RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Donepezil Actavis 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab donepesiilvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 10 mg donepesiilvesinikkloriidile.

INN. Donepezilum

Teadaolevat toimet omav abiaine Õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad 185 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Õhukese polümeerikattega tablett on kahvatukollane, ümmargune ja kaksikkumer, ühel poolel graveering ‘DZ 10’.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Alzheimeri tõvest tingitud kerge kuni mõõduka dementsuse sümptomaatiline ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud/eakad Ravi alustatakse 5 mg ööpäevas (annustamine üks kord ööpäevas). Annustamist 5 mg ööpäevas tuleb jätkata vähemalt üks kuu, et oleks võimalik hinnata ravi esimesi kliinilisi toimeid ning et oleks võimalik saavutada donepesiilvesinikkloriidi püsikontsentratsioone. Pärast ühekuulise ravi kliinilist hindamist annusega 5 mg ööpäevas võib donepesiilvesinikkloriidi annust suurendada 10 mg-ni ööpäevas (annustamine 1 kord ööpäevas). Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 10 mg. Suuremaid annuseid kui 10 mg ööpäevas ei ole kliinilistes uuringutes uuritud.

Ravi peab alustama ja kontrollima arst, kellel on kogemusi Alzheimeri dementsuse diagnoosimises ja ravis. Diagnoos tuleb panna vastavalt aktsepteeritud ravijuhistele (nt DSM IV, RHK 10). Ravi donepesiiliga tohib alustada ainult siis, kui on olemas hooldaja, kes regulaarselt jälgib patsiendi ravimi võtmist. Säilitusravi võib jätkata nii kaua, kuni patsiendil kestab terapeutiline toime. Seepärast tuleks donepesiili kliinilist kasu regulaarselt uuesti hinnata.

Ravi lõpetamist tasub kaaluda siis, kui terapeutilist efekti enam ei esine. Individuaalset ravivastust donepesiilile ette arvata ei ole võimalik. Pärast ravi lõpetamist esineb järkjärguline donepesiili toime vähenemine.

Annuste jaoks, mis ei ole saavutatavad/kasutatavad selle tugevusega, on olemas sama ravimi teised tugevused.

Neeru- ja maksakahjustus Neerukahjustusega patsientidel võib järgida samasugust annustamisskeemi, kuna see seisund ei mõjuta donepesiilvesinikkloriidi kliirensit. Seoses toime võimaliku suurenemisega kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral (vt lõik 5.2) tuleb annuse suurendamine läbi viia vastavalt individuaalsele taluvusele. Andmed kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel puuduvad.

Lapsed Donepezil Actavis’t ei soovitata kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Manustamisviis Donepezil Actavis’t tuleb manustada suukaudselt õhtuti enne magamaminekut. Unehäirete, sh ebatavaliste unenägude, õudusunenägude või unetuse korral (vt lõik 4.8) võib kaaluda Donepezil Actavis’e võtmist hommikuti.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, piperidiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Donepesiili kasutamist raske Alzheimeri tõvest tingitud dementsusega, muud tüüpi dementsusega või muud tüüpi mäluhäiretega (nt vanusest sõltuv kognitiivsete võimete langus) patsientidel ei ole uuritud.

Anesteesia Donepesiil kui koliinesteraasi inhibiitor tõenäoliselt võimendab suktsinüülkoliini-tüüpi müorelaksatsiooni anesteesia ajal.

Kardiovaskulaarsed seisundid Oma farmakoloogilise toime tõttu võivad koliinesteraasi inhibiitorid avaldada südamele vagotoonilist toimet (nt tekitada bradükardiat). Selle toime tõenäosus on oluline „siinussõlme nõrkuse sündroomiga” või mõne muu supraventrikulaarse südame ülejuhtehäirega, nagu sinuatriaal- või atrioventrikulaarblokaad, patsientidel. On olnud teateid minestamisest ja krambihoogude tekkest. Selliste patsientide uurimisel tuleb arvestada südame blokaadi või pikkade siinuspauside tekke võimalusega.

Müügiloa saamise järgselt on teatatud QTc-intervalli pikenemisest ja Torsade de pointes’ist (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Soovitatav on olla ettevaatlik patsientidega, kellel on või on perekonnas QTc-intervalli pikenemine, patsientidega, keda ravitakse QTc-intervalli mõjutavate ravimitega, ja patsientidega, kellel on vastav südamehaigus (nt kompenseerimata südamepuudulikkus, hiljutine müokardiinfarkt, bradüarütmiad) või elektrolüütide tasakaalu häired (hüpokaleemia, hüpomagneseemia). Vajalikuks võib osutuda kliiniline jälgimine (EKG).

Gastrointestinaalsed seisundid Kõrgenenud haavandi tekkeriskiga patsiente, nt neid, kellel anamneesis on esinenud haavand või neid, kes saavad mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA), tuleb sümptomite tekke osas jälgida. Siiski ei näidanud kliinilised uuringud donepesiiliga sarnaselt platseeboga mitte mingit tõusu ei peptilise haavandtõve ega gastrointestinaalse verejooksu juhtudes.

Suguelundid ja kuseteed Kuigi donepesiili kliinilistes uuringutes seda ei täheldatud, võivad kolinomimeetikumid põhjustada põiest uriini äravoolu takistust.

Neuroloogilised seisundid Krambihood: Arvatakse, et kolinomimeetikumid võivad põhjustada generaliseerunud krampe. Samas võib suurenenud krambivalmidus olla ka Alzheimeri tõve avaldus.

Kolinomimeetikumid võivad süvendada või esile kutsuda ekstrapüramidaalseid sümptomeid.

Maliigne neuroleptiline sündroom (Neuroleptic Malignant Syndrome - NMS) Donepesiili kasutamisel on väga harva teatatud NMS-st, potentsiaalselt eluohtlikust seisundist, mida iseloomustavad hüpertermia, lihasjäikus, autonoomne ebastabiilsus, teadvuse muutused ja kreatiinfosfokinaasi tasemete tõus seerumis, eriti patsientidel, kes samaaegselt saavad ka antipsühhootikume. Lisaks võivad ilmneda müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Kui patsiendil tekivad NMS-ile viitavad nähud ja sümptomid, või tekib seletamatu kõrge palavik ilma täiendava kliinilise NMS-i pildita, tuleb ravi lõpetada.

Pulmonaalsed seisundid Tänu kolinomimeetilistele toimetele, tuleb koliinesteraasi inhibiitoreid astma või kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse anamneesiga patsientidele välja kirjutada ettevaatusega.

Donepesiili samaaegset manustamist teiste atsetüülkoliinesteraasi inhibiitoritega, kolinergilise süsteemi agonistide või antagonistidega tuleb vältida.

Raske maksakahjustus Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Suremus vaskulaarse dementsuse kliinilistes uuringutes Viidi läbi kolm 6-kuulist kliinilist uuringut, kus uuriti isikuid, kes vastasid tõenäolise või võimaliku vaskulaarse dementsuse (VaD) suhtes NINDS-AIREN kriteeriumidele. NINDS-AIREN kriteeriumid on mõeldud tuvastamaks patsiente, kelle dementsuse põhjuseks on vaid vaskulaarsed põhjused ning välistamaks Alzheimeri tõvega patsiendid. Esimeses uuringus oli suremuse määr 5 mg donepesiilvesinikkloriidiga 2/198 (1,0%), 10 mg donepesiilvesinikkloriidiga 5/206 (2,4%) ja platseeboga 7/199 (3,5%). Teises uuringus oli suremuse määr 5 mg donepesiilvesinikkloriidiga 4/208 (1,9%), 10 mg donepesiilvesinikkloriidiga 3/215 (1,4%) ja platseeboga 1/193 (0,5%). Kolmandas uuringus oli suremuse määr 5 mg donepesiilvesinikkloriidiga 11/648 (1,7%) ja platseeboga 0/326 (0%). Suremuse määr kolmes VaD uuringus kõikides donepesiilvesinikkloriidi saanute gruppides kokku (1,7%) oli arvuliselt suurem kui platseebogrupis (1,1%), kuigi see erinevus ei olnud statistiliselt oluline. Suurem osa surmajuhtumeid nii donepesiilvesinikkloriidi kui ka platseebot saanud patsientidel tunduvad olevat erinevate vaskulaarsete põhjustega, mida võiks ka eeldada eelneva vaskulaarse haiguse olemasoluga eakate populatsioonis. Kõikide tõsiste mittefataalsete ja fataalsete vaskulaarsete juhtumite analüüs ei näidanud esinemissageduses mingit erinevust donepesiilvesinikkloriidi grupis võrreldes platseeboga. Ühendatud Alzheimeri tõve uuringutes (n=4146) ja kui need Alzheimeri tõve uuringud ühendati teiste dementsuse uuringutega, kaasa arvatud vaskulaarse dementsuse uuringud (kokku n=6888), ületas platseebogrupi suremuse määr arvuliselt donepesiilvesinikkloriidi grupi oma.

Abiained

Laktoos Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Donepesiilvesinikkloriid ja/või mõni tema metaboliitidest ei inhibeeri inimestel teofülliini, varfariini, tsimetidiini või digoksiini metabolismi. Donepesiilvesinikkloriidi metabolismi ei mõjuta digoksiini või tsimetidiini samaaegne manustamine. In vitro uuringud on näidanud, et tsütokroom P450 isoensüümid

3A4 ja vähesel määral ka 2D6 on seotud donepesiili metabolismiga. In vitro läbi viidud ravimi koostoime uuringud näitavad, et ketokonasool ja kinidiin, mis on siis vastavalt CYP3A4 ja 2D6 inhibiitorid, inhibeerivad donepesiili metabolismi. Seepärast võivad need ja teised CYP3A4 inhibiitorid, nagu itrakonasool ja erütromütsiin ning CYP2D6 inhibiitorid, nagu fluoksetiin, inhibeerida donepesiili metabolismi. Tervete vabatahtlikega uuringus tõstis ketokonasool keskmist donepesiili kontsentratsiooni ligikaudu 30%. Ensüümide indutseerijad, nagu rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin ja alkohol võivad vähendada donepesiili sisaldust. Kuna inhibeeriva või indutseeriva efekti tugevus ei ole teada, tuleb selliseid ravimite kombinatsioone kasutada ettevaatusega. Donepesiilvesinikkloriid võib sekkuda antikolinergilist aktiivsust omavate ravimite toimesse. On võimalik ka sünergistlik aktiivsus samaaegse ravi korral selliste ravimitega nagu suktsinüülkoliin, teised neuromuskulaarse ülekande blokaatorid või kolinergilised agonistid või südame erutusjuhtesse toimivad beetablokaatorid.

Donepesiili kasutamisel on teatatud QTc-intervalli pikenemise ja Torsade de pointes’i juhtudest. Ettevaatus on soovitatav ning vajalikuks võib osutuda kliiniline jälgimine (EKG), kui donepesiili kasutatakse koos teiste teadaolevalt QTc-intervalli pikendavate ravimitega, näiteks: IA klassi antiarütmikumid (nt kinidiin); III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool); teatud antidepressandid (nt tsitalopraam, estsitalopraam, amitriptüliin); muud antipsühhootikumid (nt fenotiasiini derivaadid, sertindool, pimosiid, tsiprasidoon); teatud antibiootikumid (nt klaritromütsiin, erütromütsiin, levofloksatsiin, moksifloksatsiin).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Adekvaatsed andmed donepesiili kasutamise kohta rasedatel puuduvad. Loomkatsed ei ole näidanud teratogeenset efekti, kuid on näidanud pre- ja postnataalset toksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele on teadmata. Donepezil Actavis’t ei tohi raseduse ajal kasutada ilma tungiva vajaduseta.

Imetamine Donepesiil eritub roti piima. Ei ole teada, kas donepesiilvesinikkloriid eritub inimese rinnapiima ning uuringud imetavate naistega puuduvad. Seepärast ei tohi donepesiili kasutavad naised last rinnaga imetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Donepesiil mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Dementsus võib kahjustada autojuhtimise suutlikkust või masinate käsitsemisoskust. Lisaks võib donepesiil indutseerida väsimust, pearinglust ja lihaskrampe eelkõige ravi alguses või annuste suurendamisel. Raviarst peab regulaarselt hindama donepesiili saava patsiendi võimet juhtida autot või käsitseda keerukaid masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on kõhulahtisus, lihaskrambid, väsimus, iiveldus, oksendamine ja unetus. Kõrvaltoimeid, mis on esinenud rohkem kui üksikutel juhtudel, on kirjeldatud allpool organsüsteemi ja esinemissageduse alusel. Sagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (>1/10), sage (>1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (>1/1000 kuni <1/100), harv (>1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi Väga sage S age Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass Infektsioonid ja Ülemiste infestatsioonid hingamisteede

Organsüsteemi Väga sage S age Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass Ainevahetus ja Anoreksia toitumishäired Psühhiaatrilised Hallutsinatsioonid2 Libiido häired Agiteeritus2 suurenemine Närvisüsteemi Minestamine1 Krambihood1 Ekstrapüra- Maliigne Pleurototoonus häired Pearinglus midaalsed neuroleptiline (Pisa sündroom) Südame häired Bradükardia Sinuatriaalne Polümorfne Seedetrakti häired K õhu- Oksendamine Seedetrakti lahtisus Seedehäire verejooks Iiveldus Mao ja Maksa ja Maksa- sapiteede häired funktsiooni Naha ja Lööve nahaaluskoe Sügelus kahjustused Lihaste, luustiku Lihaskrambid Rabdo- ja sidekoe müolüüs4 kahjustused Neerude ja Kusepidamatus kuseteede häired Üldised häired ja Peavalu Väsimus manustamiskoha Valu reaktsioonid Uuringud Lihaste

Organsüsteemi Väga sage S age Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass Vigastus, Õnnetused, sh mürgistus ja kukkumised protseduuri tüsistused 1 Uurides patsiente minestamise või krambihoogude tekke suhtes, tuleb arvesse võtta südameblokaadi või pikkade siinuspauside tekke tõenäosust (vt lõik 4.4). 2 Hallutsinatsioonid, ebatavalised unenäod, hirmuunenäod, agiteeritus ja agressiivne käitumine on lahenenud annuse vähendamisel või ravi lõpetamisel. 3Teadmata põhjusel tekkinud maksa funktsioonihäirete korral tuleb kaaluda Donepezil Actavis’e ravi ärajätmist. 4 On teateid, et rabdomüolüüs esineb sõltumatult pahaloomulisest neuroleptilisest sündroomist ja tihedas ajalises seoses donepesiili ravi alustamise või annuse suurendamisega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Hinnanguline donepesiilvesinikkloriidi keskmine surmav annus pärast ühekordset suukaudset manustamist hiirtele ja rottidele on vastavalt 45 mg/kg ja 32 mg/kg kohta või ligikaudu 225 ja 160 korda suurem kui soovitatav maksimaalne annus - 10 mg - inimesel ööpäevas. Loomadel on uuringute käigus täheldatud annusest sõltuvaid kolinergilise stimulatsiooni tunnuseid ja nendeks olid vähenenud spontaanne liikumine, lamav asend, taaruv kõnnak, pisaravool, kloonilised krambid, raskendatud hingamine, süljeeritus, mioos, fastsikulatsioon ja kehapinna temperatuuri langus.

Koliinesteraasi inhibiitorite üleannustamine võib viia kolinergilise kriisini, mida iseloomustavad tugev iiveldus, oksendamine, süljeeritus, higistamine, bradükardia, hüpotensioon, hingamisdepressioon, kollaps ja krambid. Võimalik on ka suurenev lihasnõrkus ja see võib lõppeda surmaga, kui haaratud on hingamislihased.

Nagu iga üleannustamise korral, tuleb rakendada üldisi toetavaid meetmeid. Antidoodina donepesiili üleannustamise korral võib kasutada tertsiaarseid antikolinergilisi aineid, nagu atropiin. Soovitatav on intravenoosne atropiinsulfaat, mis on vastavalt tiitritud: algannus 1,0…2,0 mg i.v., järgmised annused põhinevad kliinilisel vastusel.

Teiste kolinomimeetikumide koosmanustamisel kvaternaarsete antikolinergikumidega, nagu glükopürrolaat, on registreeritud atüüpilisi vastuseid vererõhu ja südame löögisageduse osas. Ei ole teada, kas donepesiilvesinikkloriid ja/või selle metaboliidid on dialüüsi (hemodialüüs, peritoneaaldialüüs või hemofiltratsioon) abil organismist elimineeritavad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Dementsusevastased ained; antikoliinesteraasid, ATC-kood: N06DA02

Toimemehhanism

Donepesiilvesinikkloriid on spetsiifiline ja pöörduv atsetüülkoliinesteraasi, ajus kõige levinuma koliinesteraasi, inhibiitor. Donepesiilvesinikkloriid on in vitro üle 1000 korra tugevama toimega inhibiitor kui butürüülkoliinesteraas – ensüüm, mis esineb peamiselt väljaspool kesknärvisüsteemi. Alzheimeri tõvest põhjustatud dementsus

Alzheimeri tõvest tingitud dementsusega patsientidel, kes osalesid kliinilistes uuringutes, tekitas üks kord ööpäevas manustatud 5 mg või 10 mg donepesiili annus stabiilse atsetüülkoliinesteraasi aktiivsuse inhibeerumise (mõõdeti erütrotsüütide membraanides) 63,6% ja 77,3%, kui seda mõõdeti pärast annustamist. Atsetüülkoliinesteraasi (AChE) inhibeerimine erütrotsüütides donepesiilvesinikkloriidiga on näidanud korreleeruvust muutustele ADASCog-is – tundlikul skaalal, mis uurib tunnetuse valitud aspekte. Donepesiilvesinikkloriidi võimet muuta dementsuse aluseks oleva neuropatoloogia käiku ei ole uuritud. Seega ei ole alust arvata, et donepesiilil on mingisugunegi efekt haiguse kulule.

Alzheimeri tõvest tingitud dementsuse ravi tõhusust donepesiiliga on uuritud neljas platseebokontrollitud uuringus, 2 kuuekuulist ja 2 üheaastast uuringut.

6-kuulises kliinilises uuringus tehti analüüs donepesiili ravi kokkuvõtte põhjal, kasutades kolme efektiivsuse kriteeriumi kombinatsiooni: ADAS-Cog (kognitiivse võimekuse näitaja), Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (üldise funktsionaalse võimekuse näitaja) ja Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (ühiskonnategurite, kodu, hobide ja enesehooldusega hakkamasaamise näitaja).

Patsiendid, kes vastasid allpool toodud kriteeriumitele, loeti ravile alluvaks.

Vastanud = Paranemine ADAS-Cog skaalal vähemalt 4 punkti CIBIC skaalal halvenemise puudumine Dementia Rating Scale alamskaalas „igapäevase elu tegevused” halvenemise puudumine Platseebogrupp 10% 10%

Donepesiil 5 mg grupp 18%* 18%* Donepesiil 10 mg grupp 21%* 22%** * p<0,05 ** p<0,01

Donepesiil põhjustas annusest sõltuva statistiliselt olulise tõusu patsientide protsendis, keda arvati ravile reageerivat.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Maksimaalne plasmatase saavutatakse ligikaudu 3…4 tundi pärast ravimi suukaudset manustamist. Plasmakontsentratsioonid ja AUC suurenevad proportsionaalselt manustatud annusega. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 70 tundi, seega saavutatakse ööpäevaste üksikannuste korduva manustamisega järk-järgult tasakaaluseisund. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 3 nädala jooksul pärast ravi alustamist. Tasakaalukontsentratsiooni korral varieeruvad donepesiilvesinikkloriidi plasmakontsentratsioon ja sellega seotud farmakodünaamiline toime päeva jooksul väga vähe. Toit ei mõjuta donepesiilvesinikkloriidi imendumist. Jaotumine Donepesiilvesinikkloriid seondub inimese plasmavalkudega ligikaudu 95% ulatuses. Aktiivse metaboliidi 6-O-desmetüüldonepesiili seonduvus plasmavalkudega ei ole teada. Donepesiilvesinikkloriidi jaotumist organismi erinevatesse kudedesse ei ole täpselt uuritud. Siiski leiti tervetel meessoost vabatahtlikel tehtud massitasakaalu uuringus, et 240 tundi pärast 14C-ga märgistatud donepesiilvesinikkloriidi 5 mg ühekordse annuse manustamist esines ligikaudu 28% vereplasma radioaktiivsusest muutumatul kujul. See kinnitab, et donepesiilvesinikkloriid ja/või selle metaboliidid võivad püsida organismis kauem kui 10 päeva.

Biotransformatsioon/eritumine Donepesiilvesinikkloriid eritub uriiniga nii muutumatul kujul kui ka metaboliseerituna tsütokroom P450 süsteemi poolt paljudeks metaboliitideks, millest kõik ei ole veel identifitseeritud. Pärast 14C-ga märgistatud donepesiilvesinikkloriidi 5 mg-lise ühekordse annuse manustamist esines vereplasma radioaktiivsus, mida väljendati protsendina manustatud annusest, eelkõige intaktse donepesiilvesinikkloriidina (30%), 6-O-desmetüüldonepesiilina (11% – ainus metaboliit, mille aktiivsus sarnaneb donepesiilvesinikkloriidi omale), donepesiil-cis-N-oksiidina (9%), 5-O- desmetüüldonepesiilina (7%) ja 5-O-desmetüüldonepesiili glükuroniidkonjugaadina (3%). Ligikaudu 57% kogu manustatud radioaktiivsusest avastati uriinist (17% muutmatult donepesiilina) ja 14,5% väljaheitest, mis lubab oletada, et peamisteks eliminatsiooniteedeks on biotransformatsioon ja eritumine uriiniga. Puuduvad tõendid, mis lubaksid oletada donepesiilvesinikkloriidi ja/või mõne selle metaboliidi enterohepaatilist retsirkulatsiooni.

Donepesiili kontsentratsioonid plasmas vähenevad poolväärtusajaga ligikaudu 70 tundi.

Sugu, rass ja suitsetamine anamneesis ei oma donepesiilvesinikkloriidi plasmakontsentratsioonile kliiniliselt olulist mõju. Donepesiili farmakokineetikat ei ole tervetel eakatel ega Alzheimeri tõvega või vaskulaarset dementsust põdevatel patsientidel formaalselt uuritud. Siiski sarnanesid patsientide keskmised plasmatasemed suuresti noorte tervete vabatahtlike vastavate näitajatega.

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel on donepesiili tasakaalukontsentratsioonid suurenenud, keskmine AUC 48% ja keskmine Cmax 39% võrra (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ulatuslikud katseloomadel tehtud uuringud on näidanud, et see ühend põhjustab mõningaid teisi toimeid kui oodatud farmakoloogilised toimed, mis on kooskõlas selle toimimisega kolinergilise stimulaatorina (vt lõik 4.9). Donepesiil ei ole mutageenne bakteri- ja imetaja rakkudel tehtud mutatsioonitestides. In vitro täheldati mõningast klastogeenset toimet rakkudele toksilistes kontsentratsioonides, mis ületavad enam kui 3000 korda plasma tasakaalukontsentratsioone. Klastogeenset või genotoksilist toimet ei täheldatud in vivo hiire mikrotuumade mudelis. Pikaajalistes kartsinogeensuse uuringutes ei leitud tõendeid onkogeense potentsiaali kohta ei rottidel ega hiirtel.

Donepesiilvesinikkloriidil ei olnud toimet rottide fertiilsusele ning ei olnud teratogeenne rottidel ega küülikutel, kuid sellel oli siiski vähene toime järglaste surnult sündimisele ja enneaegselt sündinud järglaste elulemusele, kui seda manustati tiinetele rottidele annuses, mis ületas 50 korda inimesel kasutatava annuse (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Mikrokristalliline tselluloos Magneesiumstearaat

Tableti kate: Polüvinüülalkohol Makrogool 3350 Talk Titaandioksiid E171 Kollane raudoksiid E172

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiinium blister. Pakendi suurused: 28 või 56 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Ideal Trade Links Kerupės g. 17, Zapyškis LT-53431 Kauno r. Leedu

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBER

1193125

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

26.03.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

märts 2025