Dotsetakseel mylan 40mgml - inf conc 40mg / 1ml 0,5ml n1; 2ml n1

PAKENDI INFOLEHT: TEAVE KASUTAJALE

Dotsetakseel Mylan 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti

Dotsetakseel

Enne ravimi saamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

-Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

-Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

-Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

Infolehe sisukord:

1.Mis ravim on Dotsetakseel Mylan ja milleks seda kasutatakse

2.Mida on vaja teada enne Dotsetakseel Mylan’i kasutamist

3.Kuidas Dotsetakseel Mylan’i kasutada

4.Võimalikud kõrvaltoimed

5.Kuidas Dotsetakseel Mylan’i säilitada

6.Pakendi sisu ja muu teave

1.MIS RAVIM ON DOTSETAKSEEL MYLAN JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE

Selle ravimi nimi on Dotsetakseel Mylan. Dotsetakseel on jugapuu okastest saadav aine. Dotsetakseel kuulub taksoidideks nimetatavate kasvajavastaste ravimite gruppi.

Teie arst on määranud Dotsetakseel Mylan’i rinnanäärme vähi, kopsuvähi teatud vormide (mitte-väikerakk kopsuvähk), eesnäärmevähi, maovähi või pea ja kaelapiirkonna vähi raviks:

−Kaugelearenenud rinnanäärmevähi raviks võib Dotsetakseel Mylan’i manustada kas üksinda või kombinatsioonis doksorubitsiini, trastuzumabi või kapetsitabiiniga.

−Varajases staadiumis rinnanäärmevähi raviks, mis on või ei ole levinud lümfisõlmedesse, võib Dotsetakseel Mylan’i manustada kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga.

−Kopsuvähi raviks võib Dotsetakseel Mylan’i manustada kas üksinda või kombinatsioonis tsisplatiiniga.

−Eesnäärmevähi raviks manustatakse Dotsetakseel Mylan’i kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga.

−Metastaseerunud maovähi raviks manustatakse Dotsetakseel Mylan’i kombinatsioonis tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga.

−Pea ja kaelapiirkonna vähi raviks manustatakse Dotsetakseel Mylan’i kombinatsioonis tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga.

2. MIDA ON VAJA TEADA ENNE DOTSETAKSEEL MYLAN’I KASUTAMIST

Ärge kasutage Dotsetakseel Mylan’i:

•kui olete dotsetakseeli või selle ravimi mis tahes koostisosa(de) (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

•kui teie valgete vereliblede arv on liiga madal.

•kui teil on raske maksahaigus.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne iga ravikuuri Dotsetakseel Mylan’iga tuleb teil anda vereanalüüse veendumaks, et teie

vererakkude arv ja maksafunktsioon on Dotsetakseel Mylan’i manustamiseks piisavad. Valgete verelibledega seotud häirete korral võivad teil tekkida kaasnev palavik või infektsioonid.

Teil palutakse üks päev enne Dotsetakseel Mylan’i manustamist ettevalmistava ravimina võtta suukaudseid kortikosteroide, nagu deksametasooni, ning jätkata nende võtmist ühe või kahe päeva jooksul pärast Dotsetakseel Mylan’i manustamist, et vähendada teatud kõrvaltoimeid, eriti allergilisi reaktsioone ja vedelikupeetust (käte, jalalabade ja jalgade turse või kehakaalu tõus), mis võivad ilmneda pärast Dotsetakseel Mylan’i infusiooni.

Ravi ajal võidakse teile manustada ravimeid, mis aitavad säilitada vererakkude arvu.

1,8 ml lahusti viaal sisaldab väikest kogust etanooli, vähem kui 100 mg annuse kohta.

7,1 ml lahusti viaal sisaldab 13 mahuprotsenti etanooli (alkohol), s.t kuni 152,1 mg annuse kohta, mis on ekvivalentne 3 ml õlle või 1,3 ml veiniga annuse kohta.

Kahjulik inimestele, kes kannatavad alkoholismi all.

Sellega tuleb arvestada rasedate või rinnaga toitvate naiste, laste ja kõrge riskigrupiga patsientide puhul, nt patsiendid kellel on maksahaigus või epilepsia.

Muud ravimid ja Dotsetakseel Mylan

Teatage oma arstile või apteekrile kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Seda on vaja, kuna Dotsetakseel Mylan või teised ravimid ei pruugi toimida nii nagu on eeldatud ning te võite suurema tõenäosusega kogeda kõrvaltoimeid.

Rasedus ja imetamine

Rasedus

Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Dotsetakseel Mylan’i EI TOHI manustada, kui olete rase, v.a kui arst peab seda selgelt vajalikuks. Te ei tohi ravi ajal rasestuda, mistõttu tuleb ravi ajal kasutada usaldusväärseid rasestumisvastaseid meetmeid, kuna Dotsetakseel Mylan võib olla sündimata lapsele kahjulik. Kui te rasestute ravi ajal, teavitage sellest viivitamatult oma arsti.

Kui te olete mees, kes saab ravi Dotsetakseel Mylan’iga, siis on teil soovitav mitte eostada last ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu; samuti on teil soovitav paluda konsultatsiooni sperma konserveerimiseks enne ravi algust, sest dotsetakseel võib kahjustada meeste viljakust.

Imetamine

Ravi ajal Dotsetakseel Mylan’iga ei tohi te last rinnaga toita.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Puudub põhjus, miks te ei võiks juhtida autot Dotsetakseel Mylan’i ravikuuride vahel, v.a juhul kui tunnete pearinglust või pole endas kindel.

3.KUIDAS DOTSETAKSEEL MYLAN’I KASUTADA

Dotsetakseel Mylan’i manustab teile tervishoiutöötaja.

Soovitatav annus

Annus sõltub teie kehakaalust ja teie üldseisundist. Teie arst arvutab teie keha pindala ruutmeetrites (m²) ning määrab kindlaks teile vajaliku annuse.

Manustamismeetod ja -tee

Dotsetakseelile Mylan´i manustatakse infusiooni teel ühte teie veenidest (intravenoosne manustamine). Infusioon kestab umbes tund aega, mille jooksul olete haiglas.

Manustamise sagedus

Te peaksite saama infusiooni iga 3 nädala järel. Teie arst võib muuta annust ja manustamise sagedust sõltuvalt teie vereanalüüsidest, üldseisundist ja teie reaktsioonist Dotsetakseel Mylan’ile. Eriti oluline on teavitada teie arsti, kui teil esineb kõhulahtisust, haavandeid suus, tuimus- või torkimistunnet ja palavikku, ning anda talle oma vereanalüüside tulemused. See informatsioon võimaldab arstil otsustada annuse vähendamise vajalikkuse üle. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4.VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Teie arst arutab need teiega läbi ning selgitab ravi võimalikke riske ja sellest saadavat kasu.

Allpool loetletud võimalike kõrvaltoimete esinemissagedus on kokkuleppeliselt määratletud järgnevalt: väga sage (esineb rohkem kui 1 kasutajal 10-st); sage (esineb 1 kuni 10 kasutajal 100-st); aeg-ajalt (esineb 1 kuni 10 kasutajal 1000-st); harv (esineb 1 kuni 10 kasutajal 10 000-st); väga harv (esineb vähem kui 1 kasutajal 10 000-st); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõige sagedamini Dotsetakseel Mylan’i ainsa ravimina kasutamisega seoses teatatud kõrvaltoimed on: punaste vereliblede või valgete vereliblede arvu langus, juuste väljalangemine, iiveldus, oksendamine, haavandid suus, kõhulahtisus ja väsimus.

Dotsetakseel Mylan’i kõrvaltoimed võivad olla raskemad, kui Dotsetakseel Mylan’i manustatakse kombinatsioonis teiste kemoterapeutiliste ainetega.

Haiglas toimuva infusiooni ajal võivad esineda järgmised allergilised reaktsioonid (esineb rohkem kui 1 inimesel 10-st):

•õhetus, nahareaktsioonid, sügelus

•pigistustunne rinnus;

•hingamisraskus

•palavik või külmavärinad

•seljavalu

•madal vererõhk.

Esineda võivad ka raskemad reaktsioonid.

Haigla personal jälgib ravi ajal hoolikalt teie seisundit. Rääkige neile otsekohe, kui te täheldate mõnda nendest toimetest.

Dotsetakseel Mylan’i infusioonide vahelisel ajal võivad esineda järgmised kõrvaltoimed, mille esinemissagedus võib varieeruda sõltuvalt manustatud ravimite kombinatsioonist:

Väga sage (esineb rohkem kui 1 patsiendil 10-st):

•infektsioonid, punaste vereliblede arvu langus (aneemia) või valgete vereliblede arvu (on olulised infektsioonide vastu võitlemisel) ja vereliistakute arvu langus

•palavik: kui see tekib, peate sellest otsekohe oma arstile rääkima

•ülalkirjeldatud allergilised reaktsioonid

•isu kaotus (anoreksia)

•unetus

•tuimus- või torkimistunne või valu liigestes või lihastes

•peavalu

•maitsetundlikkuse muutused

•silmapõletik või suurenenud pisaravool silmadest

•lümfiringe häirumisest tingitud turse

•hingeldus

•voolus ninast; kurgu ja nina põletik; köha

•ninaverejooks

•haavandid suus

•mao ärritusnähud, sh iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus, kõhukinnisus

•kõhuvalu

•seedehäire

•lühiajaline juuste väljalangemine (enamikul juhtudest peaks normaalne juuksekasv taastuma)

•peopesade või jalataldade punetus ja turse, mis võib põhjustada naha koorumist (see võib esineda ka kätel, näol või kehal)

•värvuse muutus küüntel, mis võivad irduda

•lihasvalud või -valulikkus; seljavalu või luuvalu

•menstruatsioonitsükli muutus või menstruatsiooni puudumine

•käte, jalgade, jalalabade tursed

•väsimus või gripilaadsed sümptomid

•kehakaalu tõus või langus.

Sage (esineb vähem kui 1 patsiendil 10-st, kuid rohkem kui 1 patsiendil 100-st):

•suuõõne kandidoos

•veetustumine

•pearinglus

•kuulmiskahjustus

•vererõhu langus; ebaregulaarne või kiirenenud südame löögisagedus

•südamepuudulikkus

•söögitorupõletik

•suukuivus

•raskendatud või valulik neelamine

•verejooks

•maksaensüümide aktiivsuse tõus (sellest tuleneb vajadus teha regulaarseid vereanalüüse).

Aeg-ajalt (esineb rohkem kui 1 patsiendil 1000-st, kuid vähem kui 1 patsiendil 100-st):

•minestamine

•nahareaktsioonid, flebiit (veenipõletik) või turse süstekohas

•käärsoole, peensoole põletik; soole mulgustumine

•verehüübed.

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

5. KUIDAS DOTSETAKSEEL MYLAN’I SÄILITADA

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaalil pärast EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril 2°C...25°C.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Eelahust tuleb kasutada kohe pärast valmistamist. Siiski on näidatud, et valmistatud eellahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus püsib 8 tunni jooksul, kui seda hoitakse kas temperatuuril 2°C...8°C või toatemperatuuril (kuni 25°C).

Infusioonlahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus püsib 4 tunni jooksul, kui seda hoitakse kas temperatuuril 2°C...8°C või toatemperatuuril (kuni 25°C).

Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb ravim ära kasutada kohe. Kui seda ei kasutata koheselt, on vastutus kasutuseelsete säilitusaegade ja -tingimuste eest kasutajal ning need ei tohi tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, v.a juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.PAKENDI SISU JA MUU TEAVE

Mida Dotsetakseel Mylan kontsentraadiviaal sisaldab

−Toimeaine on dotsetakseel.

Iga üheannuseline Dotsetakseel Mylan’i kontsentraadiviaal sisaldab 40 mg/ml veevaba dotsetakseeli.

−Teised koostisosad on polüsorbaat 80 ja veevaba sidrunhape.

Mida lahusti viaal sisaldab

13% (massiprotsent) veevaba etanooli süstevees.

Kuidas Dotsetakseel Mylan välja näeb ja pakendi sisu

Igas pakendis on:

•üks üheannuseline kontsentraadiviaal

•üks üheannuseline lahusti viaal

Saadaval on kaks pakendi suurust:

•karp, mis sisaldab 20 mg/0,5 ml infusioonilahuse kontsentraadiga viaali ja 1,8 ml lahusti viaali.

•karp, mis sisaldab 80 mg/2 ml infusioonilahuse kontsentraadiga viaali ja 7,1 ml lahusti viaali.

Infusioonlahuse kontsentraat on selge värvitu kuni kahvatukollane viskoosne lahus. Lahusti on värvitu lahus.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs,

69800 Saint-Priest Prantsusmaa

Tootja

Agila Specialties Polska Sp.z.o.o.

10, Daniszewska Str

03-230 Warsaw

Poola

Infoleht on viimati uuendatud augustis 2015.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

DOTSETAKSEEL MYLAN 40 MG/ML INFUSIOONILAHUSE KONTSENTRAADI VALMISTAMISE JUHEND

On oluline, et enne Dotsetakseel Mylan´i eellahuse või Dotsetakseel Mylan’i infusioonilahuse valmistamist loeksite terve juhendi läbi.

1.KOOSTIS

Dotsetakseel Mylan’i infusioonilahuse kontsentraat on selge värvitu kuni kahvatukollane viskoosne lahus, mis sisaldab 40 mg/ml veevaba dotsetakseeli polüsorbaat 80-s. Dotsetakseel Mylan’i-e lahusti on 13% (massiprotsent) veevaba etanooli lahus süstevees.

2.SISU

Dotsetakseel Mylan’i tarnitakse üheannuseliste viaalidena.

Saadaval on kaks pakendi suurust:

•Karp, mis sisaldab üht kontsentraadiviaali (20 mg) ja üht vastavat lahustiviaali.

•Karp, mis sisaldab üht kontsentraadiviaali (80 mg) ja üht vastavat lahustiviaali.

Dotsetakseel Mylan’i viaale tuleb hoida temperatuuril 2°C...25°C, valguse eest kaitstult. Dotsetakseeli Mylan’i ei tohi kasutada pärast kõlblikkusaja möödumist, mis on märgitud karbil, blisterpakendil ja viaalidel.

2.1Dotsetakseel Mylan’i kontsentraadiviaalid

20 mg/0.5 ml infusioonilahuse kontsentraadi viaal

•5 ml läbipaistev klaasviaal violetse äravõetava alumiiniumkattega.

•Iga viaal sisaldab 0,5 ml 40 mg/ml dotsetakseeli lahust polüsorbaat 80-s (täitemaht:26,8 mg/0,67 ml). See täitemaht on arendustöö käigus välja arvutatud, et kompenseerida eellahuse valmistamise käigus kaotatav vedeliku hulk (vt osa 4), mis tuleneb vahutamisest, nakkumisest viaali seintele ja nn surnud mahust. See ületäitmine kindlustab, et pärast kogu kaasasoleva lahustiga lahjendamist on vähim eraldatav eellahuse kogus 2 ml, mis sisaldab 10 mg/ml dotsetakseeli, mis vastab etiketil olevale kogusele 20 mg viaali kohta.

80 mg/2 ml infusioonilahuse kontsentraadi viaal

•10 ml läbipaistev violetse äravõetava alumiiniumkattega klaasviaal.

•Iga viaal sisaldab 2 ml 40 mg/ml dotsetakseeli lahust polüsorbaat 80-s (täitemaht:96 mg/2,4 ml). See täitemaht on arendustöö käigus välja arvutatud, et kompenseerida eellahuse valmistamise käigus kaotatav vedeliku hulk (vt osa 4), mis tuleneb vahutamisest, nakkumisest viaali seintele ja nn surnud mahust. See ületäitmine kindlustab, et pärast kogu kaasasoleva lahustiga lahjendamist on vähim eraldatav eellahuse kogus 8 ml, mis sisaldab 10 mg/ml dotsetakseeli, mis vastab etiketil olevale kogusele 80 mg viaali kohta.

2.2Lahusti Dotsetakseel Mylan’i jaoks

Lahusti on 13% (massiprotsent) veevaba etanool süstevees.

1,8 ml lahustiviaal

•Lahustiviaal on 5 ml läbipaistev klaasviaal rohelise eemaldatava alumiiniumkattega.

•Iga lahustiviaal sisaldab 1,8 ml (täitemaht 2,0 ml). See maht on arvutatud kontsentraadiviaali täitemahu alusel. Kogu lahustiviaali sisu lisamine Dotsetakseel Mylan’i kontsentraadiviaalile tagab dotsetakseeli kontsentratsiooni eellahuses 10 mg/ml.

7,1 ml lahustiviaal

•Lahustiviaal on 10 ml läbipaistev klaasviaal rohelise eemaldatava alumiiniumkattega.

•Iga lahustiviaal sisaldab 7,1 ml (täitemaht 7,5 ml). See maht on arvutatud kontsentraadiviaali täitemahu alusel. Kogu lahustiviaali sisu lisamine Dotsetakseel Mylan’i kontsentraadiviaalile tagab dotsetakseeli kontsentratsiooni eellahuses 10 mg/ml.

3.SOOVITUSED OHUTUKS KÄSITSEMISEKS

Dotsetakseel on kasvajatevastane aine, mille puhul sarnaselt teiste potentsiaalselt toksiliste ainetega tuleb rakendada ettevaatust selle käsitsemisel ja dotsetakseeli lahuste valmistamisel. Soovitatav on kasutada kindaid.

Kui dotsetakseeli kontsentraat, eellahus või infusioonilahus peaks sattuma nahale, tuleb see otsekohe ja hoolikalt pesta maha seebi ja veega. Kui dotsetakseeli kontsentraat, eellahus või infusioonilahus peaks sattuma limaskestadele, tuleb see otsekohe ja hoolikalt pesta maha seebi ja veega.

4. ETTEVALMISTUSED INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS

4.1 Dotsetakseeli eellahuse (dotsetakseel 10 mg/ml) valmistamine

4.1.1Kui viaale säilitatakse külmkapis, laske vajalikul arvul Dotsetakseel Mylan’i infusioonilahuse kontsentraadi karpidel seista 5 minutit toatemperatuuril (kuni 25°C).

4.1.2Kasutades nõelaga süstalt, tõmmake kogu lahustiviaali sisu aseptiliselt süstlasse, viaali veidi kallutades.

4.1.3Süstige kogu süstla sisu vastavasse Dotsetakseel Mylan’i kontsentraadiviaali.

4.1.4Eemaldage süstal ja nõel ja segage lahust käsitsi viaali korduvalt ümber pöörates vähemalt 45 sekundi jooksul. Ärge raputage.

4.1.5Laske eellahuse viaalil seista 5 minutit toatemperatuuril (kuni 25°C) ja kontrollige seejärel, et lahus oleks homogeenne ja selge (vahutamine on normaalne isegi pärast 5 minutit, kuna koostises on polüsorbaat 80).

Eelahus sisaldab 10 mg/ml dotsetakseeli ning seda tuleks kasutada kohe pärast valmistamist. Siiski on valmistatud eellahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus tõestatud 8 tunni jooksul, kui seda hoitakse kas temperatuuril 2°C...8°C või toatemperatuuril (kuni 25°C).

4.2Infusioonilahuse valmistamine

4.2.1Patsiendi jaoks vajaliku annuse saamiseks võib vaja minna rohkem kui ühte eellahuse viaali. Arvestades patsiendi jaoks vajalikku annust mg-des, tõmmake nõelaga varustatud gradueeritud süstlasse aseptiliselt vastav eellahuse kogus sobivast arvust eellahuse viaalidest, mis sisaldavad dotsetakseeli 10 mg/ml. Näiteks annuse 140 mg dotsetakseeli jaoks on vaja 14 ml dotsetakseeli eellahust.

4.2.2Süstige vajalik eellahuse kogus 250 ml infusioonikotti või pudelisse, mis sisaldab kas 5% glükoosilahust või 0,9% naatriumkloriidi lahust. Kui vajalik annus ületab 200 mg dotsetakseeli, kasutage suurema mahuga infusioonilahust, et mitte ületada dotsetakseeli kontsentratsiooni 0,74 mg/ml.

4.2.3Segage infusioonikoti või pudeli sisu seda käsitsi raputades.

4.2.4Dotsetakseeli infusioonilahus tuleb ära kasutada 4 tunni jooksul ja manustada tuleb aseptiliselt 1-tunnise infusioonina toatemperatuuril (kuni 25°C) ja normaalsetes valgustingimustes.

4.2.5Sarnaselt kõigi teiste parenteraalselt kasutatavate ravimitega tuleb dotsetakseeli eellahust ja infusioonilahust kontrollida enne kasutamist visuaalselt ning sadet sisaldavad lahused tuleb hävitada.

5.JÄÄTMEKÄITLUS

Kõik lahjendamise ja manustamise jaoks kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõudmistele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dotsetakseel Mylan 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga Dotsetakseel Mylan infusioonilahuse kontsentraadi üheannuseline viaal sisaldab 40mg/ml dotsetakseeli (veevaba).

Kontsentraadiviaali sisu lahustatakse lahusti viaali sisuga, et saavutada veevaba dotsetakseeli kontsentratsioon 10 mg/ml.

INN. Docetaxelum

Abiaine: Iga üheannuseline lahusti viaal sisaldab 13% (massi/mahu) veevaba etanooli süstevees. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti.

Kontsentraat on selge värvitu kuni kahvatukollane viskoosne lahus. Lahusti on värvitu lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Rinnanäärmevähk

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga on näidustatud adjuvantraviks:

•opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähiga patsientidel;

•opereeritava lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähiga patsientidel.

Opereeritava lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähiga patsientide puhul tuleb adjuvantravi kasutamisel piirduda patsientidega, kellele võib teha keemiaravi varases staadiumis rinnanäärmevähi esmaseks raviks vastavalt rahvusvaheliselt kehtestatud kriteeriumitele (vt lõik 5.1).

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud tsütotoksilist ravi selle haiguse raviks.

Dotsetakseel on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi monoteraapiaks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev keemiaravi peab olema sisaldanud kas antratsükliini või alküülivat ainet.

Dotsetakseel kombinatsioonis trastuzumabiga on näidustatud metastaseerunud HER2– üleekspressiooniga rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks.

Dotsetakseel kombinatsioonis kapetsitabiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev ravi peab olema sisaldanud antratsükliine.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Dotsetakseel on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks eelneva keemiaravi ebaõnnestumisel.

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteopereeritava, lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi selle haiguse raviks.

Eesnäärmevähk

Dotsetakseel kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga on näidustatud hormoonravile raskesti alluva metastaatilise eesnäärmevähiga patsientide raviks.

Mao adenokartsinoom

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud mao metastaatilise adenokartsinoomi, k.a gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks

Pea ja kaelapiirkonna vähk

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud lamerakk-kartsinoomi induktsioonraviks.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Dotsetakseeli tohib kasutada ainult tsütotoksilisele kemoteraapiale spetsialiseerunud osakondades ning üksnes kasvajavastasele kemoteraapiale kvalifitseerunud arsti juhendamisel (vt lõik 6.6).

Soovitatav annus

Rinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi, mao ning pea ja kaelapiirkonna vähi korral võib kasutada premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, nt 16 mg deksametasooni ööpäevas (8 mg 2 korda ööpäevas) 3 päeva jooksul, alustades 1 päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud (vt lõik 4.4). Profülaktiliselt võib manustada granulotsüütide koloonia kasvufaktorit (G–CSF) vähendamaks hematoloogilise toksilisuse ohtu.

Eesnäärmevähi korral, kui samaaegselt kasutatakse prednisooni või prednisolooni, soovitatakse premedikatsiooni deksametasooniga 8 mg suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.4).

Dotsetakseeli manustatakse ühetunnilise infusioonina iga kolme nädala järel.

Rinnanäärmevähk

Opereeritava lümfisõlm-siiretega ja lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantravis on dotsetakseeli soovitatav annus 75 mg/m², manustatuna 1 tund pärast doksorubitsiini manustamist annuses 50 mg/m² ja tsüklofosfamiidi 500 mg/m² 6 ravitsükli (TAC skeem) jooksul 3–nädalaste vahedega (vt “Annuste kohandamine ravi käigus”). Kaugelearenenud lokaalse või metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientide raviks on dotsetakseeli soovitatav annus monoteraapia puhul 100 mg/m². Esmavaliku ravimina manustatakse dotsetakseeli annuses 75 mg/m2 kombineerituna doksorubitsiiniga (50 mg/m²).

Kombinatsioonravis trastuzumabiga on dotsetakseeli soovitatav annus 100 mg/m2 iga 3 nädala järel. Trastuzumabi manustatakse iga nädal. Olulise tähtsusega kliinilises uuringus manustati dotsetakseeli esimene infusioon järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimese annuse manustamist. Järgnevad dotsetakseeli annused manustati vahetult pärast trastuzumabi infusiooni lõppu, kui patsient talus eelnevalt manustatud trastuzumabi annust hästi. Trastuzumabi annustamise ja manustamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioonis kapetsitabiiniga on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m² iga kolme nädala järel. Kapetsitabiini manustatakse 1250 mg/m² kaks korda päevas (30 minuti jooksul pärast sööki) 2 nädala jooksul, millele järgneb 1–nädalane ravipaus Kapetsitabiini annuse kalkuleerimist vastavalt kehapinna suurusele vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Varem kemoteraapiat mittesaanud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele soovitatakse järgmist raviskeemi: dotsetakseeli annuses 75 mg/m², millele koheselt järgneb tsisplatiini infusioon 75 mg/m² kestusega 30...60 minutit. Eelneva plaatinat sisaldanud kemoteraapia ebaõnnestumisel on soovitatav

annus 75 mg/m² monoteraapiana.

Eesnäärmevähk

Soovitatav dotsetakseeli annus on 75 mg/m². Pidevalt manustatakse 5 mg prednisooni või prednisolooni suukaudselt kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1).

Mao adenokartsinoom

Dotsetakseeli soovitatav annus on 75 mg/m², manustatuna 1–tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 75 mg/m², manustatuna 1…3–tunnise infusioonina (mõlemad ainult 1. päeval), millele järgneb 5–fluorouratsiil 750 mg/m² päevas, manustatuna 5 päeva 24–tunnise püsiinfusioonina, mis algab pärast tsisplatiini infusiooni lõppu. Ravi korratakse iga kolme nädala järel. Patsiendid peavad saama premedikatsiooniks antiemeetikume ja nõuetekohast hüdratatsiooni tsisplatiini manustamisel. Vajalik on G–CSF profülaktiline manustamine vähendamaks hematoloogilise toksilisuse tekke ohtu (vt “Annuse korrigeerimine ravi käigus”).

Pea ja kaelapiirkonna vähk

Patsiendid peavad saama premedikatsiooni antiemeetikumidega ja sobivat hüdratatsiooni (enne ja pärast tsisplatiini manustamist). Profülaktiliselt võib manustada granulotsüütide koloonia kasvufaktorit (G–CSF) vähendamaks hematoloogilise toksilisuse ohtu. Kõik dotsetakseeli sisaldava ravirühma patsiendid TAX 323 ja TAX 324 uuringutes said profülaktiliselt antibiootikume.

•Induktsioonkemoteraapia,millelejärgnesradioteraapia(TAX323)Peajakaelapiirkonna mitteopereeritavalokaalseltlevinudlamerakulisekartsinoomi(SCCHN)induktsioonravikson dotsetakseelisoovitatavannus75mg/m²1–tunniseinfusioonina,millelejärgnebtsisplatiini annus75mg/m²1tunnijooksul1.päevaljaseejärelpüsiinfusioonina5–fluorouratsiili annus750mg/m²päevas,viispäeva.Raviskeemikorratakse3–nädalastevahedega4tsüklit. Pärastkemoteraapiatpeavadpatsiendidsaamakiiritusravi.

•Induktsioonkemoteraapia,millelejärgnebkemoradioteraapia(TAX324)Peajakaelapiirkonna lokaalseltlevinud(tehniliseltmitte-eemaldatav,kirurgiliseravivõimalikkusväike,eesmärgiks organitesäästmine)lamerakulisekartsinoomiga(SCCHN)patsientideinduktsioonravikson dotsetakseelisoovitatavannus75mg/m²1–tunniseinfusioonina1.päeval,millelejärgneb tsisplatiiniannus100mg/m²,manustatuna30-minutilisekuni3-tunniseinfusiooninaja seejärelpüsiinfusioonina5–fluorouratsiiliannus1000mg/m²päevas1.päevast4.päevani. Sedaraviskeemikorratakse3–nädalastevahedega3tsüklit.Pärastkemoteraapiatpeavad

patsiendidsaamakemoradioteraapiat.

Tsisplatiinija5–fluorouratsiiliannusekohandamistvtvastavastravimiomadustekokkuvõttest.

Annusekorrigeerimineravikäigus

Üldised juhised

Dotsetakseelivõibmanustada,kuineutrofiilidearvon≥1500rakku/mm3.Patsientidel,kellel dotsetakseelravikäigusonesinenudkasfebriilneneutropeenianeutrofiilidearvuga<500mm3 rohkemkuinädalajooksul,raskedvõikumulatiivsednahareaktsioonidvõiraskeperifeerne neuropaatia,tuleksdotsetakseeliannustvähendadaannuselt100mg/m²annuseni75mg/m²,ja/või annuselt75mg/m²annuseni60mg/m².Kuipatsiendilpüsivadeelpoolmainitudreaktsioonidka annusega60mg/m²,tulebravikatkestada.

Rinnanäärmevähi adjuvantravi

Patsientidel,kessaavadrinnanäärmevähiadjuvantravidotsetakseeli,doksorubitsiinija tsüklofosfamiidiga(TAC),peabkaalumaesmastprofülaktikatG-CSF-iga.Patsientidel,kelleltekib febriilneneutropeeniaja/võineutropeenilineinfektsioon,peabdotsetakseeliannustkõikides järgnevatesravitsüklitesvähendamaannuseni60mg/m2(vtlõigud4.4ja4.8).3.või4.raskusastme stomatiidiesinemiselpeabannustvähendamaannuseni60mg/m².

Kombinatsioonravi tsisplatiiniga

Patsientidel,kessaidesialgu75mg/m²dotsetakseelikombinatsioonistsisplatiinigajakellel trombotsüütidemadalseiseelmisestsüklisoli<25000rakku/mm3võipatsientidel,kellelesines

febriilsetneutropeeniatvõiraskeidmittehematoloogilisikõrvaltoimeid,tulebdotsetakseeliannust järgmistestsükliteslangetada65mg/m²-ni.Tsisplatiiniannusemuutmisekohtavtvastavatravimi omadustekokkuvõtet.Kombinatsioon kapetsitabiiniga

•Kapetsitabiiniannusekohandamisekohtainformatsioonisaamiseksvtkapetsitabiini ravimiomadustekokkuvõtet.

•Kuipatsiendiltekibesimestkorda2.raskusastmetoksilisus,miseiolemöödunudkajärgmise dotsetakseeli/kapetsitabiinimanustamiseajaks,tulebraviedasilükata,kunitoksilisuslangeb raskusastmeni0…1ningjätkata100%algannusega.

•Kuipatsiendiltekibteistkorda2.raskusastmetoksilisusvõitekibesimestkorda3. raskusastmetoksilisusükskõikmisajalravitsüklijooksul,tulebraviedasilükatakuni toksilisuslangebraskusastmeni0…1ningjätkatadotsetakseeliannusega55mg/m².

•Kuitoksilisustekibuuestivõitekib4.raskusastmetoksilisus,tulebravi dotsetakseeligalõpetada.

Trastuzumabiannusekohandamisekohtainformatsioonisaamisekslugegetrastuzumabi ravimiomadustekokkuvõtet.

Kombinatsioonravi tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga

KuivaatamataG–CSFmanustamiseletekibfebriilneneutropeenia,prolongeeritudneutropeeniavõi neutropeenilineinfektsioon,peabdotsetakseeliannustvähendamaannuselt75mg/m²annuseni60 mg/m².Kuiseejäreltekivadtüsistunudneutropeeniaepisoodid,peabannustvähendamaannuselt60 mg/m²annuseni45mg/m².4.raskusastmetrombotsütopeeniakorralpeabdotsetakseeliannust vähendamaannuselt75mg/m²annuseni60mg/m².Patsienteeitohiravidajärgnevatedotsetakseeli tsüklitegakunineutrofiilidearvontaastunudtasemele>1500rakku/mm3 jatrombotsüütidearv> 100000rakku/mm.Nimetatudtoksilisusnähtudepüsimiseltulebravikatkestada.(Vtlõik4.4).Annuse kohandamisesoovitusedpatsientidele,kelleravimiseldotsetakseeligakombinatsioonistsisplatiinija 5–fluorouratsiiliga(5–FU)ilmnebtoksilisus:

Tsisplatiinija5–fluorouratsiiliannusekohandamistvtvastavastravimiomadustekokkuvõttest. OlulisetähtsusegaSCCHNuuringutessoovitatipatsientidele,kelleltekkistüsistunudneutropeenia (k.a.kauakestevneutropeenia,febriilneneutropeeniavõiinfektsioon),kasutadaG–CSF-i profülaktilisekskaitseks(nt6…15päeval)kõigisjärgnevatesravitsüklites.

Patsientideerirühmad:

Maksakahjustusega patsiendid

Dotsetakseelimonoteraapiaannuse100mg/m²farmakokineetilisteleandmeteletuginedes, soovitataksepatsientidele,kellelontõusnudniitransaminaasideaktiivsus(ALATja/võiASAT)enam kui1,5kordaülenormivahemikuülemisepiiri(ULN)kuikaalkaalnefosfataasenamkui2,5korda üleULN-i,dotsetakseeliannust75mg/m²(vtlõigud4.4ja5.2).Patsientidele,kelleseerumi bilirubiinisisaldusonkõrgemkuiULNja/võiALATjaASATonenamkui3,5kordasuuremkuiULN ningalkaalsefosfataasiaktiivsusenamkui6kordakõrgemkuiULN,eisaaannusevähendamist soovitadajadotsetakseelieitohiksneilpatsientidelkasutada,v.ajuhul,kuiseeonrangeltnäidustatud. Olulisetähtsusegakliinilisseuuringussemaoadenokartsinoomikombinatsioonravikstsisplatiinija 5-fluorouratsiiligaeikaasatudpatsiente,kelleALATja/võiASATväärtusolienamkui1,5korda suuremkuiULNkoosalkaalsefosfataasiväärtusegaenamkui2,5kordaULNjabilirubiiniväärtusega

enamkui1kordaULN;nimetatudpatsientidepuhuleisaaannusevähendamistsoovitadaning dotsetakseelieitohikasutada,v.akuiseeonrangeltnäidustatud.Puuduvadandmeddotsetakseeli kasutamisekohtamaksakahjustusegapatsientidelosanateistenäidustustekombinatsioonravist.

Lapsed

Dotsetakseeliefektiivsusjaohutusnasofarüngeaalsekartsinoomiravis1kuukuni18aastavanustel lastel eioleveelkindlakstehtud.Dotsetakseelikasutaminelasteleioleasjakohanerinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi,eesnäärmevähi,maovähiningpea-jakaelapiirkonnavähikorral,välja arvatudIIjaIIItüüpivähediferentseerunudnasofarüngeaalnekartsinoom.

Eakad

Sellepatsientiderühmafarmakokineetiliseleanalüüsiletuginedeseioleerijuhiseidkasutamiseks eakatel.Kombinatsioonis kapetsitabiiniga on 60–aastasteljavanematelpatsientidelsoovitatav kapetsitabiinialgannustvähendada75%-ni(vtkapetsitabiiniravimiomadustekokkuvõtet).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkustoimeainevõilõigus6.1loetletudmistahesabiainetesuhtes. Dotsetakseelieitohikasutadapatsientidel,kelleneutrofiilidearvon<1500rakku/mm-s.

Dotsetakseelieitohikasutadaraskemaksakahjustusegapatsientidel,sestsellekohtapuuduvad andmed(vtlõigud4.2ja4.4).

Kehtivadkateisteravimitevastunäidustused,kuineidkasutataksekombinatsioonravis dotsetakseeliga.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rinnanäärmevähijamitteväikerakk-kopsuvähikorralvõibvedelikuretentsiooniesinemistjaraskust ningülitundlikkusreaktsioonideraskustvähendadapremedikatsioonsuukaudsetekortikosteroididega, nt16mgdeksametasooniööpäevas(8mg2kordaööpäevas)kolmepäevajooksul,alustadesükspäev ennedotsetakseelimanustamist,juhulkuiseeeiolevastunäidustatud.Eesnäärmevähikorralon premedikatsiooniks8mgdeksametasoonisuukaudselt12tundi,3tundija1tundennedotsetakseeli infusiooni(vtlõik4.2).

Hematoloogia

Dotsetakseelikõigesagedasemkõrvaltoimeonneutropeenia.Neutrofiilidemadalseisumediaan esines7päeval,enteelnevaltagressiivsetravisaanudpatsientidelvõibseeintervallollakalühem. Kõikideldotsetakseeligaravitavatelpatsientideltulekssagelitehatäisvereanalüüse.Dotsetakseelravi võibjätkata,kuipatsientideneutrofiilidetaseontaastunud1500võienamarakunimm3 kohta(vtlõik 4.2).

Juhul,kuidotsetakseeliravikuuriajaltekibraskeneutropeenia(<500rakku/mm3 7päevavõi kauem),soovitataksejärgnevateravikuuridejaoksannustvähendadavõivõttatarvitusele asjakohasedsümptomaatilisedabinõud(vtlõik4.2).

G–CSF-iprofülaktiliselmanustamiselpatsientidele,kessaidkombinatsioonravidotsetakseeli, tsisplatiinija5–fluorouratsiiliga(TCF),tekkisidfebriilneneutropeeniajaneutropeenilineinfektsioon harvem.TCF-ravisaavatelepatsientidelepeabmanustamaprofülaktiliseltG–CSF-i,etvähendada tüsistunudneutropeenia(febriilneneutropeenia,kauakestevneutropeeniavõineutropeeniline infektsioon)ohtu.TCF-ravisaavaidpatsientepeabhoolikaltjälgima(vtlõigud4.2ja4.8). Patsientidel,kessaidraviksdotsetakseelikombinatsioonisdoksorubitsiinijatsüklofosfamiidiga (TAC),olifebriilseneutropeeniaja/võineutropeeniliseinfektsioonitekkesagedusmadalam,kui patsiendidsaidesmastprofülaktikatG-CSF-iga.Patsientidel,kessaavadrinnanäärmevähi adjuvantraviTACskeemialusel,peabkaalumaesmastprofülaktikatG-CSF-iga,etvähendada tüsistunudneutropeenia(febriilneneutropeenia,pikaleveninudneutropeeniavõineutropeeniline infektsioon)ohtu.TAC-ravisaavaidpatsientepeabhoolikaltjälgima(vtlõigud4.2ja4.8).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Patsientetulebülitundlikkusreaktsioonidesuhteshoolikaltjälgida,eritiesimesejateiseinfusiooniajal. Ülitundlikkusreaktsioonidvõivadtekkidamõneminutijooksulpärastdotsetakseeliinfusioonialgust,

mistõttukäepärastpeaksidolemavahendidhüpotensioonijabronhospasmiraviks. Ülitundlikkusreaktsioonideesinemiseleinõuakergemadsümptomidnagupunetusvõilokaalsednaha reaktsioonidravikatkestamist.Sanasagavajavadraskedreaktsioonidnaguraskehüpotensioon, bronhospasmvõigeneraliseerunudlööve/erüteemviivitamatutdotsetakseelravikatkestamistja vastavatravi.Patsientidele,kellelontekkinudraskedülitundlikkusreaktsioonid,eitohiksdotsetakseeli uuestimanustada.

Nahareaktsioonid

Täheldatudonlokaalsetnahaerüteemijäsemetel(peopesadjajalatallad)jatursetjärgneva deskvamatsiooniga.Esinenudonkatõsiseidsümptomeidnagulöövekoosjärgneva deskvamatsiooniga,misonpõhjustanuddotsetakseelravikatkestamisevõilõpetamise(vtlõik4.2).

Vedelikupeetus

Patsiente,kellelesinebraskevedelikupeetus(pleuraefusioon,perikardiefusioonjaastsiit),tuleb hoolikaltjälgida.

Maksakahjustusegapatsiendid

Dotsetakseelimonoteraapiatannuses100mg/m²saavatelpatsientidel,kelleseerumitransaminaaside aktiivsus(ALATja/võiASAT)onenamkui1,5kordakõrgemkuiULNjaseerumialkaalsefosfataasi aktiivsusonenamkui2,5kordakõrgemkuiULN,onsuuremrisksellisterasketekõrvaltoimete tekkeksnagutoksilinesurm,shsepsis,mao-seedetraktiverejooks,misvõibviiasurmani,febriilne neutropeenia,infektsioonid,trombotsütopeenia,stomatiit,asteenia.Seetõttusoovitatakse maksafunktsioonikõrgenenudnäitajategapatsientideledotsetakseeliannust75mg/m²ja maksafunktsiooninäitajaidtuleb määrataravi algusesning igaravitsüklieel(vt lõik 4.2).Patsientidele, kelleseerumibilirubiinisisaldusonkõrgemkuiULNja/võiALATjaASATonenamkui3,5korda suuremkuiULNningalkaalsefosfataasiaktiivsusenamkui6kordakõrgemkuiULN,eisaaannuse vähendamistsoovitadajadotsetakseelieitohiksneilpatsientidelkasutada,v.ajuhul,kuiseeonrangelt näidustatud.Olulisetähtsusegakliinilisseuuringussemaoadenokartsinoomikombinatsioonraviks tsisplatiinija5-fluorouratsiiligaeikaasatudpatsiente,kelleALATja/võiASATväärtusolienamkui 1,5kordasuuremkuiULNkoosalkaalsefosfataasiväärtusegaenamkui2,5kordaULNjabilirubiini väärtusegaenamkui1kordaULN;nimetatudpatsientidepuhuleisaaannusevähendamistsoovitada ningdotsetakseelieitohikasutada,v.akuiseeonrangeltnäidustatud.Puuduvadandmeddotsetakseeli kasutamisekohtamaksakahjustusegapatsientidelkombinatsioonraviosanateistelnäidustustel.

Neerukahjustusegapatsiendid

Puuduvadandmeddotsetakseelikasutamisekohtaneerufunktsiooniraskekahjustusegapatsientidel.

Närvisüsteem

Raskeperifeerseneurotoksilisusetekkimiseltulebannustvähendada(vtlõik4.2).

Kardiaalnetoksilisus

Dotsetakseelijatrastuzumabikombinatsioonravisaavatelpatsientidelontäheldatud südamepuudulikkuseteket,eritikuipatsientoneelnevaltsaanudantratsükliini(doksorubitsiinivõi epirubitsiini)sisaldavatkemoteraapiat.Tekkivsüdamepuudulikkusvõibollamõõdukaskuniraske javõiblõppedasurmaga(vtlõik4.8).

Kuipatsiendilkaalutaksekombinatsioonravialustamistdotsetakseelijatrastuzumabigapeabhindama patsiendisüdameseisundit.Ravikäigus(ntiga3kuujärel)peabpatsientidesüdamefunktsiooni jälgima,avastamakspatsiente,kellelvõibtekkidasüdamefunktsioonihäire.Täpsematinformatsiooni saabtrastuzumabiravimiomadustekokkuvõttest.

MuudRaviajalpeavadniimehedkuinaisedkasutamarasestumisvastaseidvahendeid.Mehedpeavad nendekasutamistjätkamakavähemaltkuuskuudpärastravilõppu(vtlõik4.6).

Täiendavadhoiatusedseoseskasutamisegarinnanäärmevähiadjuvantraviks

Tüsistunud neutropeenia

Kuipatsiendiltekibkomplitseerunudneutropeenia(kauakestevneutropeenia,febriilneneutropeenia võiinfektsioon),peabkaalumaG–CSF-imanustamistjaannusevähendamist(vtlõik4.2).

Gastrointestinaalsed reaktsioonid

Sümptomidnaguvarajanekõhuvalujakõhupiirkonnahellus,palavik,diarröakooskaasneva neutropeeniagavõiilmaselletavõivadollaraskegastrointestinaalsetoksilisusevarajasteks ilminguteks,vajadeskohesthinnangutjaravi.

Südame paispuudulikkus

Raviajalningsellelejärgnevalperioodilpeabpatsientejälgimasüdamepaispuudulikkusesümptomite tekkesuhtes.

Leukeemia

Dotsetakseeli,doksorubitsiinijatsüklofosfamiidikombinatsioonravi(TAC)saanudpatsientidelon hilinenudmüelodüsplaasiavõimüeloidseleukeemiaohutõttuvajalikhematoloogilinejärelkontroll.

Patsiendid 4+ lümfisõlmede haaratusega

TACkasu/riskisuhe4+lümfisõlmedehaaratusekorraljäiteostatudvaheanalüüsislõplikultvälja selgitamata(vtlõik5.1).

Eakad

Puudubteavedotsetakseelikasutamisekohtakombinatsioonisdoksorubitsiinija tsüklofosfamiidigaüle70–aastastelpatsientidel.

Eesnäärmevähiuuringusmanustatidotsetakseeliigakolmenädalajärel333patsiendile,kellest209 vanusolivähemalt65aastatja68vanusoliüle75aasta.Dotsetakseelimanustamiseligakolme nädalajärelilmnesidküüntemuutusedüle65aastavanustelpatsientidel≥10%kõrgemasagedusega kuinoorematelpatsientidel.Palavik,diarröa,anoreksiajaperifeerneturseilmnesid≥10%kõrgema sagedusegaüle75aastavanustelpatsientidel,võrreldesalla65aastavanustepatsientidega.

300patsiendist(221patsientiuuringuIIIfaasisja79patsientiIIfaasis),kesosalesidmaovähi kombinatsioonraviuuringusdotsetakseeli,tsisplatiinija5–fluorouratsiiliga,olid74patsientivähemalt 65aastasedja4patsientivähemalt75aastased.Rasketekõrvaltoimeteesinemissagedusolieakatel patsientidelsuuremkuinoorematel.65aastastelvõivanematelpatsientidelolijärgnevate kõrvaltoimete(kõikraskusastmed)esinemissagedus≥10%suuremkuinoorematelpatsientidel: letargia,stomatiit,neutropeenilineinfektsioon.TCF-ravisaavaideakaidpatsientepeabhoolikalt jälgima.

Seeravimsisaldabväikestkogust,vähemkui100mg,etanooli(alkohol)annusekohta.Seeravim sisaldab13mahuprotsentietanooli(alkohol),s.tkuni152,1mgannusekohta,misonekvivalentne3 mlõllevõi1,3mlveinigaannusekohta.Kahjulikinimestele,keskannatavadalkoholismiall.Sellega tulebarvestadarasedatevõirinnagatoitvatenaiste,lastejakõrgeriskigrupigapatsientidepuhul,nt patsiendidkellelonmaksahaigusvõiepilepsia.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringudonnäidanud,etdotsetakseelimetabolismivõibmõjutadasellisteainetesamaaegne manustamine,misindutseerivad,inhibeerivadvõimidametaboliseerib(jaseetõttuvõibensüümi konkureerivaltinhibeerida)tsütokroomP4503A,nagunäitekstsüklosporiin,terfenadiin,ketokonasool, erütromütsiinjatroleandomütsiin.Seetõttutulebollatähelepanelik,kuipatsienteravitakse samaaegseltnenderavimitega,kunaonohtmärkimisväärsetekoostoimetetekkeks.

Dotsetakseelseondubsuurelmääralvalkudega(>95%).Kuigivõimalikkuin vivo dotsetakseeli koostoimetsamaaegseltmanustatudravimitegaeioleametlikultuuritud,eimõjutanudin vitro koostoimetugevaltvalgugaseonduvateühenditeganaguerütromütsiin,difenhüdramiin,propranolool, propafenoon,fenütoiin,salitsülaat,sulfametoksasooljanaatriumvalproaatdotsetakseeliseondumist valkudega.Samutieimõjutanuddeksametasoondotsetakseeliseondumistvalguga.Dotsetakseelei mõjutanuddigitoksiiniseondumist.

Dotsetakseeli,doksorubitsiinijatsüklofosfamiidikoosmanustamineeimõjutanudnende farmakokineetikat.Piiratudandmedühestkontrollimatauuringustviitasiddotsetakseelija karboplatiinikoostoimele.Dotsetakseeligakombineeridesolikarboplatiinikliirensligikaudu50% kõrgemvarasemaltkarboplatiinimonoteraapiakorralesinenust.

Prednisooni toimet dotsetakseelifarmakokineetikale uuriti metastaatiliseeesnäärmevähiga patsientidel. DotsetakseelmetaboliseeritakseCYP3A4pooltjaprednisoonindutseeribteadaolevaltCYP3A4.

Prednisoonilpuudusdotsetakseelifarmakokineetikalestatistiliseltolulinetoime. Dotsetakseelipeabmanustamaettevaatusegapatsientidele,kessaavadtugevatoimelisiCYP3A4

inhibiitoreid(ntproteaasiinhibiitoridnaguritonaviir,seenevastaseidaineidnaguketokonasoolvõi

itrakonasool).Ravimitekoostoimeteuuringketokonasoolijadotsetakseelisaavatelpatsientidelnäitas, etdotsetakseelikliirenskahanesketokonasoolitõttupoolevõrra,ilmseltseetõttu,etdotsetakseeli metabolismtoimubpeamiseltCYP3A4kaudu.Dotsetakseelitaluvusvõibisegiväiksemateannustega väheneda.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioonmeesteljanaistel:

Dotsetakseeliraviajaljakuni6kuudpärastravilõppupeavadniimees-kuinaispatsiendidkasutama rasestumisvastaseidvahendeid(vtlõik4.4).KuipatsientrasestubDotsetakseelMylan’ikasutamise ajal,tulebtalleselgitadapotentsiaalseidohtelootele.

Rasedus:

Dotsetakseelikasutamisekohtarasedatelonandmeidebapiisavalt.Arvatakse,etdotsetakseeli manustamineraseduseajalpõhjustabraskeidväärarendeid.Uuringudloomadelonnäidanudtoimeid viljakusele(vtlõik5.3).DotsetakseelMylan’ieitohikasutadaraseduseajal,v.akuikliinilineseisund nõuabemaravimistdotsetakseeliga.

Imetamine:

Eioleteada,kasdotsetakseeleritubinimeserinnapiima.Kunaesinebohtkõrvaltoimetetekkeks imikutel,tulebrinnagatoitminedotsetakseelraviajakskatkestada.

Fertiilsus:

Mittekliiniliseduuringudonnäidanud,etdotsetakseelilongenotoksilinetoimeningseevõibmõjutada meheviljakust(vtlõik5.3).Selleasjakohasusinimesteleioleteada.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimitoimekohtaautojuhtimiselejamasinatekäsitsemisevõimeleeioleuuringuidläbi viidud.

4.8Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimeid,midapeetaksevõimalikultvõitõenäoliseltdotsetakseelimanustamisegaseotuks,on saadud:

•1312ja121patsiendil,kessaidmonoteraapiatdotsetakseeligaannusesvastavalt100mg/m²ja 75mg/m².

•258patsiendil,kessaidkombinatsioonravidotsetakseelijadoksorubitsiiniga.

•406patsiendil,kessaidkombinatsioonravidotsetakseelijatsisplatiiniga.

•92patsiendil,kessaidkombinatsioonravidotsetakseelijatrastuzumabiga

•255patsiendil,kessaidkombinatsioonravidotsetakseelijakapetsitabiiniga.

•332patsiendil,kessaidkombinatsioonravidotsetakseelijaprednisoonivõi prednisolooniga(esitatudonravigaseotudkliiniliseltolulisedkõrvaltoimed).

•1276patsiendil(744patsientiuuringusTAX316ja316patsientiuuringusGEICAM9805), kessaidkombinatsioonravidotsetakseeli,doksorubitsiinijatsüklofosfamiidiga(esitatudon andmedravigaseotudkliiniliseltolulistekõrvaltoimetekohta).

•300maoadenokartsinoomigapatsiendil(221patsientiuuringuIIIfaasisja79patsienti uuringuIIfaasis),kessaidkombinatsioonravidotsetakseeli,tsisplatiinija 5–fluorouratsiiliga(esitatudonravigaseotudkliinilisttähtsustomavadkõrvaltoimed).

•174ja251peajakaelapiirkonnavähigapatsiendil,kessaidkombinatsioonravil dotsetakseeli,tsisplatiinija5-fluorouratsiiliga(esitatudonravigaseotudkliinilisttähtsust

omavadkõrvaltoimed).

KõrvaltoimetekirjeldamiselonkasutatudNCIüldisitoksilisusekriteeriume(3.raskusaste=G3;3…4. raskusaste=G3/4;4.raskusaste=G4)jaCOSTARTjaMedDRAtermineid.Sagedusedon määratletudjärgmiselt:vägasage(≥1/10),sage(≥1/100kuni<1/10);aegajalt(≥1/1000kuni< 1/100);harv(≥1/10000kuni<1/1000);vägaharv(<1/10000),teadmata(eisaahinnata olemasolevateandmetealusel).Igasesinemissagedusegrupisonkõrvaltoimedtoodudtõsiduse vähenemisejärjekorras.

Dotsetakseelimonoteraapiasagedasematekskõrvaltoimetekson:neutropeenia(misonpöörduvja

mittekumulatiivne,mediaanmadalaimaväärtusenioli7päevajatõsiseneutropeenia(<500 rakku/mm)kestusemediaan7päeva),aneemia,alopeetsia,iiveldus,oksendamine,stomatiit,diarröa jaasteenia.Dotsetakseelikõrvaltoimeteraskusastevõibollakõrgemdotsetakseelimanustamisel kombinatsioonisteistekemoterapeutikumidega.

Kombinatsioonravikohtatrastuzumabigaonesitatudkõrvaltoimed(kõikraskusastmed),mis ilmnesid≥10%patsientidest.Kombinatsioonravitrastuzumabigapõhjustasdotsetakseeli monoteraapiagavõrreldesenamrasketekõrvaltoimeteteket(esinemissagedusvastavalt40%vs31%) ja4.raskusastmekõrvalnähtudeteket(vastavalt34%vs23%).

Kombinatsioonravikohtakapetsitabiinigaonesitatudsagedasemad(≥5%)ravigaseotud kõrvaltoimed,misilmnesidIIIfaasiuuringusrinnanäärmevähigapatsientidel,kellel antratsükliinraviebaõnnestus(vtkapetsitabiiniravimiomadustekokkuvõte). Dotsetakseelilonsagelitäheldatudjärgnevaidkõrvaltoimeid:

Immuunsüsteemihäired

Ülitundlikkusreaktsioonidonüldiselttekkinudmõniminutpärastdotsetakseeliinfusioonialgust,olles tavaliseltkergedvõimõõdukad.Kõigesagedaminiteatatudsümptomiteksonpunetus,löövekoos sügelusegavõiilma,pigistustunnerinnus,seljavalu,düspnoejapalavikvõikülmavärinad.

Raskeidreaktsiooneiseloomustashüpotensioonja/võibronhospasmvõigeneraliseerunud lööve/erüteem(vtlõik4.4)

Närvisüsteemihäired

Raskeperifeerseneurotoksilisuseilmnedespeabannustvähendama(vtlõigud4.2ja4.4).Kergeid kunimõõdukaidneurosensoorseidhäireidiseloomustavadparesteesia,düsesteesiavõivalu,sh põletustunne.Neuromotoorsetestsümptomitestesinebpeamiseltnõrkust.

Nahajanahaaluskoekahjustused

Täheldatudonpöörduvaidnahareaktsioone,misolidkergedkunimõõdukad.Nahareaktsioone iseloomustaslööve,shlokaalnelöövepeamiseltkäe-jajalalabadel(k.araskekäe-jalasündroom), samutikäsivartel,näoljarindkerel,millega kaasnes tihti kihelus.Löövetekkisenamastiühenädala jooksulpärastdotsetakseeliinfusiooni.Harvemtekkisidraskedsümptomidnagulöövesellelejärgneva deskvamatsiooniga,mispõhjustasidharvadotsetakseelravikatkestamisevõilõpetamise(vtlõigud4.2 ja4.4).Küünteraskeidkahjustusiiseloomustashüpo-võihüperpigmentatsioonningmõnikordvaluja onühholüüs.

Üldisedhäiredjamanustamiskohareaktsioonid

Süstekohareaktsioonidolidenamastikergedningväljendusidhüperpigmentatsiooni,põletiku, nahapunetusevõi-kuivuse,flebiidivõiekstravasatsioonijaveenitursena.Vedelikupeetusejuhtude hulkakuuluvadnäiteksperifeernetursejaharvempleuraefusioon,perikardiefusioon,astsiitja kehakaalusuurenemine.Perifeernetursealgabenamastialajäsemetestjavõibgeneraliseeruda kehakaalutõusuga3kgvõirohkem.Vedelikupeetuseesinemissagedusjaraskusasteonkumuleeruvad (vtlõik4.4).

Dotsetakseel100mg/m²monoteraapiana:

Vere ja lümfisüsteemi häired

Harv:veritsusepisoodidseosesG3/4trombotsütopeeniaga.

Närvisüsteemi häired

Kõrvaltoimetepöörduvuseandmedonolemas35,3%patsientidekohta,kelleltekkisneurotoksilisus

pärastdotsetakseelimonoteraapiat annuses100mg/m².Nähudtaandusidspontaanselt3kuujooksul.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Vägaharv:ükspöördumatualopeetsiajuhtuuringulõppedes.73%nahareaktsioonidestolid pöörduvad21päevajooksul.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Kumulatiivseannusemediaanravilõpetamiseloliüle1000mg/m²jamediaanvedelikupeetuse pöördumiseni16,4nädalat(vahemik0…42nädalat).Premedikatsioonisaanudpatsientidel (kumulatiivseannusemediaan819,9mg/m²)hilinesmõõdukajaraskevedelikupeetusealgus, võrreldespatsientidega,kespremedikatsioonieisaanud(kumulatiivseannusemediaan489,7mg/m²); kuigisellestteatatimõnedelpatsientidelesimeste ravikuuride ajal.

Dotsetakseel75mg/m²monoteraapiana:

Südame häired

Kliiniliseltavaldunudsüdamepuudulikkustesines2,2%dotsetakseelijatrastuzumabi kombinatsioonravisaanudpatsientidest,võrreldes0%dotsetakseelimonoteraapiakorral.Eelnevaltoli adjuvantravinaantratsükliinesaanud64%dotsetakseelijatrastuzumabikombinatsioonravisaanud patsientidestja55%dotsetakseelimonoteraapiatsaanudpatsientidest.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Vägasage:hematoloogilinetoksilisusolitõusnudpatsientidel,kessaidtrastuzumabija dotsetakseeli,võrreldesainultdotsetakseelisaanutega(32%G3/4neutropeeniat,võrreldes22% kasutadesNCI-CTCkriteeriume).Tulebmärkida,ettõenäoliseltontegemistalahindamisega,sest dotsetakseelimonoteraapiaannuses100mg/m²põhjustabteadaolevaltneutropeeniat97% patsientidest,sellest76%4.raskusastmega,võttesaluseksvererakkudearvumadalaimaväärtuse Kafebriilseneutropeenia/neutropeenilisesepsiseesinemissagedusolisuurenenudpatsientidel,keda ravitiHerceptin-ijadotsetakseeliga(23%võrreldes17%ainultdotsetakseelisaanudpatsientidel).

Dotsetakseel75mg/m²kombinatsiooniskapatsitabiiniga

Dotsetakseel75mg/m²kombinatsioonisdoksorubitsiinijatsüklofosfamiidigalümfisõlm-siiretega (TAX316)jalümfisõlm-siireteta(GEICAM9805)rinnanäärmevähigapatsientidel-ühendandmed

Närvisüsteemi häired

Kemoteraapialõppedestäheldatiperifeersetsensoorsetneuropaatiat83patsiendil,kellest12 patsiendilkestisseekogujälgimisperioodivältel.

Südame häired

18patsiendil1276-stteatatisüdamepaispuudulikkusetekkestjärelkontrolliperioodil. Lümfisõlmsiiretegauuringus(TAX316)suriigasravirühmasükspatsientsüdamepuudulikkusetõttu.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Kemoteraapialõppedestäheldatialopeetsiat736patsiendil,kellest25patsiendilkestisseekogu jälgimisperioodivältel.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Kemoteraapialõppedestäheldatiamenorröad251patsiendil,kellest140patsiendilkestisseekogu jälgimisperioodivältel.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

112patsiendil,kelleloliperifeernetursepärastkeemiaravilõppuTAX316uuringus,täheldatiselle jätkumistjärelkontrolliperioodil18patsiendil.Samaskestislümfiturse4patsiendil5-st,kellelsee esinespärastkeemiaravilõppuGEICAM9805uuringus.

Äge leukeemia/müelodüsplastiline sündroom

Järelkontrolliajal,mediaankestusega77kuudtekkisägeleukeemia1patsiendil532-st(0,2%), kellelemanustatidotsetakseeli,doksorubitsiinijatsüklofosfamiidiGEICAM9805uuringus. Fluorouratsiili,doksorubitsiinijatsüklofosfamiidigaravitudpatsientidehulgaseiteatatudühestki juhust.Kummagiravirühmapatsientideleidiagnoositudühtegimüelodüsplastilisesündroomijuhtu. Alljärgnevastabelisonnäha,et4.raskusastmeneutropeenia,febriilseneutropeeniaja neutropeenilisteinfektsioonidetekkesageduslangespatsientidel,kessaidesmastprofülaktikat G-CSF-igapärastsellekohustuslikuksmuutmistGEICAMuuringuTACravirühmas.

NeutropeenilisedtüsistusedTAC-ravisaanudpatsientidelkoosesmaseG-CSF-profülaktikagavõi ilma(GEICAM9805)

Dotsetakseel75mg/m²kombinatsioonistsisplatiinija5-fluorouratsiiligamaoadenokartsinoomiravis

Vere ja lümfisüsteemi häired

Febriilneneutropeeniatekkis17,2%patsientidestjaneutropeenilineinfektsioon13,5% patsientidest,sõltumataG–CSFmanustamisest.G–CSF-imanustatisekundaarseksprofülaktikaks 19,3%patsientidele(10,7%tsüklitest).Febriilneneutropeeniatekkis12,1%janeutropeeniline infektsioon3,4%patsientidest,kellelemanustatiprofülaktiliseltG–CSF-iningvastavalt15,6%ja 12,9%patsientidest,keseisaanudprofülaktiliseltG–CSF-i(vtlõik4.2).

Dotsetakseel75mg/m²kombinatsioonistsisplatiinija5-fluorouratsiiligapeajakaelapiirkonnavähi ravis

•Induktsioonkemoteraapia,millelejärgnesradioteraapia(TAX323)

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Vägaharvaonteatatudägedamüeloidseleukeemiajamüelodüsplastilisesündroomitekkestseoses dotsetakseelikasutamisegakombinatsioonisteistekemoterapeutikumideja/võikiiritusraviga.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Onregistreeritudluuüdisupressioonijateisihematoloogilisikõrvaltoimeid.Teatatudon dissemineeritudintravaskulaarsekoagulatsiooni(DIK)tekkest,sageliseosessepsisevõi multiorganpuudulikkusega.

Immuunsüsteemi häired

Teatatudonmõnestanafülaktilisešokijuhtumist,mismõnikordosutusfataalseks.

Närvisüsteemi häired

Harvaondotsetakseelimanustamiseltäheldatudkrampevõitransitoorsetteadvusekadu.Need

reaktsioonidesinevadvahelravimiinfusiooniajal.

Silma kahjustused

Vägaharvaonteatatudmööduvatestnägemishäiretest(sähvatused,sähvivvalgus,skotoom),mis enamastiesinevadravimiinfusiooniajalningonseotudülitundlikkusreaktsioonidega.Nimetatud nähudmöödusidinfusioonikatkestamisel.Harvaonteatatudsuurenenudpisaravoolustkoos konjuktiviidigavõiilmanagukapisarajuhaobstruktsioonitagajärjeltekkinudülemäärasest pisaratevoolust.

Kõrva ja labürindi kahjustused

Harvaonteatatudototoksilisusest,kuulmishäiretestja/võikuulmisekadumisest.

Südame häired

Harvadeljuhtudelonteatatudmüokardiinfarktist.

Vaskulaarsed häired

Harvaonteatatudvenoossetrombembooliajuhtudest.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harvaonteatatudägedarespiratoorsedistressisündroomist,interstitsiaarsestpneumooniastja pulmonaalsestfibroosist.Harvaonteatatudradiatsioonpneumoniiditekkestpatsientidel,kessaavad samaaegsetkiiritusravi.

Seedetrakti häired

Seedetraktikõrvaltoimetetõttuonharvaesinenuddehüdratatsiooni,seedetraktiperforatsiooni, isheemilistkoliiti,koliitijaneutropeenilistenterokoliiti.Harvadeljuhtudelonteatatudiileusestja soolesulgusest.

Maksa ja sapiteede häired

Vägaharvaonteatatudhepatiidijuhtudest,misennekõikeeelnevamaksakahjustusegapatsientidel onmõnikordosutunudfataalseks.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Vägaharvaondotsetakseelimanustamiseltekkinudnahaerütematoosneluupusjabulloossed lööbednagumultiformneerüteem,Stevensi-Johnsonisündroom,toksilineepidermaalnenekrolüüs. Mõneljuhulvõisidnimetatudtoimeteteketsoodustadamuudkaasnevadfaktorid.Dotsetakseeliga onteatatudsklerodermia-sarnastestmuutustest,milleletavaliselteelnebperifeernelümfödeem.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Harvaonteatatudkiiritusdermatiidist.Vedelikupeetusegaeiolekaasnenudägedaoliguuriavõi hüpotensiooniepisoodeHarvaonteatatuddehüdratatsioonistjakopsuödeemist.

4.9Üleannustamine

Üleannustamisejuhtudestonteatatudvähe.Dotsetakseeliüleannustamisepuhukseioleteadaantidooti. Üleannustamisekorraltulebpatsienthospitaliseeridavastavasseosakondajahoolikaltjälgidatema elulisifunktsioone.Üleannustamisekorralvõibeeldadakõrvaltoimeteägenemist.Esmasedeeldatavad komplikatsioonidüleannustamisepuhulonluuüdisupressioon,perifeerneneurotoksilisusjamukosiit. ÜleannustamisekorraltulekspatsientidelemanustadaraviksG–CSF-iniipeakuiüleannustamine avastatakse.Vajaduselrakendadateisivajalikkesümptomaatilisimeetmeid.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutilinerühm:kasvajavastasedained,ATC-kood:L01CD02

ravirühmas

VaheanalüüsisjäiTACkasulikkustõestamata4jaenamalümfisõlmehaaratusegapatsientidel(37% populatsioonist). Positiivne efekt on ilmselt vähem väljendunud kui 1...3 lümfisõlme haaratusega patsientidel. Vaheanalüüsi põhjal jäi 4 ja enama lümfisõlme haaratusega patsientide puhul kasu/riskisuhetäielikultsedastamata.

Opereeritavalümfisõlm-siiretetarinnanäärmevähigapatsiendid,kellelonnäidustatudkeemiaravi (GEICAM9805)

Mitmekeskuseliseavatudrandomiseerituduuringuandmedtoetavaddotsetakseelikasutamist opereeritavalümfisõlm-siiretetarinnanäärmevähiadjuvantravikspatsientidel,kelleleonnäidustatud keemiaravi.1060patsienti,kelleloliopereeritavlümfisõlm-siiretetarinnanäärmevähkkooskõrge relapsiohuga1998.a.St.Gallenikriteeriumitealusel(tuumorisuurus>2cmja/võinegatiivsedERja PRja/võikõrgehistoloogiline/nukleaarneaste(2...3.aste)ja/võivanus<35aastat)randomiseeriti saamaadjuvantravidotsetakseeligaannuses75mg/m²,manustatuna1tundpärastdoksorubitsiini50 mg/m²jatsüklofosfamiidi500mg/m²(539patsientiTACravirühmas)võidoksorubitsiinigaannuses 50mg/m²,koosjärgnevafluorouratsiiliga500mg/m²jatsüklofosfamiidiga500mg/m²(521patsienti FACravirühmas).Mõlemasraviskeemisoli6ravitsüklit3–nädalastevahedega.Dotsetakseeli manustati1-tunniseinfusioonina,kõikiteisiravimeidmanustatiintravenoosselt3-nädalaseravitsükli1. päeval.EsmaneprofülaktikaG-CSF-igamuudetikohustuslikuksTACravirühmaspärast230patsiendi randomiseerimist.Patsientidel,kessaidesmastprofülaktikatG-CSF-iga,langes4.raskusastme neutropeenia,febriilseneutropeeniajaneutropeenilisteinfektsioonideesinemissagedus(vtlõik4.8). KummaskiravirühmasmanustatiER+ja/võiPgR+positiivsetuumorigapatsientidelepärastviimast keemiaravitsüklittamoksifeeni20mgpäevas5aastavältel.Adjuvantsetkiiritusravitehtivastavuses osalenudravikeskusteskehtivatejuhistega57,3%patsientidestTACravirühmasja51,2%patsientidest FACravirühmas.

Jälgimisperioodikestusemediaanoli77kuud.TACravirühmapatsientidelolihaigusvabaelulemus oluliseltpikemkuiFACravirühmapatsientidel.RelapsirisklangesTACravirühmapatsientidel32%, võrreldesFACravirühmapatsientidega(riskidesuhe=0,68;95%CI:0,49-0,93;p=0,01).Üldine elulemus(OS)oliTACravirühmassamutipikem.TAC-ravisaanudpatsientidesurmarisklanges24% FAC-ravisaanutegavõrreldes(riskidesuhe=0,76;95%CI:0,46-1,26;p=0,29).OSjaotumine2 rühmavaheleiolnudsiiskioluliselterinev.

TAC-ravisaanudpatsientidealarühmianalüüsitiprospektiivseltmääratudolulisemate prognostilistefaktoritealusel(vtallolevtabel).

Alarühmadeanalüüsadjuvantravisaanudlümfisõlm-siiretetarinnanäärmevähigapatsientide uuringus(ravikavatsuslikanalüüs).

*riskide suhe (TAC/FAC) väärtusega alla 1 näitab, et TAC-raviga seotud haigusvaba elulemus on pikemkuiFAC-ravikorral.

Teostatitäiendavalagruppideanalüüshaigusvabaelulemusekohtapatsientidel,kesvastavad2009.a.

St.Gallen’ikeemiaravikriteeriumitele–(ITTpopulatsioon),milletulemusedonesitatudalljärgnevalt

TAC=dotsetakseel,doksorubitsiinjatsüklofosfamiid

FAC=5-fluorouratsiil,doksorubitsiinjatsüklofosfamiid

CI=usaldusvahemik;ER=östrogeeniretseptor

PR=progesterooniretseptor

A

ER/PR-negatiivnevõi3.astevõituumorisuurus>5cm

RiskidesuhethinnatiCox’iproportsionaalseriskimudeliga,kasutadesfaktorinaravirühma.

Dotsetakseel monoteraapiana:

Dotsetakseeligaannuses100mg/m²iga3nädalajärelonteostatudkaksrandomiseeritudIIIfaasi võrdlevatuuringut,kusosaleskokku326ebaõnnestunudalküülivavõi392ebaõnnestunud antraktsükliinravigametastaatiliserinnanäärmevähigapatsienti.

Patsientidel,kellelravialküülivaainegaebaõnnestus,võrreldidotsetakseelidoksorubitsiiniga(75 mg/m²iga3nädalajärel).Üldistelulemust(dotsetakseel15kuudversusdoksorubitsiin14kuud,p= 0,38)võiravitoimekestust(dotsetakseel27nädalatversusdoksorubitsiin23nädalat,p=0,54) mõjutamataandisdotsetakseelsuuremaravileallumiseprotsendi(52%versus37%,p=0,01)ningaeg ravitoimesaabumiseniolilühem(12nädalatversus23nädalat,p=0,007).Kolmdotsetakseeliga ravitudpatsienti(2%)katkestasidravivedelikuretentsioonitõttusamalajalkui15doksorubitsiiniga ravitudpatsienti(9%)katkestasidravikardiaalsetoksilisusetõttu(kolmsurmagalõppenud kongestiivsesüdamepuudulikkusejuhtu).

AntratsükliinravigaebaõnnestunudpatsientidelvõrreldidotsetakseelimitomütsiinCjavinblastiini (12mg/m²iga6nädalajärelja6mg/m²iga3nädalajärel)kombinatsioonraviga.Dotsetakseeliloli suuremravileallumiseprotsent(33%versus12%,p<0,0001),pikemravileallumisekestus(19 nädalatversus11nädalat,p=0,0004)japikemüldineelulemus(11kuudversus9kuud,p=0,01). NendekaheIIIfaasiuuringudotsetakseeliohutusnäitajadolidkooskõlasIIfaasiuuringute ohutusnäitajatega(vtlõik4.8).

AvatudmitmekeskuselisesrandomiseeritudIIIfaasiuuringusvõrreldidotsetakseelimonoteraapiatja paklitakseelikaugelearenenudrinnavähiravispatsientidel,kedaolivaremravitudantratsükliiniga.449 patsientisaidjuhuvalikualuselmonoteraapianadotsetakseeliannuses100mg/m²1–tunnise infusiooninavõipaklitakseeliannuses175mg/m²3–tunniseinfusioonina.Mõlematraviskeemi manustatiiga3nädalajärel.Mõjutamataesmasttulemusnäitajat,üldistravivastust(32%vs25%,p= 0,10),pikendasdotsetakseelprogresseerumisenikulunudajamediaanväärtust(24,6nädalatvs15,6 nädalat,p<0,01)jaelulemusemediaanväärtust(15,3kuudvs12,7kuud,p=0,03).Dotsetakseeli monoteraapiarühmasesinesrohkem3./4.raskusastmekõrvaltoimeid(55,4%)kuipaklitakseelirühmas

(23,0%).

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga

Doksorubitsiini(50mg/m²)jadotsetakseeli(75mg/m²)kombinatsioon(ATravirühm)versus doksorubitsiini(60mg/m²)jatsüklofosfamiidi(600mg/m²)kombinatsiooniga(ACravirühm)on läbiviidudükssuurrandomiseeritudIIIfaasiuuring,kusosales429eelnevaltmitteravitud metastaatilisehaigusegapatsienti.Mõlematkombinatsioonimanustatiesimeselpäevaliga3nädala järel.

•Aegprogresseerumiseni(TTP)olioluliseltpikemATrühmasvõrreldesACrühmaga,p= 0,0138.

MediaanTTPoliATrühmas37,3nädalat(95%CI:33,4...42,1)jaACrühmas31,9nädalat (95%CI:27,4...36,0).

Üldiseravivastusemäär(ORR)olioluliseltkõrgemATrühmasvõrreldesAC rühmaga,p=0,009.

ORRoliATrühmas59,3%(95%CI:52,8…65,9)jaACrühmas46,5%(95%CI: 39,8…53,2).

SellesuuringusesinesATrühmasvõrreldesACrühmagarohkemrasketneutropeeniat(90%vs 68,6%),febriilsetneutropeeniat(33,3%vs10%),infektsioone(8%vs2,4%),diarröad(7,5%vs1,4%), asteeniat(8,5%vs2,4%)javalu(2,8%vs0%).SamasesinesACrühmas,võrreldesATrühmaga, rohkemrasketaneemiat(15,8%vs8,5%)jalisaksrasketkardiotoksilisust:kongestiivset südamepuudulikkust(3,8%vs2,8%),absoluutsetLVEFlangust≥20%(13,1%vs6,1%),absoluutset LVEFlangust≥30%(6,2%vs1,1%).ToksilistsurmaesinesATrühmasühelkorral(kongestiivne südamepuudulikkus)ningACrühmasneljalkorral(1juhulseptilinešokkja3korralkongestiivne südamepuudulikkus).MõlemasrühmasmõõdetielukvaliteetiEORTCküsimustikugajaseeoli võrreldavningstabiilnekoguravi-jajälgimisperioodijooksul.

Dotsetakseel kombinatsioonis trastuzumabiga

Dotsetakseelijatrastuzumabikombinatsioonraviuuritivarasemaltkemoteraapiatmittesaanud HER2–üleekspressioonigametastaatiliserinnanäärmevähigapatsientidel.186patsientirandomiseeriti kahteravirühma,kellelemanustativastavaltdotsetakseeli(100mg/m²)monoteraapianavõi kombinatsioonistrastuzumabiga.Dotsetakseelijatrastuzumabikombinatsioonraviosutusefektiivseks sõltumataeelnevaltteostatudadjuvantravistantratsükliinidega.Käesesolevasolulisetähtsusega uuringusmääratiHER2positiivsustpeamiseltimmunohistokeemiliselmeetodil(IHK)Väiksearvu patsientidepuhulkasutatifluorestsentsin situ hübridisatsioonmeetodit(FISH).Seesuuringusosalenud 87%patsientidestoliHER2positiivsuseanalüüsitulemusIHK3+,95%patsientidestoliIHK3+ja/või FISHpositiivne.Efektiivsusnäitajatekokkuvõteonesitatudalljärgnevastabelis:

TTP=aegprogresseerumiseni(timetoprogression);“ne”tähendabhindamisevõimatustvõiet hindamineseisabveelees.

Kaasatudkõikpatsiendidravikavatsusealusel(intent-to-treat)

Hinnangulineelulemusemediaan(Estimatedmediansurvival)

Dotsetakseelkombinatsiooniskapetsitabiiniga

AndmedühestmitmekeskuselisestrandomiseeritudIII faasikliinilisestuuringusttoetavad dotsetakseelikasutamistkombinatsiooniskapetsitabiinigalokaalseltlevinudvõimetastaatilise rinnavähigapatsientidel,kelleleelnevantratsükliinesisaldavtsütotoksilineraviebaõnnestus. Uuringusserandomiseeritud255patsientisaidravidotsetakseeli(75mg/m²ühetunnineintravenoosne infusiooniga3nädalajärel)jakapetsitabiiniga(1250mg/m²kakskordapäevas2nädalajooksul, millelejärgnes1nädalanepuhkepaus).256patsientisaiddotsetakseeli(100mg/m²ühetunnine intravenoosneinfusiooniga3nädalajärel)monoteraapiana.Elulemusoliparemdotsetakseelija kapetsitabiinirühmas(p=0,0126).Elulemusemediaanoli442päevadotsetakseeli

jakapetsitabiinirühmasversus352päevadotsetakseelirühmas.Üldinevastusravile(ORR)kogu randomiseeritudpatsientidepopulatsioonis(uuringuarstidehinnangul)oli41,6%(dotsetakseelja kapetsitabiin)versus29,7%(dotsetakseelmonoteraapiana),p=0,0058.Aeghaiguse progresseerumiseniolipikemdotsetakseelijakapetsitabiinikombinatsioonigaravirühmas(p< 0,0001).Progresseerumisenikulunudaja(TTP)mediaanoli186päeva(dotsetakseelkoos kapetsitabiiniga)versus128päeva(dotsetakseelüksi).

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Eelnevalt kemoteraapiaga ravitud patsiendid, kas radioteraapiaga kombineeritult või ilma

IIIfaasikliinilisesuuringusolieelnevaltravitudpatsientidelaegprogresseerumiseni(12,3nädalatvs7 nädalat)jaüldineelulemusmärgatavaltpikemad75mg/m²dotsetakseeligrupisvõrreldesparima toetavaraviga(BSC).1aastaelulemusolidotsetakseeligrupis(40%)samutimärgatavaltpikem võrreldesBSC-ga(16%).75mg/m²dotsetakseeligaravitudpatsientidegrupiskasutativähemmorfiini (p<0,01),analgeetikume(p<0,01),teistehaigustegaseotudravimeid(p=0,06)jaradioteraapiat(p< 0,01)võrreldesBSCgrupiga.Hinnatavatepatsientideseasoliravileallumisekoguprotsent6,8%ja ravileallumisekestusemediaan26,1nädalat.

Dotsetakseeli ja plaatinapreparaatide kombinatsioon varem keemiaravi mittesaanud patsientidel

IIIfaasiuuringusosales1218patsientimitteopereeritavaIIIBvõiIVstaadiumi mitteväikerakk-kopsuvähiga,KPS-iga70%võienamningkesvarempolnudsaanudkemoteraapiat antudhaiguseraviks.Patsiendidrandomiseeritisaamakasdotsetakseeli(T)75mg/m²1tunnise infusioonina,millelejärgneskohetsisplatiin(Cis)75mg/m²30…60minutijooksuliga3nädalajärel; dotsetakseeli75mg/m²1tunniseinfusioonina,kombineeritunakarboplatiiniga(AUC6mg/ml.min) 30…60minutiliseinfusiooninaiga3nädalajärelvõivinorelbiini(V)25mg/m²6…10minutijooksul 1.,8.,15.,22.päeval,millelejärgnestsisplatiin100mg/m²ravitsükli1.päeval,midakorratiiga4 nädalajärel.

Uuringu kahe ravirühma elulemuse, progresseerumiseni kulunud aja mediaani ja ravivastuse tulemusedonesitatudalljärgnevastabelis:

*:Hinnatavatepatsientidepopulatsioonipõhjalparandatudkorduvatevõrdlustejaoksning kohandatudstratifikatsioonifaktoritejaoks(haigusestaadium,ravitavpiirkond).

Teisesedtulemusnäitajadolidvaluintensiivsusemuutus,üldineelukvaliteedihinnangEuroQoL-5D skaalaljakopsuvähisümptomiteskaalal(LungCancerSymptomScale)ningKarnofskystaatuse muutused.Needtulemusnäitajadtoetasidesmaseidtulemusnäitajaid.

Uuringuseisuudetudtõestadadotsetakseelijakarboplatiinikombinatsiooniefektiivsusesamasust egavähemustvõrreldesVCiskombinatsioonraviga.

Eesnäärmevähk

Dotsetakseeliefektiivsustjaohutustkombinatsioonisprednisoonivõiprednisoloonigahormoonravile raskestialluvametastaatiliseeesnäärmevähigapatsientidelonhinnatudrandomiseeritud mitmekeskuselisesIIIfaasiuuringus.Kokku1006patsientiKPS-iga≥60randomiseeritijärgmistesse ravigruppidesse:

•Dotsetakseel75mg/m²kord3nädalajärel,10ravitsüklit.

•Dotsetakseel30mg/m²manustatunaükskordnädalasesimesed5nädalat6nädalase

•tsüklijooksul,5ravitsüklit.

•Mitoksantroon12mg/m²ükskord3nädalajärel,10ravitsüklit.

Kõiki3raviskeemimanustatipidevaltkombinatsioonisprednisoonivõiprednisolooniga5mgkaks kordaööpäevas.

Patsientidel,kessaiddotsetakseeliigakolmenädalajärel,olimärgatavaltpikemüldineelulemus, võrreldesnendega,kedaravitimitoksantrooniga.Dotsetakseelikasutamiselükskordnädalaseiolnud elulemusepikeneminestatistiliseltoluline,võrreldesmitoksantroonikontrollgrupiga.Efektiivsuse tulemusnäitajaddotsetakseelijakontrollgrupisonkokkuvõetudjärgnevastabelis:

†Stratifitseeritudlogaritmilineastaktest *Statistiliseltolulinepiir=0,0175 **PSA:prostataspetsiifilineantigeen

Toetudesfaktile,etdotsetakseelimanustamiselükskordnädalasonveidiparemadohutusnäitajadkui dotsetakseelimanustamiseliga3nädalajärel,onvõimalik,etteatudpatsiendidsaavadkasu dotsetakseelimanustamisestükskordnädalas.

GlobalQualityofLifenäitajateosaspuudusidstatistilisederinevusedravigruppidevahel.

Mao adenokartsinoom

Dotsetakseeliefektiivsustjaohutustmetastaatilisemaoadenokartsinoomi,shgastroösofageaalliidese adenokartsinoomiravispatsientidel,keseiolnudvaremsaanudkemoteraapiatmetastaatilisehaiguse raviks,hinnatimitmekeskuselisesavatudrandomiseerituduuringus.445patsienti,KPS-iga>70,said ravikskasdotsetakseeli(T)75mg/m²1.päeval,kombinatsioonistsisplatiiniga(C)75mg/m²1.päeval ja5-fluorouratsiiliga(F)750mg/m²päevas5päeva,võitsisplatiini100mg/m²1.päevalja 5-fluorouratsiili1000mg/m²päevas5päeva.RavitsüklikestusTCFravirühmasoli3nädalatjaCF ravirühmas4nädalat.ManustatudravitsüklitearvumediaanpatsiendikohtaoliTCFravirühmas6 (vahemik1…16)jaCFravirühmas4(vahemik1…12).Aeghaiguseprogresseerumiseni(TTP,timeto progression)oliesmanetulemusnäitaja.Progresseerumiseriskvähenes32,1%jaoliseotudoluliselt(p =0,0004)pikemaTTP-gaTCFravirühmas.Üldineelulemusolioluliselt(p=0,0201)pikemTCF ravirühmas,millegakaasnessuremuseriskivähenemine22,7%.Efektiivsusnäitajatekokkuvõteon esitatudalljärgnevastabelis:

Dotsetakseeliefektiivsusmaoadenokartsinoomigapatsientideravis

*stratifitseerimatalogaritmilineastaktest

Alagruppideanalüüsisvanuse,soojarassipõhjalpüsisTCFparemusCFees.

Pärastjälgimisperioodi,millekestusemedianoli41,6kuudviidiläbielulemuseuuendatudanalüüs, miseinäidanudenamstatistiliseltolulisterinevust,ehkkiTCFparemuspüsisningnäitas,etTCFoli selgeltparemkuiCFajavahemikus18…30kuud.

Üleüldiselt,elukvaliteet(QoL)jasaadudkliinilinekasunäitasidpüsivaltTCFravirühmaparemust. TCFravirühmapatsientidelkuluskauemaegaüldisetervislikuseisundilõplikuhalvenemiseni5%

võrraQLQ-C30küsimustikupõhjal(p=0,0121)jakauemaegaKarnofskistaatuselõpliku halvenemiseni(p=0,0088),võrreldesCFravirühmapatsientidega.

Pea ja kaelapiirkonna vähk

•Induktsioonkemoteraapia,millelejärgnesradioteraapia(TAX323)

Dotsetakseeliefektiivsustjaohutustpeajakaelapiirkonnaskvamoosrakulisekartsinoomi(SCCHN) induktsioonravishinnatiIIIfaasimitmekeskuselisesavatudrandomiseerituduuringus(TAX323). Sellesuuringusrandomiseeriti358patsienti,kellelolimitteopereeritavlokaalseltlevinudSCCHNja sooritusvõimeWHOjärgi0või1,ühtekahestravirühmast.Dotsetakseelirühmapatsiendidsaid75 mg/m²dotsetakseeli(T),millelejärgnestsisplatiin(P)75mg/m²jaseejärel5–fluorouratsiil(F)750 mg/m²päevaspüsiinfusioonina5päevajooksul.

Sedaraviskeemimanustatiigakolmenädalajärel4tsüklit,juhulkui2tsüklijäreltäheldativähemalt minimaalsetravivastust(kahestasapinnasmõõdetudtuumorisuurusevähenemine≥25%). Minimaalselt4nädalatjamaksimaalselt7nädalatpärastkemoteraapiatsaidpatsiendid,kellelhaigus eiprogresseerunud,7nädalajooksulradioteraapiat(RT)vastavaltravikeskuseravijuhistele(TPF/RT). Võrdlusrühmapatsiendidsaidtsisplatiini(P)100mg/m²jaseejärel5–fluorouratsiili(F)1000mg/m² päevas5päeva(PF).Sedaraviskeemimanustatiigakolmenädalajärel4tsüklit,juhulkui2tsükli järeltäheldativähemaltminimaalsetravivastust(kahestasapinnasmõõdetudtuumorisuuruse vähenemine≥25%).Minimaalselt4nädalatjamaksimaalselt7nädalatpärastkemoteraapiatsaid patsiendid,kellelhaiguseiprogresseerunud,7nädalajooksulradioteraapiat(RT)vastavalt ravikeskuseravijuhistele(PF/RT).Lokoregionaalnekiiritusraviteostatikastavapärasefraktsioonidena (1,8Gy…2,0Gyükskordööpäevas,5päevanädalas,koguannuseni66…70Gy)või kiirendatud/hüperfraktsioneeritudskeemina(kakskordaööpäevas,fraktsioonidevaheliseintervalliga minimaalselt6tundi,5päevanädalas).Kiirendatudskeemikorralolisoovitatavmaksimaalneannus 70Gyjahüperfraktsioneeritudskeemikorral74Gy.Kirurgilineresektsioonolilubatudpärast kemoteraapiat,ennevõipärastkiiritusravi.TPFravirühmapatsiendidsaidantibakteriaalseks profülaktikakstsiprofloksatsiini500mgvõisamaväärsetkakskordapäevassuukaudu10päeva, alustadesigaravitsükli5.päevast.Uuringuesmanetulemusnäitaja–progressioonivabaelulemus (PFS)–olioluliseltpikemTPFravirühmas,võrreldesPFrühmaga;p=0,0042(PFSmediaanvastavalt 11,4vs8,3kuud),järelkontrolliajamediaaniga33,7kuud.Üldiseelulemuse(OS)mediaanolisamuti oluliseltpikemTPFrühmas,võrreldesPFrühmaga(OSmediaanvastavalt18,6vs14,5kuud), suremuseriskvähenes28%,p=0,0128.Efektiivusetulemusedonesitatudalljärgnevastabelis:

DotsetakseeliefektiivsusmitteopereeritavalokaalseltlevinudSCCHN-gapatsientideinduktsioonravis

(hinnatunaravikavatsusealusel)