RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dipeptiven, 200 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 200 mg alanüülglutamiini (N(2)-L-alanüül-L-glutamiin) (vastab 82,0 mg L-alaniinile ja 134,6 mg L-glutamiinile).

Teoreetiline osmolaarsus: 921 mOsm/l Tiitritav happesus: 90...105 mmol NaOH/l pH: 5,4...6,0

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat. Selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Dipeptiven on näidustatud kliinilise toitmisrežiimi osana hüperkataboolses ja/või hüpermetaboolses seisundis patsientidele. Seda tuleb manustada koos parenteraalse või enteraalse toitmisega või koos kombinatsiooniga mõlemast.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Infusioonilahus pärast lisamist sobivale infusioonilahusele. Lahuste segud osmolaarsusega üle 800 mOsm/l tuleb infundeerida tsentraalveeni.

Täiskasvanud Dipeptiveni manustatakse paralleelselt parenteraalse või enteraalse toitmisega või koos kombinatsiooniga mõlemast. Annustamine sõltub kataboolse seisundi raskusest ja vajadusest aminohapete/proteiinide järele. Parenteraalsel/enteraalsel toitmisel ei tohi ületada maksimaalset ööpäevast annust 2 g aminohappeid ja/või proteiine 1 kg kehakaalu kohta. Kalkuleerimisel tuleb arvestada Dipeptiveniga saadavat alaniini ja glutamiini kogust. Dipeptiveniga saadavate aminohapete osa ei tohi ületada ligikaudu 30% kõigist manustatavatest aminohapetest/proteiinidest.

Ööpäevane annus 1,5...2,5 ml Dipeptiveni 1 kg kehakaalu kohta ööpäevas (vastab 0,3...0,5 g N(2)-L-alanüül-L- glutamiinile 1 kg kehakaalu kohta). 70 kg kehakaaluga patsiendi puhul vastab see 100...175 ml Dipeptivenile.

Maksimaalne ööpäevane annus: 2,5 ml Dipeptiveni 1 kg kehakaalu kohta, mis vastab 0,5 g N(2)-L- alanüül-L-glutamiinile.

Maksimaalne ööpäevane annus 0,5 g N(2)–L-alanüül-L-glutamiini 1 kg kehakaalu kohta tuleb manustada koos vähemalt 1,0 g aminohapete/proteiinidega 1 kg kehakaalu kohta ööpäevas. Koos Dipeptivenis sisalduvate aminohapetega vastab see ööpäevasele annusele vähemalt 1,5 g aminohappeid/proteiine 1 kg kehakaalu kohta.

Järgmised annustamisjuhised on näited Dipeptiveni ja parenteraalse toitelahuse kaudu manustatavate aminohapete ja/või enteraalse toitelahuse kaudu manustatavate proteiinide manustamiseks:

Aminohapete/proteiinide ööpäevane vajadus on 1,2 g/kg kehakaalu kohta: 0,8 g aminohappeid/proteiine + 0,4 g N(2)-L-alanüül-L-glutamiini 1 kg kehakaalu kohta.

Aminohapete/proteiinide ööpäevane vajadus on 1,5 g/kg kehakaalu kohta: 1,0 g aminohappeid/proteiine + 0,5 g N(2)-L-alanüül-L-glutamiini 1 kg kehakaalu kohta.

Aminohapete/proteiinide ööpäevane vajadus on 2 g/kg kehakaalu kohta: 1,5 g aminohappeid + 0,5 g N(2)-L-alanüül-L-glutamiini 1 kg kehakaalu kohta.

Dipeptiven on infusioonilahuse kontsentraat, mis ei ole ette nähtud otseseks manustamiseks.

Täielikult parenteraalsel toitmisel olevad patsiendid Infusioonikiirus sõltub infundeeritavast põhilahusest ning ei tohiks reeglina ületada 0,1 g aminohappeid 1 kg kehakaalu kohta tunnis.

Enne manustamist tuleb Dipeptiveni segada aminohapete manustamiseks sobiva lahuse või aminohappeid sisaldava infusioonirežiimi lahusega.

Täielikult enteraalsel toitmisel olevad patsiendid Dipeptiveni manustatakse püsiinfusioonina 20…24 tunni jooksul ööpäeva kohta. Perifeerse veeniinfusiooni tarbeks lahjendatakse Dipeptiveni, kuni saavutatakse lahuse osmolaarsus ≤ 800 mOsm/l (nt 100 ml Dipeptiveni + 100 ml füsioloogilist lahust).

Patsiendid, kes on kombineeritud parenteraalsel ja enteraalsel toitmisel Dipeptiveni ööpäevane koguannus tuleb manustada koos parenteraalse toitelahusega, st manustamise eelselt lisatuna kokkusobivale aminohapete lahusele või aminohappeid sisaldava infusioonirežiimi lahusele. Infusioonikiirus sõltub kandjalahusest ning seda tuleb kohandada vastavalt parenteraalse ja enteraalse toitmise osakaalule. Manustamise kestus Preparaati ei tohi kasutada kauem kui 3 nädala vältel.

Lapsed Ohutus ja efektiivsus lastel ei ole kindlaks tehtud.

4.3 Vastunäidustused

Dipeptiveni ei tohi manustada raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens alla 25 ml/min), raske maksapuudulikkusega, vereringešoki, hüpoksia, hulgiorganpuudulikkuse, raske metaboolse atsidoosiga patsientidele, samuti teadaoleva ülitundlikkuse esinemisel toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ohutu manustamise jaoks ei tohi Dipeptiveni maksimaalne annus ületada 2,5 ml (mis vastab 0,5 g N(2)-L-alanüül-L-glutamiinile) 1 kg kehakaalu kohta ööpäevas (vt lõigud 4.2, 4.9 ja 5.1). Dipeptiveni tohib kasutada vaid osana kliinilisest toitmisest, ja selle annust piirab proteiinide/aminohapete kogus, mis saadakse toitmisest (vt lõik 4.2). Olukordades, kus kliiniline

seisund ei võimalda toitmist (nt vereringešokk, hüpoksia, ebastabiilse kriitilise haigusega patsiendid, raske metaboolne atsidoos), ei tohi Dipeptiveni manustada. Dipeptiveni määratava annuse arvutamisel tuleb arvestada suukaudse/enteraalse glutamiini lisandiga toiteainesegude manustamisega kombinatsioonis parenteraalse toitmisega. Kompenseeritud maksapuudulikkusega patsientidel on soovitatav jälgida regulaarselt maksafunktsiooni näitajaid. Kuna praegu on ebapiisavalt andmeid Dipeptiveni kasutamise kohta rasedatel, last rinnaga toitvatel emadel ja lastel, ei ole preparaadi kasutamine neil patsientidel soovitatav. Jälgida tuleb elektrolüütide väärtusi vereseerumis, vereseerumi osmolaarsust, vedeliku tasakaalu, happe-leelistasakaalu, kreatiniini kliirensit, uureasisaldust, maksafunktsiooni näitajaid (alkaalse fosfataasi, ALAT, ASAT väärtused) ning võimalikke hüperammoneemia sümptomeid. Monitoorida tuleb ensüümide alkaalse fosfataasi, GPT, GOT ja bilirubiini väärtusi ning happe- leelistasakaalu. Valik perifeerse või tsentraalse veenitee kasuks langetatakse segu lõpposmolaarsuse alusel. Üldine aktsepteeritud osmolaarsuse limiit infusiooniks perifeersesse veeni on 800 mOsm/l, kuid see varieerub oluliselt sõltuvalt patsiendi vanusest, üldseisundist ning perifeersete veenide omadustest. Kogemused Dipeptiveni kasutamise kohta kauem kui 9-päevase perioodi vältel on piiratud.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Siiani ei ole koostoimetest teatatud.

4.6 Rasedus ja imetamine

Et puuduvad piisavad kogemused, ei tohi Dipeptiveni raseduse ja imetamise ajal manustada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Korrektse manustamise korral ei ole täheldatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sarnaselt teistele infusioonilahustele võivad ka Dipeptiveni puhul soovitatud infusioonikiiruse ületamisel tekkida külmavärinad, iiveldus ja oksendamine. Sellisel juhul tuleb infusioon koheselt katkestada. Kogemus uuringust kriitilise haigusega patsienditel, kellel oli uuringusse kaasamise hetkel vähemalt kahe organi puudulikkus ja kes said Dipeptiveni intravenoosset infusiooni maksimaalses heaks kiidetud ööpäevases annuses (0,5 g alanüül-glutamiini 1 kg kohta ööpäevas) koos suures annuses enteraalse glutamiiniga (30 g), mis manustati alanüül-glutamiini ja glütsüül-glutamiini seguna ja ilma sobiva kliinilise toitmiseta, näitas tõsiste kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Aminohapped, ATC-kood: B05XB02

Dipeptiid N(2)-L-alanüül-L-glutamiin lõhustatakse endogeenselt aminohapeteks glutamiiniks ja

alaniiniks, mistõttu lisab ta parenteraalse toitmise infusioonilahustele glutamiini. Vabanevad aminohapped jõuavad tavaliste toitainetena organismi vastavatesse varudesse ning metaboliseeruvad vastavalt organismi vajadusele. Paljude haigusseisundite korral, mille korral on vajalik kliiniline toitmine, esineb organismis ka glutamiini puudus. Suures mitmekeskuselises uuringus said kriitiliselt haiged täiskasvanud patsiendid, kellel oli uuringusse kaasamise hetkel vähemalt kahe organi puudulikkus ja kes vajasid mehaanilist ventilatsiooni, täiendavalt kas ainult glutamiini või ainult antioksüdante või glutamiini koos antioksüdantidega või platseebot. Glutamiini gruppides said patsiendid samaaegselt parenteraalset ja enteraalset glutamiini nende maksimaalsetes lubatud kogustes, mis ületasid soovitatava annuse kahekordselt. Kokkuvõttes ei olnud esmane tulemusnäitaja ehk kogu uuringupopulatsiooni suremus 28. päeval uuringurühmade vahel statistiliselt oluliselt erinev. Siiski leiti retrospektiivses analüüsis, et patsientidel, kes said kombineeritult kokku väga suuri glutamiini annuseid elustamist mitte nõudnud šoki ja neerupuudulikkuse korral, esines tendents 6 kuu suurenenud suremusele; glutamiini ja toitmist ei tohi kasutada elustamist mitte nõudnud šoki korral, millega kaasneb neerupuudulikkus (vt lõik 4.9). Nendes spetsiifilistes olukordades näib olevat ületatud patsiendi võime glutamiini metaboliseerida (vt ka lõik 4.4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Infusioonijärgselt laguneb N(2)-L-alanüül-L-glutamiin kiiresti alaniiniks ja glutamiiniks. Inimestel on mõõdetud poolväärtusajaks 2,4...3,8 minutit (terminaalse neerupuudulikkuse korral 4,2 minutit) ja vereplasma kliirensiks 1,6...2,7 l/min. Dipeptiidi verest kadumisega kaasnes vabade aminohapete koguse suurenemine ekvimolaarses hulgas. Tõenäoliselt toimub hüdrolüüs ennekõike ekstratsellulaarruumis. N(2)-L-alanüül-L-glutamiini renaalne eliminatsioon moodustab konstantse infusioonikiiruse korral alla 5% ning on seega samaväärne infundeeritavate aminohapete renaalse eliminatsiooniga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Äge ja subkrooniline toksilisus. Rottidel ja koertel rakendati 1...7 päeva vältel annuse leidmise testimaatriksit. N(2)-L-alanüül-L-glutamiini 10%, 15%, 20% ja 30% lahuse infusioon rottidele annuses 50 ml/kg kehakaalu kohta enam kui 4 tunni jooksul ööpäevas põhjustas toonilisi krampe, hingamissageduse kiirenemist ja surma. 10% N(2)-L-alanüül-L-glutamiini lahuse infusioon annuses 50 ml/kg kehakaalu kohta (vastab 5 g N(2)-L-alanüül-L-glutamiinile 1 kg kehakaalu kohta) põhjustas rottidel (6 h/ööpäevas) nekrootiliste alade teket infusioonikohal, kehakaalu langust ja neerude muutumist kollaseks ning koertel (8 h/ööpäevas) südame löögisageduse kiirenemist. Annustega 0,5 ja 1,5 g N(2)-L-alanüül-L-glutamiini 1 kg kehakaalu kohta ööpäevas, manustatuna intravenoosselt enam kui 13 nädala jooksul ja 4,5 g N(2)-L-alanüül-L-glutamiini 1 kg kehakaalu kohta ööpäevas, manustatuna intravenoosselt enam kui 6 nädala jooksul, on teostatud uuringud koertel (8 h/ööpäevas) ja rottidel (6 h/ööpäevas). Koertel tekkis oksendamine. Suuremate annuste korral täheldati toonilisi või toonilis-kloonilisi krampe, süljeerituse suurenemist, ataksiat, sedatsiooni ja küliliasendit. Mutageenne ja tumorogeenne potentsiaal. In vitro ega in vivo testides ei ole ilmnenud ühtegi viidet preparaadi mutageense potentsiaali olemasolule. Uuringuid tumorogeense potentsiaali määramiseks ei ole teostatud. Kartsinogeenset toimet ei ole põhjust eeldada. Reproduktiivsustoksikoloogia. Loomkatsetes, kus N(2)-L-alanüül-L-glutamiini manustati annuses kuni 1,6 g/kg kehakaalu kohta ööpäevas, ei täheldatud ühtegi viidet teratogeense või mõne teise embrüotoksilise, peri- või postnataalse kahjustuse tekkele. Lokaalne taluvus. Rottidel ja koertel tekkisid N(2)-L-alanüül-L-glutamiini (5% ja 10%) lahuse korduval intravenoossel manustamisel rohkem kui 13 nädala jooksul 0,5 g/kg kehakaalu kohta ületavate annuste puhul talumatusenähud süstekohal (turse, nahavärvuse muutused, nekroos). Rottidel esines histopatoloogiliselt preparaadist indutseeritud põletikureaktsioone kerge kuni täieliku

nekrotiseeriva purulentse dermatiidi ja sabalülide osteomalaatsiaga, tromboflebiiti ja periflebiiti. Koertel täheldati perivaskulaarset põletikureaktsiooni ning vaid mõnikord soonte umbumist. Koertel teostatud lokaalse tolerantsuse testide käigus, kus preparaati manustati ühekordselt intraarteriaalselt, paravenoosselt ja intramuskulaarselt, ei esinenud seoses ebakorrektse manustamisega ühtegi erilist reaktsiooni.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat. Kasutada ära koheselt pärast pudeli esmakordset avamist. Dipeptiveni ei tohi säilitada pärast teiste koostisosade lisamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25ºC. Hoida pudelid välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 ml või 100 ml infusioonilahuse kontsentraati klaaspudelis. II tüüpi värvitu klaas, kummikork. Pakendis on 1 või 10 klaaspudelit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Dipeptiven on infusioonilahuse kontsentraat, mis ei ole ette nähtud otseseks manustamiseks. Pakendit ja lahust tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida. Kasutada võib ainult selget, osakeste-vaba lahust, mille pudel on kahjustamata. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kontsentraadi manustamiseelne lisamine kandjalahustele peab toimuma aseptilistes tingimustes. Tuleb tagada korralik segunemine ja kokkusobivus. Kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata. Dipeptiveni infundeeritakse põhilahuse koosseisus. Üksikasjalikumalt vt lõik 4.2.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi AB 751 74 Uppsala Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER

379202

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01.04.2002 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20.04.2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2023