Doksorubitsiin mylan - inf lahuse konts pulber 2mg / 1ml 10ml n1; 50ml n1 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Doksorubitsiin Mylan, 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml manustamiskõlblikuks muudetud lahust sisaldab 2 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi. INN. Doxorubicinum

10 mg viaal

Üks viaal sisaldab 10 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi, mille manustamiskõlblikuks muutmiseks kasutatakse 5 ml naatriumkloriidi (0,9%) süstelahust.

50 mg viaal

Üks viaal sisaldab 50 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi, mille manustamiskõlblikuks muutmiseks kasutatakse 25 ml naatriumkloriidi (0,9%) süstelahust.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Oranžikaspunane lüofiliseeritud pulber või tükk.

pH (manustamiskõlblikuks muudetud lahus) = 4,5...6,5

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse osmolaalsus on 240...370 mOsmol/kg.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on selge ja punast värvi.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

-Väikerakk-kopsuvähk

-Rinnanäärmevähk

-Korduv munasarja kartsinoom

-Kusepõie pindmise kartsinoomi kordumise intravesikaalne profülaktika transuretraalse resektsiooni järgselt

-Lokaalse kaugelearenenud või metastaatilise kusepõie kartsinoomi süsteemne ravi

-Osteosarkoomi neoadjuvant- ja adjuvantravi

-Kaugelearenenud pehmete kudede sarkoom täiskasvanutel

-Ewingi sarkoom

-Hodgkini lümfoom

-Kõrge maliigsusega mitte-Hodgkini lümfoom

-Ägeda lümfoidse leukeemia induktsioonravi ja konsolideeriv ravi

-Äge müeloidne leukeemia

-Kaugelearenenud hulgimüeloom

-Kaugelearenenud või korduv endomeetriumi kartsinoom

-Wilmsi tuumor (II staadiumis kõrge maliigsusega variantide korral, kõik kaugelearenenud staadiumid [III...IV])

-Kaugelearenenud papillaarne/follikulaarne kilpnäärmevähk

-Anaplastiline kilpnäärmevähk

-Kaugelearenenud neuroblastoom

Doksorubitsiini kasutatakse tihti kombineeritud keemiaravi skeemides koos teiste tsütostaatiliste ravimitega.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Doksorubitsiin Mylan’i tohib manustada ainult kvalifitseeritud arsti järelevalve all, kes on kogenud tsütotoksilises ravis. Samuti tuleb patsiente ravi ajal hoolikalt ja sageli jälgida (vt lõik 4.4).

Letaalse kardiomüopaatia riski tõttu tuleb enne iga manustamiskorda hinnata riske ja kasu konkreetse patsiendi puhul.

Doksorubitsiin on mõeldud ainult intravenoosseks või intravesikaalseks manustamiseks.

Intravenoosne manustamine

Doksorubitsiini võib manustada intravenoosselt mõneminutilise boolussüstena, lühiajalise infusioonina kestusega kuni üks tund või püsiinfusioonina kestusega kuni 24 tundi (vt ka lõik 6.3). Monoteraapia puhul võib annuse jagada osadeks, mis manustatakse 2...3 järjestikusel päeval. Lahust manustatakse 2...15 minuti jooksul kateetri kaudu vabalt voolava 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahuse intravenoosse infusiooni süsteemi. See meetod minimeerib riski tromboflebiidi tekkeks või perivenoosseks ekstravasatsiooniks, mis võivad viia raske lokaalse tselluliidi, vesikatsiooni ja koenekroosi tekkeni. Otsest intravenoosset süstet ei ole soovitatav kasutada ekstravasatsiooni riski tõttu, mis võib esineda isegi nõela väljatõmbamisel adekvaatse vere tagasivoolu korral (vt ka lõik 6.6).

Doksorubitsiini annus sõltub annustamisskeemist, patsiendi üldseisundist ja varasemast ravist. Doksorubitsiini annustamisskeem võib varieeruda vastavalt näidustusele (soliidtuumorid või äge leukeemia) ja vastavalt selle kasutamisele spetsiifilises raviskeemis (monoteraapiana või kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste ainetega või osana multidistsiplinaarsetest protseduuridest, mille hulka kuulub kombinatsioon kemoteraapiast, kirurgilisest protseduurist ja kiiritusravist ning hormonaalne ravi).

Monoteraapia: annus arvutatakse tavaliselt kehapindala alusel (mg/m). Doksorubitsiini monoteraapia korral on soovitatav annus 60...75 mg/m2 kehapinna kohta üks kord iga kolme nädala tagant.

Kombinatsioonravi: kui doksorubitsiinvesinikkloriidi manustatakse koos teiste sarnase toksilisusega kasvajavastaste ainetega (nt i.v. tsüklofosfamiid suures annuses või sarnased antratsükliini ühendid nt daunorubitsiin, idarubitsiin ja/või epirubitsiin), tuleb kasutada doksorubitsiini vähendatud annust 30...60 mg/m2 iga 3...4 nädala tagant.

Patsientidel, kes ei tohi saada koguannust (nt immunosupressiooni, kõrge vanuse korral), on alternatiivne annus 15...20 mg/m2 kehapinna kohta nädalas.

Selleks, et vältida kardiomüopaatiat, ei tohi doksorubitsiini (sh sarnased ravimid, nt daunorubitsiin) soovitatav kumulatiivne annus elu jooksul olla suurem kui 450...550 mg/m2 kehapinna kohta. Samaaegse südamehaigusega patsientidel, kes saavad mediastiinumi ja/või südame kiiritust, patsientidel, keda on eelnevalt ravitud alküülivate ainetega või keda ravitakse samaaegselt potentsiaalselt kardiotoksiliste ainetega, ning kõrge riskiga patsientidel (arteriaalne hüpertensioon > 5 aasta, kellel on eelnev südame pärgarteri, klapi- või müokardikahjustus, üle 70-aastased) ei tohi ületada maksimaalset koguannust 400 mg/m2 kehapinna kohta ja nende patsientide südamefunktsiooni tuleb jälgida (vt lõik 4.4).

Maksafunktsiooni kahjustus

Maksafunktsiooni languse korral tuleb annust vähendada vastavalt järgmisele tabelile.

Raske maksafunktsiooni kahjustusega (> 85 mikromooli/l) patsientidele on doksorubitsiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerupuudulikkusega patsientidele, kellel GFR on väiksem kui 10 ml/min, tuleb manustada 75% väljaarvutatud annusest.

Lapsed

Arvestades märkimisväärset riski doksorubitsiinist tingitud kardiotoksilisuse tekkeks lapseeas, tuleb järgida teatud maksimaalseid kumulatiivseid annuseid, mis sõltuvad patsiendi vanusest. Lastel (alla 12-aastased) loetakse maksimaalseks kumulatiivseks annuseks tavaliselt 300 mg/m, samas kui noorukitel (üle 12-aastased) on maksimaalseks kumulatiivseks annuseks määratud 450 mg/m. Väikelastel on maksimaalne kumulatiivne annus veel kinnitamata, kuid eeldatavasti on nende puhul taluvus veelgi väiksem.

Lastel tuleb annuseid vähendada, sest neil on suurem risk kardiotoksilisuse (eriti hilise toksilisuse) tekkeks. Eeldada tuleb toksilisust luuüdile, madalaima tasemega 10…14 päeva pärast ravi algust.

Ülekaalulised patsiendid

Ülekaalulistel patsientidel tuleb kaaluda väiksema algannuse või pikema manustamisintervalli kasutamist (vt lõik 4.4).

Intravesikaalne manustamine

Pindmise kusepõievähi raviks ja transuretraalse resektsiooni (TUR) järgse retsidiivi ennetamiseks võib doksorubitsiini manustada intravesikaalse instillatsiooni teel. Soovitatav annus pindmise kusepõievähi intravesikaalseks raviks on 30...50 mg 25...50 ml-s füsioloogilises lahuses instillatsiooni kohta.

Optimaalne kontsentratsioon on ligikaudu 1 mg/ml. Lahus peab jääma kusepõide 1...2 tunniks. Selle aja jooksul tuleb patsienti keerata 90° iga 15 minuti järel. Vältimaks soovimatut lahjendust uriiniga, tuleb patsienti informeerida, et ta ei jooks midagi 12-tunnise perioodi jooksul enne instillatsiooni (see peaks vähendama uriini produktsiooni kuni ligikaudu 50 ml-ni tunnis). Instillatsiooni võib korrata 1- nädalase kuni 1-kuulise intervalliga, sõltuvalt sellest, kas tegu on ravi või profülaktikaga.

Märkus

S-liposomaalset doksorubitsiini ja Doksorubitsiin Mylan’s sisalduvat doksorubitsiini (tavapärane) annustatakse erinevalt. Neid kahte ravimit ei tohi kasutada vaheldumisi.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus doksorubitsiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Ülitundlikkus teiste antratsükliinide või antratseendioonide suhtes.

Vastunäidustused intravenoosseks manustamiseks:

-püsiv müelosupressioon või raske stomatiit, mis on põhjustatud eelnevast tsütotoksilisest ravist ja/või kiiritusravist

-generaliseerunud infektsioon

-raske maksafunktsiooni kahjustus

-raske südame rütmihäire, südamefunktsiooni kahjustus, eelnev müokardiinfarkt, äge põletikuline südamehaigus

-eelnev ravi teiste antratsükliinide maksimaalsete kumulatiivsete annustega

-suurenenud kalduvus verejooksudele

-rinnaga toitmine

Vastunäidustused intravesikaalseks manustamiseks:

-invasiivsed tuumorid, mis on penetreerunud kusepõide (suuremad kui T1)

-kuseteede infektsioonid

-kusepõiepõletik

-kateteriseerimise probleemid, nt ureetra stenoos

-hematuuria

-rinnaga toitmine

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Doksorubitsiini tuleb manustada ainult kvalifitseeritud arsti järelevalve all, kes on kogenud vähivastaste kemoterapeutikumide kasutamises.

Enne ravi alustamist doksorubitsiiniga peab patsient olema eelnevast tsütotoksilisest ravist tingitud raskekujulisest toksilisusest (nt stomatiit, neutropeenia, trombotsütopeenia ja generaliseerunud infektsioonid) piisavalt paranenud.

Enne ravi doksorubitsiiniga või ravi ajal on soovitatav teostada järgmisi jälgivaid uuringuid (nende sagedus sõltub patsiendi üldseisundist, annusest ja teistest samal ajal võetavatest ravimitest):

-kopsude ja rindkere radiograafia ning EKG;

-südamefunktsiooni regulaarne jälgimine (LVEF nt EKG, UCG ja MUGA-skaneerimise

abil);

-igapäevane suuõõne ja neelu kontroll limaskesta muutuste suhtes;

-vereanalüüsid: hematokrit, vereliistakud, diferentseeritud vere valgeliblede arv, SGPT, SGOT, LDH, bilirubiin, kusihape.

Ravi kontroll

Enne ravi algust on soovitatav teha maksafunktsiooni analüüsid, kasutades tavapäraseid parameetreid nagu ASAT, ALAT, ALP ja bilirubiin, ning samuti neerufunktsiooni analüüsid.

Vasaku vatsakese funktsiooni kontroll

Patsiendi südame seisundi optimeerimiseks tuleb teha LVEF-analüüs, kasutades ultraheli või südame stsintigraafiat. Selline kontroll tuleb läbi viia enne ravi alustamist ning pärast iga kumulatiivset annust, mis on ligikaudu 100 mg/m.

Südamefunktsioon

Kardiotoksilisus on antratsükliinraviga kaasnev oht, mis võib ilmneda varase (st ägeda) või hilise (st viivitusega tekkiv) kardiotoksilisusena.

Varased (st ägedad) häired: doksorubitsiini varase kardiotoksilisuse peamised väljendused on siinustahhükardia ja/või EKG muutused, nagu mittespetsiifilised ST-T laine muutused. Samuti on täheldatud tahhüarütmiaid, sealhulgas vatsakeste enneaegset kontraktsiooni ja ventrikulaarset tahhükardiat, bradükardiat ning atrioventrikulaarset ja Hisi kimbu sääre blokaadi. Need sümptomid viitavad üldiselt mööduvale ägedale toksilisusele. QRS-kompleksi lamenemine ja laienemine üle normi piiride võib viidata doksorubitsiinvesinikkloriidi poolt indutseeritud kardiomüopaatiale. Normaalse esialgse LVEF väärtusega (= 50%) patsientidel viitab absoluutse väärtuse 10%-line vähenemine või langemine alla 50% reeglina südamefunktsiooni kahjustusele ja sellisel juhul tuleb ravi jätkamist doksorubitsiinvesinikkloriidiga hoolikalt kaaluda.

Hilised (st viivitusega tekkivad) häired: hiline kardiotoksilisus areneb tavaliselt ravi hilises järgus või 2 kuni 3 kuud pärast ravi lõppu, ent on teatatud ka hilisematest häiretest (mitu kuud või aastat pärast ravi lõppu). Hiline kardiomüopaatia väljendub vasaku vatsakese vähenenud väljutusfraktsioonis (LVEF) ja/või kongestiivse südamepuudulikkuse (CHF) nähtude (nagu düspnoe, kopsuturse, sõltuv

turse, kardiomegaalia ja hepatomegaalia, oliguuria, astsiit, pleuraefusioon ja südame galopprütm) tekkes. On teatatud ka alaägedatest toimetest nagu perikardiit/müokardiit. Eluohtlik kongestiivne südamepuudulikkus on antratsükliinide põhjustatud kardiomüopaatia kõige raskem avaldumisvorm ja ravimi kumulatiivset annust piirav toksilisuse väljendus.

Enne ravi alustamist doksorubitsiiniga ja seejärel kogu ravi vältel tuleb hinnata patsientide südamefunktsiooni, et vähendada raske südamekahjustuse tekkeriski. Riski saab vähendada südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) regulaarse jälgimisega kogu raviaja vältel ja doksorubitsiini manustamise kohese katkestamisega südamefunktsiooni kahjustuse esimeste nähtude ilmnemisel. Sobivad kvantitatiivsed meetodid südamefunktsiooni (südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni, LVEF) korduvaks hindamiseks on mitmeväravaline radionukliidangiograafia (MUGA-skaneerimine) või ehhokardiograafia (EHHO). Soovitatav on ravieelne südametöö hindamine EKG ja MUGA-skaneerimise abil või ehhokardiograafiliselt, eriti suurenenud kardiaalse toksilisuse riskiteguritega patsientidel. Eriti antratsükliinide suurte kumulatiivsete annuste kasutamise korral tuleb korduvalt määrata vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) MUGA-skaneerimise või EHHO-ga. Kogu jälgimise ajal tuleb kasutada samu hindamismeetodeid.

Kongestiivse südamepuudulikkuse tekkerisk on hinnanguliselt 1...2% kumulatiivse koguannuse 300 mg/m2 juures ning see suureneb aeglaselt kumulatiivse koguannuseni 450...550 mg/m. Seejärel

suureneb kongestiivse südamepuudulikkuse tekkerisk järsult ning maksimaalset kumulatiivset annust 550 mg/m2 ületada ei tohi. Kui patsiendil on muud potentsiaalsed kardiotoksilisuse riskifaktorid (anamneesis kardiovaskulaarsed haigused, varasem ravi teiste antratsükliinide või antratseendioonidega, varasem või kaasuv mediastiinumi/perikardi piirkonna kiiritusravi ja samaaegne ravi südame kontraktiilsust pärssivate ravimitega, sh tsüklofosfamiid ja 5-fluorouratsiil), võib doksorubitsiini kardiotoksilisus ilmneda väiksemate kumulatiivsete annuste juures ning patsiendi südamefunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida.

On tõenäoline, et doksorubitsiini ja teiste antratsükliinide või antratseendioonide toksilisus on aditiivne.

Maksafunktsioon

Doksorubitsiini peamine eritumistee on hepatobiliaarse süsteemi kaudu. Enne ravi doksorubitsiiniga ja ravi ajal tuleb hinnata seerumi üldbilirubiini väärtusi. Bilirubiini suurenenud väärtustega patsientidel võib esineda aeglasem ravimi kliirens koos suurenenud üldise toksilisusega. Neile patsientidele soovitatakse väiksemaid annuseid (vt lõik 4.2). Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele ei tohi doksorubitsiini manustada (vt lõik 4.3).

Seedetrakti häired

Soovitatav on profülaktiline antiemeetiline ravi.

Doksorubitsiini ei tohi kasutada, kui esineb põletikke, haavandeid või kõhulahtisust.

Hematoloogiline toksilisus

Doksorubitsiin võib põhjustada müelosupressiooni (vt lõik 4.8). Raske müelosupressiooni korral ei tohi doksorubitsiini kasutada; sellisel juhul tuleb annust vähendada või manustamine edasi lükata. Tõsise infektsiooni ja/või verejooksu korral tuleb tagada kiire ja tõhus ravi. Enne ravi alustamist doksorubitsiiniga tuleb olemasolevad infektsioonid välja ravida.

Enne doksorubitsiini iga ravitsükli algust ja selle ajal tuleb hinnata hematoloogilist profiili, sealhulgas kontrollida valgevereliblede eri vormide arvu. Doksorubitsiini hematoloogilise toksilisuse peamine ilming on annusest sõltuv mööduv leukopeenia ja/või granulotsütopeenia (neutropeenia), mis on selle ravimi kõige sagedasem annust piirav ägeda toksilisuse näht. Leukopeenia ja neutropeenia saavutavad enamikul juhtudel maksimumi 10…14 päeva pärast ravimi manustamist; leukotsüütide/neutrofiilide arvu normaalne tase taastub enamikul juhtudel 21. päevaks. Kui verenäitajad ei normaliseeru, tuleb kaaluda annuse vähendamist või manustamisintervalli pikendamist. Samuti võivad esineda trombotsütopeenia ja aneemia. Raske müelosupressiooni kliiniliste tagajärgede hulka kuuluvad palavik, infektsioonid, sepsis/septitseemia, septiline šokk, verejooks, kudede hüpoksia või surm.

Sekundaarne leukeemia

Antratsükliinidega, sealhulgas doksorubitsiiniga ravitud patsientidel on täheldatud sekundaarset leukeemiat koos või ilma preleukeemilise faasita. Sekundaarne leukeemia on sagedasem juhtudel, kui neid ravimeid on kasutatud kombinatsioonis DNA-d kahjustavate antineoplastiliste ravimitega, kui patsiente on intensiivselt eelravitud tsütotoksiliste ravimitega või kui antratsükliinide annuseid on suurendatud. Sekundaarsel leukeemial võib olla 1...3-aastane peiteaeg.

Tuumori lüüsi sündroom

Doksorubitsiin võib indutseerida hüperurikeemiat ulatusliku puriinide katabolismi tagajärjel, mis kaasneb ravimist tingitud kasvajarakkude kiire lagunemisega (tuumori lüüsi sündroom) (vt lõik 4.8). Pärast esialgset ravi tuleb hinnata kusihappe, kaaliumi, kaltsiumfosfaadi ja kreatiniini taset veres. Tuumori lüüsi sündroomi võimalikke tüsistusi võib minimeerida patsiendi hüdreerimine, uriini alkaliseerimine ja profülaktika allopurinooliga hüperurikeemia ennetamiseks.

Kantserogeensus, mutageensus ja fertiilsuse kahjustus

In vitro ja in vivo katsetes oli doksorubitsiin genotoksiline ja mutageenne ning võib põhjustada viljatust (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

Intravesikaalne manustamine

Doksorubitsiini intravesikaalne manustamine võib põhjustada keemilise tsüstiidi sümptomeid (st düsuuriat, sagedast urineerimist, noktuuriat, stranguuriat, hematuuriat, kusepõie seina nekroosi). Erilist tähelepanu nõuavad kateteriseerimisprobleemid (st intravesikaalse tuumori invasioonist põhjustatud ureetra obstruktsioon).

Intravesikaalne manustamine on vastunäidustatud tuumorite korral, mis on penetreerunud kusepõide (suuremad kui T1).

Intravesikaalset manustamisteed ei tohi kasutada patsientidel, kellel esineb invasiivne tuumor, mis on penetreerunud läbi kusepõie seina, samuti kuseteede infektsioonidega või kusepõie põletikuliste seisunditega patsientidel.

Kiiritusravi

Erilist ettevaatust vajavad patsiendid, kes on varem saanud või saavad kiiritusravi või kellele planeeritakse kiiritusravi tegema hakata. Neil patsientidel on Doksorubitsiin Mylan’i kasutamise korral eriline risk kiiritatava piirkonna paiksete reaktsioonide tekkeks (tagasilöögi fenomen). Sellega seoses on teatatud rasketest, mõnikord surmaga lõppevatest hepatotoksilistest reaktsioonidest (maksakahjustus). Varasem mediastiinumi piirkonna kiiritus suurendab doksorubitsiini kardiotoksilisust. Sellistel juhtudel ei tohi mingil juhul ületada kumulatiivset annust 400 mg/m.

Vähivastane ravi

Doksorubitsiin võib potentseerida teiste vähiravimite toksilisust. Teatatud on tsüklofosfamiidist tingitud hemorraagilise tsüstiidi ja 6-merkaptopuriinist tingitud hepatotoksilisuse suurenemisest. Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega on seoses doksorubitsiini kasutamisega teatatud tromboflebiidist ja trombemboolilistest nähtudest, sh kopsuembolist (mis on mõnel juhul lõppenud surmaga) (vt lõik 4.8).

Vaktsiinid

Vaktsiinide kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Ravi ajal doksorubitsiinvesinikkloriidiga peavad patsiendid vältima kokkupuuteid hiljuti poliomüeliidi vastu vaktsineeritud isikutega.

Muu

Ülekaalulistel patsientidel (st > 130% ideaalsest kehakaalust) on doksorubitsiini süsteemne kliirens aeglustunud (vt lõik 4.2).

Patsiente tuleb teavitada, et uriin võib olla punakas (eriti esimene proov pärast ravimi manustamist), kuid see ei anna põhjust muretsemiseks.

Torkiv või põletav tunne manustamiskohal võib viidata kergele ekstravasatsioonile. Ekstravasatsiooni (või selle kahtluse) korral tuleb doksorubitsiini süstimine lõpetada ja alustada uuesti mõne teise veenitee kaudu. Piirkonna jahutamine 24 tunni jooksul võib vähendada ebamugavustunnet. Patsienti

tuleb mitme nädala jooksul hoolikalt jälgida. Vajalik võib olla kirurgiliste meetmete rakendamine (vt lõik 4.8).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Doksorubitsiin on tsütokroom P450 CYP3A4 ja CYP2D6 ning P glükoproteiini (P-gp) peamine substraat. On teateid kliiniliselt olulistest koostoimetest CYP3A4, CYP2D6 ja/või P-gp inhibiitoritega (nt verapamiil), mille tulemuseks on doksorubitsiini suurenenud kontsentratsioon ja kliiniline toime. Manustamine koos CYP3A4 indutseerijatega (nt fenobarbitaal, fenütoiin, naistepuna) ja P-gp indutseerijatega võib vähendada doksorubitsiini kontsentratsiooni.

Doksorubitsiini kardiotoksilisus suureneb antratsükliinide või teiste potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimite (nt 5-fluorouratsiil, tsüklofosfamiid või paklitakseel) eelneval või samaaegsel kasutamisel või koos südamefunktsiooni mõjutavate ravimitega (nt kaltsiumi antagonistid). Kui doksorubitsiini kasutatakse koos eespool nimetatud ravimitega, tuleb hoolikalt jälgida südamefunktsiooni.

Trastuzumabi kasutamist koos antratsükliinidega (nt doksorubitsiin) on seostatud kardiotoksilisuse suure riskiga. Trastuzumabi ja antratsükliine ei tohi praegu veel kombineeritult kasutada, v.a hästi kontrollitud kliinilistes uuringutes, mille käigus jälgitakse südamefunktsiooni. Kui antratsükliine kasutada pärast trastuzumabi kasutamise lõpetamist, võib tagajärjeks olla suurem risk kardiotoksilisuse tekkeks. Kui võimalik, peavad arstid vältima antratsükliinravi alustamist (kuni 22 nädalat) pärast trastuzumabi kasutamise lõpetamist. Igal juhul tuleb hoolikalt jälgida patsiendi südamefunktsiooni.

(Eel-)ravi luuüdi funktsiooni mõjutavate ravimitega (nt tsütostaatilised ained, sulfoonamiidid, kloraamfenikool, fenütoiin, amidopüriini derivaadid, retroviirusevastased ravimid) võib kaasa tuua raskeid hematopoeetilisi häireid. Vajadusel tuleb doksorubitsiini annust muuta. Doksorubitsiinravi toksiline toime võib suureneda kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega (nt tsütarabiin, tsisplatiin, tsüklofosfamiid).

Doksorubitsiini hepatotoksilisust võib suurendada ravi teiste hepatotoksiliste raviviisidega (nt 6- merkaptopuriiniga).

CYP3A4 ja P-gp inhibiitor tsüklosporiin suurendab doksorubitsiini AUC-d 55% ja doksorubitsinooli AUC-d 350%. Selle kombinatsiooni kasutamisel soovitatakse annust 40% vähendada.

Samuti on ilmnenud, et tsimetidiin vähendab doksorubitsiini plasmakliirensit ja suurendab AUC-d.

Kui paklitakseeli manustatakse vahetult enne doksorubitsiini, võib see põhjustada doksorubitsiini kliirensi langust ja kontsentratsiooni suurenemist plasmas. Mõningatel andmetel on see koostoime vähem väljendunud, kui doksorubitsiini manustatakse enne paklitakseeli.

Manustamisel koos doksorubitsiiniga väheneb antikonvulsantide (nt karbamasepiin, fenütoiin, valproaat) imendumine.

Pärast doksorubitsiini samaaegset manustamist koos ritonaviiriga on teatatud doksorubitsiini kontsentratsiooni suurenemisest seerumis.

Doksorubitsiinravi toksiline toime võib suureneda kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega (nt tsütarabiin, tsisplatiin, tsüklofosfamiid). Seoses tsütarabiini kombinatsioonraviga võivad esineda jämesoole nekroos koos massiivse verejooksuga ja rasked infektsioonid.

Klosapiin võib suurendada doksorubitsiini hematoloogilise toksilisuse riski ja raskusastet.

Doksorubitsiinravi ajal võib amfoteritsiin B olla märkimisväärselt nefrotoksiline.

Kuna doksorubitsiin metaboliseerub kiiresti ja eritub peamiselt sapiteede kaudu, võib teadaolevalt hepatotoksiliste kemoterapeutiliste ainete (nt merkaptopuriin, metotreksaat, streptosotsiin) samaaegne manustamine potentsiaalselt suurendada doksorubitsiini toksilisust ravimi hepaatilise kliirensi

vähenemise tagajärjel. Kui samaaegne ravi hepatotoksiliste ravimitega on kohustuslik, tuleb doksorubitsiini annust kohandada.

Doksorubitsiin on tugeva toimega, kiirituse suhtes sensibiliseeriv aine (radiosensibiliseerija) ja selle poolt põhjustatud tagasilöögifenomen võib olla eluohtlik. Iga eelnev, samaaegne või järgnev kiiritusravi võib suurendada doksorubitsiini kardiotoksilisust või hepatotoksilisust. See kehtib ka samaaegse ravi korral kardiotoksiliste või hepatotoksiliste ravimitega.

Doksorubitsiinravi võib süvendada eelnevast tsüklofosfamiidravist tingitud hemorraagilist tsüstiiti.

Doksorubitsiinravi võib viia kusihappe sisalduse suurenemiseni seerumis, seetõttu võib vajalikuks osutuda kusihappe taset vähendavate ainete annuse kohandamine.

Doksorubitsiin võib vähendada digoksiini suukaudset biosaadavust.

Ravi ajal doksorubitsiiniga ei tohi patsiente vaktsineerida ning samuti tuleb vältida kokkupuuteid hiljuti poliomüeliidi vastu vaktsineeritud isikutega.

Doksorubitsiin seondub hepariini ja 5- fluorouratsiiliga (FU). Seetõttu on võimalik mõlema aine sadenemine ja toime kadumine. Täpsem teave: vt lõik 6.2.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

In vitro ja in vivo katsetes oli doksorubitsiin genotoksiline ja mutageenne (vt lõik 5.3).

Rasestumisvastaste vahendite kasutamine meeste ja naiste puhul

Seksuaalselt aktiivsed mehed ja naised peavad ravi ajal doksorubitsiiniga kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Samuti peavad nii mehed kui naised kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid kuni kuus kuud pärast ravi lõppu.

Rasedus

Raseduse ajal ei tohi doksorubitsiini manustada. Üldiselt tohib tsütostaatikume raseduse ajal manustada vaid range näidustuse korral ja kasu emale tuleb võrrelda võimalike riskidega lootele. Loomkatsetes on ilmnenud doksorubitsiini embrüo- ja fetotoksiline ning teratogeenne toime (vt lõik 5.3).

Imetamine

On teatatud, et doksorubitsiin eritub rinnapiima. Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb doksorubitsiinravi ajaks lõpetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Naistel võib doksorubitsiin põhjustada viljatust ravimi manustamise ajal. Doksorubitsiin võib põhjustada amenorröat (vt lõik 4.8). Ovulatsioon ja menstruatsioon näivad pärast ravi lõpetamist taastuvat, kuigi võib ilmneda enneaegne menopaus.

Doksorubitsiin on mutageenne ja võib inimese spermatosoidides esile kutsuda kromosoomikahjustusi. Oligospermia või asoospermia võivad olla püsivad; siiski on mõnel juhul teatatud spermatosoidide arvu taastumisest normospermia tasemele. See võib toimuda mitu aastat pärast ravi lõppu.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kuna iiveldust ja oksendamist esineb sageli, tuleb patsiente hoiatada, et nad ei juhiks autot ega käsitseks masinaid.

4.8Kõrvaltoimed

(*) Müelosupressioon on üks annust piiravatest kõrvaltoimetest ja see võib olla tõsine. Peamiselt väljendub see leukotsüütide arvu vähenemises. Leukopeeniat täheldati peaaegu 75%-l adekvaatse luuüdi reserviga patsientidest, kes said raviks 60 mg/m2 kehapinna kohta iga 21 päeva tagant. Teatati ka trombotsütopeeniast, neutropeeniast ja aneemiast, kuigi harvem. Samamoodi täheldati seoses luuüdi supressiooni avaldumisega superinfektsioone (väga sage) ja verejooksu. Müelosupressioon kulmineerub tavaliselt 10…14 päeva pärast doksorubitsiini manustamist ja vaibub enamikul juhtudest vahemikus 21. kuni 28. päeva. Trombotsütopeenia või aneemia ilmneb samal perioodil, kui üldse, kuid on tavaliselt kergem (vt lõik 4.4).

(**) Doksorubitsiin on kardiotoksiline. Mediastiinumi piirkonna kiiritusravi ajal ja järel, pärast eelravi potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimitega (nt antratsükliinid, tsüklofosfamiid) ja eakatel patsientidel (üle 60-aastastel) ning väljendunud arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel on risk kardiotoksiliste kõrvaltoimete avaldumiseks suurenenud (vt lõik 4.4).

Doksorubitsiini kardiotoksiline toime võib avalduda kahes vormis.

Äge vorm

Ägedad kõrvaltoimed tekivad enamasti esimese 24…48 tunni jooksul pärast ravi alustamist, ei ole annusest sõltuvad ja neid iseloomustavad järgmised sümptomid: ajutine arütmia (sage), eeskätt siinustahhükardia (sage) ning supraventrikulaarsed ja ventrikulaarsed ekstrasüstolid. Neid iseloomustavad (väga harva) mittespetsiifilised muutused EKG-s (ST muutused, madal voltaaž, QT intervalli pikenemine).

Need muutused on üldiselt pöörduvad ja nende teke ei ole vastunäidustuseks doksorubitsiini korduvale kasutamisele. Siiski võivad doksorubitsiini kasutamise ajal või mõne tunni jooksul pärast seda tekkida eluohtlikud arütmiad; üksikjuhtudel on teatatud ägedast vasaku vatsakese puudulikkusest, perikardiidist või fataalsest perikardiidi-müokardiidi sündroomist.

Hiline vorm

Hilinenud tüüpi kõrvaltoimed viitavad annusest sõltuva kumulatiivse organtoksilisuse avaldumisele, mis on üldiselt pöördumatu ja tihti eluohtlik. Need kõrvaltoimed avalduvad tihti kongestiivse (dilatatiivse) kardiomüopaatiana koos vasaku vatsakese puudulikkuse nähtudega mõne kuu jooksul pärast ravi lõppu. Samas võib kardiotoksilisus esmakordselt avalduda ka alles mitu aastat pärast ravi lõppu; selle esinemissagedus suureneb koos kumulatiivse koguannusega (vt lõik 4.4).

(***) Doksorubitsiini emeetiline potentsiaal on suur; ligikaudu 80%-l patsientidest ilmneb suhteliselt raske iiveldus ja oksendamine esimesel ravipäeval, aga ka hiljem (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Doksorubitsiini äge üleannustamine võib põhjustada müelosupressiooni (eelkõige leukopeeniat ja trombotsütopeeniat), tavaliselt 10...14 päeva pärast üleannustamist, gastrointestinaalseid toksilisi toimeid (eelkõige mukosiiti) ja ägedaid kardiaalseid tüsistusi, mis võivad tekkida 24 tunni jooksul. Ravi sisaldab antibiootikumide intravenoosset manustamist, granulotsüütide ja trombotsüütide ülekannet ning seedetrakti sümptomite ja kardiotoksilisuse nähtude ravi. Kaaluda tuleb patsiendi paigutamist steriilsesse ruumi ning hematopoeetiliste kasvufaktorite kasutamist.

Doksorubitsiini 250 mg ja 500 mg üksikannused on osutunud surmavaks.

Krooniline üleannustamine, mille puhul kogu kumulatiivne annus ületab 550 mg/m, suurendab kardiomüopaatia riski ja võib viia südamepuudulikkuse tekkimiseni, mida tuleb ravida tavapäraste ravimeetoditega. Hiline südamepuudulikkus võib tekkida kuni kuus kuud pärast üleannustamist.

Hemodialüüsravi on doksorubitsiinimürgistuse korral tõenäoliselt kasutu, sest doksorubitsiini jaotusruumala on väga suur ning neerude kaudu eritub kõigest 5% annusest.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, antratsükliinid ja sarnased ained ATC-kood: L01DB01

Doksorubitsiin on antratsükliinantibiootikum. Toimemehhanism ei ole veel täielikult selge. On postuleeritud, et Doksorubitsiin Mylan avaldab antineoplastilist toimet tsütotoksilise toimemehhanismi kaudu, eriti DNA mõjutamise, ensüüm topoisomeraas II inhibeerimise ja reaktiivsete hapnikuühendite (ROS) moodustumise kaudu. Kõikidel nendel mehhanismidel on kahjustav toime DNA sünteesile: doksorubitsiini molekuli interkalatsioon põhjustab RNA ja DNA polümeraasi inhibeerumise, häirides replikatsiooni ja transkriptsiooni mehhanismi. Topoisomeraas II inhibeerumise tagajärjel tekib ahelakatkestus DNA ühe- ja kahekiulises heeliksis. DNA lõhestumist põhjustab ka keemiline reaktsioon ülireaktiivsete hapnikuühenditega (nt hüdroksüülradikaal OHh). Selle tagajärjel avalduvad mutagenees ja kõrvalekalded kromosoomide järjestuses.

Doksorubitsiini toksilisuse spetsiifika tuleneb eelkõige ilmselt normaalse koe proliferatiivsest aktiivsusest. Peamised normaalsed koed, mis saavad kahjustada, on seega luuüdi, seedetrakt ja sugunäärmed.

Oluline faktor doksorubitsiini ja teiste antratsükliinidega ravi ebaõnnestumises on resistentsuse väljakujunemine. Doksorubitsiini rakuresistentsusest ülesaamiseks on kaalutud kaltsiumiantagonistide, nt verapamiili kasutamist, sest esmane sihtmärk on rakumembraan. Verapamiil inhibeerib kaltsiumitranspordi aeglasi kanaleid ja võib parandada doksorubitsiini sissevoolu rakku. Doksorubitsiini ja verapamiili kombinatsiooni on seostatud tõsiste kardiotoksiliste toimetega.

5.2Farmakokineetilised omadused

Jaotumine

Pärast intravenoosset manustamist kaob doksorubitsiin vereringest kiiresti ja jaotub ulatuslikult kudedesse, sh kopsudesse, maksa, südamesse, põrna, lümfisõlmedesse, luuüdisse ja neerudesse. Jaotusruumala on ligikaudu 25 l/kg. Valkudega seondub 60...70%.

Doksorubitsiin ei läbi hematoentsefaalset barjääri, kuigi suuremate kontsentratsioonide korral võib ravim jõuda ka liikvorisse, kui tegemist on ajumetastaaside või leukeemia levikuga ajju. Doksorubitsiin imendub kiiresti astsiidivedelikku, kus tekkiv kontsentratsioon ületab plasmakontsentratsiooni. Doksorubitsiin eritub rinnapiima.

Eritumine

Doksorubitsiini eritumine verest on kolmefaasiline, mis tähendab, et poolväärtusajad on 12 minutit (jaotumine), 3,3 tundi ja ligikaudu 30 tundi. Doksorubitsiin metaboliseeritakse kiiresti maksas. Peamine metaboliit on farmakoloogiliselt aktiivne doksorubitsinool. Teised metaboliidid on deoksürubitsiini aglükoon, glükuroniid ja sulfaatkonjugaadid. Ligikaudu 40...50% manustatud annusest eritub sapiga seitsme päeva jooksul, sellest peaaegu pool eritub muutumatul kujul ja ülejäänu metaboliitidena. Ainult 5...15% manustatud annusest eritub uriiniga.

Eripopulatsioonid

Kuna doksorubitsiini eritumine toimub peamiselt maksa kaudu, on maksafunktsiooni kahjustuse korral eritumine aeglasem ning selle tagajärjel ravim peetub ning kuhjub plasmasse ja kudedesse.

Kuigi eritumine neerude kaudu on doksorubitsiini korral ebaoluline eritumistee, võib raske neerukahjustus mõjutada täielikku eritumist.

Ülekaaluliste patsientidega (> 130% ideaalsest kehakaalust) läbi viidud uuringus oli doksorubitsiini kliirens vähenenud ja poolväärtusaeg suurenenud võrreldes normaalse kehakaaluga kontrollrühmaga.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kirjanduse põhjal on loomkatsed näidanud, et doksorubitsiin mõjutab fertiilsust, on embrüo- ja fetotoksiline ning teratogeenne. Teistel andmetel on doksorubitsiin mutageenne.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

6.2Sobimatus

Doksorubitsiini ei tohi segada hepariiniga, sest võib tekkida sade ega 5-fluorouratsiiliga, sest toime võib nõrgeneda. Vältida tuleb pikemaajalist kokkupuudet aluselise pH-ga lahustega, kuna selle tagajärjel toimub ravimi hüdrolüüs.

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

2 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist 0,9%-lise naatriumkloriidi lahusega on lahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus tõestatud seitsme päeva jooksul temperatuuril 25 °C ja 15 päeva jooksul temperatuuril 2...8 °C.

Kui preparaadi lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus, mis on lahjendatud 0,9%-lise naatriumkloriidilahusega Pärast lahjendamist on 0,1...1,0 mg/ml kontsentraadi keemiline ja füüsikaline stabiilsus tõestatud 24 tunni joksul temperatuuril 2...8 °C, kui hoida valguse eest kaitstult.

1.Lahuse sattumisel nahale või silma tuleb vastavat piirkonda hoolikalt pesta vee ja seebiga või naatriumbikarbonaadi lahusega. Vältida tuleb harja kasutamist, mis võib nahka kriimustada. Nahakipituse leevendamiseks võib kasutada mõnda baaskreemi.

2.Lahuse sattumisel silma hoidke silmalaug (silmalaud) avatuna ja loputage silma (silmi) vähemalt 15 minutit rohke veega või tavalise 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega. Pöörduge arsti või silmaarsti poole.

3.Lahuse mahaloksumisel või lekkimisel töödelge vastavat kohta 1%-lise naatriumhüpokloriti lahusega või fosfaadi puhverlahusega (pH > 8), kuni lahus muutub värvituks. Hoidke vastavas piirkonnas lappi või käsna. Loputage kaks korda veega. Pange kõik riided tuhastamiseks kilekotti ja sulgege kott.

Hävitamine

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Järgige tsütotoksiliste ravimite käsitsemise juhiseid.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint-Priest Prantsusmaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

03.12.2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

detsember 2015