Daunoblastina - süstelahuse pulber ja lahusti (20mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Daunoblastina 20 mg süstelahuse pulber ja lahusti

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga süstelahuse pulbri viaal sisaldab 20 mg daunorubitsiinvesinikkloriidi.

INN. Daunorubicinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Värvitu klaasist viaal sisaldab poorset, punakas-oranži külmkuivatatud kooki või massi.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Täiskasvanud

Ägedad leukeemiad

Märkus. Daunorubitsiin on antratsükliin, kasvajavastane antibiootikum, mida kasutatakse standardkomponendina mitmesugustes leukeemia raviskeemides.

Daunorubitsiin on näidustatud remissiooni indutseerimiseks alljärgnevate leukeemiate korral:

–äge müeloidne (mittelümfotsütaarne) leukeemia (Acute Myelogenous Leukemia, AML)

–äge lümfoidne leukeemia (Acute Lymphocytic Leukemia, ALL)

Daunorubitsiini võib samuti kasutada kombineeritult teiste kasvajavastaste ravimitega konsolidatsioon- ja/või säilitusravi skeemide koosseisus pärast AML remissiooni induktsiooni.

Patsientidel, kelle ALL säilitusravi ajal tekib retsidiiv, on daunorubitsiini sisaldavate kombinatsioonravi skeemidega võimalik täieliku remissiooni saavutamine.

Kroonilised leukeemiad

Daunorubitsiini võib kasutada kroonilise müeloidse leukeemiaga (Chronic Myelogenous Leukemia, CML) patsientide blastse faasi raviks kombineeritud skeemides, kui monoteraapia ei ole enam tõhus.

Lapsed

Daunorubitsiin kombinatsioonravi skeemides on näidustatud ägeda lümfoidse leukeemia ja ägeda müeloidse leukeemia raviks lastel.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi daunorubitsiinvesinikkloriidiga tohivad läbi viia ainult kasvajate ravile spetsialiseerunud arstid tervishoiuasutuses või koostöös haiglaga.

Remissiooni indutseerimiseks võib kasutada daunorubitsiinvesinikkloriidi erinevaid annustamisskeeme. Muuhulgas sõltub annus haiguse vormist ja kliinilisest seisundist.

1. Järgmised mg/m2 väljendatud annustamise andmed tähendavad üht milligrammi toimeainet ruutmeetri kehapindala kohta.

Täiskasvanud

Individuaalne annus jääb vahemikku 0,5...3 mg/kg i/v, mis vastab ligikaudu 20...120 -le.mg/m

0,5...1 mg/kg i/v (ligikaudu 20…40 mg/m) annuseid võib korrata ühe- või mitmepäevase intervalliga. 2 mg/kg i/v (ligikaudu 80 mg/m) annuste vahel peab olema vähemalt 4-päevane intervall.

2,5...3 mg/kg i/v (ligikaudu 100...120 mg/m) ühekordseid annuseid, mida kasutatakse harva, võib korrata vähemalt 7…14-päevaste intervallidega.

Infusioonide arv sõltub haigusjuhust ja see määratakse patsiendi ravivastuse ning ravimi taluvuse alusel. Erilist tähelepanu peab pöörama vererakkude arvule ja luuüdi näitajatele, samuti kombineerimisele muude tsütostaatikumidega.

1. Täiskasvanute kumulatiivset annust 550 mg/m2 intravenoosselt (i/v) ei tohi ületada raske südamekahjustuse kujunemise riski tõttu.
2. Kui varem või samal ajal on kiiritatud mediastiinumi või manustatud muid kardiotoksilise toimega ühendeid, tohib kumulatiivne annus olla kõige rohkem 400 mg/m2 i/v.

Maksa ja neerukahjustus

Daunorubitsiini ei tohi manustada raske maksakahjustusega patsientidele [Child-Pugh klass C (lõplik skoor 10...15)], vt lõik 4.3.

Kerge ja keskmise maksakahjustusega [Child-Pugh klass A (lõplik skoor 5...6)] ja B (lõplik skoor 7...9), soovitatavad annuse vähendamised põhinevad järgmistel seerumi bilirubiini tasemetel:

Bilirubiin 1,2…3 mg/dl: 1/2 soovitatud algdoosist

Bilirubiin >3 mg/dl: 1/4 soovitatud algdoosist

Mõõduka neerukahjustusega patsientide, glomerulaarfiltratsioonitase 10…20 ml/min või seerumi kreatiniini tase ligikaudu 3,4…7,9 mg/dl, puhul tuleb daunorubitsiini doosi vähendada 50% võrra (vt lõik 4.3).

Üle 60-aastastel patsientidel on vajalik annuse vähendamine, sest kemoteraapiaga kaasnevad riskid (enneaegne surm) suurenevad koos annusega.

Annust peab vähendama nendel patsientidel, kes on enne saanud tsütostaatilisi ravimeid või kelle terviseseisund on kehv.

Allpool välja toodud annustamisskeemid vabas kombinatsioonis muude tsütostaatikumidega on vaid näited. Tegemist ei ole antud kombinatsioonide kliinilise toime ega ravi otstarbekuse hinnanguga ning need ei välista ka muid võimalikke ravimkombinatsioone.

Ühekordsed ja ööpäevased annused

Kui ei ole teisiti määratud, kehtivad järgmised annustamissoovitused.

Äge lümfoblastiline leukeemia

vähendamine kuni 21. päevani

Korrata kuni täieliku remissioonini, alustada uuesti 22. päeval.

Korrata kuni täieliku remissioonini, alustada uuesti 29. päeval.

Äge müeblastiline leukeemia

Eakad

1. Eakatel patsientidel (üle 60...65-aastat), kellele ei tohi või ei saa manustada daunorubitsiinvesinikkloriidi täisannuseid, võib remissiooni indutseerimiseks kasutada järgmisi vähendatud annuseid: 30 mg/m2 daunorubitsiinvesinikkloriidi i/v 1...3. päeval koos jätkuva 100 mg/m2 tsütarabiini i/v infusiooniga 1...7. päeval.

Lapsed

1. Daunorubitsiinvesinikkloriidi kasutatakse kombinatsioonravi osana. Soovitatav annus on 0,5...1,5 mg/kg päevas (25...45 mg/m2 päevas).

Daunorubitsiini annus lastele (üle 2-aastased) arvutatakse tavaliselt kehapindala alusel ning seda kohaldatakse iga patsiendi individuaalsete vajadustega, kliinilise ravivastuse ja patsiendi hematoloogiliste näitajate alusel. Ravikuure võib korrata 3…6 nädala järel.

Sobiv raviskeem määratakse kehtivate ravijuhendite põhjal.

Laste soovitatavat kumulatiivset annust ei tohi ületada raske südamekahjustuse kujunemise riski tõttu.

Alla 2-aastaste (või alla 0,5 m2 kehapindalaga) laste puhul on maksimaalne kumulatiivne annus 10 mg/kg.

Üle 2-aastaste laste puhul on maksimaalne kumulatiivne annus 300 mg/m.

Manustamisviis

Daunorubitsiinvesinikkloriidi võib manustada ainult põhjendatud näidustusel ja onkoloogias ja hematoloogias spetsialiseerunud arsti järelevalve all. Remissiooni saavutamiseks peab indutseerimise alustamisel patsiendi hospitaliseerima.

Tsükleid korratakse individuaalse ravivastuse ja ravimi talutavuse alusel, kuni saavutatakse haiguse täielik remissioon.

Hematoloogilisi näitajaid on vaja hoolikalt jälgida. Luuüdi supressiooni etapis ei tohi patsient kokku puutuda nakkusallikatega, nt haigete isikutega. Daunorubitsiinvesinikkloriidi tohib süstida ainult veenisiseselt.

Daunorubitsiinvesinikkloriidi paravenoossel süstimisel tekkiva raskekujulise koenekroosi ohu tõttu on soovitatav ravimit süstida vabalt voolava 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosilahuse infusioonisüsteemi. Infusiooni kiirus võib varieeruda 2...3 minutist kuni 30...45 minutini.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Vastunäidustused

–ülitundlikkus antratsükliinide suhtes

–püsiv müelosupressioon

–raskekujuline infektsioon

–raskekujuline maksakahjustus [Child-Pugh klass C (lõplik skoor 10...15)] või neerukahjustus [GFR <10mL/min või seerumi kreatiniinitase >7,9 mg/dl]

–südamelihase puudulikkus

–hiljutine müokardiinfarkt

–rasked arütmiad

1. Daunorubitsiinvesinikkloriidi ei tohi kasutada, kui on juba manustatud suurim kumulatiivne annus daunorubitsiinvesinikkloriidi (500…600 mg/m2 täiskasvanutel, 300 mg/m2 lastel alates 2. eluaastast, 10 mg/kg kehakaalu kohta lastel kuni 2. eluaastani) või muud kardiotoksilist antratsükliini, sest eluohtliku südamekahjustuse oht suureneb märgatavalt.

Naised ei tohi ravi ajal last imetada.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erihoiatused

Daunorubitsiinvesinikkloriidi käsitsemisel tuleb vältida igasugust kokkupuudet naha ja limaskestadega. Arstid ja õed peavad rangelt järgima ohutusnõudeid daunorubitsiinvesinikkloriidi võimaliku

mutageense ning kartsinogeense toime tõttu. Eriline ettevaatus on soovitatav patsientide väljaheidete ja oksega kokkupuutumisel, sest need võivad sisaldada daunorubitsiini või selle aktiivset metaboliiti. Rasedad töötajad ei tohi kokku puutuda tsütostaatikumidega.

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Suhtelised vastunäidustused on kõrge astme pantsütopeenia või isoleeritud leuko-/trombotsütopeenia.

Teised suhtelised vastunäidustused on rasked kardiaalsed arütmiad, eriti ventrikulaarsed tahhükardiad või arütmiad koos kliiniliselt tähtsate hemodünaamiliste toimetega, kliiniliselt väljendunud südamepuudulikkus (isegi anamneesis), müokardiinfarkt, rasked neeru- ja maksahäired, rasedus ning patsiendi raske üldseisund. Raviarst kaalub riske ja kasusid ning otsustab ravi üle igal üksikul juhul.

Kontrollimata infektsioonid, eriti viirushaigused (vöötohatis), võivad eluohtlikult ägeneda pärast daunorubitsiinvesinikkloriidi manustamist selle immunosupressiivse toime tõttu.

Eriti ettevaatlik tuleb olla patsientidel, kellele on tehtud, tehakse või plaanitakse kiiritusravi. Neil patsientidel esineb suurenenud paiksete reaktsioonide risk kiirituspiirkonnas (taastumisfenomen) ravi ajal daunorubitsiinvesinikkloriidiga. Eelnev mediastiinumi kiiritamine suurendab daunorubitsiinvesinikkloriidi kardiotoksilisust.

Patsiendid peavad enne ravi alustamist daunorubitsiinvesinikkloriidiga taastuma eelneva tsütotoksilise ravi ägedast toksilisusest (nagu stomatiit, neutropeenia, trombotsütopeenia ja generaliseerunud infektsioonid).

Hematopoeetiline süsteem

Pärast terapeutilise annuse manustamist tekib immunosupressioon kõigil patsientidel. Pöörduv luuüdi supressioon tekib annusest sõltuvalt ja sisaldab peamiselt leukopeeniat, granulotsütopeeniat (neutropeeniat) ja trombotsütopeeniat. Aneemia esineb harvem. Madalaim tase saavutatakse 8…10 päeva pärast ravi alustamist. Taastumine tekib tavaliselt 2…3 nädalat pärast viimast süsti.

Müelotoksiliste tüsistuste vältimiseks on vajalik hoolikas verepildi jälgimine enne ravi ja ravi ajal. Erilist tähelepanu tuleb pöörata leukotsüütidele, granulotsüütidele, trombotsüütidele ja erütrotsüütidele. Palavik, infektsioonid, sepsis, septiline šokk, verejooksud ja koehüpoksia võivad esineda müelosupressiooni tulemusena ning viia isegi surmani. Tuleb tagada, et rasket infektsiooni ja/või verejooksu saab ravida kiiresti ja tõhusalt. Müelosupressioon võib vajada intensiivset toetavat ravi.

Sekundaarne leukeemia: Sekundaarset leukeemiat, preleukeemilise faasiga või ilma selleta, on esinenud patsientidel, keda on ravitud antratsükliinide, sealhulgas ka daunorubitsiinvesinikkloriidiga. Sekundaarne leukeemia on sagedasem, kui selliseid ravimeid manustatakse kombinatsioonis DNA-d kahjustavate kasvajavastaste ainetega, kiiritusraviga, kui patsiente on eelnevalt tugevalt ravitud tsütotoksiliste ravimitega või kui antratsükliinide annust on suurendatud. Sellistel juhtudel võib leukeemia korral esineda 1…3-aastane latentsiperiood.

Kardiotoksilisus

Müokardi kahjustus on üks peamisi riske ravi korral daunorubitsiinvesinikkloriidiga.

Toksiline müokardi kahjustus daunorubitsiinvesinikkloriidiga võib esineda kahe vormina. Annusest sõltumatu „äge tüüp“ ilmneb supraventrikulaarsete arütmiatena (siinustahhükardia, enneaegsed ventrikulaarsed kontraktsioonid, AV-blokaad) ja/või mittespetsiifiliste EKG kõrvalekalletena (ST-T segmendi muutused, madala voltaažiga QRS-i kompleksid, T-sakid). On kirjeldatud ka stenokardiat, müokardiinfarkti, endomüokardiaalset fibroosi, perikardiiti/müokardiiti. „Edasilükatud tüübi“ korral võib tekkida kongestiivne kardiomüopaatia, eriti pärast suuri kumulatiivseid daunorubitsiinvesinikkloriidi annuseid. Mõnikord esineb see ravi ajal, kuid sageli ka kuid kuni aastaid pärast ravi lõppu ja see ilmneb kliiniliselt üldise südamepuudulikkusena, mis mõnikord viib surmani ägeda südamepuudulikkuse tõttu. Nende kõrvaltoimete raskusaste ja sagedus sõltuvad kumulatiivsest daunorubitsiinvesinikkloriidi annusest.

Seetõttu on vajalik südametalitluse jälgimine enne ravi, ravi ajal ja pärast ravi, et kindlaks teha kardiaalsete tüsistuste risk nii vara kui võimalik. Rutiinse jälgimise jaoks on kõige sobivamad vahendid EKG ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni määramine (UCG, MUGA uuring).

1. Läviannus täiskasvanutele on umbes 550 mg/m, üle 2-aastastele lastele umbes 300 mg/m2 ja alla 2-aastastele lastele umbes 10 mg/kg kehakaalu kohta.
2. Kardiotoksilisuse riskiteguriteks on aktiivne või varjatud kardiovaskulaarne haigus, varasem või kaasuv mediastiinumi/perikardi piirkonna kiiritusravi, varasem ravi teiste antratsükliinide või antratseendioonidega ja samaaegne ravi südamelihase kontraktiilsust pärssivate või kardiotoksiliste ravimitega (näiteks trastusumab). Antratsükliine, sealhulgas daunorubitsiinvesinikkloriidi, ei tohi manustada koos teiste kardiotoksiliste ravimitega, kui samal ajal ei jälgita hoolikalt patsiendi südametalitlust. Patsientidel, kes saavad antratsükliine pärast ravi lõpetamist teiste kardiotoksiliste ravimitega, eelkõige selliste ravimitega, millel on pikk poolväärtusaeg (nagu näiteks trastusumab), võib olla ka suurem risk kardiotoksilisuse tekkeks. Sellistel juhtudel võib kumulatiivset annust 400 mg/m2 täiskasvanutel ületada vaid äärmise ettevaatusega.

Südamehaiguse või väljendunud arteriaalse hüpertensiooni ja torakaalse kiirituse anamneesiga eakatel patsientidel esineb suurem risk, suurem risk esineb ka lastel. Neil tingimustel ei tohi täiskasvanutel ületada kumulatiivset annust 400 mg/m. Müokardi kahjustuse suurenenud riski tõttu lastel ja noorukitel on neil juhtudel soovitatav pikaajaline kardioloogiline jälgimine.

Mitmed laste pikaajalised uuringud viitavad sellele, et pärast ravi antratsükliiniga võivad esineda paljude aastate pikkuse peiteaja ja progresseeruva kuluga kongestiivsed kardiomüopaatiad.

1. Võrreldes täiskasvanutega viivad juba väiksemad kumulatiivsed annused tõenäoliselt kliiniliselt olulise südametalitluse häireni. Steinherzi jt (JAMA, 25. sept, 1991, kd 266, nr 12) artikkel kirjeldab doksorubitsiini ja daunorubitsiinvesinikkloriidi pikaajalisi kardiotoksilisi kõrvaltoimeid 201-l ravitud lapsel. Patsiendid said doksorubitsiini ja/või daunorubitsiinvesinikkloriidi kumulatiivse koguannuse 200…1275 mg/m2 (keskmiselt 450 mg/m), osaliselt ka mediastiinumi kiiritust. Ravi toimus 4…20 aasta eest (keskmiselt 7 aastat tagasi). Eeldati, et doksorubitsiini kardiotoksilisus on võrreldav daunorubitsiinvesinikkloriidi omaga. Täheldati südame pumbafunktsiooni häireid, kui lühenenud fraktsioon ehhokardiogrammil oli < 29% või kui väljutusfraktsioon radionukleiidide ventrikulogrammis oli < 50% või kui vähenemist täheldati füüsilisel koormusel. Südametalitluse häirete esinemissagedus oli 11%, kui kumulatiivne antratsükliini annus oli alla 400 mg/m, 28% annuse puhul 400…599 mg/m2 ja 47% annuse puhul 600…799 mg/m. 100%-line südametalitluse häirete esinemissagedus ilmnes seitsmel patsiendil, kes olid saanud rohkem kui 800 mg/m. Lisakiiritus suurendas südame talitlushäirete esinemissagedust igal annuse tasemel. 9 patsiendil 201-st uuritud patsiendist esinesid lisaks kardiaalsed sümptomid südamepuudulikkuse, juhtehäirete ja arütmiate näol. 4 patsiendil 9-st tekkisid sümptomid esimest korda 12…18 aastat pärast kemoteraapia lõppu.

Maksa- ja neerutalitlus

Daunorubitsiinvesinikkloriid metaboliseeritakse peamiselt maksas ja eritatakse sapiga. Tüsistuste vältimiseks soovitatakse enne ravi daunorubitsiinvesinikkloriidiga jälgida maksafunktsiooni. Maksafunktsiooni kahjustused vajavad annuse vähendamist, mis põhineb seerumi bilirubiinisisaldusel (vt lõik 4.2). Raske maksakahjustusega patsientidele ei tohi daunorubitsiini manustada (vt lõik 4.3).

Neerutalitluse häire võib samuti indutseerida toksilisuse suurenemist. Seetõttu tuleb enne ravi alustamist kontrollida neerutalitlust (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Hüperurikeemia ja kusihappe nefropaatia võivad esineda massiivse leukeemiliste rakkude hävimise tulemusenal. Ulatus sõltub kasvaja kogumassist. Profülaktiline allopurinooli manustamine on vajalik ägeda leukeemia ravi korral (esimene tsükkel), et vältida neerutorukeste kahjustust koos neerupuudulikkusega ülaltoodud põhjustel. Tekkida võib nefrootiline sündroom.

Pärast esmast ravi tuleb hinnata kusihappe, kaaliumi, kaltsiumfosfaadi ja kreatiniini taset veres. Hüdratsioon, uriini aluseliseks muutmine ja profülaktika allopurinooliga hüperurikeemia vältimiseks võivad vähendada tuumori lüüsi sündroomi tüsistuste tõenäosust.

Immunosupressiivsed toimed / suurenenud tundlikkus infektsioonide suhtes

Elus- või nõrgestatud vaktsiinide manustamine kemoterapeutikumide, sealhulgas daunorubitsiinvesinikkloriidi poolt nõrgestatud immuunsüsteemiga patsientidele võib põhjustada tõsiseid või surmavaid infektsioone. Daunorubitsiinravi saavaid patsiente ei tohi vaktsineerida elusvaktsiiniga. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiinide manustamine on lubatud, kuid selliste vaktsiinide toime võib olla nõrgenenud.

Seedetrakti häired

Daunorubitsiinvesinikkloriid võib põhjustada iiveldust ja oksendamist. Raske iiveldus ja oksendamine võib viia dehüdratsioonini. Iiveldust ja oksendamist saab leevendada sobivate antiemeetikumide kasutamisega.

Daunorubitsiinravi saavatel patsientidel võib esineda mukosiit (peamiselt stomatiit, harvem ösofagiit). Mukosiit/stomatiit ilmneb tavaliselt varakult pärast ravimi manustamist ja raskel juhul võib progresseeruda paari päeva jooksul limaskesta haavanditeni. Enamus patsientidest taastub sellest kolmandaks ravinädalaks.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Pärast paravasaalset manustamist tekib kohalik ärritus ja sõltuvalt kogusest raske tselluliit, valusad haavandid ja koenekroos. Teatud tingimustel võib olla vajalik kirurgiline sekkumine. Võimalik on pöördumatu koekahjustus. Samuti võib esineda lokaalne flebiit, tromboflebiit ja/või venoosne skleroos/fleboskleroos, eriti kui daunorubitsiinvesinikkloriidi süstitakse väikestesse veresoontesse või mitu korda samasse veeni. Flebiidi/tromboflebiidi riski saab vähendada lõigus 4.2 soovitatud protseduuride järgimisel.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Daunorubitsiinvesinikkloriidi täisannuste manustamisel esineb peaaegu alati habemekasvu ja peanahka, aksillaarseid ning kubeme karvu hõlmav täielik alopeetsia. See kõrvaltoime võib põhjustada patsientidele ebamugavust, kuid on tavaliselt pöörduv, juuksed ja karvad kasvavad uuesti tavaliselt kaks kuni kolm kuud pärast ravi lõppu.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Daunorubitsiinvesinikkloriid vähendab viljakust. Esineda võib amenorröa ja azoospermia. Raskusaste sõltub annusest. Võimalikud on pöördumatud viljakushäired (vt lõik 4.6).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna daunorubitsiinvesinikkloriidi kasutatakse enamikul juhtudest osana kombineeritud ravist koos teiste tsütostaatikumidega, võib kogutoksilisus suureneda, eriti müelosupressiooni ja gastrointestinaalse toksilisuse osas. Daunorubitsiinvesinikkloriidi ja muude kardiotoksiliste ravimite või mediastiinumi kiiritusravi samaaegne kasutamine suurendab daunorubitsiinvesinikkloriidi kardiotoksilisust. Seetõttu on vajalik eriti hoolikas südametalitluse jälgimine kogu ravi jooksul, mis kehtib ka teiste kardioaktiivsete ravimite (nt kaltsiumi antagonistid) manustamise puhul. Kui patsiente raviti varem ravimitega, mis mõjutavad luuüdi talitlust (nt tsütostaatikumid, sulfoonamiidid, klooramfenikool, difenüülhüdantoiin, amidopüriini derivaadid, retroviirusevastased ravimid), tuleb meeles pidada väljendunud hematopoeesi häire võimalust. Daunorubitsiinvesinikkloriidi annust tuleb vajaduse korral muuta. Kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega (nt tsütarabiin, tsüklofosfamiid) võivad tugevneda daunorubitsiinvesinikkloriidravi toksilised toimed.

Daunorubitsiinvesinikkloriid metaboliseeritakse peamiselt maksas, iga kaasuv maksa mõjutav ravim võib samuti mõjutada daunorubitsiinvesinikkloriidi metabolismi või farmakokineetikat ja selle tulemusena ka tema tõhusust/toksilisust. Daunorubitsiinvesinikkloriidi kombinatsioon potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimitega (nt metotreksaat) võib daunorubitsiinvesinikkloriidi maksametabolismi

ja/või biliaarse eritumise häirete korral põhjustada ravimi toksilisuse suurenemist. Selle tagajärjeks võib olla kõrvaltoimete tugevnemine. Teiste tsütostaatikumide samaaegsel manustamisel suureneb gastrointestinaalsete kõrvaltoimete esinemissagedus. Ravimid, mis viivad kusihappe eritumisaja pikenemisele (st sulfoonamiidid, teatud diureetikumid), võivad põhjustada hüperurikeemia tugevnemist samaaegsel kasutamisel koos daunorubitsiinvesinikkloriidiga.

Üldiselt tuleb arvestada, et samal ajal kasutatavate suukaudsete ravimite võtmist ja imendumist võib suurel määral mõjutada oraalne ja gastrointestinaalne mukosiit, mis esineb sageli seoses intensiivse daunorubitsiinvesinikkloriidi sisaldava kemoteraapiaga.

Seoses samaaegse trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimite (nt atsetüülsalitsüülhape) tarvitamisega tuleb oodata lisaks tendentsi verejooksude tekkeks trombotsütopeeniaga patsientidel.

Ravi ajal daunorubitsiinvesinikkloriidiga ei tohi läbi viia vaktsineerimisi eluspatogeenidega.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Nagu teised vähivastased ravimid, on ka daunorubitsiin näidanud embrüotoksilist, teratogeenset, mutageenset ja kartsinogeenset potentsiaali loomadel. Andmed daunorubitsiini kasutamise kohta rasedatel naistel puuduvad või on piiratud, kuigi mõned naised, kes on saanud daunorubitsiini raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal, on sünnitanud ilmselt normaalsed lapsed.

Eksperimentaalsete andmete kohaselt tuleb ravimit pidada loote väärarendite võimalikuks põhjuseks, kui seda manustatakse rasedatele naistele. Daunorubitsiini ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi daunorubitsiiniga ja õigustab võimalikku riski lootele.

Fertiilses eas naisi, keda peab ravima daunorubitsiiniga, tuleb teavitada võimalikust ohust lootele ning vajadusest hoiduda rasestumisest ravi ajal. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub selle ravimi saamise ajal, tuleb naist teavitada võimalikust ohust lootele. Samuti tuleb kasutada geneetilise nõustamise võimalust. Igal juhul soovitatakse raseduse ajal daunorubitsiinravi saanud emade loodetele ja lastele teha kardioloogiline läbivaatus ning vereanalüüs.

Imetamine

Puuduvad andmed daunorubitsiinvesinikkloriidi rinnapiima eritumise kohta. Teised antratsükliinid erituvad rinnapiima. Seetõttu ei tohi ravi ajal last imetada.

Fertiilsus

Kliinilised andmed puuduvad. Mittekliinilisi viljakusuuringuid ei ole läbi viidud, kuid koertel on ühes uuringus täheldatud munanditega seotud kõrvaltoimeid (vt lõik 5.3).

Rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel

Daunorubitsiin võib põhjustada inimese spermatosoidide kromosomaalseid kahjustusi. Mehi tuleb nõustada sperma konserveerimise suhtes enne ravi alustamist daunorubitsiiniga pöördumatu viljatuse võimaluse tõttu. Mehed, keda ravitakse daunorubitsiiniga, peavad kasutama tõhusaid kontratseptiivseid meetodeid ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi.

Viljakas eas naised peavad ravi ajal daunorubitsiinvesinikkloriidiga kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit. Pärast daunorubitsiinvesinikkloriidravi rasestuda soovivatele naistele soovitatakse geneetilist nõustamist.

Toime reaktsioonikiirusele

Daunorubitsiinvesinikkloriid põhjustab iiveldust ja oksendamist, mis mõnikord võivad häirida autojuhtimise või masinate kasutamise võimet.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete hindamisel on kasutatud järgmisi esinemissagedusi:

Väga sage: ≥1/10

Sage: ≥1/100 kuni <1/10

Aeg-ajalt: ≥1/1000 kuni <1/100

Harv: ≥1/10 000 kuni <1/1000

Väga harv: <1/10 000

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamine ja intoksikatsioon

Väga suured daunorubitsiinvesinikkloriidi annused võivad 24 tunni jooksul põhjustada ägeda müokardi degeneratsiooni ja 10…14 päeva jooksul raske müelosupressiooni.

Antratsükliinide puhul on teatatud südamekahjustuse esinemisest kuni mitu kuud pärast üleannustamist.

Mürgistuse ravi

Spetsiifilist antidooti daunorubitsiinvesinikkloriidile ei ole teada. Müokardi nõrkuse korral tuleb nõu pidada kardioloogiga ja ravi daunorubitsiinvesinikkloriidiga katkestada. Väljendunud müelosupressiooni olemasolul tuleb alustada sobivat toetavat ravi sõltuvalt sellest, milline müelopoeetiline süsteem on enim mõjutatud, st patsient tuleb üle viia aseptilisse ruumi või talle üle kanda puuduolevaid vere vormelemente.

Ekstravasatsioon

Paravenoosne süst viib lokaalsete nekrooside ja tromboflebiidi tekkimisele. Kui põletustunne tekib infusiooninõela piirkonnas, viitab see paravenoossele manustamisele.

Ekstravasatsiooni ravi

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

1. Ekstravasatsiooni tekkimisel tuleb infusioon või süstimine kohe lõpetada. Nõel tuleb esialgu oma kohale jätta ja eemaldada pärast lühiajalist aspireerimist. Paikselt soovitatakse manustada 99% dimetüülsulfoksiidi (DMSO 99%) piirkonnale, mis on kaks korda suurem haaratud piirkonnast (4 tilka 10 cm2 nahapinnale). Seda tuleb korrata kolm korda päevas vähemalt 14 päeva jooksul. Vajaduse korral võib kaaluda ka haavakorrastust. Vastupidise mehhanismi tõttu peab piirkonna jahutamine valu vähendamiseks toimuma järjestikku DMSO manustamisega (vasokonstriktsioon versus vasodilatsioon). Muud kirjanduses toodud meetmed on vaidlustatavad ega ole ühemõttelise väärtusega.

Farmakoterapeutiline rühm: Antratsükliinid ja sarnased ained. ATC kood: L01DB02

Toimemehhanism

Daunorubitsiinvesinikkloriid on Streptomyces peuceticus’elt ja Streptomyces coeruleorubidus’elt eraldatud kasvajavastaste omadustega antibiootikum. See on otsese toimega ning selle inaktivatsioon toimub glükosiidi seondumise takistamise teel.

Ravimi toimemehhanismiks on DNA ja RNA sünteesi pärssimine. Daunorubitsiinvesinikkloriid tungib DNA-sse, pärsib topoisomeraas II aktiivsust ja soodustab vabade radikaalide teket. Reaktiivsete radikaalide teke on ilmselt seotud daunorubitsiinvesinikkloriidi tsütotoksilise toimega. Antud nähtust seostatakse ka ravimi kardiotoksiliste omadustega. Daunorubitsiinvesinikkloriidi suhtes on kõige tundlikumad rakutsükli S-faasis olevad rakud. Puhkefaasis -faasis)O(G olevad rakud on vähem tundlikud. Daunorubitsiini suhtes resistentsed rakud ekspresseerivad vähem membraaniga seotud transpordivalku (P-glükoproteiin), mis vahendab rakusisese daunorubitsiinvesinikkloriidi kiiret transporti rakust välja.

Lapsed

Lastel ei ole kontrollitud uuringuid läbi viidud.

Kirjanduses mainitakse daunorubitsiini kasutamist ALL-i ja AML-i raviskeemides, sh laste omades. Samas on lastel esineva ALL-i ja AML-i ravis daunorubitsiini kasutamine kliinilises praktikas kõikuv, sest endiselt otsitakse tasakaalu toime saavutamise ja säilitamise ning toksilisuse vähendamise vahel, mis sõltub peamiselt riskirühmadest ja konkreetsetest alamrühmadest. Avaldatud uuringute põhjal ei ole laste ja täiskasvanud patsientide ohutusprofiilid erinevad.

Farmakokineetilised omadused

Jaotumine

Intravenoosse manustamise järel jaotub daunorubitsiinvesinikkloriid organismis kiiresti. Suurim kontsentratsioon on neerudes, maksas, põrnas, kopsudes, südames ja peensooles. Daunorubitsiinvesinikkloriid ei tungi praktiliselt läbi hematoentsefaalbarjääri.

Biotransformatsioon

Daunorubitsiinvesinikkloriid metaboliseeritakse kõrvalahela (C-13 juures asetseva) okso- funktsioonrühma redutseerimise teel, mille tagajärjel tekib võrdselt tsütotoksiline daunorubitsinool. Edasiste reaktsioonide teel tekivad inaktiivsed metaboliidid.

Eritumine

Intravenoosselt manustatud daunorubitsiinvesinikkloriidi farmakokineetika on bifaasiline. Poolestusajad on 45 minutit ja 55 tundi. Ravim eritub peamiselt sapi kaudu (ligikaudu 40%) ja väiksemal määral neerude kaudu (ligikaudu 13…25%). Neeru- ja maksafunktsiooni kahjustusel on ravimi eritumine aeglasem, mis suurendab kumulatiivse toksilisuse ohtu.

Prekliinilised ohutusandmed

Krooniline toksilisus

Daunorubitsiinvesinikkloriid kahjustab pikaajaliste uuringute põhjal peamiselt vereloomesüsteemi, seedetrakti, maksa, neerusid, südant ja munandeid. Kroonilise toksilisuse väljendumine sarnaneb teiste pahaloomuliste kasvajate kemoteraapias kasutatavatele ühenditega. Samas erineb daunorubitsiinvesinikkloriid teistest tsütotoksilistest ühenditest oma erilise pöördumatu kardiotoksilise toime (varajane avaldumine ja kardiomüopaatia) tõttu.

Mutageensus ja kartsinogeensus

Daunorubitsiinvesinikkloriid on kartsinogeenne in vitro ja in vivo.

Rottidel daunorubitsiinvesinikkloriidiga läbi viidud uuringutes täheldati rinnakasvajate suuremat esinemissagedust.

Reproduktsioonitoksilisus

Daunorubitsiinvesinikkloriid on rottidel ja küülikutel embrüotoksiline ning rottidel teratogeenne.

Viljakus

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

1. Daunorubitsiinvesinikkloriidi mõju viljakusele ei ole uuritud. Kui isastele koertele manustati daunorubitsiinvesinikkloriidi 0,25 mg/kg päevas (ligikaudu 8-kordne soovitatav inimese annus mg/m2 süsteemis), põhjustas see munandite atroofiat ja seemnetorukestes spermatotsüütide täielikku aplaasiat.

Süstelahuse pulber

Mannitool

Lahusti

Naatriumkloriid

Süstevesi

Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

Sobimatus

Daunorubitsiinvesinikkloriidi ei tohi keemilise sobimatuse tõttu kombineerida hepariiniga. Samal põhjusel peab vältima ühe infusioonina muude tsütostaatikumide ja ravimite manustamist. Sobimatust on samuti ilmnenud daunorubitsiinvesinikkloriidi lahuse segamisel deksametasooni, aztreonaami, allopurinooli, fludarabiini ja piperatsilliin/tasobaktaamiga. Daunorubitsiinvesinikkloriid ei tohi kokku puutuda alumiiniumiga.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 72 tunni jooksul temperatuuril 2°C kuni 8°C ja temperatuuril kuni 25°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmistatud lahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahustamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu klaasviaal (tüüp I), mis on varustatud klorobutüülkummist stopperi ja alumiiniumkorgiga. 1 viaal pakendis.

Lahusti: 10 ml värvitus murdekohaga klaasviaalis (tüüp I), pakendis 1 viaal.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahuse valmistamine

Daunorubitsiinvesinikkloriidi pulber süstelahuse valmistamiseks lahustatakse 4 ml-s steriilses süstevedelikus. Pärast lahustamist on lahus punane, selge ja puhas osakestest. Vähendamaks aerosooli teket lahustumise ajal, on viaali sisu negatiivse rõhu all. Iseäranis hoolas peab olema nõela paigaldamisel, et vältida lahustamisel vabaneva aerosooli sissehingamist. Kuni ravimi täieliku lahustumiseni tuleb viaali õrnalt loksutada. Saadud lahus sisaldab daunorubitsiini 5 mg/ml.

Intravenoosne manustamine

Ekstravasatsiooni riski vähendamiseks ja veresoone läbivoolutuseks pärast ravimi manustamist tuleb vajalik kogus lahustatud ravimit võtta süstlasse, mis sisaldab 10...15 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahust ja aeglaselt süstida vabalt voolava intravenoosse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosi lahuse infusioonisüsteemi.

Kaitsemeetmed

Seoses toimeaine toksilisusega tuleb kasutusele võtta alljärgnevad meetmed:

MÜÜGILOA HOIDJA

• Personal peab saama väljaõppe ravimi lahustamiseks ja käsitsemiseks.
• Rasedad ei tohi ravimiga tegeleda.
• Daunorubitsiini käsitlev personal peab kandma kaitsvaid rõivaid: kaitseprille, kitlit, ühekordseid kindaid ja maske.
• Ravimi lahustamiseks peab kasutama spetsiaalset ala (eelistatult laminaarse õhuvoolu süsteemiga). Tööpind peab olema kaitstud ühekordselt kasutatava, plastikkihiga absorbentpaberiga.
• Kõik ravimi lahustamisel, manustamisel või puhastamisel kasutatud abivahendid, k.a kindad, tuleb asetada spetsiaalsesse jäätmekotti ja hävitada kõrgel temperatuuril.
• Mahaloksunud või lekkinud ravimit tuleb töödelda lahjendatud naatriumhüpokloriti lahusega (1% kloriini), eelistatult esmalt leotada ja seejärel pesta veega.
• Kõik puhastusvahendid tuleb utiliseerida nagu eelnevalt kirjas.
• Naha ja silmade juhuslikul kokkupuutel ravimiga tuleb kokkupuutekohta viivitamatult loputada rohke veega või pesta seebi ja veega või naatriumvesinikkarbonaadi lahusega ja pöörduda arsti poole.
• Pärast kinnaste äravõtmist tuleb alati käsi pesta.
• Pärast kummikorgi dehermetiseerimist tuleb ravim ära kasutada 24 tunni jooksul. Kasutamata jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel

Belgia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

06.2002/25.05.2012

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2018