RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

DYSPORT, 500Ü süstelahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 3 ml viaal sisaldab 500 ühikut Clostridium botulinum’i A-tüüpi toksiini kompleksis hemaglutiniiniga. INN. Toxinum Clostridii botulinii

Abiainete täielik loetelu vt. lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused.

Blefarospasm. Näo hemispasm. Spastiline kõõrkaelsus. Käelihaste koldelise spastilisuse sümptomaatiline ravi täiskasvanutel. Hüppeliigeste koldelise spastilisuse sümptomaatiline ravi täiskasvanutel ajuinfarkti või ajutrauma järgselt. Püsiv raske primaarne aksillaarne hüperhidroos, mis häirib elukvaliteeti ja on resistentne paiksele ravile. Laste spastilisest tserebraalparalüüsist tingitud dünaamilise püstpöia ravi alates kahe aasta vanusest. Laste spastilisest tserebraalparalüüsist tingitud käelihaste koldelise spastilisuse ravi alates kahe aasta vanusest. Uriinipidamatuse ravi täiskasvanutel, kellel avaldub neurogeenne detruusori hüperaktiivsus, mis on tingitud seljaaju subtservikaalsest püsivast kahjustusest (traumaatline või mittetraumaatiline) või sclerosis multiplex’ist ja kes end ise regulaarselt kateteriseerib. Märkus: Enne ravi alustamist Dysport’iga tuleb patsienti teavitada ka teistest ravivõimalustest (meditsiinilised, kirurgilised) ning et kõik patsiendid ei allu ravile Dysport’iga. Mõnel patsiendil võib sümptomite leevendus olla osaline.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Dysport’i ühikud ei ole vastavuses teiste botulinum’i toksiini sisaldavate preparaatidega. Dysport’i tohivad süstida ainult arstid, kes on saanud spetsiaalse väljaõppe.

Lahustamise juhised on 300 ühiku ja 500 ühiku puhul spetsiifilised. Kogused ja kontsentratsioonid on spetsiifilised iga näidustuse puhul.

Saadav annus Lahusti* 500 Lahusti* 300 Ühikud ml kohta ühiku viaali kohta ühiku viaali kohta 500 ühikut 1ml 0,6 ml 200 ühikut 2,5 ml 1,5 ml

100 ühikut 5 ml 3 ml *Säilitusainetevaba 0,9% naatriumkloriidi süstelahus

Lõpliku süstimismahu saamiseks võib laste spastilise tserebraalparalüüsiga patsientidel, kelle annused arvestatakse kehakaalu järgi, olla vajalik edasine lahjendamine. Viaali kummikork puhastatakse alkoholiga vahetult enne kasutamist. Süstimiseks tuleb kasutada 23 või 25 mm pikkusi steriilseid nõelu. Blefarospasm. Näo hemispasm. Annustamine Soovitatavaks algannuseks on 40 ühikut silma kohta. 80 ühikuga silma kohta saavutati pikemaajalisem toime, kuigi paiksete kõrvaltoimete, eriti ptoos, esinemine olid annusest sõltuvad. Blefarospasmi ja näo hemispasmi korral ei tohi maksimaalne annus silma kohta ületada 120 ühikut.

10 ühikut (0,05 ml) süstida mediaalsele ja 10 ühikut (0,05 ml) lateraalsele kummagi silma nii ala- kui ülalau sõõrlihasesse (3,4 ja 5,6 joonisel). Ülalausse süstimiseks peab nõel olema suunatud keskkohast eemale, et vältida süstimist tõsturlihasesse, kuna see võib põhjustada ptoosi. Sümptomite vähenemist võib oodata 2…4 päeva pärast, maksimaalne toime saabub 2 nädala jooksul. Süsteid tuleb korrata umbes iga 12 nädala järel või nii sageli kui vaja, et vältida sümptomite taasteket, kuid mitte tihedamini kui iga 12 nädala järel. Kui algannus ei avalda piisavat toimet, võib ravimi korduval manustamisel suurendada annust kas 60 ühikuni ühe silma kohta: 10 ühikut (0,05 ml) mediaalsele ja 20 ühikut (0,1 ml) lateraalsele, 80 ühikuni silma kohta: 20 ühikut (0,1 ml) mediaalsele ja 20 ühikut (0,1 ml) lateraalsele või 120 ühikuni silma kohta: 20 ühikut (0,1 ml) mediaalsele ja 40 ühikut (0,2 ml) lateraalsele kummagi silma üla- ja alalau lihasesse. Võimalikud süstekohad on ka otsmiku- ja kulmulihas (1 ja 2) juhul, kui nende lihaste spasmid segavad nägemist. Unilateraalse blefarospasmi korral tehakse süsted ainult haigusest haaratud silma lihastesse. Näo hemispasmiga patsiente tuleb ravida samamoodi kui unilateraalse blefarospasmiga patsiente. Soovitatud annused sobivad kõikidele vanusegruppidele, kaasaarvatud eakad. Blefarospasmi ja näo hemispasmi korral ei tohi maksimaalne annus ületada 120 ühikut silma kohta. Lapsed: Dysport’i ohutust ja efektiivsust ei ole tõestatud lastel blefarospasmi ja näo hemispasmi ravimisel.

Manustamisviis Blefarospasmi ja näo hemispasmi korral lahustada Dysport 2,5 ml 0,9% naatriumkloriidi lahuses (saadav lahus sisaldab 200 ühikut Dysport’i/ml kohta). Dysport süstitakse subkutaanselt mediaalsele ja lateraalsele nii ala- kui ülalau sõõrlihasesse.

Spastiline kõõrkaelsus Annustamine Annused sobivad täiskasvanutele igas vanuses, kellel on normaalne kehakaal ja kellel ei ole kaelalihaste mass vähenenud. Alakaalulistel ja vähenenud lihasmassiga patsientidel on vajalik annuse vähendamine. Algannus spastilise kõõrkaelsuse korral on 500 ühikut, jaotatuna annusteks ja manustatuna kahte või kolme kõige aktiivsemasse kaelalihasesse.

Rotatoorse kõõrkaelsuse korral manustatakse 500 ühikut, süstides 350 ühikut m. capitis splenius’esse samale poole peapöörde suhtes ja 150 ühikut m. sternocleidomastoideus’se vastaspoolele peapöörde suhtes. Laterokollis´e puhul manustada 500 ühikut, süstides 350 ühikut samapoolsesse m. capitis splenius’esse ja 150 ühikut samapoolsesse m. sternocleidomastoideus’esse. Kui spastiline kõõrkaelsus esineb koos õlgade elevatsiooniga, võib samapoolne m. trapezius ja m. levator scapulae samuti ravi vajada, vastavalt nähtavale lihashüpertroofiale või elektromüograafia (EMG) leiule. Kui on vajalikud süsted 3 lihasesse, manustada 500 ühikut järgnevalt: 300 ühikut m. capitis splenius’se, 100 ühikut m. sternocleidomastoideus’esse ja 100 ühikut kolmandasse lihasesse. Retrokollis’e puhul manustada 500 ühikut järgnevalt: 250 ühikut mõlemasse m. capitis splenius’esse. Ettevaatust – mõlemapoolsed süsted m. splenius’esse võivad põhjustada kaela lihastoonuse vähenemist. Kui vastus on ebapiisav, manustada 6 nädala pärast kuni 250 ühikut mõlemasse trapetslihasesse. Kõikide kõõrkaelsuse vormide puhul on olulised raviarsti teadmised ja elektromüograafiline uuring, et suunata ravi enim haaratud lihastele. Elektromüograafiat tuleb kasutada kõikide komplekssete kõõrkaelsuse vormide diagnoosimiseks, ülekaaluliste patsientide puhul vajaliku süstekoha leidmiseks, samuti ebaõnnestunud süstete analüüsimiseks mittekomplekssete vormide korral. Järgnevatel manustamiskordadel tuleb annuseid kohandada vastavalt kliinilisele vastusele ja tekkivatele kõrvaltoimetele. Soovitatakse annuseid 250…1000 ühikut, suuremate annuste kasutamise korral on kõrvaltoimete risk suurem, eriti neelamishäirete tekkimiseks. Maksimaalne annus ei tohi ületada 1000 ühikut. Kõõrkaelsuse sümptomite vähenemine peaks ilmnema umbes nädala jooksul. Süsteid tuleb korrata iga 16 nädala tagant või nii sageli kui on vajalik sümptomite taastekkimise ärahoidmiseks, kuid mitte sagedamini kui iga 12 nädala järel.

Lapsed: Dysport’i ohutust ja efektiivsust kõõrkaelsuse ravimisel lastel ei ole tõestatud.

Manustamisviis Spastilise kõõrkaelsuse korral lahustada Dysport 1 ml 0,9% naatriumkloriidi lahuses, et saadava lahuse kontsentratsioon vastaks Dysport 500 ühikut/ml kohta. Spastilise kõõrkaelsuse korral manustatakse Dysport’i intramuskulaarselt.

Koldelise spastilisuse sümptomaatiline ravi täiskasvanutel Käed Annustamine Esialgse ja korduva ravi korral tuleb täpne annus määrata individuaalselt, sõltuvalt kaasatud lihaste suurusest, arvust ja asukohast, spastilisuse tugevusest, lokaalsest lihasnõrkusest, patsiendi vastusest eelnenud ravile ja/või lähtuvalt botulinum’i toksiini ravi kõrvaltoimete ajaloost. Kliinilistes uuringutes kasutati 500, 1000 ja 1500 ühiku suurusi annuseid, jagatuna valitud lihaste vahel ravisessioonide ajal, nagu allpool olevas tabelis kirjas. Suuremaid annuseid kui 1000 ja kuni 1500 ühikut võib kasutada, kui süstitakse ka õlalihastesse. Igas erinevas süstekohas tuleb manustada mitte rohkem kui 1 ml. Dysport’i 1500 ühikust suuremaid annuseid käelihaste koldelise spastilisuse sümptomaatilises ravis täiskasvanutel ei uuritud.

Kuigi süstekoha asukoha võib määrata palpeerimise teel, on süstekoha täpseks määramiseks soovitatav kasutada elektromüograafiat, elektristimulatsiooni või ultraheli. Korduvat botulinum’i toksiini ravi tuleb teha siis, kui eelmise süste toime on vähenenud, kuid mitte varem kui 12 nädalat pärast eelmist süstet. Enamikule patsientidest süstiti kliinilistes uuringutes korduvannus pärast 12…16 nädala möödumist, kuigi mõne patsiendi puhul oli ravitoime pikem, kuni 20 nädalat. Lihaste spastilisuse raskusaste ja iseloom võivad tingida muutusi süstitava botulinum’i toksiini annustes ja süstitavates lihastes. Ravivastust võib oodata üks nädal pärast botulinum’i toksiini manustamist. Jalad Annustamine Esialgse ravi korral võib intramuskulaarselt manustada annuseid kuni 1500 ühikut. Esialgse ja korduva ravi korral tuleb täpne annus määrata individuaalselt, sõltuvalt kaasatud lihaste suurusest ja arvust, spastilisuse tugevusest, võttes arvesse ka lokaalse lihasnõrkuse esinemist ja patsiendi vastust eelnenud ravile. Siiski ei tohi koguannus ületada 1500 ühikut. Mistahes erinevas süstekohas ei tohi manustada rohkem kui 1 ml.

Distaalne Lestlihas 300…550 ühikut 2…4 Sääremarjalihas Tibialis posterior 100…250 ühikut 1…3 Flexor digitorum longus 50…200 ühikut 1…2 Flexor digitorum brevis 50…200 ühikut 1…2 Flexor hallucis longus 50…200 ühikut 1…2 Flexor hallucis brevis 50…100 ühikut 1…2

Lihaste spastilisuse raskusaste ja iseloom võivad tingida muutusi süstitava Dysport’i annustes ja süstitavates lihastes.

Kuigi süstekoha asukoha võib määrata palpeerimise teel, on süstekoha täpseks määramiseks soovitatav kasutada elektromüograafiat, elektristimulatsiooni või ultraheli.

Dysport’i korduvannus tuleb manustada 12…16 nädala või vajadusel pikema aja möödumisel, sõltuvalt kliiniliste sümtomite taasesinemisest, kuid mitte varem kui 12 nädala möödumisel pärast viimast süsti.

Käed ja jalad Kui ravi käigus on vajalik samaaegne käte ja jalgade ravi, tuleb Dysport’i annus määrata individuaalselt vastavalt patsiendi vajadustele, kuid koguannus ei tohi ületada 1500 ühikut.

Eakad (üle 65-aastased)

Ei ole esinenud ravivastuse erinevust eakate ja nooremate patsientide puhul kliinilises praktikas. Üldine reegel on, et eakaid patsiente tuleb jälgida nende botulinum’i toksiini taluvuse suhtes, kuna sageli esinevad neil kaasnevad haigused ja nad võtavad ka teisi ravimeid.

Manustamisviis Käte ja jalgade koldelise spastilisuse sümptomaatilise ravi puhul täiskasvanutel lahjendatakse Dysport 0,9% naatriumkloriidi lahuses, et saada lahus, mis sisaldaks botulinum’i A-tüüpi toksiini kompleksis hemaglutiniiniga kas 100, 200 või 500 ühikut/ ml kohta. Dysport’i manustatakse ülalnimetatud tabelis olevatesse lihastesse intramuskulaarselt.

Aksillaarne hüperhidroos Annustamine Soovitatav algannus on 100 ühikut kaenlaaluse kohta. Kui soovitud toimet ei teki, võib manustada täiendavaid süsteid, kuid maksimaalne annus kaenlaaluse kohta ei tohi ületada 200 ühikut. Maksimaalne toime saabub ühe kuni kahe nädala jooksul pärast manustamist. Enamikel juhtudel on soovitatav annus olnud piisav toime saamiseks. Toime kestab umbes 48 nädalat. Edasiste süstete aeg tuleb määrata individuaalselt, kuid süsteid ei tohi korrata sagedamini kui 12 nädala järel. Korduva manustamise korral on andmeid kumuleeruvast toimest, seetõttu tuleb kõiki patsiendile manustatavaid annuseid määrata individuaalselt.

Lapsed: Dysport’i ohutus ja efektiivsus aksillaarse hüperhidroosi ravimisel lastel ei ole tõestatud.

Manustamisviis Dysport lahjendatakse 2,5 ml naatriumkloriidi lahusega (0,9%) saavutamaks lahust, mis sisaldab 1 ml- s 200 ühikut Dysport’i. Süstitav piirkond peab olema eelnevalt kindlaksmääratud, kasutades joodi – tärklise testi. Mõlemad kaenlaalused tuleb puhastada ja desinfitseerida. Dysport’i manustatakse aksillaarse hüperhidroosi korral 10 ühikut 10-sse kohta kaenlaaluses, 100 ühikut Dysport’i kaenlaaluse kohta subkutaanselt.

Koldeline spastilisus lastel alates kahe aasta vanusest

Laste spastilisest tserebraalparalüüsist tingitud dünaamilise püstpöia ravi Annustamine Esialgse ja korduva ravi korral tuleb annused kohandada individuaalselt, arvestades kaasatud lihaste suurust, arvu ja asukohta, spastilisuse tugevust, lokaalset lihasnõrkust, patsiendi vastusest eelnenud ravile ja/või lähtuvalt ravi ajal esinenud kõrvaltoimetest. Maksimaalne Dysport’i koguannus ühe ravikuuri kohta ei tohi ületada 15 ühikut/kg kehakaalu kohta, süstituna ühte jalga või 30 ühikut/kg kehakaalu kohta süstituna mõlemasse jalga. Lisaks ei tohi Dysport’i koguannus ravikuuri kohta ületada 1000 ühikut või 30 ühikut/kg kehakaalu kohta, olenevalt sellest, kumb annus on väiksem. Süstitav koguannus tuleb jaotada kaasatud alajäsemete lihaste vahel. Võimalusel korral tuleb annus ühe lihase puhul jaotada rohkem kui 1 süstekoha vahel. Ühte süstekohta ei tohi manustada rohkem kui 0,5 ml Dysport’i. Vt soovitatud annuseid allolevast tabelist.

Lihas Distaalne M. gastrocnemius 5 kuni 15 ühikut/kg kehakaalu kohta kuni 4 M. soleus 4 kuni 6 ühikut/kg kehakaalu kohta kuni 2 M. tibialis posterior 3 kuni 5 ühikut/kg kehakaalu kohta kuni 2

Kogu annus kuni 15 ühikut/kg kehakaalu kohta/ jala kohta Kuigi süstekoha asukoha võib määrata palpeerimise teel, on süstekoha täpseks määramiseks soovitatav kasutada suunavat tehnikat, s.o. elektromüograafiat, elektristimulatsiooni või ultraheli. Korduvat Dysport’iga ravi tuleb teha siis, kui eelmise süste toime on vähenenud, kuid mitte varem kui 12 nädalat pärast eelmist süstet.

Enamikule patsientidest süstiti kliinilistes uuringutes korduvannus pärast 16…22 nädala möödumist, kuigi mõne patsiendi puhul oli ravitoime pikem, kuni 28 nädalat. Lihaste spastilisuse raskusaste ja iseloom võivad tingida muutusi süstitava Dysport’i annustes ja süstitavates lihastes.

Kliinilist paranemist on oodata 2 nädala jooksul pärast süstimist.

Laste spastilisest tserebraalparalüüsist tingitud käelihaste koldeline spastilisus

Annustamine Esialgse ja korduva ravi korral tuleb annused kohandada individuaalselt, arvestades kaasatud lihaste suurust, arvu ja asukohta, spastilisuse tugevust, lokaalset lihasnõrkust, patsiendi vastust eelnenud ravile ja/või lähtuvalt ravi ajal esinenud kõrvaltoimetest.

Maksimaalne Dysport’i koguannus ühe ravikuuri kohta ei tohi ületada 16 ühikut/kg kehakaalu kohta või 640 ühikut, olenevalt sellest, kumb annus on väiksem. Bilateraalse manustamise korral, ei tohi maksimaalne Dysport’i koguannus ühe ravikuuri kohta ületada 21 ühikut/kg kehakaalu kohta või 840 ühikut, olenevalt sellest, kumb annus on väiksem. Süstitav koguannus tuleb jaotada kaasatud käelihaste vahel. Võimalusel korral tuleb annus ühe lihase puhul jaotada rohkem kui 1 süstekoha vahel. Ühte süstekohta ei tohi manustada rohkem kui 0,5 ml Dysport’i. Vt soovitatud annuseid allolevast tabelist. Lihas Soovitatav annuse vahemik Süstekohtade arv Brachialis 3 kuni 6 ühikut/kg kehakaalu kohta kuni 2 Brachioradialis 1,5 kuni 3 ühikut/kg kehakaalu kohta 1

Biceps brachii 3 kuni 6 ühikut/kg kehakaalu kohta kuni 2 Pronator teres 1 kuni 2 ühikut/kg kehakaalu kohta 1 Pronator quadratus 0,5 kuni 1 ühikut/kg kehakaalu kohta 1 Flexor carpi radialis 2 kuni 4 ühikut/kg kehakaalu kohta kuni 2 Flexor carpi ulnaris 1,5 kuni 3 ühikut/kg kehakaalu kohta 1

Flexor digitorum profundus 1 kuni 2 ühikut/kg kehakaalu kohta 1 Flexor digitorum 1,5 kuni 3 ühikut/kg kehakaalu kohta kuni 4 superficialis Flexor pollicis brevis/ 0,5 kuni 1 ühikut/kg kehakaalu kohta 1 opponens pollicis Adductor pollicis 0,5 kuni 1 ühikut/kg kehakaalu kohta 1 Koguannus kuni 16 ühikut/kg kehakaalu kohta/ ühe käe kohta (ning ei tohi ületada Kuigi süstekoha asukoha võib määrata palpeerimise teel, on süstekoha täpseks määramiseks soovitatav kasutada suunavat tehnikat, s.o. elektromüograafiat, elektristimulatsiooni või ultraheli.

Korduvat Dysport’iga ravi tuleb teha siis, kui eelmise süste toime on vähenenud, kuid mitte varem kui 16 nädalat pärast eelmist süstet. Enamikule patsientidest süstiti kliinilistes uuringutes korduvannus pärast 16…28 nädala möödumist, kuigi mõne patsiendi puhul oli ravitoime pikem, kuni 34 nädalat. Lihaste spastilisuse raskusaste ja iseloom võivad tingida muutusi süstitava Dysport’i annustes ja süstitavates lihastes.

Spastilisest tserebraalparalüüsist tingitud püstpöia ja käelihaste koldelise spastilisuse ravi lastel

Annustamine Kui ravitakse nii püstpöia kui käelihaste spastilisust (alates 2 aasta vanustel lastel) tuleb annused kohandada sõltuvalt näidustusest, nt käelihaste koldelise spastilisuse ravi või spastilisest tserebraalparalüüsist tingitud püstpöia ravi. Samaaegse ravi korral ei tohi maksimaalne Dysport’i

koguannus ühe ravikuuri kohta ületada 30 ühikut/kg kehakaalu kohta või 1000 ühikut, olenevalt sellest, kumb annus on väiksem.

Nii käte kui jalgade korduvat ravi tohib teha siis, kui eelmise süste toime on vähenenud, kuid mitte varem kui 12…16 nädalat pärast eelmist süstet. Optimaalne aeg korduvaks raviks tuleb otsustada individuaalselt vastavalt ravi edukusele ja ravivastusele. Manustamisviis Laste spastilise tserebraalparalüüsi korral nii püstpöia kui käelihaste koldelise spastilisuse raviks lahustatakse Dysport 0,9% naatriumkloriidi lahusega (vt ka lõik 6.6) ja manustatakse intramuskulaarselt vastavalt eelnevalt detailselt kirjeldatud viisile.

Neurogeensest detruusori hüperaktiivsusest tingitud uriinipidamatus

Annustamine Soovitatav annus on 600 ühikut. Ebapiisava ravivastuse korral või väga raske haiguse esinemise korral (vastavalt nähtude ja sümptomite raskusastmele ja/või urodünaamilistele parameetritele) võib kasutada annust 800 ühikut. Dysport’i tohib manustada patsientidele, kes end ise regulaarselt kateteriseerivad. Manustatav koguannus tuleb jagada võrdselt 30 süsteks detruusorlihasesse, vältides kusepõiekolmnurka. Dysport tuleb süstida elastse või jäiga tsütoskoobi kaudu ligikaudu 2 mm sügavusele, igasse süstekohta tuleb süstida 0,5 ml lahust. Viimasele süstele tuleb lisada ligikaudu 0,5 ml füsioloogilise lahuse (9 mg/ml naatriumkloriid, 0,9%) süstelahust, et tagada täisannuse manustamine.

Vastavalt kohalikele ravijuhistele või vastavatele kliinilistele uuringutele (vt lõik 5.1) tuleb profülaktiliselt manustada antibiootikume. Ravi antikoagulantidega tuleb katkestada vähemalt 3 päeva enne Dysport’i manustamist ning taasalustada manustamise järgsel päeval. Meditsiinilisel vajadusel tohib kuni 24 tundi enne Dysport’i manustamist manustada madala molekulmassiga hepariine. Enne süstimist võib sujuvaks tsütoskoobi sisestamiseks manustada ureetrasse lokaalanesteetikumi või libestavat geeli. Vajadusel võib kasutada lahjendatud lokaalanesteetikumi intravesikaalset instillatsiooni (koos rahustiga või ilma) või üldanesteesiat. Lokaalanesteetikumi instillatsiooni korral tuleb põis enne detruusorlihasesse süstimise protseduuri lokaalanesteetikumist dreneerida ja steriilse füsioloogilise lahusega loputada ja uuesti dreneerida.

Enne süstimist, tuleb põide tilgutada piisavas koguses füsioloogilise lahuse (9 mg/ml naatriumkloriid, 0,9%) süstelahust, et tagatud oleks süstide nõuetekohane visualiseerimine. Pärast 30 süstet detruusorlihasse, tuleb põieseina visualiseerimiseks manustatud füsioloogilise lahuse (9 mg/ml naatriumkloriid, 0,9%) süstelahus dreneerida. Süstimise järgselt tuleb patsienti jälgida vähemalt 30 minuti jooksul. Toime ilmneb 2 nädala jooksul. Ravi Dysport’iga tuleb korrata, kui eelmise süste mõju hakkab vähenema, kuid mitte varem kui 12 nädalat pärast eelnevat ravi. Kliinilistes uuringutes (vt lõik 5.1) oli uue annuse manustamise mediaanne aeg Dysport’iga ravi saanud patsientidel vahemikus 39 kuni 47 nädalat, kuigi pikemat ravikestust võib täheldada rohkem kui 40%-l patsientidest, kellele ei olnud uut annust manustatud 48.nädalaks. Lapsed: Dysport’i ohutust ja efektiivsust neurogeensest detruusori hüperaktiivsusest tingitud uriinipidamatuse raviks ei ole lastel (alla 18-aastastel) tõestatud.

Manustamisviis Dysport manustatakse detruusorlihasesse nii nagu eespool kirjeldatud.

Neurogeensest detruusori hüperaktiivsusest tingitud uriinipidamatuse raviks tuleb Dysport’i lahustada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega, et saada 15 ml lahust, mis sisaldab 600 või 800 ühikut. Täiendavaid juhiseid vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus ravimi mõne komponendi suhtes.
• Kuseteede infektsioon, mis on tekkinud seoses neurogeensest detruusori hüperaktiivsusest tingitud uriinipidamatuse raviga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

On teatatud süstekohast kaugemale levinud toksiiniga seotud kõrvaltoimetest (vt lõik 4.8). Terapeutilises annuses ravi saanud patsientidel võib tekkida tugev lihasnõrkus. Selle kõrvaltoime tekkimise riski vältimiseks kasutada väikseimat toimivat annust ja mitte ületada soovitatud maksimumannust. Väga harva on teatatud surmaga lõppenud kõrvaltoimetest nagu düsfaagia, pneumopaatia (sealhulgas, kuid mitte ainult düspnoe, hingamispuudulikkus, hingamispeetus) ja/või märkimisväärne jõuetus (asteenia) seoses toksiini A või B tüve levikuga manustamiskohast kaugemale. Pärsitud neuromuskulaarsest ülekandest tingitud neelamis- või hingamisraskustega patsientidel on nende kõrvaltoimete tekke risk suurem. Neile patsientidele tuleb Dysport’i manustada spetsialisti järelvalve all ning vaid siis, kui kasu ravist ületab võimalikud riskid. Neelamis-ja hingamisraskustega patsientidele, tuleb Dysport’i ravi rakendada ettevaatlikkusega, kuna toksiin võib neelamis- ja hingamisraskusi suurendada toime tõttu vastavatesse lihastesse. Harva on esinenud aspiratsiooni ning selle kõrvaltoime tekke risk on suurem krooniliste hingamishäiretega patsientide puhul.Pärsitud neuromuskulaarse ülekande subkliiniliste või kliiniliste juhtude ( nt myasthenia gravis) korral tohib Dysport’i kasutada ainult äärmise ettevaatusega ja hoolika jälgimise tingimustes. Pärsitud neuromuskulaarse ülekandega patsientidel võib olla selliste ravimite nagu Dysport suhtes suurenenud tundlikkus, mille tagajärjel võib tekkida liigne lihasnõrkus. Dysport’i annuseid ja manustamissagedust ei tohi ületada. Patsiente või hooldajaid tuleb nõustada, et neelamis-, kõne- või hingamishäirete tekkides tuleb kohe otsida meditsiiniabi. Dysport’i ei tohi kasutada spastilisuse raviks patsientidel, kellel on arenenud väljakujunenud könksus (fikseeritud kontraktuur). Täiskasvanud, eriti eakate patsientide ravimisel jalalihaste koldelise spastilisuse korral tuleb olla ettevaatlik, kuna võib esineda suurenenud kukkumise risk. Platseebokontrolliga kliinilises uuringus, kus patsientidel raviti jalalihaste spastilisust, esines 9,4%-l (Dysport 1000 ühikut), 6,3%-l (Dysport 1500 ühikut) ja 3,7%-l (platseebo) patsientidel kukkumist.

Dysporti’i kasutamisel silmaümbruse piirkonnas on teatatud kuiva silma tekkest (vt lõik 4.8). Sellele kõrvaltoimele on oluline tähelepanu pöörata, kuna kuiv silm võib soodustada sarvkesta kahjustuste teket. Sarvkesta kahjustuste vältimiseks võib olla vajalik kaitsvate tilkade, salvide kasutamine, silma kinnikatmine või muude meetmete rakendamine.

Nagu igasuguse lihasesisese süste korral, kasutada Dysport’i pikenenud veritsusajaga patsientidel, infektsiooni või põletiku korral süstekohal, ainult äärmise vajaduse korral.

Ettevaatus on vajalik, kui Dysport’i manustatakse lihasesse, millel esineb atroofia tunnuseid. Botulismitoksiini kasutamise järgselt on teatatud lihasatroofia juhtudest (vt lõik 4.8).

Tekkida võib autonoomne düsrefleksia, mis on seotud neurogeense detruusori hüperaktiivsuse raviprotseduuriga. Vajalik võib olla kohene ravi.

Dysport’i tuleb kasutada ainult ühe patsiendi raviks ühe raviseansi ajal. Järelejäänud ravimi kogus tuleb hävitada vastavalt p 6.6. Ravimi lahustamise ja manustamise protseduuri ajal tuleb rakendada erilisi ettevaatusabinõusid, samuti ravimi järelejäänud koguse inativeerimise ja hävitamise juures. Dysport sisaldab vähesel määral inimese albumiini. Kuna tegemist on verepreparaadiga, ei saa viirusinfektsiooni ülekandumist täielikult välistada. Harva on täheldatud antikehade teket botulinum’i toksiini suhtes Dysport’i saavatel patsientidel. Kliiniliselt võib neutraliseerivate antikehade tekkimist kahtlustada raviefekti märgatava vähenemise ja/või vajadusest ravimi suuremate annuste järele.

Lapsed Dysport’i tohib laste spastilise tserebraalparalüüsi ravimiseks kasutada ainult lastel alates kahe aasta vanusest. Turuletulekujärgselt on kaasuvate haigustega, eriti tserebraalparalüüsiga lastel, teatatud toksiini võimalikust kaugemale levimisest väga harva. Üldjuhul kasutati sellistel juhtudel soovituslikust suuremaid annuseid (vt lõik 4.8). Harva on esinenud spontaanseid teateid surmast, mis on tserebraalparalüüsiga lastel olnud mõnikord seotud aspiratsioonipenumooniaga pärast ravi botuliinitoksiiniga, sealhulgas kui seda on kasutatud mitteregistreeritud viisil (nt kaela piirkonda). Äärmine ettevaatus on vajalik, kui ravitakse lapsi, kellel esineb märkimisväärne neuroloogiline nõtrus, düsfaagia või kellel on hiljuti esinenud aspiratsioonipenumoonia või kopsuhaigus. Ravi halva kaasuva tervisliku seisundiga patsientidele tohib teostada vaid juhul, kui võimalik kasu patsiendile kaalub üles riskid.

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja teised koostoimed

Samaaegselt Dysport’iga tuleb ettevaatusega kasutada ravimeid, mis otseselt või kaudselt mõjutavad neuromuskulaarset ülekannet ja võivad suurendada botulinum’i toksiini toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Andmeid A-tüüpi botulinum’i toksiini kasutamise kohta rasedatel naistel on vähe. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, loote arengule, sünnitamisele või lapse sünnijärgsele arengule, ainult suurtes annustes on botulinum’i toksiin emale toksiline (vt lõik 5.3). Dysport’i võib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui ravist saadav kasu kaalub üles võimaliku riski lootele. Rasedate ravimiasel botulinum’i toksiiniga tuleb olla ettevaatlik.

Ei ole teada, kas A-tüüpi botulinum’i toksiin eritub rinnapiima. Loomkatsetes ei ole A-tüüpi botulinum’i toksiini eritumist emapiima uuritud, seetõttu ei soovitata ravimit imetamise ajal kasutada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lihasnõrkuse tekkimine kõrvaltoimena võib mõjutada võimet juhtida autot või käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedused on väljendatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni 1/1000), väga harv (<1/10 000).

Üldised Patsientidel, keda raviti erinevatel näidustustel, sealhulgas blefarospasmi, näo hemispasmi, spastilise kõõrkaelsuse, tserebraalparalüüsist või insuldist tuleneva spastilisuse, aksillaarse hüperhidroosi, neurogeensest detruusori hüperaktiivsusest tingitud uriinipidamatuse korral, täheldati järgmisi kõrvaltoimeid.

On esinenud juhuslikke ülitundlikkuse juhtusid.

Kõrvaltoimetest, mis on seotud toksiini levimisega süstekohast eemale, on teatatud väga harva (liigne lihasnõrkus, düsfaagia, aspiratsioonipneumoonia, mis lõppeda surmaga).

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus

Närvisüsteemi häired Neuralgiline amüotroofia Harv

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus Aeg-ajalt

Üldised häired ja manustamiskoha Üldine nõrkus, väsimus, Sage reaktsioonid gripilaadsed sümptomid,

Kõrvaltoimete esinemise sagedus näidustuse kaupa Täiendavalt on näidustuste kaupa teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Koldelise spastilisuse sümptomaatiline ravi täiskasvanutel Käed Järgnevaid kõrvaltoimeid täheldati Dysport’i kasutamisel käelihaste koldelise spastilisuse sümptomaatilise ravi puhul täiskasvanutel.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Seedetrakti häired Düsfaagia* Aeg-ajalt

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihasnõrkus, lihaste ja luustiku Sage Üldised häired ja manustamiskoha Süstekoha reaktsioonid (nagu Sage reaktsioonid valu, punetus, turse jne) * Neelamishäirete sagedus saadi avatud uuringu koondandmete põhjal. Düsfaagiat ei täheldatud käelihaste koldelise spastilisuse sümptomaatilise ravi topeltpimedates uuringutes.

Jalad Järgnevaid kõrvaltoimeid täheldati Dysport’i kasutamisel jalalihaste koldelise spastilisuse sümptomaatilise ravi puhul täiskasvanutel.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Seedetrakti häired Düsfaagia* Aeg-ajalt Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihasnõrkus, müalgia Sage

Üldised häired ja manustamiskoha Asteenia, väsimus, gripilaadsed Sage reaktsioonid sümptomid, süstekoha Vigastus, mürgistus ja protseduuri Kukkumine Sage tüsistused

Nii käte kui jalgade ravimisel samaaegselt Dysport’iga annuses kuni 1500 ühikut, ei ole täheldatud eraldi ohutusega seotud leidusid lisaks nendele, mis võivad eeldatavasti tekkida kas käe- või jalalihaste eraldi ravimisel.

Laste tserebraalparalüüsist tingitud koldelise spastilisuse ravi alates kahe aasta vanusest

Laste tserebraalparalüüsist tingitud dünaamilise püstpöia ravi

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Neerude ja kuseteede häired Kusepidamatus Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihasnõrkus, müalgia Sage

Üldised häired ja manustamiskoha Gripilaadne haigus, süstekoha Sage reaktsioonid reaktsioonid (nt valu, punetus,

Vigastus, mürgistus ja protseduuri Kukkumine Sage tüsistused

Laste tserebraalparalüüsist tingitud käelihaste koldelise spastilisuse ravi

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihasnõrkus, müalgia Sage

Üldised häired ja manustamiskoha Gripilaadne haigus, süstekoha Sage reaktsioonid reaktsioonid (nt ekseem,

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve Sage

Spastilisest tserebraalparalüüsist tingitud püstpöia ja käelihaste koldelise spastilisuse samaaegne ravi lastel Platseebokontrolliga kliinilised uuringud puuduvad; vastavalt olemasolevatele andmetele ei ole täheldatud annuses kuni 30 ühikut/kg kehakaalu kohta või 1000 ühikut, olenevalt sellest, kumb annus

on väiksem, raviga seotud kõrvaltoimeid lisaks nendele, mis võivad eeldatavasti tekkida kas käe- või jalalihaste eraldi ravimisel.

Blefarospasm. Näo hemispasm. Järgnevaid kõrvaltoimeid täheldati Dysport’i kasutamisel blefarospasmi ja näo hemispasmi raviks.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Närvisüsteemi häired Näolihaste nõrkus Sage Silma kahjustused Ptoos Väga sage

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Silmalaugude turse Sage

Kõrvaltoimed võivad tekkida Dysport’i liiga sügavatest või valesse kohta tehtud süstetest, mis ajutiselt halvavad lähedalolevaid lihasgruppe. Spastiline kõõrkaelsus. Järgnevaid kõrvaltoimeid täheldati Dysport’i kasutamisel spastilise kõõrkaelsuse raviks.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Närvisüsteemi häired Peavalu, peapööritus, näonärvi Sage Silmakahjustused Ähmane nägemine, Sage

Respiratoorsed, rindkere ja Düsfoonia, düspnoe Sage mediastiinumi häired Seedetrakti häired Düsfaagia, suukuivus Väga sage

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihasnõrkus Väga sage

Düsfaagia oli annusest sõltuv ja esines kõige sagedamini pärast süsteid m.sternocleidomastoideus’sse. Sümptomite möödumiseni on soovitatav kerge dieet.

Aksillaarne hüperhidroos Järgnevaid kõrvaltoimeid täheldati Dysport’i kasutamisel aksillaarse hüperhidroosi raviks.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Närvisüsteemi häired paresteesia, silmalaulihaste Vaskulaarsed häired Kuumahood Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja Düspnoe Sage mediastiinumi häired

Naha ja nahaaluskoe Kompenseeriv (tasakaalustav) Sage kahjustused higistamine

Lihaste, luustiku ja sidekoe Õlavarre-, õla- ja kaelavalu, Sage kahjustused õla- ja säärelihaste müalgia

Neurogeensest detruusori hüperaktiivsusest tingitud uriinipidamatus

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Infektsioonid ja infestatsioonid

Närvisüsteemi häired

Seedetrakti häired Lihaste, luustiku ja sidekoe Lihasenõrkus Aeg-ajalt kahjustused

Neerude ja kuseteede häired Hematuuriaa Sage

Reproduktiivse süsteemi ja Erektsioonihäire Sage rinnanäärme häired

Üldised häired ja Palavik Sage manustamiskoha reaktsioonid

Vigastus, mürgistus ja Autonoomne düsrefleksiaa Aeg-ajalt protseduuri tüsistused

a võib olla seotud protseduuriga

b Olulise tähtsusega topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus teatati 2 esimese ravinädala jooksul kuseteede infektsioonist 4 % Dysport’iga ravitud patsientidel ja 6,2 %-l platseeborühma patsientidel. Kuseteede infektsioonid võivad põhjustada püelonefriidi teket. c võib tekkida juhul, kui kateteriseerimise graafik on ebapiisav.

Turuletulekujärgne kogemus Turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimete profiil peegeldab kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimeid.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Teadmata Närvisüsteemi häired Hüpesteesia Teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe Lihasatroofia Teadmata kahjustused

Väga harva on teatatud manustamiskohast kaugemale levinud toksiiniga seotud kõrvaltoimetest (liigne lihasnõrkus, düsfaagia, osadel juhtudel surmaga lõppenud aspiratsioonipneumoonia)

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Botulinum’i toksiini liiga suured annused võivad tekitada üldist ja sügavat neuromuskulaarset paralüüsi. Üleannustamise korral suureneb risk, et neurotoksiin satub vereringesse ja võib tekitada komplikatsioone, mis on sarnased suukaudse botuliini mürgistusega (nagu neelamishäire ja düsfoonia). Soovitatav on üldine toetav ravi. Üleannustamise korral tuleb patsienti liigse lihasnõrkuse või lihasparalüüsi ükskõik, milliste märkide ja/või sümptomite suhtes jälgida, vajadusel alustada sümptomaatilist ravi. Kui hingamislihased on halvatud, tuleb kasutada kunstlikku hingamist. Üleannustamise tunnused ei pruugi ilmneda vahetult pärast ravimi süstimist. Üleannustamise korral peab patsient võimaliku liigse lihasnõrkuse või – paralüüsi tõttu arstliku järelvalve alla jääma mitmeks nädalaks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: perifeerse toimega müorelaksandid. ATC-kood: M03AX01. Toimemehhanism Clostridium botulinum’i A-tüüpi toksiini ja hemaglutiniini kompleks blokeerib koliinergilise neuromuskulaarse impulsi ülekannet, seondudes motoorse närvilõpme retseptoritega ja inhibeerides presünaptilist atsetüülkoliini vabanemist. Toksiin katkestab kaltsiumiioonide poolt vahendatud atsetüülkoliini vabanemise mehhanismi, mistõttu väheneb motoorse närvi lõpp-plaadi potentsiaal ning tekib lihase paralüüs. Närviimpulsside ülekanne taastub järk-järgult. Loomkatsetes on taastumisprotsess aega võtnud 6…8 nädalat. Terapeutilised annused süsteemset toimet ei avalda.

Pärast süstet detruusorlihasesse neurogeense detruusori hüperaktiivsuse raviks, mõjutab toksiin atsetüülkoliini vabanemist, inhibeerides detruusori aktiivsuse eferentseid käiguteid. Lisaks võib toksiin inhibeerida eferentseid neurotransmittereid ja sensoorseid käiguteid.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Koldelise spastilisuse sümptomaatiline ravi täiskasvanutel

Käed Dysport‘i efektiivsust ja ohutust käelihaste koldelise spastilisuse sümptomaatilise ravi korral hinnati randomiseeritud, mitmekeskuselises, topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, milles osales 238 patsienti (159 Dysport‘i ravil ja 79 platseebot saanud) käelihaste spastilisusega, kellel oli vähemalt 6 kuud tagasi olnud insult või posttraumaatiline ajukahjustus. Esmane tõhususnäitaja oli sihtlihasgrupi algtaseme lihastoonus 4. nädalal, mõõdetud modifitseeritud Ashworth‘i skaala (MAS) järgi ja esimene teisene tõhususnäitaja oli arsti üldhinnang ravile (AÜH). Olulisemad tulemused 4. ja 12. nädalal on allolevas tabelis:

VR’i keskmine muutus ESLG algtaseme -0,3 -1,2** -1,4** lihastoonuses MAS’i alusel VR’i keskmine AÜH vastus 0,4 0,5 1,0* ravile n=75 n=76 n=76 VR’i keskmine muutus randme painutajalihase -0,3 -1,4** -1,6** -0,3 -0,7* -0,9* algtaseme lihastoonuses n=54 n=57 n=58 n=52 n=54 n=56 MAS’i alusel VR’i keskmine muutus sõrme painutajalihase -0,3 -0,9* -1,2** -0,1 -0,4* -0,6* algtaseme lihastoonuses n=70 n=66 n=73 n=67 n=62 n=70 MAS´i alusel VR’i keskmine muutus küünarnuki painutajalihase -0,3 -1,0* -1,2** -0,3 -0,7* -0,8* algtaseme lihastoonuses n=56 n=61 n=48 n=53 n=58 n=46 MAS’i alusel Keskmine muutus õla nelipealihase algtaseme lihastoonuses MAS (1) alusel *p<0.05; ** p<0.0001; VR (LS, Least Square) - vähimruutude meetod MAS (1) - harva esinemissageduse tõttu ravi- ja platseeborühmas ei tehtud statistilisi uuringuid ESLG – Esmane sihtlihasgrupp (PTMG, Primary Target Muscle Group) MAS – Modifitseeritud Ashworth´i Skaala AÜH – Arsti üldhinnang (PGA, Physician Global Assessment) Et uurida ravi efektiivust toimetulekulanguse korral, hinnati seda puude hindamisskaala alusel (PHS – Puude hindamisskaala, DAS, Disability Assessment Scale). PHS põhisihtgrupi populatsiooni ravivastused on esitatud allolevas tabelis:

Nii Dysport’i annused 500 kui ka 1000 ühikut vähendasid statistiliselt oluliselt spastilisuse nurka ja spastilisuse raskusastet võrreldes platseeborühmaga, hinnatuna Tardieu skaala järgi 4. nädalal kõikides lihasrühmades (sõrme-, randme- või küünarnuki painutajalihastes). Spastilisuse astme vähenemine oli platseeboga võrreldes märkimisväärne annuses 1000 ühikut 12. nädalal kõikides lihasgruppides.

Dysport annuses 1000 ühikut parandas statistiliselt märkimisväärselt liigutusaktiivsuse vahemikku kliiniliselt oluliste näitajate osas küünarnukilihastel (+18,3 kraadi), randmelihastel (+35,2 kraadi) ja sõrmelihastel (+11,8 kraadi) 4. nädalaks, samal ajal ei olnud paranemist platseeborühmas. Dysport 500 ühikuga oli sarnane kasutegur sõrmelihaste liigutusaktiivsuse paranemises. Lahase paigaldamise lihtsus paranes 4. ja 12. nädalal statistiliselt oluliselt rohkem Dysport’i annuses 1000 ja 500 ühikuga ravirühmades kui platseeborühmas.

Järgnevalt kirjeldatud avatud jätku-uuringus, määrati korduva ravi kliiniline vajadus pärast vähemalt 12 nädalat kestnud ravi. Õlalihastesse tehtavate süstete korral suurendati annuseid 1000 ühikust kuni 1500 ühikuni. Isikutele, kellel esines samaaegselt jalalihaste spastilisus, manustati lisaks käelihastesse süstitud 1000 ühikule 500 ühikut jalalihastesse, nii, et maksimaalne koguannus oli 1500 ühikut. Pärast korduvaid süsteid ülajäseme lihastesse, saavutati Dysport’i toime kuni 1 aastaks, hinnates MAS’i (Modifitseeritud Ashworth’i Skaala) järgi (mida tõendab avatud uuringu ravivastuse määr 75%-st 80%- ni, võrreldes 75%-ga platseeborühmas) ja arsti üldhinnangu alusel. Dysport’i toime säilis või paranes ka passiivse funktsiooni (puude hindamisskaala), spastilisuse (Tardieu) skaala järgi, aktiivse liikumisulatuse (AROM) ja lahaste paigaldamise lihtsuse alusel.

Jalad Dysport‘i efektiivsust ja ohutust jalalihaste koldelise spastilisuse sümptomaatilise ravi korral hinnati keskse tähtsusega randomiseeritud, mitmekeskuselises, topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, milles osales 385 insuldi või posttraumaatilise ajukahjustuse läbiteinud jalalihaste spastilisusega patsienti (255 patsienti said Dysport’i, 130 patsienti said platseebot). Esmane tõhususnäitaja oli hüppeliigese hinnang mõõdetuna modifitseeritud Ashworth‘i skaala (MAS) järgi. 1000 ühikut (N=127) või 1500 ühikut (N=128) sisaldava Dysport’i lahuse või platseebo (N=128) kogumaht 7,5 ml jagati sääremarjalihase, lestlihase ja veel ühe jalalihase vahel vastavalt kliinilisele vajadusele.

Hinnates MAS alusel hüppeliigest, kui põlv oli väljasirutatud (sealhulgas kõik planetaarsed painutajalihased), täheldati olulist paranemist 1500 ühiku kasutamisel. Hinnates MAS alusel pahkluud, kui põlv oli painutatud (sealhulgas kõik plantaarsed painutajalihased, välja arvatud sääremarjalihas), täheldati statistiliselt olulist paranemist 1000 ja 1500 ühiku kasutamisel.

Spastilisuse paranemist hüppeliigeses näidati ka kasutades Tardieu skaalat (TS), mille alusel ilmnes spastilisuse statistiliselt oluline paranemine nii 1000 kui 1500 ühiku manustamisel. Dysport’iga ravi seostati ka statistiliselt olulise paranemisega mõlema annuse manustamisel mõõdetuna PGA-skoori alusel.

Selle uuringu lõppemisel kaasati 345 patsienti edasi avatud jätku-uuringusse, mille käigus jätkuravi Dysport’iga annuses 1000 või 1500 ühikut, määrati vastavalt kliinilisele vajadusele. Isikutele, kellel esines samaaegselt käelihaste spastilisus, manustati lisaks jalalihastesse süstitud 1000 ühikule 500 ühikut käelihastesse, nii, et maksimaalne koguannus oli 1500 ühikut. Efektiivsuse parameetrite (MAS, PGA ja TS) paranemine, mida täheldati 4-nädalase topeltpimeda ravi järgselt jalalihasesse Dysport’iga, jätkus ravimi kodruval manustamisel. Kõndimiskiiruse paranemist ei täheldatud topeltpimedas uuringus ühekordse ravi järgselt, kuid täheldati pärast korduvat ravi.

Laste spastilisest tserebraalparalüüsist tingitud dünaamilise püstpöia ravi alates kahe aasta vanusest. Spastilisest tserebraalparalüüsist tingitud dünaamilise püstpöiaga lastel viidi läbi topeltpime, platseebokontrolliga mitmekeskuseline kliiniline uuring (Study Y-55-52120-141). Kokku kaasati uuringusse 235 botulismitoksiini mittesaanud või varem botulismitoksiini saanud patsienti, kellel oli Modifitseeritud Ashworth’i Skaala (MAS) järgi 2. või suurem aste. Neile manustati Dysport’i 10 ühikut/kg kehakaalu kohta/jalg, Dysport 15 ühikut/kg kehakaalu kohta/jalg või platseebot. 41% patsientidest raviti bilateraalselt (mõlemat jalga) Dysport’i koguannusega 20 ühikut/kg kehakaalu kohta või 30 ühikut/kg kehakaalu kohta. Esmane tulemusnäitaja oli keskmine muutus algtasemest pahkluu pöia painutajalihasel MAS’i järgi 4. nädalal. Teisene tulemusnäitaja oli keskmine tulemus arstide üldhinnangu alusel ja keskmine tulemus Eesmärgi Saavutamise Skaala (ESS) (Goal Attainment Scaling) järgi 4. nädalal. Patsiente jälgiti kuni 12 nädala jooksul pärast ravi lõppu ja maksimaalselt kuni 28 nädalat. Selle uuringu lõppemisel pakuti patsientidele võimalust osaleda avatud jätku-uuringus (Study Y-55-52120-147).

MAS muutus algtasemest 4. ja 12. nädalal, AÜH ja ESS 4. ja 12. nädalal (ravikavatsuslik populatsioon)

Parameeter kehakaalu kehakaalu VR keskmine muutus algtasemest pahkluu pöia painutajalihasel MAS’i järgi

4. nädalal -0,5 -0,9 ** -1,0 ***

12. nädalal -0,5 -0,8 * -1,0 ***

VR keskmine tulemus AÜH järgi vastus ravile [b]

4. nädalal 0,7 1,5 *** 1,5 ***

12. nädalal 0,4 0,8 * 1,0 **

VR keskmine ESS tulemus [a]

4. nädalal 46,2 51,5 *** 50,9 **

12. nädalal 45,9 52,5 *** 50,5 *

* p≤ 0,05; **p≤ 0,003; *** p≤ 0.0006 võrreldes platseeboga; VR=vähimruutude meetod [a] ESS tulemus eesmärkide saavutamises võrreldes algtasemega. Eesmärgid valiti 12-st kategooriast. 5 kõige sagedamini valitud eesmärki olid: paranenud käimismuster (70,2%), paranenud tasakaal (32,3%), vähenenud kukkumissagedus (31,1%), vähenenud komistussagedus (19,6%) ja vastupidavuse suurenemine (17,0%) AÜH – arstide üldhinnang ESS – eesmärgi saavutamise skaala Spastilisuse vähenemist pahkluu pöia painutajalihasel hinnati Tardieu skaala järgi. Spastilisuse aste (Y) paranes statistiliselt oluliselt võrreldes platseeborühmaga mõlemas Dysport’i ravirühmas: nii 10 ü/kg kehakaalu kohta/jalg kui ka 15 ü/kg kehakaalu kohta/jalg 4. ja 12. nädalal ja haaramisnurk (Xv3) oli märkimisväärne 10 ü/kg kehakaalu kohta/jalg Dysport’i rühmas 12. nädalal ning mõlemas rühmas, nii 4. kui ka 12. nädalal Dysport’i rühmas, kus manustati 15 ü/kg kehakaalu kohta/jalg. Mõlemates Dysport’i ravirühmades, nii 10 ü/kg kehakaalu kohta/jalg kui ka 15 ü/kg kehakaalu kohta/jalg, esines algtasemest märkimisväärset paranemist kõnnianalüüsi (Observational Gait Scale)

järgi 4. nädalal platseeboga võrreldes ja statistiliselt oluliselt kõrgemat osakaalu ravile reageerinud patsientide arvus algse jalakontakti osas kõnnianalüüsi järgi 4. ja 12. nädalal.

Lapsevanemad täitsid seisundispetsiifilise mooduli tserebraalparalüüsi kohta Laste Elukvaliteedi Küsimustikus (Paediatric Quality of Life Inventory). Statistiliselt märkimisväärne paranemine algtasemest väsimuses ilmnes 12. nädalal Dysport’i mõlemas ravirühmas (10 ü/kg kehakaalu kohta/jalg ja 15 ü/kg kehakaalu kohta/jalg) võrreldes platseeboga. Statistiliselt olulisi paranemisi teistes alaskaalades ei täheldatud.

Uuringu lõppedes lülitusid 216 patsienti avatud jätku-uuringusse (Y-55-52120-147), kus neil võimaldati saada kordusravi vastavalt kliinilisele vajadusele. Lubati süstida nii distaalseid (gastrocnemius, soleus ja tibialis posterior) kui ka proksimaalseid (tuhara- ja puusa lähendaja-) lihaseid, kaasaarvatud mitmekihilised süsted. Efektiivsus ilmnes korduvate ravisessioonide puhul kuni 1 aasta vältel, hinnatuna Modifitseeritud Ashworth’i skaala (MAS), arstide üldhinnangu (AÜH) ja eesmärgi saavutamise skaala (ESS) järgi.

Laste tserebraalparalüüsist tingitud käelihaste koldelise spastilisuse ravi alates kahe aasta vanusest Dysport’i ohutust ja efektiivsust laste käelihaste spastilisuse raviks hinnati randomiseeritud, mitmekeskuselises, topeltpimedas, kontrolliga uuringus, milles võrreldi annuste 8 ühikut/kg kehakaalu ja 16 ühikut/kg kehakaalu kohta manustamist valitud käelihastesse kontrollrühmaga, kes said väikest annust 2 ühikut/kg kehakaalu kohta. Kokku kaasati uuringusse 212 botulismitoksiini mittesaanud või varem botulismitoksiini saanud tserebraalparalüüsist tingitud käelihaste koldelise spastilisusega patsienti, kellel oli Modifitseeritud Ashworth’i Skaala (MAS) järgi peamises kaasatud lihasgrupis (PTMG) 2. või suurem aste .

Pärast esimest ravi, teostati veel 3 edasist ravikorda annuses kas 8 ühikut/kg kehakaalu ja 16 ühikut/kg kehakaalu kohta, samas sai uuringu läbiviija vajadusel annust suurendada või vähendada (ei tohtinud ületada annust 16 ühikut/kg kehakaalu kohta.

Dysport’i koguannus süstiti intramuskulaarselt haigesse käelihasesse, mis hõlmas ka peamist kaasatud lihasgruppi (PTMG) nagu küünarvarre või randme painutajalihas ning teisi käelihaseid vastavalt haiguse iseloomule.Ühte süstekohta ei tohtinud süstida rohkem kui 0,5 ml. Samas oli lubatud mitu süstekohta ühe lihase kohta.

Süstekoha täpseks määramiseks kasutati elektristimulatsiooni ja/või ultraheli. Esmane tulemusnäitaja oli keskmine muutus algtasemest MAS’i järgi 6. nädalal. Teisene tulemusnäitaja oli keskmine tulemus arstide üldhinnangu (PGA) alusel ja keskmine tulemus Eesmärgi Saavutamise Skaala (ESS) (Goal Attainment Scaling, GAS) järgi 6. nädalal.

MAS’i keskmine muutus algtasemest 6. ja 16. nädalal peamises kaasatud lihasgrupis (PTMG), PGA ja GAS tulemus 6. ja 16. nädalal - Ravitsükkel 1 (randomiseeritud populatsioon) PTMG MAS skoor

6. nädal

LS keskmine muutus (95% CI) -1,4 (-1,7; -1,2) -1,9 (-2,1; -1,6) -2,2 (-2,4; -2,0) Erinevus 2 Ü/kg kehakaalu kohta (95% CI) p-väärtus 0,0093 <0,0001

16. nädal

LS keskmine muutus (95% CI) -0,9 (-1,2; -0,7) -1,3 (-1,5; -1,0) -1,5 (-1,7; -1,2) Erinevus 2 Ü/kg kehakaalu kohta (95% CI) p-väärtus 0,0573 0,0008

MAS vastused, 6. nädal ≥ 1-astme paranemine Osalejate arv (%) 56 (78,9) 61 (87,1) 66 (93,0) Juhuslikkuse suhe vs 2 Ü/kg kehakaalu kohta (95% CI) p-väärtus 0,2801 0,0132 ≥ 2- astme paranemine, n (%) Osalejate arv (%) 32 (45,1) 47 (67,1) 55 (77,5) Juhuslikkuse suhe vs 2 Ü/kg kehakaalu kohta (95% CI) p-väärtus 0,0129 0,0001 ≥ 3- astme paranemine, n (%) Osalejate arv (%) 14 (19,7) 25 (35,7) 35 (49,3) Juhuslikkuse suhe vs Ü/kg kehakaalu kohta (95% CI) p-väärtus 0,0326 0,0003 PGA skoor

6. nädal

LS keskmine (95% CI) 1,6 (1,4, 1,9) 2,0 (1,7; 2,2) 2,0 (1,7; 2,2) Erinevus 2 Ü/kg kehakaalu kohta (95% CI) p-väärtus 0,0445 0,0447

16. nädal

LS keskmine (95% CI) 1,6 (1,3, 1,8) 1,5 (1,3; 1,8) 1,7 (1,5; 2,0) Erinevus 2 Ü/kg kehakaalu kohta (95% CI) p-väärtus 0,7797 0,3880 GAS üldine skoor [a]

6. nädal

LS keskmine (95% CI) 51,2 (48,8; 53,6) 51,4 (48,9; 53,8) 52,3 (49,8; 54,7) Erinevus 2 Ü/kg kehakaalu kohta (95% CI) p-väärtus 0,9255 0,5150

16. nädal

LS keskmine (95% CI) 53,3 (50,6; 56,1) 52,8 (50,1; 55,6) 54,6 (51,8; 57,4) Erinevus 2 Ü/kg kehakaalu kohta (95% CI) p-väärtus 0,7862 0,5039 LS=vähendatud valim PTMG: peamine kaasatud lihasgrupp (küünarvarre või randme painutajalihas) [a] Neli kõige sagedamini valitud esmast eesmärki olid haaramisvõime ja haarde vabastamine, terve käe kasutamine haige käe abistamisel igapäevastes tegevustes. Hinnatuna Tardieu skaala järgi täheldati peamiste kaasatud lihasgruppide, küünarvarre ja randme painutajalihase spastilisuse vähenemist. Annuse 8 ühikut/kg kehakaalu kohta ja 16 ühikut/kehakaalu kohta manustamisel paranes küünarvarre painutajalihase haaramisnurk (Xv3) 6. ja 16. nädalal märkimisväärselt võrreldes Dysport’i annusega 2 ühikut/kg kehakaalu kohta. Spastilisuse aste 6. ja 16. nädalal oli statistiliselt oluline annuse 16 ühikut/kehakaalu kohta.manustamise korral, kuid mitte annuse 8 ühikut/kg kehakaalu korral. Annuse 16 ühikut/kg kehakaalu kohta manustamisel paranes randme painutaja lihase haaramisnurk (Xv3) 6. nädalal, kuid mitte 16. nädalal. Annus 8 ühikut/kg kehakaalu kohta ei näidanud olulist toimet võrreldes annusega Dysport 2 ühikut/ kg kehakaalu kohta. Esmase ja teisese efektiivsusnäitajate tulemusi toetasid ka laste tserebraalparalüüsist tingitud elukvaliteedi hinnangu positiivsed tulemused. Enamus osalejatest said ka korduva ravikuuri 28. nädala jooksul pärast esimest ravitsüklit (62,3% annuse 8 ühikut/kg kehakaalu kohta ravirühmas ja 61,4%

annuse 16 ühikut/kg kehakaalu kohta ravirühmas), samas rohkem kui 24% osalejatest mõlemas

ravirühmas ei olnud saanud karduvat ravi 34. nädalaks.

Neurogeensest detruusori hüperaktiivsusest tingitud uriinipidamatus:

Neurogeensest detruusori hüperaktiivsusest tingitud uriinipidamatusega patsientidel viidi läbi kaks randomiseeritud topeltpimedat platseebokontrolliga mitmekeskuselist olulise tähtsusega uuringut. Kõik patsiendid kasutasid regulaarselt juba põie tühjendamiseks kateteriseerimist ning suukaudne ravi ei taganud piisavat ravivastust; patsiendid ei olnud varasemalt saanud botulismitoksiini ega ravi detruusorlihasesse.

Mõlemas uuringus randomiseeriti 485 seljaajukahjustusega (N=341) või hulgiskleroosiga (N=144) patsienti saama kas 600 ühikut Dysport’i (N=162), 800 ühikut Dysport’i (N=161) või platseebot (N=162). Ravimit manustati tsüstoskoobiga 30 võrdselt jagatud süstega detruusorlihasesse, vältides põiekolmnurka. Vähemalt 3 päeva enne ravi alustati profülaktiliselt antibiootikumi manustamisega, millega jätkati vähemalt 3 päeva pärast Dysport’i manustamist. Pärast esimest ravi võidi patsientidele manustada ka järgnevalt Dysport’i 600 ühiku või 800 ühikuse suuruseid annuseid, et täita jätkuravi kriteeriumeid. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli algväärtuse muutus iganädalastes uriinipidamatuse episoodides 6. nädalal. Teisesteks tulemusnäitajateks olid: patsientide hulk, kellel ei esinenud 6. nädalal uriinipidamatuse episoode (100% langus), põie tühjendamise mahu algväärtuse muutus 6. nädalal, urodünaamiliste parameetrite (täitumise tsüstomeetria) vahemik, patsiendi täidetud uriinipidamatusest tuleneva elukvaliteedi küsimustik (I-QOL; hõlmab piirava käitumise vältimist, psühhosotsiaalset mõju ja sotsiaalset häbitunnet) ja globaalne ravivastuse mulje.

Olulise tähtsusega koonduuringu tulemused on toodud allolevas tabelis.

Olulise tähtsusega koonduuringu esmased ja teisesed tulemusnäitajad (randomiseeritud populatsioon)

Iganädalased uriinipidamatuse episoodid Nädal 2 LS keskmine muutus (SE) -11,3 (1,4) -19,9 (1,4) -21,9 (1,4) Erinevus võrreldes platseeboga (95% CI) p-väärtus <0,0001 <0,0001 Nädal 6 LS keskmine muutus (SE) -12,7 (1,4) -22,7 (1,3) -23,6 (1,3) Erinevus võrreldes platseeboga (95% CI) p-väärtus <0,0001 <0,0001 Nädal 12 LS keskmine muutus (SE) -9,2 (1,5) -20,4 (1,5) -22,8 (1,5) Erinevus võrreldes platseeboga (95% CI) p-väärtus <0,0001 <0,0001 Uriinipidamatuse episoodid puudusid, Nädal 6[a] Osalejate suhtarv 2,9% 36,1% 28,8% Suhtarv vs platseebo (95% CI) 18,9 (6,9; 51,9) 15,5 (5,6; 42,9) p-väärtus <0,0001 <0,0001

Maksimaalne tsüstomeetriline maht (ml), Nädal 6 [b] LS keskmine muutus (SE) -4,0 (13,9) 164,6 (13,6) 175,8 (13,7) Erinevus võrreldes platseeboga (95% CI) p-väärtus <0,0001 <0,0001 Soovimatud detruusorlihase kokkutõmbed, Nädal 6 [b] Osalejate suhtarv 6,6% 44,0% 55,0% Suhtarv vs platseebo (95% CI) 11,9 (5,3; 26,6) 18,6 (8,3; 41,7) p-väärtus <0,0001 <0,0001 Maht esmase soovimatu detruusorlihase kokkutõmbe ajal (ml), Nädal 6 [b] LS keskmine muutus (SE) 12,3 (14,7) 166,4 (14,4) 191,2 (14,6) Erinevus võrreldes platseeboga (95% CI) p-väärtus <0,0001 <0,0001 Maksimaalne detruusori surve säilitamise ajal (cmH O), Nädal 6 [b] LS keskmine muutus (SE) -4,9 (2,3) -33,1 (2,2) -35,4 (2,2) Erinevus võrreldes platseeboga (95% CI) p-väärtus <0,0001 <0,0001 I-QOL koguväärtus [c], Nädal 6 LS keskmine muutus (SE) 7,1 (1,8) 22,1 (1,8) 22,2 (1,7) Erinevus võrreldes platseeboga (95% CI) p-väärtus <0,0001 <0,0001 I-QOL = uriinipidamatusega seotud elukvaliteet; LS = vähimruut; SE = standardviga [a] Patsientide osakaal, kellel saavutati 6. nädalal vähemalt 75%-line uriinipidamatuse episoodide vähenemine võrreldes algväärtusega, olid vastavalt 62,5% ja 57,6% Dysport’i 600 ühiku ja 800 ühiku rühmas võrreldes 15%-ga platseeborühmas. Vastavad osakaalud, mille puhul saavutati vähemalt 50%-line langus olid 73,6 ja 67,6% versus 34,3%. [b] Põhinedes urodünaamilisele populatsioonile (N=447), kuna uuringuspetsiifilist urodünaamikat ei teostatud kõikidel patsientidel: N=148 (platseebo), N=153 (Dysport 600 Ü), N=146 (Dysport 800 Ü) [c] I-QOL koguskoor varieerub vahemikus 0 (maksimaalne probleem) kuni 100 (probleem puudub). Teatatud minimaalne oluline erinevus I-QOL koguskooris neurogeense detruusori üliaktiivsusega patsientide populatsioonis on 11 punkti. Olulist paranemist võrreldes platseeboga täheldati samuti iga individuaalse alarühma skooris (piirava käitumise vältimine, psühhosotsiaalne mõju ja sotsiaalne häbitunne) Võrreldes platseeboga täheldati olulist paranemist algväärtuse muutuses kahes Dysport’i rühmas põietühjendamise mahus ja detruusori vastupidavuse urodünaamilises näitajas. Lisaks näitas uriinipidamatusega seotud elukvaliteedi mõõtmine I-QOL-i alusel, et patsientide üldine ravivastuse tajumine mõõdetuna 7-punktilise hindamisskaala alusel (alates “väga palju parem kuni “väga palju halvem”, oli oluliselt parem Dysport’i ravi järgselt võrreldes platseeboga. Kõikide efektiivsuse tulemusnäitajate osas kogesid patsiendid püsivat ravivastust jätkuravi korral Dysport’iga; 426, 217 ja 76 osalejat said vähemalt 1, 2 ja 3 ravisessiooni Dysport’iga. Keskmine vähenemine iganädalastes uriinipidamatuse episoodides oli 6. nädalal Dysport 600 ühikuga tsüklite korral -21,2 kuni -22,3 ja Dysport 800 ühikuga tsüklite korral -21,3 kuni -23,7.

Mediaanne aeg kordusraviks oli 39 kuni 47 nädalat pärast esimest ravi Dysport’iga, kuigi rohkem kui 40% osalejatest ei olnud 48.nädalaks uuesti ravitud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Uuringud ahvidel on näidanud, et väikeste annuste korral saabub toime 2…3 päeva jooksul, maksimaalse toime saavutamine võtab aega 5…6 päeva. Toime kestus varieerub 2 nädalast 8 kuuni. Näitajad on sarnased ka inimeste puhul, kuigi konkreetseid katseid pole inimestega tehtud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Intramuskulaarne manustamine (vöötlihased) Korduvtoksilisuse uuringus, mille käigus manustati rottidele 12 ühikut/looma kohta, süsteemset toksilisust ei esinenud. Reproduktsiooniuuringutes, mille käigus manustati tiinetele rottidele ja jänestele igapäevaselt A tüüpi botulinum’i toksiini vastavalt annustes 79 ühikut ja 42 ühikut/kg kohta, ei täheldatud ravimil toksilist toimet lootele. Tõsist toksilisust esines suuremate annuste manustamisel ning mõlema liigi puhul väljendus see implantatsiooni häiretena. A tüüpi botulinum’i toksiinil ei täheldatud teratogeenset toimet ei rottidele ega jänestele, samuti ei leitud toimet F1 generatsiooni rottidele sünnituseelses ja - järgses uuringus. Isas-ja emasloomade viljakus vähenes seoses vähenenud sugulise aktviisusega, mis omakorda tekkis lihasparalüüsi tõttu suurte annuste tagajärjel. Juveniilse toksilisuse uuringus rottidel, keda raviti 1 kord nädalas alates võõrutusest 21.-l sünnijärgsel päeval kuni 13. nädalani, mis vastab laste vanusele 2 aastast noorukieani (11 manustamist 10 nädala jooksul, kuni koguannuseni ligikaudu 33 ühikut/kg kehakaalu kohta), ei esinenud kõrvaltoimeid sünnijärgses kasvus (kaasaarvatud luustiku hindamine), reproduktsioonis, neuroloogilises ja neurokäitumuslikus arengus. Reproduktsiooni -, juveniilse ja korduvtoksilisuse uuringutes piirdus ravimi toime vaid toimemehhanismile iseloomuliku toimega lihastes, millesse ravimit oli süstitud.

Manustamine detruusorlihasesse Üksikannuse toksilisuse uuringutes rottidel ja ahvidel, ei täheldatud Clostridium botulinum’i A-tüüpi toksiiniga seotud leide põies ühegi testitud annuse puhul. NOAEL annuste puhul, mis on 67 ühikut/kg kohta rottidel ja 40 ühikut/kg kohta ahvidel, teatati mõlema liigi puhul kehakaalu langusest, vähenenud aktiivsusest ja respiratoorse distressi nähtudest. Need nähud viitavad süsteemsele toksilisusele, mida täheldati ka mittekliinilistes uuringutes, mis viidi läbi Clostridium botulinum’i A-tüüpi toksiini ohutuse hindamiseks vöötlihastes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Humaanalbumiini lahus Laktoosmonohüdraat

6.2 Sobimatus

Ei ole teada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat. Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb preparaat kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 ºC…8 C ). Dysport’i avamata viaale võib kasutada pärast ühekordset hoidmist temperatuuril kuni 25°C kuni 72 tunni jooksul, mille järel tuleb avamata viaali säilitada külmkapis (2°C - 8°C) kuni kõlblikkusaja lõpuni. Mitte lasta külmuda. Lahustatud ravimi säilitamistingimuste kohta vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist alumiiniumümbrisega viaal, mis on suletud kummikorgiga (bromobutüül). 3 ml viaal sisaldab sisaldab 500 ühikut Clostridium botulinum’i A-tüüpi toksiini süstelahuse pulbrit. Pakendis on 1 viaal või 2 viaali süstelahuse pulbrit.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Dysport lahuste käsitsemisel on soovitatav kanda kindaid. Kui Dysport’i süstelahuse pulber satub kontakti nahaga või limaskestaga, tuleb põhjalikult loputada veega.

Lahustamise juhend Enne kummikorgi läbistamist nõelaga, tuleb see puhastada alkoholiga. Kasutada 23G või 25G nõela.

Iga viaal on ühekordseks kasutamiseks.

Lahustamise juhised on iga 300 ühikut ja 500 ühikut sisaldava viaali puhul spetsiifilised. Allpool toodud juhised on kontsentratsioonide saamiseks, mida kasutatakse kõikide näidustuste puhul, välja arvatud neurogeense detruusori hüperaktiivsuse näidustuse korral, kuna selle näidustuse puhul kehtivad spetsiifilised juhised (vt allpool).

Saadav annus Lahusti* 500 Ü Lahusti* 300 Ü ühiku/ml kohta viaali kohta viaali kohta 500 Ü 1 ml 0,6 ml 200 Ü 2,5 ml 1,5 ml

100 Ü 5 ml 3 ml *säilitusainetevaba 0,9 % naatriumkloriidi süstelahus

Laste spastilise tserebraalparalüüsi korral arvutatakse annus kehakaalu alusel, mistõttu võib vajalik olla edasine lahjendamine lõpliku süstelahuse mahu saavutamiseks.

Lahjendamise juhised neurogeensest detruusori hüperaktiivsusest tingitud uriinipidamatuse korral: Lahustamise tulemusel on vaja saada 15 ml lahustatud Dysport’i, mis on võrdselt jaotatud kahte 10 ml

süstlasse, mis kumbki sisaldab 7,5 ml lahustatud Dysport pulbrit samas kontsentratsioonis. Lahus tuleb ära kasutada kohe pärast lahustamist ning järelejäänud lahus tuleb hävitada. Kasutada tohib vaid 300U ja 500U Dysport’i.

Lahjendamise juhised kasutades 500 Ü viaali 600 ühikut sisaldava annuse saamiseks: Lahustage süstelahuse pulber kahes 500 Ü viaalis 2,5 ml säilitusainetevaba 9 mg/ml naatriumkloriidi süstelahusega. Tõmmake ühte 10 ml süstlasse ühest viaalist 1,5 ml lahust ja teise 10 ml süstlasse teisest viaalist 1,5 ml lahust. Lahustamise lõpuleviimiseks lisage mõlemasse süstlasse 6 ml säilitusainetevaba 9 mg/ml naatriumkloriidi süstelahust ja segage õrnalt. Te saate kaks 10 ml süstalt, millest kumbki sisaldab 7,5 ml lahust, mis sisaldab 600 ühikut Dysport’i. 800 ühikut sisaldava annuse saamiseks: Lahustage süstelahuse pulber kahes 500 Ü viaalis 2,5 ml säilitusainetevaba 9 mg/ml naatriumkloriidi süstelahusega. Tõmmake ühte 10 ml süstlasse ühest

viaalist 2 ml lahust ja teise 10 ml süstlasse teisest viaalist 2 ml lahust. Lahustamise lõpuleviimiseks lisage mõlemasse süstlasse 5,5 ml säilitusainetevaba 9 mg/ml naatriumkloriidi süstelahust ja segage õrnalt. Te saate kaks 10 ml süstalt, millest kumbki sisaldab 7,5 ml lahust, mis sisaldab 800 ühikut Dysport’i.

Lahjendamise juhised kasutades 300 Ü viaali 600 ühikut sisaldava annuse saamiseks: Lahustage süstelahuse pulber kahes 300 Ü viaalis 1,5 ml säilitusainetevaba 9 mg/ml naatriumkloriidi süstelahusega. Tõmmake ühte 10 ml süstlasse ühest viaalist 1,5 ml lahust ja teise 10 ml süstlasse teisest viaalist 1,5 ml lahust. Lahustamise lõpuleviimiseks lisage mõlemasse süstlasse 6 ml säilitusainetevaba 9 mg/ml naatriumkloriidi süstelahust ja segage õrnalt. Te saate kaks 10 ml süstalt, millest kumbki sisaldab 7,5 ml lahust, mis sisaldab 600 ühikut Dysport’i. 800 ühikut sisaldava annuse saamiseks: Lahustage süstelahuse pulber kolmes 300 Ü viaalis 1,5 ml säilitusainetevaba 9 mg/ml naatriumkloriidi süstelahusega. Tõmmake ühte 10 ml süstlasse ühest viaalist 1,5 ml lahust ja teisest viaalist 0,5 ml lahust. Teise 10 ml süstlasse tõmmake teisest viaalist 0,5 ml lahust ja kolmandast viaalist 1,5 ml lahust. Lahustamise lõpuleviimiseks lisage mõlemasse süstlasse 5,5 ml säilitusainetevaba 9 mg/ml naatriumkloriidi süstelahust ja segage õrnalt. Te saate kaks 10 ml süstalt, millest kumbki sisaldab 7,5 ml lahust, mis sisaldab 800 ühikut Dysport’i.

Lahjendamise juhised kasutades 500 Ü ja 300 Ü viaali (on asjakohane vaid 800 ühiku sisaldava annuse saamiseks) 800 ühikut sisaldava annuse saamiseks: Lahustage süstelahuse 500 Ü viaalis 2,5 ml ja 300 Ü viaalis 1,5 ml säilitusainetevaba 9 mg/ml naatriumkloriidi süstelahusega. Ühte 10 ml süstlasse tõmmake 500 Ü viaalist 2 ml lahust. Teise 10 ml süstlasse tõmmake 500 Ü viaalist järelejäänud 0,5 ml lahust ja 1,5 ml lahust 300 Ü viaalist. Lahustamise lõpuleviimiseks lisage mõlemasse süstlasse 5,5 ml säilitusainetevaba 9 mg/ml naatriumkloriidi süstelahust ja segage õrnalt. Te saate kaks 10 ml süstalt, millest kumbki sisaldab 7,5 ml lahust, mis sisaldab 800 ühikut Dysport’i.

Ravimi välimus pärast lahustamist: Selge, värvitu, osakestevaba lahus.

Hävitamine Dysport’i järelejäänud lahus tuleb neutraliseerida hüpokloriti lahusega.

Kui Dysport’i läheb maha, tuleb see ära pühkida hüpokloriti lahusega niisutatud lapiga.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

287399

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17.12.1999 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 3.12.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2026