RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Diovan, 3 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lahuse 1 ml sisaldab 3 mg valsartaani.

INN. Valsartanum

Teadaolevat toimet omavad abiained Lahuse 1 ml sisaldab 0,3 g sahharoosi, 1,22 mg metüülparahüdroksübensoaati (E218), 5 mg poloksameeri (188), 0,99 mg propüleenglükooli (E1520) ja 3,72 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Selge ja värvitu kuni kahvatukollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi lastel ja noorukitel vanuses 1 kuni vähem kui 18 aastat.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Lastel ja noorukitel, kes ei ole võimelised tablette neelama, soovitatakse manustamiseks kasutada Diovani suukaudset lahust. Valsartaani süsteemne ekspositsioon ja maksimaalne plasmakontsentratsioon on ligikaudu 1,7-korda ja 2,2-korda suuremad lahuse kasutamisel võrreldes tablettide kasutamisega.

Lapsed vanuses 1 kuni vähem kui 6 aastat Tavaline algannus on 1 mg/kg üks kord ööpäevas. Allolev tabel näitab Diovani suukaudse lahuse vastavat mahtu mõnele valitud annusele.

Lapse kehakaal Valsartaani annus (tavalise 1 mg/kg algannuse Diovani suukaudse lahuse 10 kg 10 mg 3,5 ml 15 kg 15 mg 5,0 ml 20 kg 20 mg 6,5 ml 25 kg 25 mg 8,5 ml 30 kg 30 mg 10,0 ml

Mõnel valitud juhul, kui vajalik on kiirem vererõhu langus, võib kaaluda kõrgema, 2 mg/kg algannuse kasutamist. Annust tuleb kohandada vastavalt vererõhu vastusele ja taluvusele kuni maksimaalse annuseni 4 mg/kg üks kord ööpäevas. Üle 4 mg/kg annuseid ei ole lastel vanuses 1 kuni vähem kui 6 aastat uuritud.

Kui laps hakkab 6-aastaseks saama, on soovitatav minna üle 6...17-aastaste laste annustamisjuhisele. Siiski, mõned lapsed võivad vajada kõrgemat valsartaani annust, kui kõrgeim soovitatav annus 6...17- aastastele lastele. Kui see annus on hästi talutav, võib sellega jätkata koos vererõhu vastuse ja taluvuse hoolika jälgimisega.

Lapsed ja noorukid vanuses 6 kuni vähem kui 18 aastat Alla 35 kg kaaluvatele lastele ja noorukitele on Diovani suukaudse lahuse algannus 20 mg (vastavalt 7 ml lahust) üks kord ööpäevas ning 35 kg või rohkem kaaluvatele lastele ja noorukitele 40 mg (vastavalt 13 ml lahust) üks kord ööpäevas. Annust tuleb kohandada vererõhu vastuse alusel, kuni valsartaani maksimaalse annuseni 40 mg (vastavalt 13 ml lahust) 1 kord ööpäevas alla 35 kg kaaluvatele lastele ja noorukitele ning 80 mg valsartaani (vastavalt 27 ml lahust) 35 kg või rohkem kaaluvatele lastele ja noorukitele. Lastel, kes juba alustasid valsartaani raviga enne 6. eluaastat, järgida annustamisjuhist „Lapsed vanuses 1 kuni vähem kui 6 aastat“. Diovan tablettide ja Diovan suukaudse lahuse vaheline üleminek Kui kliiniliselt ei ole nõutav, siis ei ole soovitatav Diovan tablettide ja Diovan suukaudse lahuse vaheline üleminek.

Kui kliiniliselt on vajalik Diovan tablettidelt üle minna Diovan suukaudsele lahusele, tuleb valsartaani annust kohandada vastavalt allpool olevale tabelile ja jälgida tähelepanelikult vererõhku. Annuse peab titreerima vastavalt vererõhu vastusele ja taluvusele.

Tabletid Lahus Valsartaani annus Valsartaani annus vahetuse korral Võetav kogus

40 mg 20 mg 7 ml 80 mg 40 mg 13 ml 160 mg 80 mg 27 ml 320 mg Lahuse kasutamine ei ole soovitatav Ei ole kohaldatav

Kui üleminek Diovan suukaudselt lahuselt Diovan tablettidele on kliiniliselt oluline, tuleb esialgu kasutada sama annust milligrammides. Järgnevalt on vajalik sage vererõhu mõõtmine arvestades võimalikku alaannustamist ning vajaliku annuse peab titreerima vastavalt vererõhu vastusele ja taluvusele.

Diovani tabletid ei sobi lastele vanuses 1...5 aastat ja neile, kel esineb raskusi tablettide neelamisega.

Alla 1-aastased lapsed Olemasolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2. Kuid Diovani ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 1 aasta ei ole kindlaks tehtud.

Kasutamine neerukahjustusega lastel vanuses 1 kuni vähem kui 18 aastat Ravimi kasutamist lastel kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min ja dialüüsi saavatel lastel ei ole uuritud, seetõttu ei ole valsartaani kasutamine nendel patsientidel soovitatav. Lastel kreatiniini

kliirensiga > 30 ml/min ei ole vaja annust muuta. Tähelepanelikult peab jälgima neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumisisaldust (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kasutamine maksakahjustusega lastel vanuses 1 kuni vähem kui 18 aastat Sarnaselt täiskasvanutega on Diovan vastunäidustatud lastel, kellel esineb raske maksakahjustus, biliaarne tsirroos ja kolestaasiga patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Diovani kasutamise kliiniline kogemus kerge kuni mõõduka maksakahjustusega lastel on vähene. Nendel patsientidel ei tohi valsartaani annus ületada 80 mg.

Südamepuudulikkus ja hiljuti põetud müokardiinfarkt lastel Diovani ei soovitata kasutada südamepuudulikkuse või hiljuti põetud müokardiinfarkti raviks lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

Manustamisviis Diovani võib võtta söögiaegadest sõltumatult.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raske maksafunktsiooni kahjustus, biliaarne maksatsirroos ja kolestaas.
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Diovani samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73m2) patsientidel (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüperkaleemia Kasutamine samaaegselt kaaliumi sisaldavate toidulisandite, kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või muude kaaliumisisaldust suurendada võivate ravimitega (hepariin jt) ei ole soovitatav. Vajaduse korral tuleb jälgida kaaliumisisaldust.

Neerufunktsiooni häired Praegu puudub ravimi ohutu kasutamise kogemus patsientidel kreatiniini kliirensiga < 10 ml/min ja dialüüsi saavatel patsientidel, mistõttu peab nendel patsientidel valsartaani kasutama ettevaatusega. Täiskasvanud patsientidel kreatiniini kliirensiga > 10 ml/min ei ole vaja annust muuta (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega ja ilma kolestaasita patsientidel tuleb Diovani kasutada ettevaatlikult (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsiendid Raskekujulise naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsientidel, nt kes saavad diureetikume suurtes annustes, võib Diovaniga ravi alustamisel harvadel juhtudel tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Organismi naatriumi- ja/või vedelikuvaegus tuleb korrigeerida enne ravi alustamist Diovaniga, nt vähendada diureetikumi annust.

Neeruarteri stenoos Diovani kasutamise ohutust bilateraalse neeruarteri stenoosiga või ainsa neeru stenoosiga patsientidel ei ole kindlaks määratud.

Diovani lühiajaline manustamine ühepoolsest neeruarteri stenoosist tingitud sekundaarse renovaskulaarse hüpertensiooniga 12-le patsiendile ei põhjustanud märkimisväärseid muutusi renaalses hemodünaamikas, seerumi kreatiniinisisalduses ega vere uurealämmastikusisalduses. Teiste ravimite toimel, mis mõjutavad reniini-angiotensiini süsteemi, võib vere uurea ja seerumi kreatiniini sisaldus kahe- või ühepoolse neeruarteri stenoosiga patsientidel siiski suureneda, mistõttu on soovitatav valsartaaniga ravimisel jälgida nende patsientide neerufunktsiooni. Neeru siirdamine Diovani kasutamise ohutuse kohta hiljuti siirdatud neeruga patsientidele kogemused puuduvad.

Primaarne hüperaldosteronism Primaarse hüperaldosteronismiga patsiente ei tohi Diovaniga ravida, sest nende reniini-angiotensiini süsteem ei ole aktiveeritud.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia Nagu kõigi teistegi vasodilataatorite puhul, peab eriti ettevaatlik olema aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientidega.

Diabeet Diovani suukaudne lahus sisaldab 0,3 g sahharoosi milliliitri kohta. Sellega tuleb arvestada diabeetikute ravimisel.

Pärilik fruktoositalumatus, glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon või sahharoosi-isomaltaasi puudulikkus Sahharoosi sisalduse tõttu ei tohi Diovani suukaudset lahust kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik fruktoositalumatus, glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon või sahharoosi-isomaltaasi puudulikkus.

Metüülparahüdroksübensoaat Diovani suukaudne lahus sisaldab metüülparahüdroksübensoaati, mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone (ka hilist tüüpi).

Poloksameer Diovani suukaudne lahus sisaldab poloksameeri (188), mis võib põhjustada rooja pehmenemist.

Naatriumisisaldus Ravim sisaldab 3,72 mg naatriumi ühes ml, mis on võrdne 0,19%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Rasedus Ravi angiotensiin II retseptorite antagonistidega ei tohi alustada raseduse ajal. Rasestuda kavatsevad patsiendid tuleb viia üle alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil kasutamiseks raseduse ajal on kindlaks määratud, välja arvatud, kui ravi jätkamist angiotensiin II retseptorite antagonistidega peetakse oluliseks. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi angiotensiin II retseptorite antagonistidega kohe katkestada ja vajaduse korral alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6). Anamneesis angioödeem Valsartaaniga ravitud patsientidel on esinenud angioödeemi, sealhulgas kõri ja häälepaelte turset, mis põhjustab hingamisteede takistust ja/või näo, huulte, kurgu ja/või keele paistetust. Mõnedel neist patsientidest oli eelnevalt esinenud angioödeem teiste ravimitega, sealhulgas angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega. Patsientidel, kellel tekib angioödeem, tuleb Diovani kasutamine koheselt lõpetada ja Diovani ei tohi uuesti määrata (vt lõik 4.8).

Soole angioödeem Angiotensiin II retseptori antagonistidega [sealhulgas valsartaaniga] ravitud patsientidel on teatatud soole angioödeemist (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel esines kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Sümptomid kadusid pärast angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamise lõpetamist. Kui diagnoositakse soole angioödeem, tuleb valsartaani kasutamine lõpetada ja alustada asjakohast jälgimist, kuni sümptomid on täielikult taandunud. Muud seisundid stimuleeritud reniini-angiotensiini süsteemiga Patsientidel, kelle neerufunktsioon võib sõltuda reniini-angiotensiini süsteemi aktiivsusest (nt raskekujulise südame paispuudulikkusega patsiendid), on ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega seostatud oliguuria ja/või progresseeruva asoteemiaga ning harvadel juhtudel ägeda neerupuudulikkuse ja/või surmaga. Kuna valsartaan on angiotensiin II antagonist, ei saa välistada neerufunktsiooni halvenemist Diovani kasutamisel.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a. äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS’i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Lapsed

Ravimvormi vahetamine Diovani suukaudne lahus ei ole bioekvivalentne tablettidega ja patsiendid peaksid ühelt ravimvormilt teisele üle minema ainult siis, kui see on kliiniliselt möödapääsmatu. Soovitusi annustamise kohta sellisel juhul vt lõik 4.2.

Neerufunktsiooni häired Ravimi kasutamist lastel kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min ja dialüüsi saavatel lastel ei ole uuritud, seetõttu ei ole valsartaani kasutamine nendel patsientidel soovitatav. Lastel kreatiniini kliirensiga > 30 ml/min ei ole vaja annust muuta (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Ravi ajal valsartaaniga peab tähelepanelikult jälgima neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumisisaldust. Eriti, kui valsartaani kasutatakse koos teiste võimalike neerufunktsiooni kahjustavate seisunditega (palavik, dehüdratsioon). Maksafunktsiooni häired Sarnaselt täiskasvanutega on Diovan vastunäidustatud lastel, kellel esineb raske maksakahjustus, biliaarne tsirroos ja kolestaasiga patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Diovani kasutamise kliiniline kogemus kerge kuni mõõduka maksakahjustusega lastel on vähene. Nendel patsientidel ei tohi valsartaani annus ületada 80 mg.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad ARB’ide, AKE inhibiitorite või aliskireeniga

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1). Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Liitium Liitiumi samaaegsel kasutamisel koos angiotensiini konventeeriva ensüümi inhibiitorite või angiotensiin II retseptorite antagonistide, kaasa arvatud Diovaniga, on esinenud seerumi liitiumikontsentratsioonide pöörduvat tõusu ja toksilisust. Kui osutub vajalikuks seda kombinatsiooni kasutada, on soovitatav hoolikalt jälgida seerumi liitiumisisaldust. Kui kasutatakse ka diureetikumi, siis liitiumi toksilisuse risk võib eeldatavalt veelgi tõusta.

Kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumilisandid, kaaliumi sisaldavad soolaasendajad ja muud ained, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust Kui osutub vajalikuks kasutada koos valsartaaniga kaaliumisisaldust mõjutavat ravimit, on soovitatav jälgida vereplasma kaaliumisisaldust.

Samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), kaasa arvatud selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape (> 3 g ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSPVA-d Angiotensiin II antagonistide manustamisel samaaegselt MSPVA-dega võib nende antihüpertensiivne toime väheneda. Peale selle võib angiotensiin II antagonistide samaaegne kasutamine MSPVA-dega suurendada neerufunktsiooni halvenemise riski ja tõsta seerumi kaaliumisisaldust. Seepärast on soovitatav jälgida neerufunktsiooni ravi algul, samuti tagada patsiendi piisav hüdratsioon.

Transporterid In vitro uuringute tulemused viitavad, et valsartaan on maksa tagasihaarde transporteri OATP1B1/OATP1B3 ja maksast väljavoolu vahendava transporteri MRP2 substraat. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole selge. Samaaegne manustamine koos tagasihaaret vahendavate transporterite inhibiitoritega (nt rifampitsiin, tsüklosporiin) või väljavoolu vahendavate transporterite inhibiitoritega (nt ritonaviir) võib suurendada valsartaani süsteemset ekspositsiooni. Nende ravimitega koosmanustamise alustamisel või lõpetamisel on vajalik hoolikas jälgimine.

Muud Valsartaani koostoime uuringutes ei ole valsartaanil leitud kliiniliselt olulisi koostoimeid järgmiste ainetega: tsimetidiin, varfariin, furosemiid, digoksiin, atenolool, indometatsiin, hüdroklorotiasiid, amlodipiin, glibenklamiid.

Lapsed Hüpertensiooniga lastel ja noorukitel, kellel esineb sageli neerufunktsiooni häireid, peab olema ettevaatlik valsartaani ja teiste reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibeerivate ravimite samaaegsel manustamisel, mille tagajärjel võib suureneda seerumi kaaliumisisaldus. Tähelepanelikult peab jälgima neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumisisaldust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Angiotensiin II retseptorite antagoniste ei ole soovitatav kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Angiotensiin II retseptorite antagonistide kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed teratogeensuse tekkimise ohu kohta pärast AKE inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril ei ole võimaldanud järeldusi teha; riski vähest suurenemist ei saa siiski välistada. Kuigi angiotensiin II retseptorite antagonistide kasutamisega seotud ohu kohta puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed, võib samasuguseid ohte esineda ka selle ravimirühma puhul. Rasestuda kavatsevad patsiendid tuleb viia üle alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil kasutamiseks raseduse ajal on kindlaks määratud, välja arvatud, kui ravi jätkamist angiotensiin II retseptorite antagonistidega peetakse oluliseks. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi angiotensiin II retseptorite antagonistidega kohe katkestada ja vajaduse korral alustada alternatiivset ravi. Angiotensiin II retseptorite antagonisti kasutamine teisel ja kolmandal trimestril tekitab teadaolevalt toksilisust inimese lootel (neerufunktsiooni halvenemine, oligohüdramnioos, kolju aeglasem luustumine) ja vastsündinul (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia), vt ka lõik 5.3 „Prekliinilised ohutusandmed“. Kui angiotensiin II retseptorite antagonisti on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav kontrollida ultraheliga neerufunktsiooni ja koljut.

Imikuid, kelle emad on kasutanud angiotensiin II retseptorite antagoniste, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine Valsartaani kasutamise kohta imetamise ajal andmed puuduvad, seetõttu ei ole soovitatav Diovani kasutada ning tuleb eelistada alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini välja selgitatud, eriti vastsündinu või enneaegse imiku imetamisel.

Fertiilsus Valsartaanil puudus ebasoodne mõju reproduktsioonile isastel või emastel rottidel, kes said suukaudseid annuseid kuni 200 mg/kg ööpäevas. See annus on 6 korda suurem maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil (arvutused eeldavad suukaudset annust 320 mg ööpäevas ja 60 kg patsienti.).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Auto juhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb võtta arvesse, et võib tekkida pearinglust või roidumust.

4.8 Kõrvaltoimed

Kontrollitud kliinilistes uuringutes hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidega oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus võrreldav platseeboga ning on kooskõlas valsartaani farmakoloogiliste omadustega. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei näinud olevat seotud annusega ega ravi kestusega ega olnud seotud ka soo, vanuse ega rassiga.

Kliinilistes uuringutes, turuletulekujärgsel perioodil ja laboratoorsetes analüüsides esinenud kõrvaltoimed on loetletud allpool tabelis organsüsteemide järgi.

Kõrvaltoimed Kõrvaltoimed on järjestatud esinemissageduse järgi, esitades kõigepealt kõige sagedasemad, järgmise süsteemi kohaselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv

(≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on ravimite kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõikide turuletulekujärgsel perioodil esinenud ja laboratoorsetest analüüsidest leitud kõrvaltoimete sagedust ei võimalik kindlaks määrata, seetõttu on need esitatud "teadmata" sagedusega.

• Hüpertensioon

Vere ja lümfisüsteemi häired

Teadmata Hemoglobiinisisalduse vähenemine, hematokriti vähenemine, Immuunsüsteemi häired Teadmata Ülitundlikkus, sh seerumtõbi Ainevahetus- ja toitumishäired

Teadmata Seerumi kaaliumisisalduse suurenemine, hüponatreemia Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Vertiigo Vaskulaarsed häired Teadmata Vaskuliit

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt Köha Seedetrakti häired Aeg-ajalt Kõhuvalu Väga harv Soole angioödeem

Maksa ja sapiteede häired Teadmata Maksafunktsiooni väärtuste tõus, sh seerumi bilirubiinisisalduse Naha ja nahaaluskoe kahjustused Teadmata Angioödeem, bulloosne dermatiit, lööve, pruritus Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Teadmata Müalgia Neerude ja kuseteede häired Teadmata Neerupuudulikkus ja -kahjustus, seerumi kreatiniinisisalduse Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt Väsimus

Lapsed

Hüpertensioon Valsartaani antihüpertensiivset toimet on hinnatud kahes randomiseeritud, topeltpimedas kliinilises uuringus (kummalegi järgnes jätkuperiood või –uuring) ja ühes avatud rühmadega uuringus. Nendes uuringutes osales 711 last vanuses 6 kuni vähem kui 18 aastat, kellel kas oli või ei olnud krooniline

neeruhaigus; nendest 560 patsienti said ravi valsartaaniga. 6 kuni vähem kui 18-aastastel lastel täheldatud ja eelnevalt täiskasvanud patsientidel kirjeldatud ohutusprofiili vahel ei leitud olulisi erinevusi kõrvaltoimete tüübi, esinemissageduse ja raskuse osas, välja arvatud üksikud seedetrakti häired (nagu kõhuvalu, iiveldus, oksendamine) ja pearinglus. 6…16-aastaste laste neurokognitiivsel ja arengu hindamisel ei ilmnenud kuni aasta kestnud Diovani ravi järgselt üldist kliiniliselt olulist ebasoodsat mõju.

Analüüsiti 560 hüpertensiivse lapse (vanuses 6…17 aastat), kes said raviks kas valsartaani monoravi [n = 483] või kombineeritud antihüpertensiivset ravi, sh valsartaani [n = 77], summeeritud andmeid. 560 patsiendist oli 85-l (15,2%) krooniline neeruhaigus (algväärtus GFR < 90 ml/min/1,73 m2). 45 (8,0%) patsienti katkestas uuringu kõrvalnähtude tõttu. Kokku koges kõrvaltoimeid 111 (19,8%) patsienti, kõige sagedamini kogeti peavalu (5,4%), pearinglust (2,3%) ja hüperkaleemiat (2,3%). Kroonilise neeruhaigusega patsientidel olid kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks hüperkaleemia (12,9 %), peavalu (7,1%), seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine (5,9%) ja vererõhu langus (4,7%). Patsientidel, kellel ei olnud kroonilist neeruhaigust, olid kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks peavalu (5,1%) ja pearinglus (2,7%). Kõrvaltoimeid täheldati enam patsientidel, kes kasutasid valsartaani kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega võrreldes ainult valsartaani kasutavate patsientidega.

Valsartaani antihüpertensiivset toimet lastel vanuses 1 kuni vähem kui 6 aastat hinnati kolmes randomiseeritud, topeltpimedas kliinilises uuringus (igaühele järgnes jätku-uuring). Esimeses uuringus, kus osales 90 last vanuses 1 kuni vähem kui 6 aastat, täheldati kahte surmajuhtu ja üksikjuhtudel väljendunud maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemist. Need juhud ilmnesid märkimisväärsete kaasuvate haigustega patsientidel. Põhjuslikku seost Diovaniga ei ole kindlaks tehtud. Kahes järgnevas uuringus, kus osales 202 last vanuses 1 kuni vähem kui 6 aastat, ei ilmnenud valsartaani ravi puhul olulist maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemist ega surmajuhtumeid.

Analüüsiti 202 hüpertensiivse lapse (vanuses 1 kuni vähem kui 6 aastat), kes said valsartaani monoteraapiat topeltpimedas uuringus (välja arvates platseebo võtmise aeg), kahe järgneva uuringu summeeritud andmeid. Neist 186 patsienti jätkas kas jätku-uuringus või avatud rühmadega perioodil. 202 patsiendist oli 33-l (16,3%) krooniline neeruhaigus (algväärtus eGRF < 90 ml/min). Topeltpimendatud perioodi ajal katkestasid kaks patsienti (1%) ravi kõrvalnähtude tõttu ja avatud rühmadega perioodil või jätku-uuringus katkestasid neli patsienti (2,1%) ravi kõrvalnähtude tõttu. Topeltpimendatud perioodi ajal tekkis 13-l (7,0%) patsiendil vähemalt üks kõrvaltoime. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid oksendamine, n = 3 (1,6%) ja kõhulahtisus, n = 2 (1,1%). Kroonilise neeruhaigusega patsientide rühmas esines üks kõrvaltoime (kõhulahtisus). Avatud rühmaga perioodil tekkis 5,4%-l patsientidest (10/186) vähemalt üks kõrvaltoime. Kõige sagedasem kõrvaltoime oli söögiisu vähenemine, millest teatati kahel patsiendil (1,1%). Nii topeltpimedas kui avatud rühmaga perioodil teatati hüperkaleemiast ühel patsiendil kummaski ajavahemikus. Hüpotensiooni ja pearinglust ei esinenud topeltpimeda uuringu ega avatud rühmaga perioodi ajal. Hüperkaleemiat täheldati sagedamini lastel ja noorukitel vanuses 6 kuni vähem kui 18 aastat, kellel esines kaasuv krooniline neeruhaigus. Hüperkaleemia risk võib olla kõrgem lastel vanuses 1...5 aastat võrreldes lastega vanuses 6 kuni vähem kui 18 aastat.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes müokardiinfarkti järgsetel ja/või südamepuudulikkusega täiskasvanud patsientidel esinenud ohutusprofiil erineb hüpertensiooniga patsientidel üldiselt esinenud ohutusprofiilist. See võib olla seotud patsiendi põhihaigusega. Müokardiinfarkti järgsetel ja/või südamepuudulikkusega täiskasvanud patsientidel esinenud kõrvaltoimed on loetletud allpool.

• Müokardiinfarkti järgselt ja/või südamepuudulikkus (uuritud ainult täiskasvanud patsientidel)

Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata Trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired Teadmata Ülitundlikkus, sh seerumtõbi Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt Hüperkaleemia Teadmata Seerumi kaaliumisisalduse suurenemine, hüponatreemia Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus, posturaalne pearinglus Aeg-ajalt Sünkoop, peavalu

Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Vertiigo Südame häired Aeg-ajalt Südamepuudulikkus Vaskulaarsed häired

Sage Hüpotensioon, ortostaatiline hüpotensioon Teadmata Vaskuliit Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt Köha Seedetrakti häired

Aeg-ajalt Iiveldus, kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Teadmata Maksafunktsiooni väärtuste tõus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Angioödeem Teadmata Bulloosne dermatiit, lööve, pruritus

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Teadmata Müalgia Neerude ja kuseteede häired Sage Neerupuudulikkus ja -kahjustus Aeg-ajalt Äge neerupuudulikkus, seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine Teadmata Vere uurealämmastiku sisalduse suurenemine

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt Asteenia, väsimus

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Diovani üleannustamine võib põhjustada märgatavat hüpotensiooni, mis võib tekitada teadvuse nõrgenemist, vereringe kollapsit ja/või šokiseisundit. Ravi Ravimeetmed sõltuvad manustamisajast ning sümptomite liigist ja raskusastmest; esmatähtis on stabiliseerida vereringe seisund.

Hüpotensiooni tekkimisel tuleb patsient seada lamavasse sendisse ja korrigeerida vere hulka.

Valsartaani ei ole tõenäoliselt võimalik hemodialüüsiga eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II antagonistid, ATC-kood: C09CA03

Valsartaan on suukaudselt aktiivne, tugevatoimeline ja spetsiifiline angiotensiin II retseptorite antagonist. See avaldab selektiivset toimet AT -retseptori alatüübile, millest tulenevad angiotensiin II teadaolevad toimed. Valsartaani poolt põhjustatud AT -retseptorite blokaadile järgnev angiotensiin II sisalduse tõus plasmas võib stimuleerida blokeerimata AT -retseptoreid, mis ilmselt tasakaalustab AT -retseptorite toime. Valsartaanil puudub osaline agonistlik toime AT -retseptoritele ja on tunduvalt suurem afiinsus (ligikaudu 20 000 korda) AT -retseptorite suhtes kui AT -retseptorite suhtes. Valsartaan teadaolevalt ei inhibeeri ega blokeeri teisi hormoonretseptoreid ega ioonikanaleid, mis oolulised südame ja veresoonkonna regulatsioonis. Valsartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat ensüümi (tuntud ka kui kininaas II), mis konverteerib angiotensiin I angiotensiin II-ks ja degradeerib bradükiniini. Kuna puudub toime angiotensiinkonvertaasile ja bradükiniini või substants P toime tugevnemisele, ei ole tõenäoline, et angiotensiin II antagonistid põhjustaksid köha. Kliinilistes uuringutes, kus valsartaani võrreldi AKE inhibiitoriga, oli valsartaani kasutamisel kuiva köha esinemissagedus märkimisväärselt väiksem (p < 0,05) kui AKE inhibiitoriga ravitud patsientidel (vastavalt 2,6% ja 7,9%). Kliinilises uuringus patsientidega, kellel AKE inhibiitoriga ravi ajal oli esinenud kuiv köha, tekkis köha 19,5% valsartaani saanud patsientidest ja 19% tiasiiddiureetikumi saanud patsientidest, võrreldes 68,5% AKE inhibiitorit saanud patsientidega (p < 0,05). Kasutamine täiskasvanutel Diovani manustamise tulemusena hüpertensiooniga patsientidele langeb vererõhk, kuid pulsisagedus ei muutu. Enamikul patsientidel avaldub antihüpertensiivne toime 2 tunni jooksul pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist ning vererõhu maksimaalne vähenemine saavutatakse 4...6 tunni jooksul. Antihüpertensiivne toime püsib rohkem kui 24 tunni jooksul pärast annust. Korduvate annuste manustamisel püsib antihüpertensiivne toime põhiliselt 2 nädala jooksul ja maksimaalne toime saavutatakse 4 nädala jooksul ning püsib pikaajalise ravi jooksul. Hüdroklorotiasiidiga kombineerimisel saavutati oluline täiendav vererõhu langus. Diovani ravi järsk katkestamine ei põhjusta tagasilöögina hüpertensiooni ega kõrvaltoimeid.

2. tüüpi diabeediga ja mikroalbuminuuriaga hüpertensiivsetel patsientidel vähendas valsartaan albumiini eritumist uriiniga. Uuringus MARVAL (mikroalbuminuuria vähendamine valsartaaniga, Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hinnati albumiini uriiniga eritumise vähenemist valsartaani kasutamisel (80...160 mg üks kord ööpäevas), võrreldes amlodipiiniga (5...10 mg üks kord ööpäevas) 332- l 2. tüüpi diabeediga patsiendil (keskmine vanus: 58 aastat; 265 meest), kellel oli mikroalbuminuuria (valsartaan: 58 mikrogrammi/min; amlodipiin: 55,4 mikrogrammi/min), normaalne või kõrge vererõhk ning neerufunktsioon säilinud (vere kreatiniinitase < 120 mikromooli/l). Pärast 24-nädalast ravi oli albumiini uriiniga eritumine vähenenud (p < 0,001) valsartaani kasutamisel 42% võrra (–24,2 mikrogrammi/min; 95% usaldusvahemik: –40,4 kuni –19,1) ja amlopidiini kasutamisel ligikaudu 3% võrra (–1,7 mikrogrammi/min; 95% usaldusvahemik: –5,6 kuni 14,9), kuigi vererõhu langus oli mõlemas rühmas sarnane. Uuringus DROP (proteinuuria vähendamine Diovaniga, Diovan Reduction of Proteinuria) uuriti täiendavalt valsartaani efektiivsust albumiini uriiniga eritumise vähendamisel 391 hüpertensiivsel patsiendil (vererõhk = 150/88 mmHg), kellel oli 2. tüüpi diabeet ja albuminuuria (keskmiselt = 102 mikrogrammi/min; 20...700 mikrogrammi/min) ning neerufunktsioon säilinud (keskmine seerumi kreatiniinitase = 80 mikromooli/l). Patsiendid randomiseeriti valsartaani 3 annuse järgi (160, 320 või 640 mg üks kord ööpäevas) rühmadesse ja said ravi 30 nädalat. Uuringu eesmärk oli määrata kindlaks valsartaani optimaalne annus albumiini uriiniga eritumise vähendamiseks hüpertensiivsetel patsientidel, kellel oli 2. tüüpi diabeet. 30 nädala möödumisel vähenes albumiini uriiniga eritumine protsentides oluliselt: valsartaani 160 mg kasutamisel 36%, võrreldes uuringu algusega (95% usaldusvahemik: 22...47%) ja valsartaan 320 mg kasutamisel 44% võrra (95% usaldusvahemik: 31...54%). Järeldati, et 160...320 mg valsartaani vähendas 2. tüüpi diabeediga hüpertensiivsetel patsientidel albumiini eritumist uriiniga kliiniliselt olulisel määral.

Muud: reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ja VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) uuriti kombinatsioonravi AKE inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Hüpertensioon (lapsed)

Valsartaani antihüpertensiivset toimet on hinnatud neljas randomiseeritud, topeltpimedas kliinilises uuringus, kus osales 561 last vanuses 6 kuni vähem kui 18 aastat ja 165 last vanuses 1...6 aastat. Kõige sagedasemad kaasuvad haigused olid neerude ja kuseteede häired ning ülekaalulisus, mis võisid soodustada hüpertensiooni teket nendes uuringutes osalenud lastel. Kliiniline kogemus 6-aastastel või vanematel lastel Kliinilises uuringus, kus osales 261 hüpertensiivset last vanuses 6…16 aastat, said alla 35 kg kaaluvad patsiendid 10, 40 või 80 mg valsartaani tablette ööpäevas (väike, keskmine ja suur annus) ning ≥ 35 kg kaaluvad patsiendid said 20, 80 ja 160 mg valsartaani tablette ööpäevas (väike, keskmine ja suur annus). Kahe nädala möödudes oli valsartaani toimel annusest sõltuvalt langenud nii süstoolne kui diastoolne vererõhk. Üldiselt langes valsartaani kolme annuse (väike, keskmine ja suur) toimel oluliselt süstoolne vererõhk, vastavalt 8, 10 ja 12 mmHg algväärtusest. Patsiendid randomiseeriti uuesti kas jätkama ravi valsartaani sama annusega või kasutama platseebot. Patsientidel, kes jätkasid valsartaani keskmiste ja suurte annuste manustamist, oli süstoolne vererõhk minimaalse plasmakontsentratsiooni puhul -4 ja -7 mmHg madalam kui platseebot saanud patsientidel. Patsientidel, kes said valsartaani väikeses annuses, oli süstoolne vererõhk minimaalse plasmakontsentratsiooni puhul sarnane platseebot saanud patsientidel täheldatuga. Üldiselt oli valsartaani annusest sõltuv antihüpertensiivne toime ühesugune kõikides demograafilistes alagruppides.

Teises kliinilises uuringus, kus osales 300 hüpertensiivset last vanuses 6 kuni vähem kui 18 aastat, randomiseeriti kriteeriumidele vastavad patsiendid saama 12 nädala jooksul valsartaani või enalapriili tablette. Lapsed, kes kaalusid ≥ 18…< 35 kg, said 80 mg valsartaani või 10 mg enalapriili; ≥ 35...< 80 kg kaaluvad lapsed said 160 mg valsartaani või 20 mg enalapriili; ≥ 80 kg kaaluvad patsiendid said 320 mg valsartaani või 40 mg enalapriili. Süstoolse vererõhu langus oli võrreldav valsartaani (15 mmHg) ja enalapriili (14 mmHg) saanud patsientidel (samaväärsuse p-väärtus < 0,0001). Ühesuguseid tulemusi täheldati ka diastoolse vererõhu puhul, mis langes 9,1 mmHg ja 8,5 mmHg, vastavalt valsartaani ja enalapriili puhul.

Kolmandas, avatud kliinilises uuringus, mis hõlmas 150 hüpertensiivset last vanuses 6…17 aastat, said kriteeriumidele vastavad patsiendid (süstoolne RR ≥ 95. protsentiil vanuse, soo ja pikkuse järgi) 18 kuu jooksul valsartaani, et hinnata selle ohutust ja talutavust. 150 uuringus osalenud patsiendist said 41 lisaks samaaegset muud antihüpertensiivset ravi. Alg- ja säilitusannused arvutati vastavalt patsientide kehakaalu kategooriatele. Patsiendid, kes kaalusid ≥ 18 kuni < 35 kg, ≥ 35 kuni < 80 kg ja ≥ 80 kuni < 160 kg, said ravi vastavalt 40 mg, 80 mg ja 160 mg annusega ning annuseid tõsteti vastavalt 80 mg, 160 mg ja 320 mg tasemele esimese ravinädala järgselt. Pooltel (50,0%, n = 75) uuringus osalenud patsientidel oli krooniline neeruhaigus, neist 29,3%-l (44) 2. staadiumis (GFR 60...89 ml/min/1,73 m2) või 3. staadiumis (GFR 30...59 ml/min/1,73 m2) krooniline neeruhaigus. Süstoolse vererõhu keskmine langus oli 14,9 mmHg kõikidel patsientidel (algväärtus 133,5 mmHg), 18,4 mmHg kroonilise neeruhaigusega patsientidel (algväärtus 131,9 mmHg) ja 11,5 mmHg ilma kroonilise neeruhaiguseta patsientidel (135,1 mmHg). Kroonilise neeruhaigusega patsientide rühmas saavutas üldise vererõhukontrolli (süstoolne ja diastoolne RR < 95. protsentiil) veidi suurem hulk patsiente (79,5%) kui kroonilise neeruhaiguseta patsientide rühmas (72,2%). Kliiniline kogemus alla 6-aastastel lastel 291 patsiendil vanuses 1...5-aastat on läbi viidud kolm kliinilist uuringut. Nendes uuringutes ei osalenud alla 1-aastaseid lapsi.

Esimeses, 90 patsiendiga uuringus ei õnnestunud annuse-ravivastuse suhet demonstreerida, kuid teises, 75 patsiendiga uuringus olid valsartaani suuremad annused seotud vererõhu suurema langusega.

Kolmas uuring oli 6-nädalane randomiseeritud topeltpime uuring, mis hindas valsartaani annuse- ravivastuse suhet 126-l hüpertensiooniga lapsel vanuses 1...5 aastat, kellel oli või ei olnud kroonilist neeruhaigust ning kes randomiseeriti saama kas 0,25 mg/kg või 4 mg/kg ravimit kehakaalu kohta. Lõpptulemusena oli keskmise süstoolse vererõhu/keskmise diastoolse vererõhu langus 4,0 mg/kg valsartaaniga võrreldes 0,25 mg/kg valsartaaniga vastavalt 8,5/6,8 mmHg vs 4,1/0,3 mmHg (p = 0,0157/ p < 0,0001). Sarnaselt esines keskmise süstoolse vererõhu/keskmise diastoolse vererõhu langus kroonilise neeruhaigusega patsientide alarühmades, kes said 4,0 mg/kg valsartaani võrreldes 0,25 mg/kg valsartaaniga (9,2/6,5 mmHg vs 1,2/+1,3 mmHg). Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada Diovani uuringute tulemused laste kõigi alagruppide kohta südamepuudulikkuse ja hiljuti põetud müokardiinfarkti järgse südamepuudulikkuse korral. Informatsiooni saamiseks ravimi kasutamise kohta lastel vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast ainult valsartaani suukaudset manustamist saabus maksimaalne plasmakontsentratsioone tablettide puhul 2…4 tunniga ja lahuse puhul 1…2 tunniga. Keskmine absoluutne biosaadavus on 23% ja 39% vastavalt tablettide ja lahuse puhul. Valsartaani süsteemne ekspositsioon ja maksimaalne plasmakontsentratsioon on ligikaudu 1,7-korda ja 2,2-korda suuremad lahuse kasutamisel võrreldes tablettide kasutamisega.

Valsartaani manustamisel koos toiduga väheneb valsartaani kontsentratsioonikõvera alune piirkond (AUC) ligikaudu 40% ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas ligikaudu 50%, kuigi 8 tundi pärast manustamist ei erine valsartaani plasmakontsentratsioonid patsientide gruppides, kes võtsid ravimit toiduga või tühja kõhuga. See AUC vähenemine ei ole seotud toime kliiniliselt olulise vähenemisega, seetõttu võib valsartaani manustada kas toiduga või ilma.

Jaotumine Intravenoosse manustamise järgselt on valsartaani püsiseisundi jaotusruumala ligikaudu 17 liitrit, mis näitab, et valsartaan ei jaotu ulatuslikult kudedesse. Valsartaan seondub ulatuslikult seerumi valkudega (94...97%), põhiliselt seerumi albumiiniga.

Biotransformatsioon Valsartaan ei läbi olulist biotransformatsiooni, sest metaboliitidena väljub vaid ligikaudu 20% annusest. Plasmas on leitud väheses kontsentratsioonis hüdroksümetaboliiti (alla 10% valsartaani kõveraalusest pindalast). See metaboliit on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Eritumine Valsartaanil on multieksponentsiaalne lagunemiskineetika (t < 1 tund ja t ligikaudu 9 tundi). Valsartaan elimineerub eelkõige biliaarselt, eritudes roojaga (ligikaudu 83% annusest) ja renaalselt uriiniga (ligikaudu 13% annusest), põhiliselt muutumatul kujul. Pärast intravenoosset manustamist on valsartaani plasmakliirens ligikaudu 2 l tunnis ja neerukliirens 0,62 l tunnis (ligikaudu 30% kogukliirensist). Valsartaani poolväärtusaeg on 6 tundi. Erigrupid Neerufunktsiooni kahjustus Nagu võib eeldada ühendi puhul, mille renaalne kliirens moodustab plasma kogukliirensist ainult 30%, ei ole neerufunktsioon ja valsartaani süsteemne ekspositsioon omavahel seotud. Annuse kohandamine ei ole seega neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens > 10 ml/min) vajalik. Praegu ei ole kogemusi

kasutamise ohutusest patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 10 ml/min või kes saavad dialüüsi, seetõttu peab olema valsartaani kasutamisega neil patsientidel ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Valsartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega ega ole seetõttu tõenäoliselt dialüüsiga kõrvaldatav.

Maksafunktsiooni kahjustus Ligikaudu 70% imendunud annusest eritub sapiga ning peamiselt muutumatul kujul. Valsartaan ei läbi märkimisväärset biotransformatsiooni. Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel suurenes ekspositsioon (AUC) tervete uuuringus osalejatega võrreldes kahekordselt. Valsartaani kontsentratsioonid vereplasmas ei ole siiski maksafunktsiooni häire astmega korrelatsioonis. Diovani kasutamist raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Lapsed Uuringus, kus osales 26 hüpertensiivset last (vanuses 1...16 aastat), kes said valsartaani suspensiooni ühekordse annuse (keskmine: 0,9...2 mg/kg, maksimaalne annus 80 mg), oli valsartaani kliirens (liitrit/t/kg) võrreldav vanusevahemikus 1...16 aastat ja sarnane sama ravimvormi saanud täiskasvanutel täheldatuga (vt teavet imendumise kohta lõigust 5.2).

Neerufunktsiooni häired Ravimi kasutamist lastel kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min ja dialüüsi saavatel lastel ei ole uuritud, seetõttu ei ole valsartaani kasutamine nendel patsientidel soovitatav. Lastel kreatiniini kliirensiga > 30 ml/min ei ole vaja annust muuta. Tähelepanelikult peab jälgima neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumisisaldust (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rottidel, kes said emasloomale toksilisi annuseid 600 mg/kg ööpäevas gestatsiooni viimastel päevadel ja laktatsiooni ajal, ilmnes järglaste elulemuse vähenemine, kehakaalu suurenemise aeglustumine ja arengu hilinemine (kõrvalesta ja kõrvakanali avanemine) (vt lõik 4.6). Need rottide annused (600 mg/kg ööpäevas) on ligikaudu 18 korda suuremad maksimaalsest inimesele soovitatud annusest mg/m2 alusel (arvutustes eeldatakse, et suukaudne annus on 320 mg ööpäevas ja patsiendi kehakaal 60 kg).

Mittekliinilistes ohutusuuringutes vähendas valsartaani kasutamine suurtes annustes (200...600 mg kehamassi kg kohta) rottidel punaliblede parameetreid (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit) ja tekitas muutusi neerude hemodünaamikas (vähene plasma uureasisalduse suurenemine ja neerutuubulite hüperplaasia ning basofiilia isastel loomadel). Need rottide annused (200...600 mg/kg ööpäevas) on ligikaudu 6 ja 18 korda suuremad maksimaalsest inimesele soovitatud annusest mg/m2 alusel (arvutustes eeldatakse, et suukaudne annus on 320 mg ööpäevas ja patsiendi kehakaal 60 kg). Küünisahvidel tekkisid sarnastel annustel sarnased muutused, kuigi raskekujulisemad, eelkõige neerudes, kus muutused arenesid neuropaatiaks, mille puhul olid uurea- ja kreatiniinisisaldus suurenenud.

Mõlemal liigil tekkis ka neerude jukstaglomerulaarrakkude hüpertroofia. Kõik muutused leiti olevat seotud valsartaani farmakoloogilise toimega, mis kutsub eelkõige küünisahvidel esile pikaajalise hüpotensiooni. Valsartaani inimestel kasutatavate raviannuste puhul ei ole neerude jukstaglomerulaarrakkude hüpertroofia asjakohane.

Lapsed

Valsartaani igapäevane suukaudne manustamine vastsündinud/noortele rottidele (alates 7. sünnijärgsest päevast kuni 70. päevani) annustes 1 mg/kg ööpäevas (see on ligikaudu 10...35% maksimaalsest lastele soovitatavast annusest 4 mg/kg ööpäevas süsteemse ekspositsiooni alusel) põhjustas püsivat, pöördumatut neerukahjustust. Ülalnimetatud toimed on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja angiotensiin II 1. tüüpi retseptori blokaatorite farmakoloogilise toime tugevnemise oodatav tulemus; need toimed ilmnevad juhul, kui rotte ravitakse esimese 13 elupäeva jooksul. See periood langeb kokku 36. rasedusnädalaga inimestel, mis võib mõnikord pikeneda kuni 44. nädalani pärast viljastumist. Valsartaani uuringus osalenud noored rotid said ravi kuni 70. päevani ning ei saa välistada toimet neerude arengule (4...6 sünnijärgset nädalat). Neerude funktsionaalne küpsemine kestab inimestel esimese eluaasta jooksul. Seega ei saa välistada selle leiu kliinilist tähtsust alla 1-aastastele lastele, samas ei näita prekliinilised uuringud ohutusega seotud probleeme üle 1-aastastel lastel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos Metüülparahüdroksübensoaat (E218) Kaaliumsorbaat Poloksameer (188) Sidrunhape Naatriumtsitraat Kunstlik mustika maitseaine (538926 C) Propüleenglükool (E1520) Naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks) Vesinikkloriidhape (pH korrigeerimiseks) Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Pärast avamist võib pudelit hoida kuni 3 kuud temperatuuril alla 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

180 ml III tüüpi merevaikkollane klaaspudel, millel on valge lastekindel polüpropüleenkork polüetüleentihendi ja kollase või värvitu avamist tuvastava ribaga. Lisaks on pakendis üks annustamiskomplekt, mis sisaldab ühte 5 ml polüpropüleenist suusüstalt, ühte pudeliadapterit ja ühte 30 ml polüpropüleenist annustamistopsi.

Pakendi suurus: 1 pudel sisaldab 160 ml suukaudset lahust.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SIA Novartis Baltics Skanstes iela 25 LV-1013 Rīga Läti

8. MÜÜGILOA NUMBER

687310

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.05.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09.03.2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2025