajaminev kogus lahust.Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb seejärel lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega (tavakogus 50 ml). 2. Vajaliku annuse saamiseks tuleb väljutada õhk, suured õhumullid ja kogu üleliigne lahus. 3. Lisage vajalik annus lahustatud ravimit 50 ml-le 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidile. 4. Lahustatud ja lahjendatud lahus tuleb seejärel infundeerida intravenoosselt 30 või 60 minuti jooksul vastavalt lõigus 4.2 toodud juhistele. Daptomycin Norameda 500 mg süste-/infusioonilahuse pulber Daptomycin Norameda ettevalmistamisel intravenoosseks infundeerimiseks tuleb järgida järgmisi juhiseid. Lüofiliseeritud Daptomycin Norameda lahustamisel või lahjendamisel tuleb kogu protsessi vältel kasutada aseptilist tehnikat. Lahustamine: 1. Polüpropüleenist eemaldatav kate tuleb eemaldada kummikorgi keskosa nähtavale toomiseks. Kummikorgi pealmine osa puhastada alkoholilapi või muu antiseptilise lahusega ning lasta kuivada. Kummikorki pärast puhastamist mitte puutuda ega lasta kokku puutuda teiste pindadega. Süstlasse tuleb tõmmata 10 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust, kasutades steriilset 21G või väiksema diameetriga nõela või nõelavaba seadet; lahus tuleb seejärel aeglaselt süstida läbi kummikorgi keskkoha viaali, suunates nõela viaali seina poole. 2. Viaali tuleb õrnalt keerutada, et ravim oleks üleni märg, ja lasta seejärel 10 minutit seista. 3. Lõpuks tuleb viaali läbipaistva manustamiskõlblikuks muudetud lahuse saamiseks vajadusel veel paar minutit keerutada/loksutada. Vahu tekke ennetamiseks tuleb vältida tugevat loksutamist/raputamist. 4. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb tähelepanelikult kontrollida tagamaks, et ravim on lahustunud ja enne kasutamist visuaalselt veenduda, et see ei sisalda tahkeid osakesi.

Daptomycin Norameda manustamiskõlblikuks muudetud lahuse värvus varieerub helekollasest helepruunini. 5. Valmistatud lahust tuleb seejärel lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidiga (tavakogus 50 ml).

Lahjendamine: 1. Korralikult lahustunud vedelik (50 mg daptomütsiini/ml) tuleb aeglaselt viaalist välja tõmmata, kasutades uut steriilset 21G või väiksema diameetriga nõela; selleks pöörake viaal tagurpidi, et lahus voolaks korgi poole. Kasutades süstalt, torgake nõel ümberpööratud viaali. Hoides viaali sellises asendis, viige nõela ots viaalis oleva lahuse põhjaossa ning tõmmake lahus süstlasse. Enne nõela eemaldamist viaalist tõmmake kolb tagasi kuni süstla silindri lõpuni, et eemaldada ümberpööratud viaalist vajaminev kogus lahust.Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb seejärel lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega (tavakogus 50 ml). 2. Vajaliku annuse saamiseks tuleb väljutada õhk, suured õhumullid ja kogu üleliigne lahus. 3. Lisage vajalik annus lahustatud ravimit 50 ml-le 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidile. 4. Lahustatud ja lahjendatud lahus tuleb seejärel infundeerida intravenoosselt 30 või 60 minuti jooksul vastavalt lõigus 4.2 toodud juhistele.

Daptomütsiini sisaldavale infusioonilahusele ravimite lisamisel on leitud, et sellega sobivad kokku järgmised ravimid: astreonaam, tseftasidiim, tseftriaksoon, gentamütsiin, flukonasool, levofloksatsiin, dopamiin, hepariin ja lidokaiin.

Daptomycin Norameda manustamine 2 minutit kestva intravenoosse süstena (ainult täiskasvanutele) Intravenoosse süstena manustatava Daptomycin Norameda manustamiskõlblikuks muutmisel ei tohi kasutada vett. Daptomycin Norameda manustamiskõlblikuks muutmiseks tohib kasutada ainult 9 mg/ml (0,9 %) naatriumkloriidi lahust.

Daptomycin Norameda 350 mg infusioonilahuse pulbrist saadakse 50 mg/ml kontsentratsiooniga infusioonilahus lüofiliseeritud preparaadi manustamiskõlblikuks muutmisel 7 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses.

Daptomycin Norameda 500 mg infusioonilahuse pulbrist saadakse 50 mg/ml kontsentratsiooniga infusioonilahus lüofiliseeritud preparaadi manustamiskõlblikuks muutmisel 10 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses.

Lüofiliseeritud preparaat lahustub ligikaudu 15 minutiga. Täielikult manustamiskõlblikuks muudetud ravim on läbipaistev; viaali serval võib esineda üksikuid väikeseid mulle või vahtu. Daptomycin Norameda 350 mg süste-/infusioonilahuse pulber Daptomycin Norameda ettevalmistamisel intravenoosseks süsteks tuleb järgida järgmisi juhiseid. Lüofiliseeritud Daptomycin Norameda manustamiskõlblikuks muutmisel tuleb kogu protsessi vältel kasutada aseptilist tehnikat. 1. Kummist punnkorgi keskosale juurdepääsemiseks tuleb eemaldada polüpropüleenist eemaldatav kate. Pühkige kummist punnkorgi pind alkoholis või muus antiseptilises lahuses niisutatud lapiga puhtaks ja laske kuivada. Pärast puhastamist ärge puudutage kummist punnkorki ega laske sel puutuda mis tahes muu pinna vastu. Süstlasse tuleb tõmmata 7 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust, kasutades 21G või väiksema läbimõõduga steriilset ülekandenõela või nõelavaba seadet; seejärel tuleb lahus aeglaselt viaali viia, süstides läbi kummist punnkorgi keskkoha ning suunates nõela viaali seina poole. 2. Viaali tuleb õrnalt keerutada, et ravim oleks üleni märg, ja lasta seejärel 10 minutit seista. 3. Lõpuks tuleb viaali läbipaistva manustamiskõlblikuks muudetud lahuse saamiseks vajadusel veel paar minutit keerutada/loksutada. Vahu tekke ennetamiseks tuleb vältida tugevat loksutamist/raputamist. 4. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb tähelepanelikult kontrollida tagamaks, et ravim on lahustunud ja enne kasutamist visuaalselt veenduda, et see ei sisalda tahkeid osakesi.

Daptomycin Norameda manustamiskõlblikuks muudetud lahuse värvus varieerub helekollasest helepruunini. 5. Tõmmake manustamiskõlblikuks muudetud lahus (50 mg daptomütsiini/ml) aeglaselt 21G või väiksema läbimõõduga steriilse nõela abil viaalist välja. 6. Viaal tuleb pöörata tagurpidi võimaldamaks lahusel punnkorgi poole voolata. Seejärel tuleb võtta uus süstal ning nõel ümberpööratud viaali sisestada. Hoides viaali jätkuvalt ümberpööratud asendis, tuleb nõelaots viia viaalis oleva lahuse põhja ning lahus süstlasse tõmmata. Enne nõela eemaldamist viaalist tuleb kolb kuni süstla silindri lõpuni tagasi tõmmata, et eemaldada ümberpööratud viaalist kogu lahus. 7. Intravenoosseks süsteks tuleb nõel uue vastu välja vahetada. 8. Vajaliku annuse saamiseks tuleb väljutada õhk, suured õhumullid ja kogu üleliigne lahus. 9. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb seejärel süstida intravenoosselt aeglaselt 2 minuti jooksul vastavalt lõigus 4.2 toodud juhistele.

Daptomycin Norameda 500 mg süste-/infusioonilahuse pulber Daptomycin Norameda ettevalmistamisel intravenoosseks süsteks tuleb järgida järgmisi juhiseid. Lüofiliseeritud Daptomycin Norameda manustamiskõlblikuks muutmisel tuleb kogu protsessi vältel kasutada aseptilist tehnikat. 1. Kummist punnkorgi keskosale juurdepääsemiseks tuleb eemaldada polüpropüleenist eemaldatav kate. Pühkige kummist punnkorgi pind alkoholis või muus antiseptilises lahuses niisutatud lapiga puhtaks ja laske kuivada. Pärast puhastamist ärge puudutage kummist punnkorki ega laske sel puutuda mis tahes muu pinna vastu. Süstlasse tuleb tõmmata 7 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust, kasutades 21G või väiksema läbimõõduga steriilset ülekandenõela või nõelavaba seadet; seejärel tuleb lahus aeglaselt viaali viia, süstides läbi kummist punnkorgi keskkoha ning suunates nõela viaali seina poole. 2. Viaali tuleb õrnalt keerutada, et ravim oleks üleni märg, ja lasta seejärel 10 minutit seista. 3. Lõpuks tuleb viaali läbipaistva manustamiskõlblikuks muudetud lahuse saamiseks vajadusel veel paar minutit keerutada/loksutada. Vahu tekke ennetamiseks tuleb vältida tugevat loksutamist/raputamist. 4. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb tähelepanelikult kontrollida tagamaks, et ravim on lahustunud ja enne kasutamist visuaalselt veenduda, et see ei sisalda tahkeid osakesi. Daptomycin Norameda manustamiskõlblikuks muudetud lahuse värvus varieerub helekollasest helepruunini. 5. Tõmmake manustamiskõlblikuks muudetud lahus (50 mg daptomütsiini/ml) aeglaselt 21G või väiksema läbimõõduga steriilse nõela abil viaalist välja. 6. Viaal tuleb pöörata tagurpidi võimaldamaks lahusel punnkorgi poole voolata. Seejärel tuleb võtta uus süstal ning nõel ümberpööratud viaali sisestada. Hoides viaali jätkuvalt ümberpööratud asendis, tuleb nõelaots viia viaalis oleva lahuse põhja ning lahus süstlasse tõmmata. Enne nõela eemaldamist viaalist tuleb kolb kuni süstla silindri lõpuni tagasi tõmmata, et eemaldada ümberpööratud viaalist kogu lahus. 7. Intravenoosseks süsteks tuleb nõel uue vastu välja vahetada. 8. Vajaliku annuse saamiseks tuleb väljutada õhk, suured õhumullid ja kogu üleliigne lahus. 9. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb seejärel süstida intravenoosselt aeglaselt 2 minuti jooksul vastavalt lõigus 4.2 toodud juhistele. Daptomycin Norameda viaalid on ühekordseks kasutamiseks.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada pärast manustamiskõlblikuks muutmist (vt lõik 6.3).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Norameda Meistrų 8A

Vilnius LT-02189 Leedu

8. MÜÜGILOA NUMBER

963318

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.04.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12.12.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2024