RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dagesil 75 mg/3 ml süste-/infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Toimeaine on diklofenaknaatrium. Üks milliliiter sisaldab 25 mg diklofenaknaatriumi. Üks ampull sisaldab 75 mg diklofenaknaatriumi.

INN. Diclofenacum

Teadaolevat toimet omavad abiained: Bensüülalkohol – 40 mg/ml Propüleenglükool – 200 mg/ml Naatrium – 0,161 mg/ml (naatriummetabisulfitina) Naatriummetabisulfit – 0,667 mg/ml

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahus. Nähtavate osakesteta läbipaistev süste-/infusioonilahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Dagesil on näidustatud täiskasvanutele. Intramuskulaarne süste Sümptomaatiline ravi:

• põletikuliste ja degeneratiivsete reuma vormide ägenemine: reumatoidartriit, anküloseeriv spondüliit,

osteoartroos, spondüloartroos, seljavalu sündroom, liigesevälised reumaatilised haigused;

• äge podagrahoog;
• neeru- ja sapikoolikud;
• trauma- või operatsioonijärgne valulik põletik ja turse;
• raskete migreenihoogudega kaasnevad sümptomid.

Intravenoosne infusioon

• operatsioonijärgse valu leevendamine haiglatingimustes.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Annust on soovitatav kohandada konkreetsest patsiendist lähtuvalt ning kasutada väikseimat efektiivset annust võimalikult lühikese aja vältel. Kõrvaltoimete riski minimeerimiseks tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul, mis on vajalik sümptomite kadumiseks (vt lõik 4.4).

Täiskasvanud Dagesili süste-/infusioonilahust ei tohi kasutada kauem kui kaks päeva; vajadusel võib ravi jätkata diklofenaki muude ravimvormidega.

Intramuskulaarne süste Alljärgnevaid intramuskulaarset süstimist puudutavaid suuniseid tuleb rangelt järgida süstekoha närvide või muude kudede vigastuste vältimiseks, sest sellega võiks kaasneda lihasnõrkus, lihashalvatus, lihase hüpesteesia, süstekoha nekroos või embolia cutis medicamentosa (Nicolau sündroom).

Tavaline annus on üks 75 mg ampull ööpäevas. Preparaat tuleb süstida sügavale tuharapiirkonna ülemisse välimisse kvadranti. Tõsistel erandjuhtudel (näiteks koolikute korral) võib ööpäevas manustada kaks 75 mg süstet. Manustuskordade vahele peab jääma paar tundi ning üks süste tuleb teha paremasse tuharasse ja teine vasakusse. Alternatiivina võib 75 mg ampulli kombineerida diklofenaki muude ravimvormidega – ööpäevas lubatav maksimaalne koguannus on kuni 150 mg.

Raskete migreenihoogudega kaasnevate sümptomite puhul on kliinilised kasutuskogemused piiratud esmase 75 mg ampulli kasutamisega, mis manustatakse võimalikult kiiresti pärast sümptomite teket. Vajadusel võib samal päeval kasutada ka 100 mg diklofenaki suposiite. Esimese päeva koguannus ei tohi olla suurem kui 175 mg.

Intravenoosne infusioon Dagesili ei tohi manustada intravenoosse boolusena. Dagesili tuleb vahetult enne intravenoosse infusiooni alustamist lõigus 6.6 välja toodud juhiste kohaselt lahjendada 0,9% füsioloogilise lahuse või 5% glükoosi infusioonilahusega, mida on puhverdatud naatriumbikarbonaadiga.

Soovitatav annus:

Operatsioonijärgse mõõduka kuni tugeva valu leevendamisel tuleb 75 mg manustada püsiinfusioonina 30 minuti kuni kahe tunni jooksul. Vajaduse korral võib ravi paari tunni möödudes korrata, kuid 24 tunni koguannus ei tohi olla suurem kui 150 mg.

Dagesili süste-/infusioonilahust ei tohi kasutada kauem kui kaks päeva; vajaduse korral võib ravi jätkata diklofenaki teiste ravimvormidega.

Lapsed Dagesili ei ole soovitatav kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel süste-/infusioonilahuse tugevuse tõttu. Eakad Eakatel ei ole esmase annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.4).

Neerupuudulikkus Dagesil on neerupuudulikkusega patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Neerupuudulikkusega patsientidega ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud, mistõttu ei ole võimalik anda konkreetseid soovitusi annuse kohandamise osas. Dagesili manustamisel kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidele on soovitatav ettevaatlikkus (vt lõik 4.4).

Maksapuudulikkus Dagesil on maksapuudulikkusega patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Maksapuudulikkusega patsientidega ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud, mistõttu ei ole võimalik anda konkreetseid soovitusi annuse kohandamise osas. Dagesili manustamisel kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidele on soovitatav ettevaatlikkus (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine, naatriummetabisulfiti või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

• Varasem mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) kasutamisega seonduv seedetrakti veritsus

või perforatsioon.

• Aktiivne või anamneesis korduv peptiline haavand/verejooks (kaks või enam kindlat haavandumise

või veritsuse juhtu).

• MSPVA-sid ei tohi määrata patsientidele, kellel on tserebrovaskulaarne verejooks, muu aktiivne

verejooks, häirunud hematopoees või vere hüübimishäire.

• Raseduse viimane trimester (vt lõik 4.6).
• Maksapuudulikku.
• Neerupuudulikkus.
• Teadaolev südame paispuudulikkus (NYHA II...IV), südame isheemiatõbi, perifeersete arterite haigus

ja/või tserebrovaskulaarne haigus.

Nagu teisedki MSPVA-d, on ka Dagesil vastunäidustatud patsientidele, kellel atsetüülsalitsüülhape või teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamine kutsub esile astmat, urtikaariat või ägedat riniiti.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Kõrvaltoimete riski aitab minimeerida väikseima tõhusa annuse kasutamine sümptomite kontrolli alla saamiseks vajaliku võimalikult lühikese aja kestel (vt lõik 4.2 ning seedetraktiga seotud ja kardiovaskulaarseid riske puudutav teave allpool). Hoiduda tuleb Dagesili samaaegsest kasutamisest süsteemsete MSPVA-dega (sh selektiivsed tsüklooksügenaas-2 inhibiitorid), sest puuduvad tõendid nende kooskasutamise sünergistlikest kasuteguritest ning esineb täiendavate kõrvaltoimete oht.

Vastavalt üldisele ravipraktikale tuleb seda ravimit eakatel kasutada ettevaatusega. Väikseima tõhusa annuse kasutamine on eriti soovitatav nõrkade või alakaaluliste eakate patsientide korral.

Nagu teistegi MSPVA-de korral, võib diklofenaki esmakordsel kasutamisel harvadel juhtudel tekkida allergilisi reaktsioone, sh anafülaktilisi/anafülaktoidseid reaktsioone. Ülitundlikkusreaktsioonid võivad progresseeruda Kounise sündroomiks, mis on raske allergiline reaktsioon, mis võib viia müokardiinfarkti tekkeni. Mainitud reaktsioonide sümptomite hulka võib kuuluda diklofenaki kasutamisel avaldunud allergilisest reaktsioonist tingitud rindkerevalu. Nagu teisedki MSPVA-d, võib ka diklofenak oma farmakodünaamiliste omaduste tõttu maskeerida infektsiooni nähte ja sümptomeid. Toime seedetraktile Kõigi MSPVA-de (sh diklofenak) kasutamisel on teatatud surmaga lõppeda võivast seedetrakti veritsusest, haavandist ja perforatsioonist. See võib tekkida ravi kestel mis tahes ajal, ohumärgid võivad ilmneda või ka puududa ning see ei olene varasematest seedetraktiga seotud juhtudest. Üldjuhul on tagajärjed raskemad eakatel patsientidel. Kui tekib seedetrakti verejooks või haavand, tuleb ravi diklofenakiga katkestada. Nagu kõigi MSPVA-de (sealhulgas diklofenaki) määramisel, on nõutav hoolikas meditsiiniline jälgimine, eriline ettevaatus on nõutav Dagesili väljakirjutamisel patsientidele, kellel on seedetrakti häiretele viitavaid sümptomeid või kellel on varem esinenud mao või soolestiku haavandumisele, verejooksule või perforatsioonile osutavaid nähte. Seedetrakti verejooksu risk on kõrgem MSPVA suuremate annuste kasutamisel ja varasema haavandiga patsientidel, eriti siis, kui haavand on komplitseerunud verejooksu või perforatsiooniga. MSPVA-de kõrvaltoimete (eeskätt surmaga lõppeda võiva seedetrakti veritsus ja perforatsioon) esinemus on suurem eakatel patsientidel. Seedetrakti toksilisuse riski aitab varasema haavandiga (eriti veritsuse või perforatsiooniga komplitseerunud haavandid) patsientide ning eakate puhul minimeerida väikseima efektiivse annuse määramine ja kasutamine.

MSPVA-d, sealhulgas diklofenak, võivad seostuda gastrointestinaalse anastomootilise lekke kõrgema tekkeriskiga. Seedetrakti operatsiooni järgsel diklofenaki kasutamisel on soovitatav range meditsiiniline järelevalve ja ettevaatus.

Nende patsientide ja samaaegselt väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappe või seedetrakti tüsistuste riski tõstvate muude ravimite määramist vajavate patsientide puhul tuleb kaaluda kombinatsiooni protektiivsete ainetega (näiteks prootonpumba inhibiitorite või misoprostooliga).

Seedetrakti toksilisuse anamneesiga patsiendid, eriti eakad, peavad teatama mistahes ebatavalisest seedetrakti sümptomist (eriti seedetrakti verejooksust), eriti kui need ilmnevad ravi algul. Ettevaatus on soovitatav patsientide korral, kes vajavad samaaegselt haavandite või veritsuse tekkeriski suurendada võivaid ravimeid, näiteks süsteemseid kortikosteroide, antikoagulante, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid või selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (vt lõik 4.5). Hoolikas meditsiiniline jälgimine ja ettevaatus on vajalikud haavandilise koliidi või Crohni tõvega patsientidel, sest nende seisund võib halveneda (vt lõik 4.8).

Kardiovaskulaarsed ja tserebrovaskulaarsed toimed Kliinilised uuringud ja epidemioloogilised andmed lubavad oletada, et diklofenaki kasutamine, eriti suurtes annustes (150 mg päevas) ja pikaajaliselt, on seotud arteriaalse tromboosi juhtude (nt müokardiinfarkt ja insult) kõrgenenud riskiga. Kardiovaskulaarsete haiguste (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, diabeet, suitsetamine) märkimisväärsete riskifaktoritega patsiente tuleb ravida diklofenakiga üksnes pärast hoolikalt kaalumist. Kuna diklofenakist põhjustatud kardiovaskulaarne risk võib suureneda koos annuse ja toime kestusega, tuleb diklofenakki kasutada võimalikult lühikest aega ja väikseimat efektiivset päevaannust. Perioodiliselt tuleb uuesti hinnata patsientide valu sümptomaatilise leevendamise vajadust ja ravivastust.Patsiente tuleb teavitada raskete arteriaalsete trombootiliste tüsistuste ootamatult tekkida võivatest nähtudest ja sümptomitest (nt rindkerevalu, hingeldus, nõrkus ning kõnehäire). Patsiente tuleb juhendada, et nende sümptomite tekkimisel tuleb viivitamatult võtta ühendust arstiga.

Toimed maksale Diklofenaki määramisel maksafunksiooni häirega patsientidele on vajalik hoolikas meditsiiniline järelevalve, sest nende seisund võib halveneda. Nagu teised MSPVA-d võib ka diklofenak suurendada ühe või mitme maksaensüümi aktiivsust. Pikaajalisel Dagesili kasutamisel on ettevaatusabinõuna soovitatav maksafunktsiooni regulaarselt jälgida. Kui kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides püsivad või halvenevad, kui tekivad maksahaiguse nähud ja sümptomid või kui esinevad muud väljendused (näiteks eosinofiilia, eksanteemi jms), tuleb ravi Dagesiliga katkestada. Diklofenaki kasutamisel võib tekkida hepatiit ilma varasemate sümptomiteta.

Maksaporfüüriaga patsientidel tuleb olla Dagesili kasutamisel ettevaatlik, sest see võib esile kutsuda haigushoo. Toimed neerudele Kuna seoses MSPVA, sh diklofenaki raviga on teatatud vedelikupeetusest ja tursetest, on eriline ettevaatus vajalik patsientide puhul, kellel on südame- või neerufunktsiooni häire, kellel on esinenud hüpertensiooni, kes on eakad ja kes saavad samaaegselt diureetikume või ravimeid, mis võivad oluliselt halvendada neerufunktsiooni, ja patsientidel, kellel on märkimisväärne ekstratsellulaarse vedeliku mahu vähenemine mistahes põhjusel, nt enne või pärast suurt operatsiooni (vt lõik 4.3). Mainitud juhtudel on Dagesili kasutamise korral ettevaatusabinõuna soovitatav neerufunktsiooni jälgimine. Ravi katkestamisel taastub üldjuhul ravieelne seisund.

Nahareaktsioonid MSPVA-de kasutamisel on väga harva tekkinud tõsiseid nahakahjustusi, milledest mõned võivad lõppeda surmaga, sealhulgas eksfoliatiivne dermatiit, Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs (Lyelli sündroom) ja generaliseerunud bulloosne fikseerunud ravimilööve (vt lõik 4.8). Suurim risk nahareaktsioonide tekkeks on varases ravijärgus: enamikul juhtudest tekib reaktsioon ravi esimesel kuul. Nahalööbe, limaskesta kahjustuste või muude ülitundlikkuse mis tahes nähtude täheldamisel tuleb Dagesili kasutamine katkestada. Süsteemse erütematoosse luupuse või sidekoehaiguse segavormiga patsientidel võib MSPVA-sid kasutada üksnes pärast ravimi võimaliku kasu/riski hoolikat hindamist, sest patsiendid võivad olla suurema aseptilise meningiidi tekkeriskiga.

Intramuskulaarset süsti puudutavaid suuniseid tuleb süstekohas avalduvate kõrvaltoimete vältimiseks rangelt järgida, sest tüsistuste hulka võivad kuuluda lihasnõrkus, lihashalvatus, hüpesteesia, embolia cutis medicamentosa (Nicolau sündroom) ja süstekoha nekroos.

Süstekoha reaktsioonid Pärast diklofenaki intramuskulaarset süstimist on teatatud süstekoha reaktsioonidest, mille hulka on kuulunud süstekoha nekroos ja embolia cutis medicamentosa ehk Nicolau sündroom (eeskätt pärast juhuslikku subkutaanset manustamist). Diklofenaki intramuskulaarsel manustamisel tuleb kasutada sobivat nõela ning ettenähtud süstimistehnikat (vt lõigud 4.2 ja 6.6).

Hematoloogiline toimed Nagu teistegi MSPVA-de korral, on ka Dagesili pikaajalisel kasutamisel soovitatav jälgida vererakkude arvu.

Dagesil võib sarnaselt muude MSPVA-dega ajutiselt inhibeerida trombotsüütide agregatsiooni. Hüübimishäiretega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Toimed hingamisteedele (astmaga patsiendid) Patsientidel, kellel on astma, heinapalavik või krooniline obstruktiivne kopsuhaigus või kellel esineb nina limaskesta turset (ninapolüübid) või hingamisteede kroonilisi infektsioone (eriti allergilise nohu sarnaste sümptomitega), tekib sagedamini MSPVA-dele avalduvaid reaktsioone, sh astma ägenemine nn aspiriiniastma), Quincke ödeem ja urtikaaria. Seetõttu on nende patsientide korral soovitatav täiendav ettevaatus (erakorralise seisundi tekkeks valmisolek). See kehtib patsientide kohta, kes on allergilised teistele toimeainetele, nt on tekkinud varem nahareaktsioonid, pruritus või urtikaaria.

Eakad patsiendid Eakate puhul on üldise ravipraktikale lähtuvalt soovitatav ettevaatus. Väikseima efektiivse annuse kasutamine on eriti soovitatav nõrkade või alakaaluliste eakate patsientide korral. Dagesil sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes ml-s süste-/infusioonilahuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Dagesil sisaldab naatriummetabisulfit (E 223) Võib harva tekitada raskeid ülitundlikkusreaktsioone ja bronhospasmi. Dagesil sisaldab bensüülalkoholi Ravim sisaldab 120 mg bensüülalkoholi ühes ampullis (3 ml süste-/infusioonilahust), mis vastab 40 mg/ml. Bensüülalkohol võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Rasedaid ja imetavaid patsiente tuleb teavitada abiainena lisatud bensüülalkoholiga seotud võimalikest riskidest, sest bensüülalkohol võib aja jooksul organismis akumuleeruda ning põhjustada kõrvaltoimeid (nn metaboolne atsidoos).

Akumuleerumise ja toksilisuse (nn metaboolne atsidoos) ohu tõttu tuleb suuri annuseid kasutada ettevaatusega ning üksnes siis, kui see on vältimatult vajalik; see kohaldub eelkõige maksa- või neerukahjustusega patsientide korral.

Dagesil sisaldab propüleenglükooli (E 1520) Üks ampull (3 ml süstelahust/infusioonilahust) sisaldab 600 mg propüleenglükooli, mis vastab 200 mg/ml.

Kuigi loom- ega inimuuringutes ei ole propüleenglükoolil näidatud reproduktiiv- ega arengutoksilisust, võib see mõjutada loodet ning seda on leitud rinnapiimast. Seetõttu peab propüleenglükooli manustamist rasedatele või imetavatele patsientidele kaaluma juhupõhiselt.

Neeru- või maksafunktsiooni häirega patsiente tuleb kliiniliselt jälgida, sest teatatud on erinevatest propüleenglükooliga seotud kõrvaltoimetest, nt neerukahjustus (äge tubulaarne nekroos), äge neerupuudulikkus ja maksakahjustus.

Propüleenglükooli suurte annuste või pikaajalisel kasutamisel on teatatud erinevatest kõrvaltoimetest, nt hüperosmolaalsus, laktatsidoos, neerukahjustus (äge tubulaarne nekroos), äge neerupuudulikkus, kardiotoksilisus (südame rütmihäired, hüpotensioon), kesknärvisüsteemi häired (depressioon, kooma, krambihood), hingamise pärssumine, düspnoe, maksakahjustus, hemolüütiline reaktsioon (intravaskulaarne hemolüüs) ja hemoglobinuuria või hulgiorganpuudulikkus.

Kõrvaltoimed mööduvad tavaliselt pärast propüleenglükooli kasutamise lõppu ja raskematel juhtudel pärast hemodialüüsi.

Vajalik on arstlik jälgimine.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Alljärgnevalt välja toodud koostoimed hõlmavad diklofenaki süste-/infusioonilahuse ja/või diklofenaki muude ravimvormidega täheldatuid.

Arvestada tuleb järgmiste koostoimetega

Tugevatoimelised CYP2C9 inhibiitorid Diklofenaki ja tugevatoimeliste CYP2C9 inhibiitorite (näiteks vorikonasooli) samaaegsel määramisel on soovitatav ettevaatus, sest nende kooskasutamisel võivad diklofenaki metabolismi pärssumisest tulenevalt märkimisväärselt suureneda diklofenaki maksimaalne plasmakontsentratsioon ning ekspositsioon.

Digoksiin Kooskasutamisel võib diklofenak suurendada digoksiini plasmakontsentratsiooni. Soovitatav on jälgida seerumi digoksiinisisaldust.

Diureetikumid ja antihüpertensiivsed ained Nagu teistegi MSPVA-de korral, võib diklofenaki samaaegne kasutamine diureetikumide ja antihüpertensiivsete ainetega (näiteks beetablokaatorid või angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid) vähendada vererõhku langetavat toimet. Seetõttu tuleb selle kombinatsiooni manustamisel olla ettevaatlik ja patsientide, eeskätt eakatel, vererõhku regulaarselt kontrollida. Patsiendid peavad küllaldaselt vedelikku tarbima ning nefrotoksilisuse kõrgenenud riski tõttu tuleb kaaluda neerufunktsiooni jälgimist vahetult pärast samaaegse ravi alustamist ja regulaarselt pärast ravi alustamist; eeskätt samaaegsel kasutamisel diureetikumide ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega (vt lõik 4.4). Tsüklosporiin ja takroliimus Nagu teisedki MSPVA-d, võib ka diklofenak renaalsetele prostaglandiinidele avalduva toime tõttu suurendada tsüklosporiini ja takroliimuse nefrotoksilisust. Seetõttu tuleb manustamiseks määrata annused, mis on väiksemad annustest, mida kasutatakse tsüklosporiini või takroliimust mittesaavate patsientide korral.

Kinolooni rühma antibakteriaalsed ained Kinoloonide ja MSPVA-de samaaegsel kasutamisel on üksikjuhtudel teatatud krampidest.

Võimalikud koostoimed, mida tuleb arvesse võtta

Teised MSPVA-d ja kortikosteroidid Diklofenaki ja teiste MSPVA-de või kortikosteroidide samaaegne manustamine võib suurendada seedetraktiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedust (vt lõik 4.4).

Antikoagulandid ja trombolüütikumid Soovitatav on ettevaatus, sest samaaegne manustamine võib suurendada veritsusriski. Kuigi kliinilised uuringud ei näi osutavat, et diklofenakil on mõju antikoagulantide toimele, on samaaegselt diklofenakki ja antikoagulante saavatel patsientidel teatatud verejooksuriski suurenemisest. Seega on neid patsiente soovitatav hoolikalt jälgida.

Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid MSPVA-de (sh diklofenaki) ja selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite samaaegne manustamine võib suurendada seedetrakti veritsuse riski (vt lõik 4.4).

Diabeediravimid Kliinilised uuringud on näidanud, et diklofenakki võib manustada samaaegselt suukaudsete diabeediravimitega (näiteks sulfonüüluurea derivaadid) ning see ei mõjuta kummagi ravimi kliinilist toimet. Siiski on olnud hüpo- ja hüperglükeemilise toime üksikjuhtumeid tuues kaasa vajaduse muuta antidiabeetiliste ravimite annuseid diklofenakravi ajal. Seetõttu on samaaegse ravi ajal ettevaatusabinõuna soovitatav kontrollida vere glükoosisisaldust. Teatatud on ka diklofenaki ja metformiini koosmanustamisega kaasnenud metaboolse atsidoosi üksikutest juhtudest, eeskätt neerupuudulikkusega patsientidel.

Metotreksaat Diklofenak võib pärssida metotreksaadi tubulaarset renaalset kliirensit ja suurendada seeläbi metotreksaadi sisaldust veres. Kui MSPVA-sid (sealhulgas diklofenak) manustatakse vähem kui 24 tunni jooksul enne või pärast metotreksaadi kasutamist, on soovitatav ettevaatus, sest see võib suurendada metotreksaadi kontsentratsiooni veres ja suurendada toksilisust. Kolestipool ja kolestüramiin Need ained võivad aeglustada või vähendada diklofenaki imendumist. Seetõttu on soovitatav manustada diklofenakki vähemalt 1 tund enne või 4…6 tundi pärast kolestipooli/kolestüramiini manustamist.

Probenetsiid Probenetsiid võib pärssida MSPVA-de eritumist ning suurendada nende plasmakontsentratsiooni ja kõrvaltoimete tekkeriski.

Fenütoiin Fenütoiini ja diklofenaki samaaegsel kasutamisel on fenütoiini ekspositsiooni eeldatava suurenemise tõttu soovitatav jälgida fenütoiini plasmakontsentratsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised Puuduvad andmed soovituste andmiseks fertiilses eas naistele.

Rasedus Prostaglandiini sünteesi inhibeerimine võib avaldada kahjulikku mõju rasedusele ja/või embrüo/loote arengule. Epidemioloogilistest uuringutest saadud andmed viitavad raseduse katkemise suurenenud ohule ning südame malformatsioonide ning gastroskiisi tekkele, kui prostaglandiini inhibiitorit kasutatakse raseduse varases staadiumis. Südame malformatsioonide absoluutne risk suurenes <1% kuni ligikaudu 1,5%- ni. On tõenäoline, et oht suureneb sõltuvalt annusest ja kasutuskestusest. Loomadel on prostaglandiinide sünteesi inhibiitorite manustamise tagajärjel täheldatud pesastumiseelse ja pesastumisjärgse hukkumise suurenemist ning embrüote/loodete suremusnäitajate tõusu. Lisaks osutas rottide embrüonaalsete rakkude söötmel teostatud in vitro analüüs prostaglandiinide sünteesi inhibiitoreid saanud loomadel erinevate väärarengute (sealhulgas kardiovaskulaarsed väärarengud) suuremale esinemusele. Standardsetes prekliinilistes loomkatsetes ei leitud hiirtel, rottidel või küülikutel tõendeid diklofenaki teratogeensest toimest. Alates 20. rasedusnädalast võib diklofenaki kasutamine põhjustada loote neerufunktsiooni häiretest tingitud oligohüdramnioni. See võib tekkida kohe pärast ravi alustamist ja on ravi katkestamisel tavaliselt pöörduv. Raseduse esimesel ja teisel trimestril ei ole diklofenaki kasutamine soovitatav ning seda võib teha üksnes äärmisel vajadusel. Kui diklofenaki määratakse naisele, kes soovib rasestuda, või

raseduse esimesel ja teisel trimestril, tuleb kasutada võimalikult väikest annust ning ravi kestus peab olema nii lühike kui võimalik. Alates 20. rasedusnädalast tuleb diklofenaki mitmepäevase kasutamise korral kaaluda raseda sünnituseelset jälgimist oligohüdramnioni suhtes. Oligohüdramnioni ilmnemisel tuleb diklofenaki kasutamine lõpetada.

Raseduse kolmanda trimestri ajal võivad prostaglandiini inhibiitorid põhjustada lootel:

• kardiopulmonaalne toksilisus (arterioosjuha enneaegne sulgumine ja pulmonaalne hüpertensioon);
• neerude düsfunktsioon (vt eespool).

Raseduse lõpus emale ja lootele:

• võimaliku veritsusaja pikenemine – trombolüütiline toime, mis võib avalduda ka väga väikeste annuste

korral;

• emaka kontraktsioonide pärssimine, millega võib kaasneda sünnituse edasi lükkumine või pikenemine.

Diklofenak on seetõttu vastunäidustatud raseduse viimasel trimestril (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine Nagu teisedki MSPVA-d, eritub diklofenak väikestes kogustes rinnapiima. Seega ei tohi kasutada Dagesili rinnaga toitmise ajal, et vältida kõrvaltoimete teket imikul.

Fertiilsus Nagu teisedki MSPVA-d, võib Dagesil kahjustada naiste viljakust ja ei ole soovitatav naistele, kes soovivad rasestuda. Naistel, kes soovivad rasestuda või kellele tehakse viljatuse uuringuid, tuleb kaaluda ravi lõpetamist Dagesiliga.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiendid, kellel esineb Dagesili kasutamisel nägemishäireid, pearinglust, peapööritust, unisust või teisi kesknärvisüsteemi häireid, peavad hoiduma autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Tabelis 1 on MedDRA organsüsteemi klasside lõikes loetletud kliinilistes uuringutes täheldatud ja/või jooksvalt laekunud teavitustes ja kirjanduses sedastatud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on kõigi organsüsteemi klasside puhul välja toodud esinemissageduse alusel, alustades kõige sagedasemast. Iga esinemissageduse puhul on kõrvaltoimed järjestatud raskusastme alanemise järjekorras. Kõrvaltoimete loetlemisel on võetud aluseks järgmine esinemissageduste skaala (CIOMS III): väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Alltoodud kõrvaltoimed hõlmavad kõrvalnähte, millest on teatatud diklofenaki süste-/infusioonilahuse ja/või diklofenaki teiste ravimvormide lühi- ja pikaajalisel kasutamisel.

Ödeemist, hüpertensioonist ja südamepuudulikkusest on teatatud MSPVA-de kasutamisega seonduvalt.

Tabel 1 Infektsioonid ja infestatsioonid Väga harv Süstekoha abstsess* Teadmata Süstekoha nekroos* Vere ja lümfisüsteemi häired Väga harv Trombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia Immuunsüsteemi häired Harv Ülitundlikkus, anafülaktilised ja anafülaktoidsed

Väga harv Angioneurootiline turse (sealhulgas näoturse) Psühhiaatrilised häired Väga harv Desorienteeritus, depressioon, insomnia, Närvisüsteemi häired Sage Peavalu, pearinglus Harv Uimasus Väga harv Paresteesia, mäluhäired, krambid, ärevus, Silma kahjustused Väga harv Nägemishäired, hägune nägemine, Kõrva ja labürindi kahjustused Sage Peapööritus Väga harv Kuulmislangus, tinnitus Südame häired Aeg-ajalt # Müokardiinfarkt, südamepuudulikkus, Teadmata Kounise sündroom Vaskulaarsed häired Väga harv Hüpertensioon, vaskuliit Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Harv Astma (sealhulgas düspnoe) Väga harv Pneumoniit Seedetrakti häired Sage Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, düspepsia, Harv Gastriit, gastrointestinaalne verejooks, Väga harv Koliit (sealhulgas hemorraagiline koliit ja Teadmata Isheemiline koliit Maksa ja sapiteede häired Sage Transaminaaside aktiivsuse tõus Harv Hepatiit, kollatõbi, maksaprobleemid Väga harv Fulminantne hepatiit, maksanekroos, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Eksanteem Harv Urtikaaria Väga harv Bulloosne dermatiit, ekseem, erüteem, Teadmata Fikseerunud ravimilööve

Neerude ja kuseteede häired Väga harv Äge neerupuudulikkus, hematuuria, Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Süstekoha reaktsioon*, süstekoha valu*, Harv Ödeem, süstekoha nekroos* Teadmata** Embolia cutis medicamentosa (Nicolau # Esinemissagedus kajastab suure annuse (150 mg ööpäevas) pikaajalisel kasutamisel saadud andmeid. * Kohaldub spetsiifiliselt süste-/infusioonilahusele. ** Kõrvaltoimest teatati turuletulekujärgselt. Reaktsioonist on vabatahtlikult teada andnud teatud arv kasutajaid ja selle esinemissagedust ei saa täpselt hinnata, mistõttu on see liigitatud esinemissageduse kategooriasse „Teadmata“. Kliinilistest uuringutest saadud andmed ja ka epidemioloogilised andmed viitavad arteriaalsete trombootiliste tüsistuste (näiteks müokardiinfarkti või insuldi) kõrgemale tekkeriskile, mis kaasneb diklofenaki kasutamisega, eeskätt suurte annuste (150 mg ööpäevas) ning pikaajalise ravi korral (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Diklofenaki üleannustamisega kaasnev tüüpiline kliiniline pilt pole teada. Üleannustamine võib põhjustada näiteks järgmisi sümptomeid: oksendamine, seedetrakti verejooks, kõhulahtisus, pearinglus, tinnitus või krambid. Raske mürgistusega võivad kaasneda äge neerupuudulikkus ja maksakahjustus.

Ravi MSPVA-dest (sealhulgas diklofenakist) tingitud ägeda mürgistuse korral on näidustatud toetavad meetmed ja sümptomaatiline ravi. Toetavad meetmed ja sümptomaatiline ravi on vajalikud näiteks järgmiste tüsistuste puhul: hüpotensioon, neerupuudulikkus, krambid, seedetrakti häired ning hingamise pärssumine. Ulatusliku valguga seondumise ja ekstensiivse metabolismi tõttu ei ole spetsiaalsetest ravivõtetest, nagu diureesi forsseerimine, dialüüs või hemoperfusioon, tõenäoliselt abi MSPVA-de, sh diklofenaki organismist väljutamisel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: mittesteroidsed põletiku- ja reumavastased ained; äädikhappe derivaadid ja sarnased ained, ATC-kood: M01AB05.

Toimemehhanism Dagesil sisaldab diklofenaknaatriumi – mittesteroidset ühendit, millel on märkimisväärsed reuma- ja põletikuvastased, valu leevendavad ning palavikku alandavad omadused. Eksperimentaalsete tõendite

alusel põhineb selle toimemehhanism arvatavalt prostaglandiinide biosünteesi inhibeerimisel. Prostaglandiinid mängivad olulist rolli põletiku, valu ja palaviku tekkeprotsessides. In vitro tingimustes ei pärsi diklofenaknaatrium inimestel saavutatavaga samaväärse kontsentratsiooni korral proteoglükaanide biosünteesi kõhres.

Farmakodünaamilised toimed Reumaatiliste haiguste korral ilmneb diklofenaki põletikuvastased ja valuvaigistavate omaduste abil kliinilise ravivastuse, mis hõlmab nähtude ning sümptomite leevendumine, nagu puhkeolekus või liikumisel esineva valu, hommikuse lihasjäikuse ja liigeste turse, ning üldist funktsioonivõime paranemine.

Trauma- ja operatsioonijärgsete põletikuliste protsesside korral leevendab diklofenak kiiresti nii spontaanset valu kui ka liigutustega kaasnevat valu ning vähendab põletikulist ja haava turset.

Diklofenakil on tõendatult märkimisväärne analgeetiline toime ka mittereumaatilise mõõduka ja tugeva valu korral ning toime saabub manustamisest 15...30 minuti möödudes. Lisaks on tõendatud, et diklofenaki süstelahus/infusioonilahus aitab leevendada migreenihoogude sümptomeid.

Operatsioonijärgse valu leevendamiseks opioididega samaaegsel kasutamisel vähendab diklofenaki süstelahus/infusioonilahus olulisel määral opioidide manustamise vajadust.

Dagesili süste-/infusioonilahuse kasutamine on näidustatud põletikuliste ja degeneratiivsete reumaatiliste haiguste algfaasis ning mittereumaatilisest põletikust tingitud haigusseisunditega kaasneva valu korral.

Diklofenaki kliinilised kasutuskogemused juveniilse reumatoidartriidi / juveniilse idiopaatilise artriidi ravis lastel on piiratud. Kahenädalases randomiseeritud topeltpimendatud paralleelrühmaga uuringus, kuhu kaasati juveniilse reumatoidartriidiga / juveniilse idiopaatilise artriidiga 3 kuni 15 aasta vanused lapsed, võrreldi 2...3 mg/kg diklofenaki ööpäevas efektiivsust ja ohutust 50...100 mg/kg atsetüülsalitsüülhappega ööpäevas ning platseeboga. Igas rühmas oli 15 uuritavat. Üldhinnangu alusel parenes 15 diklofenakki saanud patsiendist 11 seisund, 12 atsetüülsalitsüülhapet saanud patsiendist 6 seisund ning 15 platseebot saanud patsiendist 4 seisund; erinevus oli statistiliselt oluline (p < 0,05). Valulike liigeste arv vähenes diklofenaki ja atsetüülsalitsüülhappe manustamisel, kuid suurenes platseebo korral. Teises kuuenädalases randomiseeritud topeltpimendatud paralleelrühmaga uuringus, kuhu kaasati juveniilse reumatoidartriidiga / juveniilse idiopaatilise artriidiga 4...15 aasta vanused lapsed, oli 2...3 mg/kg diklofenakki ööpäevas (n=22) efektiivsus võrreldav 2...3 mg/kg indometatsiiniga ööpäevas (n=23).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast 75 mg diklofenaki intramuskulaarset süstet algab imendumine kohe ning keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon, mis on ligikaudu 2,5 μg/ml (8 µmol/l) saavutatakse ligikaudu 20 minuti möödudes. 75 mg diklofenaki kahetunnise intravenoosse infusioonina manustamisel on keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 1,9 μg/ml (5,9 µmol/l). Lühematel infusioonidel saavutatakse kõrgem maksimaalne plasmakontsentratsioon, kuid pikematel infusioonidel on kontsentratsioon 3 kuni 4 tunni möödudes infusioonikiirusega proportsionaalne. Seevastu plasmakontsentratsioon väheneb kiiresti pärast tipptaset pärast intramuskulaarset süstimist või gastroresistentsete tablettide või suposiitide manustamist.

Kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) on intramuskulaarse või intravenoosse manustamise järel ligikaudu kaks korda suurem kui sama annuse suukaudsel või rektaalsel manustamisel, sest suukaudsel või rektaalsel manustamisel metaboliseerub toimeainest ligikaudu pool esmase maksapassaaži käigus (esmase maksapassaaži toime). Korduval manustamisel farmakokineetika ei muutu. Soovituslike annustamisintervallide järgimisel organismis akumulatsiooni ei toimu.

Jaotumine Diklofenak seondub seerumivalkudega 99,7% ulatuses ning peamiselt albumiiniga (99,4%). Näiline arvutuslik jaotusruumala jääb vahemikku 0,12 kuni 0,17 l/kg. Diklofenak jõuab sünoviaalvedelikku, kus maksimaalne kontsentratsioon on 2 kuni 4 tundi pärast maksimaalse kontsentratsiooni saabumist plasmas. Sünoviaalvedelikust eliminatsiooni näiv poolväärtusaeg on 3 kuni 6 tundi. Toimeaine kontsentratsioon sünoviaalvedelikus on plasmakontsentratsioonist suurem plasmas määratavate tippväärtuste saavutamisest kahe tunni möödudes ning see püsib vastavast näitajast kõrgemal tasemel kuni 12 tundi.

Ühel imetaval emal tuvastati diklofenaki väike kontsentratsioon (100 ng/ml) rinnapiimas. Rinnapiima saava imiku poolt alla neelatav kogus on hinnanguliselt ekvivalentne annusega 0,03 mg/kg.

Biotransformatsioon Diklofenaki biotransformatsioon toimub osaliselt intaktse molekuli glükuronidatsiooni käigus, kuid peamiselt üksik- ja multihüdroksüleerumise ning metoksüleerumise teel, mille tulemusel tekivad mitmed fenoolsed metaboliidid (3’-hüdroksü-, 4’-hüdroksü-, 5’-hüdroksü-, 4’,5-dihüdroksü- ja 3’-hüdroksü-4’-metoksü-diklofenak), millest enamik teisendatakse glükuroniidkonjugaatideks. Kaks fenoolset metaboliiti on bioloogiliselt aktiivsed, kuid palju vähemal määral kui diklofenak.

Eritumine Diklofenaki süsteemne kogukliirens plasmas on 263 ± 56 ml/min (keskmine väärtus ± standardhälve). Terminaalne poolväärtusaeg plasmas on 1...2 tundi. Neljal metaboliidil, millest kaks on aktiivsed, on samuti plasmas lühike poolväärtusaeg (1...3 tundi). Ühel metaboliidil (3’-hüdroksü-4’-metoksü- diklofenak) on märkimisväärselt pikem poolväärtusaeg plasmas. See metaboliit on siiski praktiliselt inaktiivne.

Ligikaudu 60% manustatud annusest eritub uriiniga intaktse molekuli glükuroniidkonjugaadi ja metaboliitidena, millest enamik on samuti glükuroniidkonjugaatideks teisendatud. Muutumatu toimeainena eritub vähem kui 1%. Ülejäänud osa annusest eritub metaboliitidena sapi ja väljaheitega.

Lineaarsus/mittelineaarsus Imenduv kogus on annuse suurusega lineaarne.

Patsientide erirühmad Ravimi imendumise, metabolismi või eritumise osas ei ole täheldatud olulisi vanusest olenevaid erinevusi. Mõnel eakal patsiendil põhjustas 15 minuti pikkunee intravenoosne infusioon 50% kõrgema plasmakontsentratsiooni, kui oli tervetel noortel prognoositav. Neerupuudulikkusega patsientidel ei saa tavalise annustamisskeemi järgimisele kohalduva ühekordse annuse kineetika põhjal järeldada muutumatul kujul toimeaine akumuleerumist. Kui kreatiniini kliirens on väiksem kui 10 ml/min, on hüdroksümetaboliitide arvestuslik püsikontsentratsioon plasmas ligikaudu 4 korda suurem kui normaalsetel isikutel. Sellele vaatamata erituvad metaboliidid lõpuks sapiga. Kroonilise hepatiidi või mittedekompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel sarnanevad diklofenaki farmakokineetika ja metabolism maksahaiguseta patsientidel täheldatavaga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse, mutageensuse, kartsinogeensuse ja korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole terapeutiliste annuste kasutamisel näidanud kahjulikku toimet inimesele. Tavapärastes prekliinilistes loomkatsetes ei leitud teratogeenset toimet hiirtel, rottidel ega küülikutel. Rottidel ei mõjutanud diklofenak viljakust. Preparaat ei mõjutanud järglaste pre-, peri- ega postnataalset arengut, ehkki emasloomadele toksiliste annuste juures oli täheldatav minimaalne mõju lootele.

MSPVA-de (sealhulgas diklofenaki) manustamine pärssis küülikutel ovulatsiooni ning rottidel pesastumist ja platsenta moodustumist ning kutsus tiinetel emastel rottidel esile arterioosjuha enneaegse

sulgumise. Rottidel seostusid diklofenaki toksilised annused düstookia, pikenenud tiinuse, loote alanenud elulemuse ja emakasisese kasvu peetumisega. Diklofenaki mõningane mõju reproduktiivsuse ja paljunemisega seotud näitajatele ning emakasisese arterioosjuha ahenemisele tuleneb prostaglandiinide sünteesi inhibeerivatele ravimitele omasest farmakoloogilisest toimest (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Naatriummetabisulfit Bensüülalkohol Propüleenglükool Naatriumhüdroksiid Süstevesi

6.2 Sobimatus

Üldjuhul ei tohi Dagesili segada teiste süstelahustega. 0,9% naatriumkloriidi või 5% glükoosi infusioonilahustele naatriumbikarbonaadi lisamata jätmisel kohaldub superküllastumuse oht, millega tõenäoliselt kaasneks kristallide või sademe teke. Sellest johtuvat on lubatud üksnes soovitatud infusioonilahuste kasutamine.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat Infusioonilahuste manustamist tuleb alustada kohe pärast infusioonilahuste ettevalmistamist (vt lõik 6.6). Infusioonilahust ei tohi säilitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml värvitud I tüüpi klaasampullid, milles on 3 ml süste-/infusioonilahust. Pakendis on 2, 3, 6 või 50 ampulli.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Diklofenak võib olla ohtlik veekeskkonnale.

Intramuskulaarsel manustamisel tuleb preparaat süstida sügavale tuharapiirkonna ülemisse välimisse kvadranti; intravenoossel kasutamisel tuleb preparaat pärast lahjendamist manustada aeglase infusioonina. Nõutav on kohalduvate suuniste järgmine. Ampullid on mõeldud ühekordseks kasutamiseks. Lahust tuleb kasutada kohe pärast ampulli avamist. Kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata.

Infusiooni eeldatavast kestusest (vt lõik 4.2) olenevalt segada 100 ml kuni 500 ml isotoonilist füsioloogilist lahust (0,9% naatriumkloriidi lahust) või 5% glükoosi lahust, mida on puhverdatud naatriumbikarbonaadi süstelahusega (0,5 ml kontsentratsiooni 8,4% korral, 1 ml kontsentratsiooni 4,2%

korral või muule kontsentratsioonile kohalduv kogus). Kasutada tuleb lahust, mis on äsja avatud, millele lisada Dagesili ampulli sisu. Kasutada võib vaid selget ja läbipaistvat lahust. Kristallide või sademe täheldamisel tuleb infusioonilahus ära visata.

Murdekohaga ampulli avamise juhised 1. Hoidke ampulli pöidla ja nimetissõrme vahel nii, et märgistatud punkt jääb ülespoole. 2. Toestage teise käe nimetissõrmega altpoolt ampulli ülaosa. Katke pöidlaga märgistatud punkt. 3. Hoidke nimetissõrmi lähestikku ning murdke ampulli avamiseks märgistatud punkti juurest läbi ampulli kael.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Laboratórios Basi - Indústria Farmacêutica, S.A. Parque Industrial Manuel Lourenço Ferreira, Lote 15 3450-232 Mortágua, Portugal Tel: +351 231 920 250 Faks: +351 231 921 055 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1131423

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.11.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2025