40mg 1ml

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Depo-Medrol ja milleks seda kasutatakse

Depo-Medrol kuulub ravimirühma kortikosteroidid. Organismis toodetud kortikosteroidid neutraliseerivad ja pärsivad allergilisi sümptomeid, põletikke ja reumaatilisi protsesse. Depo-Medroli kasutatakse:

• põletikuvastast ja immunosupresseerivat ravi vajavate haiguste (nt reumaatilised jt autoimmuunsete protsessidega seotud haigused, neerupealise koore puudulikkuse ägedas faasis, ajukasvajast tingitud ajuturse, allergilised reaktsioonid, sh astma) sümptomaatilises ravis;
• täiendava ravimina klassikalisele ravile allumatu šoki korral;
• haavandilise jämesoole põletiku (koliit) korral.

2. Mida on vaja teada enne Depo-Medroli kasutamist

Depo-Medroli ei tohi kasutada

• kui olete toimeaine metüülprednisoloonatsetaadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on süsteemsed seennakkused;
• samaaegse elusvaktsiinide või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamise ajal.

Seda ravimit ei tohi süstida

• intravenoosselt, seljaaju ümbritsevasse ruumi (intratekaalne manustamine) või epiduraalselt

(lülisamba kanali seljaaju kõvakesta ja seljalülide luuümbrise vaheline ruum).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Depo-Medroli kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui teil on ükskõik milline järgmistest seisunditest.

Ravi Depo-Medroliga võib vähendada vastupanuvõimet erinevate nakkuste suhtes, varjata nakkuste teatud nähte, põhjustada olemasolevate nakkuste süvenemist või vanade peidetud nakkuste ägenemist või süvenemist. Depo-Medroli kasutamise ajal võib nakatuda ka uutesse nakkustesse.

Seetõttu võivad ravi ajal kergemini tekkida erinevad nakkused. Need nakkused võivad kulgeda kergelt või raskelt ja vahel lõppeda surmaga.

Arst jälgib teid tähelepanelikult nakkuste tekke suhtes ja vajadusel kaalub ravi peatamist või annuse kohandamist.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Depo-Medrol

• kui teil on ägedad nakkushaigused;
• kui teil esineb meeleolumuutusi, unetust ja isiksuse muutusi;
• kui te põete epilepsiat või teil on raske närvi-lihase haigus (müasteenia), mis avaldub skeletilihaste nõrkuse ja väsimusena;
• kui teil on silma herpesinfektsioon (viiruslikku päritolu villiline lööve);
• kui teil on glaukoom (kõrgenenud silma siserõhk);
• kui teil on südameprobleemid, sealhulgas südamepuudulikkus;
• kui teil on kilpnäärme alatalitlus;
• kui teil on neerupuudulikkus, madal või kõrge vererõhk (hüpertensioon) ning südameprobleemid, sealhulgas südamepuudulikkus; kui teil on skleroderma (autommuunne haigus, mida nimetatakse ka süsteemseks skleroosiks), sest võib suureneda risk tõsise tüsistuse, sklerodermilise neerukriisi, tekkimiseks;
• kui teil on haavandiline koliit, kaksteistsõrmiksoole– või maohaavand;
• kui teil on või on olnud tuberkuloos, sel juhul on vajalik hoolikas jälgimine, kuna haigus võib uuesti ägeneda;
• kui teil on osteoporoos (luude hõrenemine);
• kui teil on Kaposi sarkoom (teatud nahavähi tüüp);
• kui teil on suhkurtõbi, võib Depo-Medrol suurendada veresuhkrusisaldust või ravimi pikaajalisel kasutamisel soodustada suhkurtõve teket;
• Cushingi sündroomi (kuunägu) korral võib Depo-Medrol selle esile kutsuda või süvendada;
• kui teil on feokromotsütoom (harva esinev neerupealise kasvaja);
• kui teil esineb nägemise ähmastumist või teisi nägemishäireid, pidage nõu arstiga;
• kui teie kilpnääre töötab ülemäära aktiivselt (teil on hüpertüreoos).

Tuumorilüüsi sündroom võib tekkida, kui kortikosteroide kasutatakse kasvaja ravis. Teatage oma arstile, kui teil on kasvaja ja teil on tuumorilüüsi sümptomid nagu lihasekramp, lihasenõrkus, segasus, ebakorrapärane südametegevus, nägemise kaotus või nägemisehäired ja õhupuudus.

Suukaudsed antikoagulandid (suukaudsed ravimid vere hüübimise ennetamiseks) võivad kooskasutamisel Depo-Medroliga suurendada veritsuse riski. Mõnel juhul võib suukaudsete antikoagulantide toime ka väheneda. Teie arst võib pidada Depo-Medroliga ravi ajal vajalikuks teie veritsuse riski sageli jälgida, tehes täiendavaid vereanalüüse. Vajadusel võib ta teie Depo-Medroli annust ka kohandada.

Kui teil tekib metüülprednisolooni kasutamise ajal lihaste nõrkus, lihasevalu, lihasekrambid ja lihaste jäikus, võtke viivitamata ühendust oma arstiga. Need sümptomid võivad viidata türeotoksiliseks perioodiliseks paralüüsiks nimetatavale seisundile, mis võib tekkida ülemäära aktiivselt töötava kilpnäärmega (hüpertüreoosiga) patsientidel, keda ravitakse metüülprednisolooniga. Selle seisundi leevendamiseks võite vajada lisaravi. Kui te ei ole tuulerõugeid põdenud, peate vältima isiklikku kokkupuudet tuulerõugeid ja vöötohatist põdevate isikutega. Kontakti korral pöörduge viivitamatult arsti poole.

Mõne päeva kuni nädala jooksul pärast ravi algust või kortikosteroidravi ärajätmisel võivad patsientidel ilmneda tõsised psüühilised reaktsioonid, mis võivad avalduda langenud meeleoluna või enesetapumõtetena. Kui see juhtub, pöörduge viivitamatult oma arsti või meditsiiniõe poole. Seda reaktsiooni tuleb ravida annuse vähendamise/ravi lõpetamisega või spetsiifilise raviga.

Lapsed Depo-Medroli tuleb ettevaatusega kasutada lastel, kuna pikaajalisel manustamisel kasvueas patsientidel võib tekkida kasvupeetus. Muud ravimid ja Depo-Medrol Palun teatage oma arstile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid. Koostoimeid on täheldatud järgmiste ravimite puhul:

• immuunsüsteemi talitlust pärssivad ained (nt tsüklosporiin, takroliimus, tsüklofosfamiid);
• antibiootikumid (nt erütromütsiin, klaritromütsiin, troleandomütsiin);
• mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (nt atsetüülsalitsüülhape);
• seenevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool);
• krambivastased ravimid (nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin);
• tuberkuloosivastased ravimid (nt rifampitsiin);
• rinnavähi ravis kasutatavad ravimid (nt aromataasi inhibiitorid - aminogluteetimiid);
• suhkurtõve vastased ravimid (insuliin);
• kaaliumit välja viivad ravimid (diureetikumid, amfoteritsiin B);
• suukaudsed antikoagulandid (suukaudsed ravimid vere hüübimise ennetamiseks);
• oksendamisvastased ravimid (nt aprepitant, fosaprepitant);
• viirusevastased ravimid (nt indinaviir);
• suukaudsed rasestumisvastased ravimid (nt etünüülöstradiool/noretindroon);
• mõni ravim võib suurendada Depo-Medroli toimet ja teie arst võib soovida teid hoolikalt jälgida, kui te neid ravimeid võtate (sh HIV-ravimid: ritonaviir, kobitsistaat).

Metüülprednisolooni pikaajalisel kasutamisel koos ravimitega, mida nimetatakse salitsülaatideks (nt atsetüülsalitsüülhape), peab metüülprednisolooni annust vähendama järk-järgult, kuna metüülprednisolooni annuse järsk vähendamine võib põhjustada salitsülaadi toksilisust. Kui teil on salitsülaadimürgistus, võite tunda iiveldust, oksendada, teil võib tekkida helin kõrvus (tinnitus), väsimus või pearinglustunne.

Depo-Medrol koos toidu ja joogiga Depo-Medroli ravi ajal tuleb vältida greipfruudi või selle mahla tarbimist.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Kuna ravi ohutuses ei saa kindel olla, tohib seda ravimit kasutada raseduse ajal ainult selgete näidustuste olemasolul. Ravi vajadusel tuleb imetamine lõpetada.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Pärast ravi kortikosteroididega võivad tekkida sellised kõrvaltoimed nagu pearinglus, peapööritus, nägemishäired ja väsimus. Nende esinemisel ei tohi Depo-Medroli kasutamise ajal autot juhtida ega masinaid käsitseda. Depo-Medrol sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

3. Kuidas Depo-Medroli kasutada

Seda ravimit manustab teile arst või meditsiiniõde. Depo-Medroli kasutatakse lihasesiseseks manustamiseks. Depo-Medroli ei tohi manustada veenisiseselt, intratekaalselt (seljaajuvedelikku) ja epiduraalselt (süstimine epiduraalruumi).

Depo-Medroli annus sõltub haigusseisundi raskusest ja patsiendi reageerimisest ravile.

Kui te kasutate Depo-Medroli rohkem, kui ette nähtud Kuna seda ravimit manustab teile arst, siis on ebatõenäoline, et seda manustatakse teile liiga palju. Kui te lõpetate Depo-Medroli kasutamise Kui te lõpetate Depo-Medroli kasutamise, peab lõpetamine toimuma järk-järgult.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te ei ole kindel, miks teile manustatakse Depo-Medroli, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Järgnev on tüüpiline kõigile süsteemselt manustatavatele kortikosteroididele. Nende lisamine siia loetellu ei näita tingimata, et spetsiifilist kõrvaltoimet on täheldatud selle konkreetse preparaadi puhul.

Ravi steroididega, nagu näiteks Depo-Medrol, ei tohi teatud haigusseisundite korral lõpetada järsku. Kui teil tekib mõni järgmistest sümptomitest, pöörduge kohe arsti poole. Teie arst otsustab, kas te peate jätkama ravimi võtmist:

• Allergiline reaktsioon, nagu nahalööve, näoturse või vilistav ja raske hingamine. Need kõrvaltoimed on harvad, aga võivad olla tõsised.
• Pankreatiit, kõhuvalu, mis levib selga, võib põhjustada oksendamist, šokki ja teadvusekadu.
• Maoverejooks ja -haavandid, mille tunnuseks on kõhuvalu (must väljaheide, vereoksendamine).
• Nakkused. See ravim võib varjata või muuta mõnede nakkuste sümptomeid või vähendada vastupanuvõimet nakkusele, nii et seda on raske diagnoosida varajases staadiumis. Sümptomiteks võivad olla kehatemperatuuri tõus ja halb enesetunne. Ägeneda võivad tuberkuloosi sümptomid, nagu veriköha ja valu rinnus. Ägeneda võivad ka malaaria sümptomid, nagu külmavärinad ja palavik. Depo-Medrol võib tõsta ka raske infektsiooni väljakujunemise tõenäosust.
• Kopsuarteri trombemboolia (trombid kopsudes), mille sümptomiteks on järsk ja ootamatu valu, õhupuudus ja veriköha.
• Koljusisese rõhu tõus (ajuebakasvaja) lastel, mille sümptomiteks on peavalu, oksendamine, jõetus ja uimasus. See kõrvaltoime tekib tavaliselt pärast ravi lõppu.
• Tromboflebiit (verehüübed või jalaveeni tromboos), sümptomiteks on valulikud, tursunud, punetavad ja hellad veenid.

Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised. Võtke kohe ühendust oma arstiga, kui teil tekib mõni järgnevatest tõsistest kõrvaltoimetest.

Need kõrvaltoimed võivad esineda teatud sagedusega, mis on määratletud järgmiselt: teadmata sagedusega kõrvaltoimed (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Süda ja vereringe

• kõrge vererõhk, mille sümptomiteks on peavalu või üldine halb enesetunne;
• teie süda ei jaksa pumbata piisaval hulgal verd (südamepuudulikkus), mille sümptomiteks on tursed pahkluu piirkonnas, hingamisraskused ja südamepekslemine (südamelöökide tunnetamine), kiirenenud või ebakorrapärane südamerütm;

• madal vererõhk, mille sümptomiteks võivad olla pearinglus, minestus, peapööritus, nägemishäired, üldine nõrkus;
• vere valgeliblede arvu suurenemine (leukotsütoos).

Vedelikupeetus

• tursed ja kõrge vererõhk, mis on põhjustatud suurenenud vedeliku ja soolasisaldusest;
• kaaliumi vähenemisest tingitud krambid või spasmid. Harvadel juhtudel võib see põhjustada südamepuudulikkust.

Seedetrakt

• haavandid;
• iiveldus, oksendamine;
• kõhulahtisus;
• söögitoru soor (ebamugavustunne neelamisel);
• seedehäired;
• kõhupuhitus;
• kõhuvalu;
• luksumine.

Kõrva häired

• pearinglus või peapööritus (vertiigo).

Silma häired

• katarakt (hallkae);
• glaukoom (rohekae, silmasisese rõhu suurenemine, mis põhjustab valu silmas ja peavalu);
• nägemisnärvi turse (papilliturse, põhjustab nägemishäireid);
• silma eesosas oleva läbipaistva kihi (kornea) või kõvakesta (silmavalge) hõrenemine;
• silma viiruslike või seennakkuste ägenemine;
• pungsilmsus (eksoftalm);
• nägemise ähmastumine, korioretinopaatia.

Üldised häired

• kehv haavade paranemine;
• väsimus või halb enesetunne;
• nahareaktsioonid süstekohal.

Hormoonid ja ainevahetus

• imikutel, lastel ja noorukitel normaalse kasvu aeglustumine, mis võib olla püsiv;
• ümmargune või nn „kuunägu“ (Cushingi sündroom);
• ebaregulaarne või puuduv menstruatsioon;
• suurenenud söögiisu ja kehakaalu tõus;
• suhkurtõbi või selle ägenemine;
• pikaajaline ravi võib põhjustada mõnede hormoonide madalama sisalduse, mis omakorda põhjustab madalat vererõhku ja peapööritust. See toime võib püsida mitu kuud.
• pärast kortikosteroidravi võib suureneda teatud ensüümide (alaniini aminotransferaasi, aspartaadi aminotransferaasi, alkaalse fosfataasi), mis on vajalikud ravimite toimimiseks, ja teiste ainete sisaldus. Need muutused on tavaliselt väikesed ja ensüümide tase normaliseerub pärast ravi. Tavaliselt te neid sümptomeid ise ei märka, küll aga näitab seda vereanalüüs.
• rasvkoe kogunemine kehaosadele, mis võib avalduda näiteks seljavalu või nõrkusena (epiduraalne lipomatoos).

Immuunsüsteem

• suurenenud vastuvõtlikkus nakkustele;

• nahatestide reaktsiooni pärssimine, näiteks tuberkuloosi test.

Lihased ja luustik

• luude hõrenemine (põhjustab kergesti luumurde);
• lihaste nõrkus;
• lihaste kärbumine;
• luumurrud;
• halb verevarustus luudes, põhjustades valu puusas;
• kõõluserebendid (eriti kannakõõlus);
• lihaste krambid või spasmid;
• pärast süstimist tekkiv valu (ajutine suurenenud valu süstekohas).

Närvisüsteem ja meeleolu Steroidid, sh Depo-Medrol, võivad põhjustada tõsiseid vaimseid probleeme.

• depressioon, sh enesetapumõtted;
• meeleolu kõikumised (meeleolu langus, eufooriline meeleolu), maania;
• ärevus, unehäired, mõtlemisraskused, mälukaotus;
• asjade nägemine või kuulmine, mida ei ole olemas;
• segasusseisund;
• käitumishäired;
• ärrituvus.

• vistrikud (akne);
• väikesed verevalumid;
• habras ja õhuke nahk (naha atroofia);
• venitusarmid (striiad);
• nahapunetus;
• nahalööve;
• sügelus, nõgetõbi;
• naha värvuse muutus (hüperpigmentatsioon, hüpopigmentatsioon);
• liigkarvasus;
• liighigistamine;
• nahaaluse rasvkoe põletik, mille tagajärjel võib nahk tunduda kõva ja tekkida valulikud punased kühmud või laigud (pannikuliit).

Maksahäired

• metüülprednisoloon võib kahjustada maksa. On teatatud hepatiidi esinemisest ja suurenenud maksaensüümide aktiivsusest.

Veresoonkond

• vere hüübimise suurenemine
• naha soojus ja punetus (nahapunetus).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Depo-Medroli säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte lasta külmuda. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Depo-Medrol sisaldab

• Toimeaine on metüülprednisoloonatsetaat.
• Teised koostisosad on naatriumkloriid, makrogool 3350, müristüül--pikoliinkloriid, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape, süstevesi.

Kuidas Depo-Medrol välja näeb ja pakendi sisu Süstesuspensioon 40 mg/ml klaasviaalis 1 ml, 2 ml või 5 ml. 1 viaal pakendis. Süstesuspensioon 40 mg/ml klaasist süstelis 1 ml või 2 ml. 1 süstel pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

Tootja Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12 2870 Puurs-Sint-Amands Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Infoleht on viimati uuendatud detsembris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Depo-Medrol, 40 mg/ml süstesuspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal või süstel sisaldab metüülprednisoloonatsetaati 40 mg/ml.

INN. Methylprednisolonum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstesuspensioon. Valge suspensioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Intramuskulaarne: põletikuvastast ja immunosupressiivset ravi vajavate haiguste (reumaatilised jt autoimmuunsete protsessidega seotud haigused, nefrootiline sündroom, äge leukeemia, allergilised reaktsioonid, sh astma) sümptomaatiline ravi.

Intra- ja periartikulaarne, intrabursaalne ja intrasünoviaalne: reumatoidartriit, osteoartroos, pehmete kudede põletikulised haigused (bursiit, sünoviit, periartriit, epikondüliit jt).

Intralesionaalne: armkude, lamelihhen, psoriaatilised naastud. Rõngasgranuloom. Krooniline lihtlihhen (neurodermatiit). Diskoidne erütematoosne luupus. Diabeetikute Necrobiosis lipoidica. Areaatalopeetsia. Lokaliseerunud hüpertroofilised, infiltreerunud, põletikulised kahjustused.

Rektaalne: haavandiline koliit.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Võimalike füüsikaliste kokkusobimatuste tõttu ei tohi Depo-Medroli steriilset vesisuspensiooni (metüülprednisoloonatsetaat) lahjendada või segada teiste lahustega. Parenteraalseid suspensioone tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida igasuguste võõrosakeste ja värvikaotuse suhtes, kui ravim ja anum seda võimaldavad.

Manustamine paikse toime saamiseks Ravi Depo-Medroliga ei kõrvalda vajadust tavaliselt kasutatavate konventsionaalsete meetmete järele. Kuigi see ravimeetod leevendab sümptomeid, ei ole see ravi ja hormoonil ei ole toimet põletiku tekke põhjusele.

Reumatoidartriit ja osteoartroos. Intraartikulaarsel manustamisel sõltub annus liigese suurusest ja varieerub sõltuvalt patsiendi haigusseisundi raskusest. Kroonilistel juhtudel võib süstimist korrata

intervallidega vahemikus ühest kuni viie või enama nädalani sõltuvalt esialgsest süstimisest saadud leevenduse suurusest. Järgmises tabelis toodud annused on antud üldisteks juhisteks.

Liigese suurus Näited Annuse vahemik Suur Põlved 20...80 mg Keskmine Küünarnukid 10...40 mg Väike Kämbla-faalanksiliiges 4...10 mg Bursiidi korral on keskmine annus 4...30 mg periartikulaarselt sõltuvalt limapaunast ja haiguse intensiivsusest. Enamikul juhul piisab ühest süstist. Tendiniidi, tendovaginiidi või epikondüliidi korral on keskmine annus 4...30 mg periartikulaarselt. Taastuvate või krooniliste haigusseisundite puhul võib vajalik olla korduvsüstimine. Süstimised paikse toime saamiseks dermatoloogiliste haigusseisundite korral. Pärast puhastamist sobiva antiseptikumiga (70% alkohol) süstitakse 20...60 mg kahjustuse piirkonda. Suurte kahjustuste korral võib olla vajalik jaotada 20...40 mg annused korduvate paiksete süstimiste vahel. Tuleb olla hoolikas ja vältida nahapinna irdumiseks piisava koguse manustamist, sest selle tagajärjel võib tekkida väike koorik. Tavaliselt tehakse 1...4 süsti, intervallid süstide vahel varieeruvad sõltuvalt ravitava kahjustuse liigist ja esimese süstimisega saadud paranemise kestusest. Manustamine süsteemse toime saamiseks Lihasesisene annus varieerub sõltuvalt ravitavast haigusseisundist. Kui soovitakse pikemaajalist toimet, võib nädalase annuse arvutada ööpäevase suukaudse annuse korrutamisel seitsmega ja annuse manustada ühe lihasesisese süstina.

Annus tuleb individualiseerida vastavalt haiguse raskusele ja patsiendi ravivastusele. Imikutel ja lastel tuleb soovitatavat annust vähendada, kuid seda peab reguleerima vastavalt haigusseisundi raskusele, mitte rangelt vanusest või kehamassist tulenevatest väärtustest lähtuvalt.

Hormoonravi on ainult täiendav ravi ega ei asenda konventsionaalset ravi. Kui ravimit on manustatud kauem kui mõni päev, peab annust vähendama või ravi järk-järgult katkestama. Haiguse raskus, prognoos ja oletatav kestus ning patsiendi reaktsioon ravimile on peamised annust määravad tegurid. Kui kroonilise haigusseisundi puhul esineb spontaanne remissiooniperiood, tuleb ravi katkestada. Pikaajalise ravi korral tuleb regulaarsete intervallidega teha rutiinseid laboratoorseid uuringuid nagu uriinianalüüs, veresuhkruanalüüs 2 tundi pärast söömist, vererõhu ja kehamassi määramine ning rindkereröntgen. Patsientidel, kelle anamneesis esineb haavandeid või märkimisväärset düspepsiat, on soovitatav teha röntgen ka seedetrakti ülaosast.

Reumatoidartriidiga patsientidel varieerub nädalane intramuskulaarne säilitusannus 40...120 mg vahel. Dermatoloogiliste kahjustustega patsientidele on süsteemne kortikoidravi kasulik. Tavaliseks annuseks on 40...120 mg metüülprednisoloonatsetaati, mis manustatakse intramuskulaarselt nädalaste intervallidega üks kuni neli nädalat. Luuderohust põhjustatud ägeda tõsise dermatiidi korral võib leevendus saabuda 8...12 tunni jooksul pärast ühe 80...120 mg annuse intramuskulaarset manustamist. Kroonilise kontaktdermatiidi korral võivad olla vajalikud korduvad süstimised 5...10-päevaste intervallidega. Seborroilise dermatiidi korral võib haigusseisundi raviks olla piisav 80 mg annus nädalas. 80...120 mg ravimi lihasesisese manustamise järel astmaatilistele patsientidele võib leevendus saabuda 6...48 tunni jooksul ja kesta mitu päeva kuni kaks nädalat.

Kui ravitava haigusseisundi puhul esinevad stressinähud, tuleb suspensiooni annust suurendada. Kui vajatakse kiiret maksimaalse intensiivsusega hormooni toimet, on näidustatud suure lahustuvusega metüülprednisoloonnaatiumsuktsinaadi intravenoosne manustamine. Rektaalne manustamine On näidatud, et mõnedel haavandilise koliidiga patsientidel võib Depo-Medroli steriilne vesisuspensioon annustes 40...120 mg manustatuna retentsiooniklüsmidena või pideva tilkumisega 3...7 korda nädalas kaks või enam nädalat olla kasulik täiendava ravina. Paljusid patsiente saab ravida Depo-Medroli steriilse vesisuspensiooni 40 mg annusega, mis manustatakse 30...300 ml vees sõltuvalt käärsoole limaskesta põletikulise piirkonna suurusest. Seejuures tuleb rakendada ka teisi vastuvõetud ravimeetodeid.

4.3 Vastunäidustused

Metüülprednisoloonatsetaat on vastunäidustatud:

• patsientidele, kellel on süsteemsed seeninfektsioonid.
• patsientidele teadaoleva ülitundlikkusega toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete

suhtes.

• intratekaalsel manustamisel.
• epiduraalsel manustamisel.
• intravenoossel manustamisel.

Elusvaktsiinide või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine on vastunäidustatud patsientidele, kes saavad kortikosteroidide immunosupressiivseid annuseid.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

See ravim ei sobi mitmekordseks kasutamiseks (MGPC preparaat). Soovitud annuse manustamise järgselt tuleks ülejäänud suspensioon ära visata.

Kuigi neerupealise steroidide kristallid nahas suruvad maha põletikureaktsioone, võib nende esinemine põhjustada rakuliste elementide lagunemist ja füsikokeemilisi muutusi sidekoe põhiaines. Tulemuseks olevad harvaesinevad naha ja/või nahaaluskoe muutused võivad süstimiskohas lohke moodustada. Sellise reaktsiooni esinemise määr varieerub sõltuvalt neerupealise steroidi süstitud kogusest. Paranemine toimub tavaliselt mõne kuu jooksul või pärast seda, kui kõik neerupealise steroidi kristallid on imendunud.

Selleks, et minimeerida naha ja nahaaluskoe atroofia esinemissagedust, tuleb olla ettevaatlik, et mitte ületada süstimisel soovitatavaid annuseid. Kui võimalik, tuleks teha mitmed väikesed süstid kahjustuse piirkonda. Intrasünoviaalse ja intramuskulaarse süstimise meetod peaks hõlmama ettevaatusabinõusid nahasse süstimise või lekkimise vastu. Süsti deltalihasesse peaks vältima nahaaluskoe atroofia suure esinemissageduse tõttu. Depo-Medroli ei tohiks manustada mingil muul viisil peale nende, mis on loetletud näidustuste all lõigus 4.1. On väga oluline, et Depo-Medroli manustamisel kasutataks sobivat meetodit ja hoolitsetaks, et ravim jõuab õigesse kohta.

Seoses intratekaalse/epiduraalse manustamisega on registreeritud raskeid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8). Intravaskulaarse süstimise vältimiseks tuleb kasutada vastavaid meetmeid.

Täiendavad ettevaatusabinõud parenteraalselt manustatavate kortikosteroidide puhul

Kortikosteroidi intrasünoviaalne süstimine võib põhjustada süsteemseid, samuti paikseid toimeid.

Septilise protsessi vältimiseks on vajalik liigesevedeliku vastav uurimine.

Valu märgatav tugevnemine, millega kaasneb paikne turse, liigese liikuvusulatuse vähenemine, palavik ja haigustunne, vihjab septilisele artriidile. Kui see tüsistus esineb ja sepsise diagnoos on kinnitatud, tuleks alustada sobivat mikroobidevastast ravi. Steroidi paikset süstimist eelnevalt nakatatud liigesesse tuleks vältida.

Kortikosteroide ei tohiks süstida ebastabiilsetesse liigestesse.

Et vältida nakkusi või saastumist, on vajalik kasutada steriilseid meetodeid.

Et glükokortikoidravi tüsistused on seotud annuse suuruse ja ravi kestusega, peab igal individuaalsel juhul hindama riski/kasu vahekorda ning langetama otsuse annuse suuruse ja ravi kestuse kohta, kas tuleks rakendada igapäevast ravi või manustamist ülepäeviti.

Eelistada tuleks aeglase imendumisega intramuskulaarset manustamist.

Immunosupresseerivad toimed/suurenenud tundlikkus infektsioonide suhtes Kortikosteroidid võivad suurendada vastuvõtlikkust infektsioonidele, maskeerida mõningaid nakkuse nähte, põhjustada olemasolevate nakkuste ägenemist, suurendada latentsete nakkuste reaktiveerumise või ägenemise riski ja nende kasutamisel võivad ilmuda uued nakkused. Esineda võib vähenenud resistentsus ja võimetus lokaliseerida nakkust, kui kasutatakse kortikosteroide. Nakkusi ükskõik millise patogeeniga (kaasa arvatud viirused, bakterid, seened, algloomad või helmindid) organismi ükskõik millises piirkonnas võib seostada kortikosteroidide kasutamisega üksi või kombinatsioonis teiste immunosupressiivsete ainetega, mis mõjutavad rakulist immuunsust, humoraalset immuunsust või neutrofiilide funktsiooni. Need nakkused võivad olla kerged, kuid võivad olla ka tõsised või vahel surmaga lõppevad. Kortikosteroidide annuste suurendamisega suureneb nakkuslike tüsistuste esinemise määr. Ärge kasutage paikse toime saamiseks ägeda nakkuse korral intrasünoviaalset, intrabursaalset või kõõlusesse manustamist.

Patsienti tuleb jälgida nakkuste tekke suhtes ja vajadusel tuleb kaaluda kortikosteroidide manustamise lõpetamist või annuse vähendamist.

Isikud, kes kasutavad immuunsüsteemi pärssivaid ravimeid, on infektsioonidele vastuvõtlikumad kui terved inimesed. Näiteks tuulerõuged ja leetrid võivad kortikosteroide saavatel mitteimmuunsetel lastel või täiskasvanutel kulgeda raskemini või lõppeda isegi surmaga.

Elus- või nõrgendatud elusvaktsiinide manustamine on vastunäidustatud patsientidel, kes saavad kortikosteroide immunosupressiivsetes annustes. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada patsientidele, kes saavad kortikosteroide immunosupressiivsetes annustes, siiski võib vastus sellistele vaktsiinidele väheneda. Näidatud immuniseerimise protseduure võib ette võtta patsientidel, kes saavad kortikosteroide mitteimmunosupressiivsetes annustes. Kortikosteroidide kasutamine aktiivse tuberkuloosi korral peaks piirduma ainult nende fulminantsete või dissemineerunud tuberkuloosi vormidega, mille puhul kortikosteroide kasutatakse haiguse raviks koos sobiva tuberkuloosivastase raviskeemiga.

Kui kortikosteroidid on näidustatud latentse tuberkuloosiga või tuberkuliin-positiivsetel patsientidel, on vajalik hoolikas jälgimine, sest võib esineda haiguse taasaktiveerumist. Pikaajalise kortikosteroidravi ajal peaksid need patsiendid saama kemoterapeutilist profülaktikat.

On teatatud, et kortikosteroidravi saavatel patsientidel esineb Kaposi sarkoomi. Kortikosteroidravi lõpetamine võib viia haiguse kliinilise leevenemiseni.

Kortikosteroidide osa üle septilise šoki puhul on vaieldud, varased uuringud näitasid nii kasulikku kui ka kahjulikku toimet. Hiljem on pakutud, et kortikosteroidide lisamanustamine on kasulik väljakujunenud septilise šokiga patsientidele, kellel on neerupealiste puudulikkus. Siiski ei soovitata septilise šoki korral nende rutiinset kasutamist. Suures annuses kortikosteroidide lühiajalise manustamise süstemaatiline ülevaade ei toetanud nende kasutamist. Kuid metaanalüüsid ja ülevaade näitavad, et pikemad ravikuurid (5…11 päeva) väikeste kortikosteroidide annustega võivad vähendada suremust, eelkõige vasopressor-sõltuva septilise šokiga patsientidel. Immuunsüsteemi toimed Võivad tekkida allergilised reaktsioonid. Et kortikosteroidravi saavatel patsientidel on esinenud harva nahareaktsioone ja anafülaktilisi/anafülaktoidseid reaktsioone, tuleks enne manustamist järgida sobivaid ettevaatusabinõusid, eriti kui patsiendil on esinenud ükskõik millise ravimi suhtes allergiat.

Endokriinsed toimed Kortikosteroidravi saavatele patsientidele, kellel esineb tavatult suur stress, on näidustatud kiire toimega kortikosteroidide annuse suurendamine enne stressirohket olukorda, selle ajal ja pärast seda.

Kortikosteroidide farmakoloogiliste annuste pikaajaline manustamine võib põhjustada hüpotalamuse- hüpofüüsi-neerupealise (Hypothalamic pituitary adrenal, HPA) inhibeerimise (sekundaarne adrenokortikaalne puudulikkus). Esile kutsutud adrenokortikaalse puudulikkuse raskusaste ja kestus on patsientidel erinev ning sõltub annusest, manustamissagedusest, ajast ja glükokortikoidravi kestusest. Seda toimet saab vähendada, kui kasutada ülepäeviti manustatavat ravi.

Glükokortikoidide manustamise järsul lõpetamisel võib esineda ka surmaga lõppevat ägedat neerupealiste puudulikkust.

Ravimitest tingitud sekundaarset adrenokortikaalset puudulikkust saab minimeerida annuse järkjärgulise vähendamisega. Seda tüüpi suhteline puudulikkus võib püsida mitu kuud pärast ravi lõpetamist; seetõttu tuleb hormoonravi uuesti alustada, kui sel perioodil esineb stressirohkeid olukordi.

Samuti võib pärast glükokortikoidide järsku katkestamist ilmneda steroidide ärajätusündroom, mis pealtnäha ei ole seotud adrenokortikaalse puudulikkusega. Selle sündroomi sümptomid on anoreksia, iiveldus, oksendamine, letargia, peavalu, palavik, liigesevalu, deskvamatsioon, müalgia, kaalulangus ja/või hüpotensioon. Arvatakse, et nende sümptomite põhjuseks on glükokortikoidide kontsentratsiooni järsk muutus, mitte väike kortikosteroidide sisaldus.

Et glükokortikoidid võivad kutsuda esile või süvendada Cushingi sündroomi, tuleb Cushingi tõvega patsientidel glükokortikoide vältida.

Kortikosteroididel on hüpotüreoidismiga patsientidele tugevam toime.

Hüpertüreoosiga ja metüülprednisoloonist indutseeritud hüpokaleemiaga patsientidel võib tekkida türeotoksiline perioodiline paralüüs (TPP). TPP-d tuleb kahtlustada metüülprednisolooniga ravitavatel patsientidel, eriti hüpertüreoosiga patsientidel, kellel tekivad lihasenõrkuse nähud või sümptomid.

TPP kahtluse korral tuleb kohe hakata jälgima vere kaaliumisisaldust ja vere normaalse kaaliumisisalduse tagamiseks rakendada asjakohast ravi.

Ainevahetus ja toitumine Kortikosteroidid, sealhulgas metüülprednisoloon, võivad suurendada veresuhkrusisaldust, halvendada olemasolevat diabeeti ja soodustada suhkurtõve teket pikaajalist kortikosteroidravi saavatel isikutel.

Psühhiaatrilised toimed Kortikosteroidide kasutamisel võib ilmneda psüühikahäireid, mis ulatuvad eufooriast, unetusest, meeleolu kõikumistest, isiksusemuutustest ja raskest depressioonist kuni ilmsete psühhoosinähtudeni. Samuti võivad kortikosteroidid halvendada olemasolevat emotsionaalset ebastabiilsust või kalduvust psühhoosidele. Süsteemsete kortikosteroidide kasutamisel võivad ilmneda võimalikud tõsised psühhiaatrilised kõrvaltoimed. Sümptomid ilmnevad tavaliselt mõne päeva või nädalate jooksul ravi alustamisest. Enamik reaktsioone möödub pärast annuse vähendamist või manustamise lõpetamist, kuid vajalikuks võib osutuda spetsiifiline ravi.

Kortikosteroidide ärajätmisel on kirjeldatud toimeid psüühikale; nende esinemissagedus ei ole teada. Patsientidele/hooldajatele tuleb öelda, et nad otsiksid arstiabi, kui patsiendil tekivad psühholoogilised sümptomid, eriti kui kahtlustatakse meeleolulangust või enesetapumõtteid. Patsiendid/hooldajad peavad olema valvsad võimalike psühhiaatriliste häirete suhtes, mis võivad ilmneda ravi ajal või kohe pärast süsteemsete steroidide annuse vähendamist/ärajätmist.

Närvisüsteemi toimed Kortikosteroide tuleb kasutada ettevaatlikult krambihäiretega patsientidel.

Kortikosteroide tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on raskekujuline müasteenia (vt lisa müopaatia kohta lõigus „Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused“).

Teatatud on epiduraalsest lipomatoosist patsientidel, kes tavaliselt võtavad pika aja jooksul suurtes annustes kortikosteroide.

Silma toimed Kortikosteroidide süsteemsel ja paiksel kasutamisel võib esineda nägemishäireid. Kui patsiendil tekib nägemise ähmastumine või muid nägemishäireid, tuleb kaaluda patsiendi suunamist silmaarsti juurde, et uurida võimalikke põhjusi, milleks võivad olla katarakt, glaukoom või harvikhaigused, näiteks tsentraalne seroosne korioretinopaatia, mida on täheldatud kortikosteroidide süsteemsel ja paiksel kasutamisel. Tsentraalne seroosne korioretinopaatia võib põhjustada reetina irdumist.

Kortikosteroidide pikemaajaline kasutamine võib tekitada tagumisi subkapsulaarseid katarakte ja nukleaarkatarakti (eriti lastel), eksoftalmi või silma tõusnud siserõhku, mis võib viia glaukoomi tekkele koos võimaliku silmanärvide kahjustusega ja võib suurendada sekundaarsete silmanakkuste tekkimise ohtu seente või viiruste tõttu.

Kortikosteroidide kasutamisel tuleb sarvkesta võimaliku perforatsiooni tõttu olla ettevaatlik silma Herpes simplex’i nakkuse korral. Südame toimed Glükokortikoidide kõrvaltoimed kardiovaskulaarsüsteemile, nagu düslipideemia ja hüpertensioon, võivad muuta ravi saavad olemasolevate kardiovaskulaarsete riskiteguritega patsiendid vastuvõtlikuks teistele kardiovaskulaarsetele toimetele, kui kasutatakse pikka aega suuri annuseid. Järelikult tuleb kortikosteroide kasutada sellistel patsientidel läbimõeldult ning tähelepanu tuleb pöörata riski modifitseerimisele ja vajadusel täiendavale kardiaalsele jälgimisele.

Südame paispuudulikkuse korral tuleb süsteemseid kortikosteroide kasutada ettevaatusega ja ainult siis, kui need on selgelt vajalikud.

Vaskulaarsed toimed Kortikosteroidide kasutamisel on teatatud tromboosi esinemisest, sh venoossest trombembooliast. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik kortikosteroidide kasutamisel patsientidel, kellel esinevad trombemboolsed häired või kellel võib olla soodumus nende tekkeks.

Kortikosteroide tuleb kasutada ettevaatusega hüpertensiooniga patsientidel. Seedetrakti toimed Kortikosteroidide suured annused võivad tekitada akuutset pankreatiiti.

Ei ole selge, kas kortikosteroidid iseenesest põhjustavad peptilise haavandi teket. Ravi glükokortikoididega võib varjata peptilise haavandi sümptomeid, nii et perforatsioon või hemorraagia võib tekkida ilma olulise valuta. Glükokortikoidravi võib maskeerida peritoniiti või teisi märke või sümptomeid, mida seostatakse seedetrakti häiretega nagu perforatsioon, obstruktsioon või pankreatiit. Kombineeritud ravil MSPVA-dega suureneb seedetrakti haavandite tekkimise risk.

Kortikosteroide tuleks kasutada ettevaatusega mittespetsiifilise haavandilise koliidi korral, kui on ähvardava perforeerumise, abstsesside või muu püogeense nakkuse tõenäosus. Samuti peab olema ettevaatlik divertikuliidi, hiljuti tehtud sooleanastomooside, aktiivse või latentse peptilise haavandi, kui steroide kasutatakse otse või täiendava ravina.

Maksa ja sapiteede häired Teatatud on maksa ja sapiteede häiretest, mis võivad taanduda pärast ravi katkestamist. Seetõttu on vajalik patsiendi asjakohane jälgimine. Metüülprednisolooni (tavaline algannus ≥ 1 g päevas) intravenoosse tsüklilise pulssteraapia manustamise tulemusena võib ilmneda ravimist põhjustatud maksakahjustus, sh äge hepatiit või maksaensüümide suurenenud aktiivsus. Teatatud on harvadest hepatotoksilisuse juhtudest. Kahjustuse avaldumiseni võib kuluda mitu nädalat või veelgi kauem. Enamikul teatatud juhtudest taandusid kõrvaltoimed pärast ravi katkestamist. Seetõttu on patsiendi asjakohane jälgimine vajalik.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Kortikosteroidide suurte annuste kasutamisel on teatatud ägedast müopaatiast, mida kõige sagedamini esineb patsientidel, kellel on neuromuskulaarse närviimpulsi ülekande häired (nt raskekujuline müasteenia), või patsientidel, kes saavad samal ajal ravi antikolinergikumidega, nagu perifeersete müorelaksantidega (nt pankuroonium). See äge müopaatia on generaliseerunud, võib hõlmata silma- ja hingamislihaseid ning võib viia tetrapareesini. Esineda võib kreatiinkinaasi taseme kõrgenemist. Kliiniliseks paranemiseks või taastumiseks pärast kortikosteroidravi peatamist võib kuluda aega nädalatest aastateni.

Osteoporoos on sageli esinev, kuid harva äratuntav glükokortikoidide suurte annuste pikaajalise kasutamisega seotud kõrvaltoime.

Neerude ja kuseteede häired Kortikosteroide tuleb kasutada ettevaatusega neerupuudulikkusega patsientidel. Ettevaatlik tuleb olla süsteemse skleroosiga patsientidel, kuna kortikosteroididega, sh metüülprednisoloon, on täheldatud sklerodermilise neerukriisi esinemissageduse suurenemist.

Uuringud Hüdrokortisooni või kortisooni keskmised ja suured annused võivad põhjustada vererõhu tõusu, soola- ja veepeetust ning kaaliumi eritumise suurenemist. Neid toimeid esineb sünteetiliste derivaatide puhul väiksema tõenäosusega, välja arvatud kasutamise korral suurtes annustes. Vajalikuks võib osutuda toidust saadava soolakoguse piiramine ja kaaliumi lisamanustamine. Kõik kortikosteroidid suurendavad kaltsiumi eritumist. Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Süsteemsed kortikosteroidid ei ole näidustatud traumaatilise ajukahjustuse raviks ja seepärast ei tohi neid kasutada. Mitmekeskuseline uuring näitas suurenenud suremust teisel nädalal ja kuuendal kuul pärast vigastusi nendel patsientidel, kes said metüülprednisoloonnaatriumsuktsinaadi võrreldes

nendega, kes said platseebot. Põhjuslikku seost metüülprednisoloonnaatriumsuktsinaatraviga ei ole kindlaks tehtud. Muud Kuna glükokortikoidravi tüsistused sõltuvad annuse suurusest ja ravi kestusest, tuleb igal üksikul juhul langetada otsus riski ja kasulikkuse suhte kohta, mis puudutab annust ja ravi kestust ning seda, kas kasutada igapäevast või vahelduvat ravi.

Samaaegne ravi koos CYP3A inhibiitoritega, sealhulgas kobitsistaati sisaldavate ravimitega, eeldatavalt suurendab süsteemsete kõrvaltoimete riski. Nende ravimite kombinatsiooni tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravi kasulikkus ületab kortikosteroidide süsteemsete kõrvaltoimete suurenenud riski. Nende ravimite kooskasutamisel peab patsiente jälgima kortikosteroidide süsteemsete toimete suhtes (vt lõik 4.5).

Atsetüülsalitsüülhapet ja mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVAd) tuleb kasutada ettevaatusega koos kortikosteroididega.

Suukaudsete antikoagulantide ja metüülprednisolooni kooskasutamine võib suurendada veritsuse riski. On teateid ka suukaudsete antikoagulantide toime vähenemisest. Vitamiin K antagonistidega ravitavatel patsientidel on soovitatav protrombiiniaja sagedasem jälgimine, eriti metüülprednisolooniga ravi alustamisel või annuse kohandamisel (vt lõik 4.5).

Süsteemsete kortikosteroidide kasutamisel on teatatud feokromotsütoomi kriisist, mis võib lõppeda surmaga. Kortikosteroide võib kasutada ainult pärast vastava riski/kasu hindamist patsientidel, kellel kahtlustatakse või on kindlaks tehtud feokromotsütoom.

Turuletulekujärgselt on teatatud tuumorilüüsi sündroomist (TLS) pahaloomuliste kasvajatega (sh hematoloogilised pahaloomulised kasvajad ja soliidtuumorid) patsientidel pärast süsteemsete kortikosteroidide kasutamist ainuravimina või koos teiste keemiaravis kasutatavate ainetega. Patsiente, kellel on kõrge TLS-i risk, nagu kasvajatega patsiendid, kellel on suurenenud proliferatsioon, suur kasvajamass ja kõrge tundlikkus tsütotoksiliste ainete suhtes, tuleb hoolikalt jälgida ja võtta kasutusele asjakohased ettevaatusabinõud.

Kasutamine lastel Kauakestvat kortikosteroidravi saavate imikute ja laste kasvu ning arengut tuleb hoolikalt jälgida. Pikaajalist igapäevast jagatud annustega glükokortikoidravi saavate laste kasv võib pidurduda. Sellise raviskeemi kasutamist tuleb piirata kõige pakilisemate näidustustega.

Pikaajalist kortikosteroidravi saavatel imikutel ja lastel on erakordne koljusisese rõhu tõusu risk. Kortikosteroidide suured annused võivad põhjustada lastel pankreatiiti.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metüülprednisoloon on tsütokroom P450 ensüümi (CYP) substraat ja metaboliseeritakse peamiselt ensüümi CYP3A4 vahendusel. CYP3A4 on kõige rikkalikuma CYP alamperekonna domineeriv ensüüm täiskasvanud inimeste maksas. See katalüüsib steroidide 6β-hüdroksülatsiooni, mis on vajalik I faasi metaboolne samm nii endogeensete kui ka sünteetiliste kortikosteroidide puhul. Mitmed teised ühendid on samuti CYP3A4 substraadid. On näidatud, et mõned nendest (nagu ka muud ravimid) mõjutavad glükokortikoidide metabolismi CYP3A4 ensüümi indutseerimise (ülesregulatsioon) või inhibeerimise teel.

CYP3A4 INHIBIITORID - CYP3A4 aktiivsust pärssivad ravimid üldiselt vähendavad CYP3A4 substraadiks olevate ravimite (nagu metüülprednisoloon) maksakliirensit ja suurendavad nende

plasmakontsentratsiooni. CYP3A4 inhibiitori juuresolekul võib olla vaja metüülprednisolooni annust tiitrida, et vältida steroidide toksilisust. CYP3A4 INDUTSEERIJAD - CYP3A4 aktiivsust indutseerivad ravimid üldiselt suurendavad CYP3A4 substraadiks olevate ravimite maksakliirensit, mis põhjustab plasmakontsentratsiooni vähenemist. Koosmanustamisel võib soovitud tulemuse saavutamiseks olla vaja metüülprednisolooni annust suurendada.

CYP3A4 SUBSTRAADID - Teise CYP3A4 substraadi juuresolek võib metüülprednisolooni maksakliirensit mõjutada ning annust on vaja selle järgi kohandada. On võimalik, et kummagi ravimi eraldi kasutamisega seotud kõrvaltoimed võivad suurema tõenäosusega tekkida koosmanustamisel (tabel 1).

MITTE CYP3A4 POOLT VAHENDATUD TOIMED - Muid metüülprednisolooni puhul esinevaid koosmõjusid ja -toimeid on kirjeldatud allpool tabelis 1.

Tabel 1. Oluliste ravimite või ainete koosmõjud/-toimed metüülprednisolooniga Ravimite rühm või tüüp Koosmõju/-toime

• RAVIM või AINE

Antibiootikum CYP3A4 INHIBIITOR. Lisaks võib metüülprednisoloon

• ISONIASIID suurendada isoniasiidi atsetüülimise määra ja kliirensit.

Antibiootikum, CYP3A4 INDUTSEERIJA tuberkuloosivastane

• RIFAMPITSIIN

Suukaudsed antikoagulandid Metüülprednisolooni toime kooskasutamisel suukaudsete

• VITAMIIN K antikoagulantidega võib varieeruda. Nende kooskasutamisel ANTAGONISTID JA kortikosteroididega on teatatud nii nende antikoagulandtide toime MITTE VITAMIIN K tugevnemisest kui ka nõrgenemisest. Seetõttu tuleb soovitud ANTAGONISTID hüübimisvastase toime säilimiseks jälgida koagulatsiooninäitajaid.

Krambivastased ained CYP3A4 INDUTSEERIJA (ja SUBSTRAAT)

• KARBAMASEPIIN

Krambivastased ained CYP3A4 INDUTSEERIJAD

• FENOBARBITAAL FENÜTOIIN

Antikolinergilised ravimid Kortikosteroidid võivad mõjutada antikolinergiliste ravimite

• NEUROMUSKULAAR- toimet. SED BLOKAATORID 1) Kortikosteroidide suurte annuste ja antikolinergiliste ravimite

Antikoliinesteraasid Steroidid võivad vähendada antikoliinesteraaside toimeid Diabeedivastased ravimid Kuna kortikosteroidid võivad suurendada veresuhkrusisaldust, Oksendamisvastased ravimid CYP3A4 INHIBIITORID (ja SUBSTRAADID)

• APREPITANT FOSAPREPITANT

Seenevastased ravimid CYP3A4 INHIBIITORID (ja SUBSTRAADID)

• ITRAKONASOOL KETOKONASOOL

Ravimite rühm või tüüp Koosmõju/-toime

• RAVIM või AINE

Viirusevastased ravimid CYP3A4 INHIBIITORID (ja SUBSTRAADID)

• HIV-PROTEAASI 1) Proteaasi inhibiitorid, nagu indinaviir ja ritonaviir, võivad INHIBIITORID suurendada kortikosteroidide plasmakontsentratsiooni.

Farmakokineetilise toime CYP3A4 INHIBIITOR (vt lõik 4.4) tugevdaja

• KOBITSISTAAT

Aromataasi inhibiitorid Aminoglutetimiidi poolt indutseeritav neerupealise supressioon

• AMINOGLUTETIMIID võib süvendada pikaajalisest glükokortikoidravist põhjustatud

Kaltsiumikanali blokaator CYP3A4 INHIBIITOR (ja SUBSTRAAT)

• DILTIASEEM

Kontratseptiivid (suukaudsed) CYP3A4 INHIBIITOR (ja SUBSTRAAT)

• ETÜNÜÜLÖSTRADIOOL /NORETINDROON GREIBIMAHL CYP3A4 INHIBIITOR

Immunosupressant CYP3A4 INHIBIITOR (ja SUBSTRAAT)

• TSÜKLOSPORIIN 1) Tsüklosporiini ja metüülprednisolooni samaaegsel kasutamisel

Immunosupressant CYP3A4 SUBSTRAADID

• TSÜKLOFOSFAMIID TAKROLIIMUS

Makroliidantibiootikum CYP3A4 INHIBIITORID (ja SUBSTRAADID)

• KLARITROMÜTSIIN ERÜTROMÜTSIIN

Makroliidantibiootikum CYP3A4 INHIBIITOR

• TROLEANDOMÜTSIIN

MSPVAd (mittesteroidsed 1) Kui kortikosteroide antakse koos MSPVAdega, võib seedetrakti põletikuvastased ravimid) verejooksude ja haavandite esinemissagedus suureneda.

• suures annuses 2) Metüülprednisoloon võib suurendada suures annuses ATSETÜÜLSALITSÜÜL- atsetüülsalitsüülhappe kliirensit, võib põhjustada salitsülaadi HAPE seerumisisalduse vähenemist. Metüülprednisolooni manustamise

Kaaliumit välja viivad ravimid Kui kortikosteroide manustatakse koos kaaliumit välja viivate

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus Loomkatsetes on kortikosteroidid näidanud kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Rasedus Mõned loomkatsed on näidanud, et kortikosteroidide manustamine emasloomale võib põhjustada loote väärarenguid. Siiski ei ole täheldatud, et kortikosteroidide manustamine rasedatele põhjustaks lootele kaasasündinud anomaaliaid. Adekvaatseid reproduktsiooniuuringuid inimesel metüülprednisolooniga läbi viidud ei ole, seda ravimit tohib kasutada raseduse ajal pärast hoolikat kasu/riski hindamist emale ja lootele. Kortikosteroidid läbivad kergesti platsentaarbarjääri. Ühes retrospektiivses uuringus leiti, et kortikosteroide saanud naiste puhul on väikese sünnikaaluga vastsündinute esinemissagedus suurem. Madala sünnikaalu risk on annusest sõltuv ja seda riski saab vähendada väiksemate kortikosteroidide annuste manustamisega.

Imikuid, kelle emad on raseduse ajal saanud olulisi kortikosteroidide annuseid, peab hoolikalt jälgima ja hindama neerupealise puudulikkuse suhtes, kuigi vastsündinute neerupealise puudulikkus tundub olevat haruldane.

Raseduse ajal pikka aega kortikosteroididega ravitud emadel sündinud imikutel on täheldatud katarakti.

Ei ole teada, et kortikosteroidid toimivad sünnitustegevusele ja sünnitusele.

Imetamine Kortikosteroidid erituvad rinnapiima.

Rinnapiima jaotunud kortikosteroidid võivad pidurdada rinnapiima saavate imikute kasvu ja häirida nende endogeensete glükokortikoidide tootmist. Depo-Medroli tohib imetamise ajal kasutada pärast hoolikat kasu/riski hindamist emale ja lapsele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kortikosteroidide toimet autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole süstemaatiliselt uuritud. Pärast ravi kortikosteroididega on võimalikud kõrvaltoimed, nagu pearinglus, peapööritus, nägemishäired ja väsimus. Nende esinemisel ei tohi patsiendid autot juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Intratekaalsel/epiduraalsel manustamisel (vastunäidustatud) on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest: arahnoidiit, seedetrakti/põie talitlushäired, peavalu, meningiit, paraparees/parapleegia, krambid, tundlikkushäired. Kõrvaltoimete tabel

MedDRA v18.0 Sagedus Organsüsteem Infektsioonid ja Teadmata Oportunistlik infektsioon, infektsioon, peritoniit#, infestatsioonid süstekoha infektsioon Vere ja lümfisüsteemi Teadmata Leukotsütoos häired Immuunsüsteemi häired Teadmata Ülitundlikkus ravimi suhtes, anafülaktiline, Endokriinsüsteemi häired Teadmata Cushingi sündroom, hüpotalamuse-hüpofüüsi-

Kõrvaltoimete tabel MedDRA v18.0 Sagedus Organsüsteem Ainevahetus- ja Teadmata Metaboolne atsidoos, epiduraalne lipomatoos, toitumishäired naatriumipeetus, vedelikupeetus, hüpokaleemiline Psühhiaatrilised häired Teadmata Afektiivne häire (sh langenud meeleolu või eufooriline Närvisüsteemi häired Teadmata Koljusisese rõhu suurenemine [koos papilli tursega Silma kahjustused Teadmata Korioretinopaatia, nägemise kaotus†, katarakt, Kõrva ja labürindi Teadmata Vertiigo kahjustused Südame häired Teadmata Südame paispuudulikkus (eelsoodumusega Vaskulaarsed häired Teadmata Hüpertensioon, hüpotensioon, trombootilised nähud, Respiratoorsed, rindkere ja Teadmata Kopsuemboolia, luksumine mediastiinumi häired Seedetrakti häired Teadmata Peptiline haavand (koos võimaliku peptilise haavandi Maksa ja sapiteede häired Teadmata Hepatiit, suurenenud maksaensüümide aktiivsus (nt Naha ja nahaaluskoe Teadmata Angioödeem, hirsutism, petehhiad, ekhümoosid, naha kahjustused atroofia, erüteem, hüperhidroos, naha striiad, Lihaste, luustiku ja sidekoe Teadmata Lihasenõrkus, müalgia, müopaatia, lihasatroofia, kahjustused osteoporoos, osteonekroos, patoloogiline luumurd,

Kõrvaltoimete tabel MedDRA v18.0 Sagedus Organsüsteem Reproduktiivse süsteemi ja Teadmata Ebaregulaarne menstruatsioon rinnanäärme häired Üldised häired ja Teadmata Steriilne abstsess, haavade paranemise häire, manustamiskoha perifeerne ödeem, väsimus, halb enesetunne, süstekoha reaktsioonid reaktsioon Uuringud Teadmata Silmasisese rõhu tõus, süsivesikute taluvuse Vigastus, mürgistus ja Teadmata Lülisamba kompressioonfraktuurid, kõõlusrebend protseduuri tüsistused † Harva esinev nägemise kaotus, mis on seotud intralesionaalraviga näo ja pea piirkonnas. * Ei ole MedDRA termin. # Peritoniit võib olla esmane märk või sümptom seedetrakti häirest nagu perforatsioon, obstruktioon või pankreatiit (vt lõik 4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Metüülprednisoloonatsetaadi äge üleannustamine kliinilist sündroomi ei anna.

Harva on pärast kortikosteroidide üleannustamist saadud teateid ägedast toksilisusest ja/või surmast. Üleannustamise korral ei ole spetsiifilist antidooti; ravi on toetav ja sümptomaatiline.

Metüülprednisoloon allub dialüüsravile.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: glükokortikosteroidid, ATC-kood: H02AB04.

Metüülprednisoloon on tugevatoimeline põletikuvastane glükokortikosteroid. Sellel on tugevam põletikuvastane toime kui prednisoloonil ning prednisoloonist väiksem kalduvus kutsuda esile naatriumi ja vee retentsiooni ja nõrk mineralokortikoidne toime (väiksem kalduvus indutseerida naatriumi ja vee retentsiooni).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Ühes uuringus 8 vabatahtlikuga määrati kindlaks Depo-Medroli ühekordse 40 mg intramuskulaarse annuse farmakokineetika. Individuaalne keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon oli 14,8 ± 8,6 ng/ml, individuaalne keskmine aeg selle saabumiseni oli 7,25 ± 1,04 tundi ning keskmine kõveralune pindala (AUC) oli 1354,2 ± 424,1 ng/ml x tunnid (päevadel 1...21).

Jaotumine Metüülprednisoloon jaotub ulatuslikult kudedesse, läbib hematoentsefaalset barjääri ja eritub rinnapiima. Selle näiline jaotusruumala on ligikaudu 1,4 l/kg. Metüülprednisolooni seondumine plasmavalkudega on inimestel umbes 77%.

Biotransformatsioon Inimestel metaboliseeritakse metüülprednisoloon maksas inaktiivseteks metaboliitideks; peamised nendest on 20α-hüdroksümetüülprednisoloon ja 20β-hüdroksümetüülprednisoloon. Maksametabolism toimub peamiselt CYP3A4 kaudu. (CYP3A4 vahendatud metabolismil põhinevate ravimite koostoimete loetelu vt lõigust 4.5). Metüülprednisoloon, nagu paljud CYP3A4 substraadid, võib olla substraadiks valgu p-glükoproteiini ATP siduva kasseti (ABC) transpordil, mõjutades jaotumist kudedes ning koostoimeid teiste ravimitega.

Eritumine Kogu metüülprednisolooni keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on vahemikus 1,8…5,2 tundi. Kogukliirens on ligikaudu 5...6 ml/min/kg.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse ning korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud ootamatuid ohte. Korduvannuse uuringutes täheldatud toksilisusnähud on need, mille esinemist oodatakse eksogeensete adrenokortikaalsete steroidide pideva ekspositsiooni korral.

Kartsinogeenne potentsiaal Metüülprednisolooni ei ole närilistega läbi viidud kartsinogeensuse uuringutes hinnatud. Hiirtel ja rottidel läbi viidud kartsinogeensuse uuringutes teiste glükokortikoididega on saadud erinevaid tulemusi. Avaldatud andmetest selgub, et isastel rottidel võivad mitmed teised suukaudselt joogiveega manustatud glükokortikoidid, sealhulgas budesoniid, prednisoloon ja triamtsinoloonatsetoniid, suurendada hepatotsellulaarsete adenoomide ning kartsinoomide esinemissagedust. Kasvajaid soodustav toime ilmnes annustes, mis olid väiksemad kui tüüpilised kliinilises praktikas kasutatavad annused mg/m2 kohta.

Mutageenne potentsiaal Metüülprednisolooni ei ole genotoksilisuse suhtes hinnatud. On teada, et metüülprednisoloonsulfonaat, mis on struktuurilt sarnane metüülprednisolooniga, ei olnud mutageenne Salmonella typhimurium’i suhtes koos metaboolse aktiveerimisega või ilma selleta annuses 250…2000 mikrogrammi aluse kohta ega imetaja rakkude geenimutatsiooni uuringutes, kus kasutati Hiina hamstri munasarja rakke annuse 2000…10 000 mikrogrammi/ml korral. Metüülprednisoloonsuleptanaat ei põhjustanud annuses 5…1 000 mikrogrammi/ml primaarsetes roti hepatotsüütides DNA sünteesi häireid. Enamgi veel, avaldatud andmete analüüs näitab, et prednisoloonfarnesülaat (PNF), mille struktuur on metüülprednisolooni struktuuriga sarnane, ei olnud annuses 312…5000 mikrogrammi aluse kohta koos metaboolse aktivatsiooniga või ilma mutageenne Salmonella typhimurium’i ega Escherichia coli tüvede suhtes. Hiina hamstri fibroblastide rakuliinides suurendas PNF vähesel määral strukturaalset kromosoomaberratsioonide esinemist koos metaboolse aktiveerumisega kõige suurema uuritud annuse 1500 mikrogrammi/ml korral. Reproduktsioonitoksilisus Kortikosteroidide manustamisel rottidele on ilmnenud viljakuse vähenemist. Isastele rottidele manustati 6 nädala vältel kortikosterooni 0, 10 ja 25 mg/kg ööpäevas nahaaluse süstena üks kord ööpäevas ja paaritati ravi mittesaanud emastega. Pärast 15. ravipäeva vähendati suurimat annust 20 mg-ni kilogrammi kohta ööpäevas. Täheldati paaritumiskordade vähenemist, mis võib olla vähenenud organkaalu tulemus. Implanteerumiste arv ja elusloodete arv vähenes.

Paljudel liikidel on kortikosteroidid osutunud teratogeenseks, kui seda on antud inimesele mõeldud annusega samaväärsetes annustes. Reproduktiivsed uuringud loomadel on näidanud, et glükokortikoidid, nagu metüülprednisoloon, suurendavad väärarengute esinemissagedust (suulaelõhe, luustiku väärarengud), embrüo-loote suremust (st suurenenud resorptsiooni) ja emakasisest kasvupeetust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Makrogool 3350 Müristüül--pikoliinkloriid Naatriumhüdroksiid Vesinikkloriidhape Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata pakend 5 aastat. Pärast avamist ravim manustada kohe.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida külmumise eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

40 mg/ml süstesuspensioon tüüp I klaasviaalis 1 ml, 2 ml või 5 ml, suletud butüülkummist korgiga. 1 viaal pakendis.

40 mg/ml süstesuspensioon tüüp I klaasist süstelis 1 ml või 2 ml, suletud butüülkummist korgiga. 1 süstel pakendis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Intraartikulaarne manustamine On soovitatav, et enne intraartikulaarset süstimist uuritaks vastava liigese anatoomiat. Selleks, et saada täielikku põletikuvastast toimet, on oluline, et süst tehtaks sünoviaalõõnde. Kasutades sama steriilsustehnikat nagu nimmepunktsiooni puhul sisestatakse steriilne, 2024-kaliibriline nõel (tühja süstla otsas) kiiresti sünoviaalõõnde. Vajadusel võib teha prokaiini infiltratsiooni. Juba mõne tilga liigesevedeliku aspireerimine tõestab, et nõel on sisenenud liigeseõõnde. Süstimiskoht iga liigese jaoks on määratud selle kohaga, kus sünoviaalõõs paikneb kõige pindmisemalt ja kus on kõige vähem suuri veresooni ja närve. Kui nõel on õiges kohas, eemaldatakse aspireerimissüstal ja asendatakse teise süstlaga, mis sisaldab soovitud koguses Depo-Medroli. Seejärel tõmmatakse kolbi veidi väljapoole, et aspireerida sünoviaalvedelikku ja teha kindlaks, et nõel on veel sünoviaalõõnes. Pärast süstimist liigutatakse liigest kergelt mõne korra, et soodustada sünoviaalvedeliku ja suspensiooni segunemist. Süstekohale asetatakse väike steriilne side.

Sobivad kohad intraartikulaarseks süstimiseks on põlve-, pahkluu-, randme-, küünarnuki-, õla-, falangiaal- ja puusaliiges. Et mõnikord esineb raskusi puusaliigesesse sisenemisega, tuleks kasutada ettevaatusabinõusid, et vältida igasuguseid suuri veresooni selles piirkonnas. Süstimiseks mittesobivad liigesed on sellised, mis on anatoomiliselt ligipääsmatud (lülisambaliigesed) ja sellised nagu ristluu- niudeliiges, millel puudub sünoviaalõõs. Ravi ebaõnnestumised on kõige sagedamini põhjustatud liigeseõõnde sisenemise luhtumisest. Süstimisel ümbritsevasse koesse on kasu vähene või puudub. Kui süstimine sünoviaalõõnde ebaõnnestub (kuigi see on määratud vedeliku aspireerimisega), ei ole korduvsüstimistel tavaliselt soodsaid tagajärgi. Paikne ravi ei muuda haiguse tekkepõhjusi ja kui võimalik, tuleks kasutada igakülgset ravi, kaasa arvatud füsioteraapia ja ortopeedilised korrigeerimised.

Intraartikulaarse kortikosteroidravi järel tuleks olla ettevaatlik, et vältida leevendunud sümptomitega liigeste ülekasutamist. Hoolimatus selles suhtes võib põhjustada liigese sümptomite halvenemist, mis rohkem kui elimineerib steroidi kasulikke toimeid.

Ebastabiilsetesse liigestesse ei tohiks süstida. Korduv intraartikulaarne süstimine võib mõningatel juhtudel põhjustada liigese ebastabiilsust. Mõningatel juhtudel soovitatakse liigese seisundi halvenemise tuvastamiseks järelkontrolli röntgeniga.

Kui enne Depo-Medroli süstimist kasutatakse lokaalanesteetikumi, tuleks anesteetikumi pakendi infoleht hoolikalt läbi lugeda ja järgida kõiki ettevaatusabinõusid.

Periartikulaarne manustamine Süstimiskohta ümbritsev piirkond steriliseeritakse ja tehakse kubel 1% prokaiinvesinikkloriidi lahusega. Tühjale süstlale kinnitatud 2024-kaliibriline nõel sisestatakse limapauna ja aspireeritakse sealt vedelik. Nõel jäetakse oma kohale ja aspireerimissüstal asendatakse väikese süstlaga, mis sisaldab soovitud annust. Pärast süstimist tõmmatakse nõel välja ja süstekohale tehakse väike side.

Haigusseisundite nagu tendiniit või tenosünoviit ravis tuleb pärast naha pinna puhastamist sobiva antiseptikuga olla hoolikas, et suspensioon süstitaks kõõlusetuppe, mitte kõõluseainesse. Kõõlust võib kergesti palpeerida selle venitamisega. Haiguste (epikondüliit) ravimisel tuleks suurima valulikkusega piirkond hoolikalt välja valida ja suspensioon sellesse infiltreerida. Kõõlusetuppede ganglionide korral süstitakse suspensioon otse tsüsti. Paljudel juhtudel põhjustab juba ühekordne süstimine tsüstilise kasvaja suuruse märgatavat vähenemist ja võib põhjustada selle kadumise.

Eespool loetletud kõõluse ja limapauna struktuuride mitmesuguste haigusseisundite ravis varieerub annus sõltuvalt ravitavast haigusseisundist ning on vahemikus 4...30 mg. Taastuvate või krooniliste haigusseisundite puhul võib vajalik olla korduvsüstimine. Muidugi tuleb igal süstimisel järgida tavalisi steriilsusnõudeid.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

056994

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17.12.1999 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev 23.11.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2025