RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Darunavir Auxilia 800 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 800 mg darunaviiri. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kollased, ovaalsed, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid mõõtudega 20 mm x 10 mm, mille ühel küljel on pressitud „V“ ja teisel küljel „7“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Darunaviir koos väikese annuse ritonaviiriga on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga patsientide raviks.

Darunaviir koos kobitsistaadiga on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga täiskasvanute ja noorukite (12-aastased ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 40 kg) raviks (vt lõik 4.2).

Darunaviiri võib kasutada sobiva annustamisskeemi tagamiseks HIV-1 infektsiooni ravis täiskasvanutel ja lastel alates 3 aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kes:

• ei ole varem retroviirusvastast ravi (RVR) saanud (vt lõik 4.2);
• on RVR-i varem saanud, kuid kellel ei esine darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioone (DRV-RAM-e), kellel on HIV-1 RNA tase plasmas < 100 000 koopiat/ml ning CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 106/l. Darunaviiriga ravi alustamisel RVR-i varem saanud patsientidel peab darunaviiri kasutamisel juhinduma genotüübi määramisest (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega tervishoiutöötaja. Pärast ravi alustamist darunaviiriga tuleb patsientidele soovitada, et nad ei muudaks annust, ravimvormi ega katkestaks ravi, ilma et nad oleksid nõu pidanud oma tervishoiutöötajaga.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas selle farmakokineetilise toime võimendamiseks kasutatakse seda koos ritonaviiri või kobitsistaadiga. Darunaviiril võivad seega olla erinevad vastunäidustused ja soovitused samal ajal kasutatavate ravimite suhtes, sõltuvalt sellest, kas selle toime tugevdamiseks kasutatakse ritonaviiri või kobitsistaati (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Annustamine Darunaviiri tuleb alati manustada suu kaudu koos kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiriga (farmakokineetikat võimendav ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Seetõttu tuleb enne darunaviiriga ravi alustamist tutvuda vastavalt ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

See ravimpreparaat on saadaval ainult õhukese polümeerikattega tablettidena ja ei sobi kasutamiseks patsientidele, kes ei ole võimelised tablette neelama, nt väikesed lapsed. Selliste patsientide ravimiseks tuleb kontrollida teiste, sobivamate darunaviiri sisaldavate ravimvormide saadavust.

Retroviirusvastast ravi (RVR) varem mittesaanud täiskasvanud patsiendid Soovitatav annustamisskeem on 800 mg üks kord ööpäevas manustatuna koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas ja koos toiduga. Annustamisskeemi puhul võetakse darunaviiri 800 mg üks kord ööpäevas.

RVR-i varem saanud täiskasvanud patsiendid Soovitatavad annustamisskeemid on järgmised:

• RVR-i varem saanud patsientidel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.1), võib kasutada annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga.
• Kõigi teiste RVR-i varem sanud patsientide puhul või kui HIV-1 genotüübi testimine ei ole võimalik, on soovitatava annustamisskeemi saavutamiseks soovitav kasutada teisi saadaolevaid darunaviiri preparaate.

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V.

RVR-i varem mittesaanud lapsed (vanuses 3…17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg) Soovitatav annustamisskeem on 800 mg üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga.

RVR-i varem saanud lapsed (vanuses 3…17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg) Darunaviiriga koos manustatava kobitsistaadi annust alla 12-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud. Soovitatav annustamisskeem on järgmine.

• Varem RVR-i saanud patsientidel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)* ning kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.1), võib kasutada annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga.
• Darunaviiriga koos manustatava farmakokineetikat võimendava ravimi annust alla 12-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.
• Kõigi teiste patsientide puhul, kes on saanud varem RVR-i või kui HIV-1 genotüübi määramine ei ole võimalik, on soovitatava annustamisskeemi saavutamiseks soovitav kasutada teisi saadaolevaid darunaviiri preparaate.

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V.

Soovitused vahelejäänud annuste korral Patsientidele tuleb selgitada, et juhul kui darunaviiri ja/või ritonaviiri annus on hilinenud tavalise manustamisajaga võrreldes kuni 12 tundi, tuleb võtta ettenähtud darunaviiri ja ritonaviiri annus koos toiduga sisse niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui 12 tundi, siis vahelejäänud annust võtta ei tohi ning patsient peab edaspidi järgima oma tavalist ravimi võtmise skeemi. See juhend põhineb darunaviiri poolestusajal kobitsistaadi või ritonaviiriga koosmanustamisel ning soovitataval ligikaudu 24-tunnisel annustamisintervallil.

Kui patsient oksendab 4 tunni jooksul pärast ravimi võtmist, tuleb niipea kui võimalik võtta koos toiduga uus darunaviiri annus koos kobitsistaadi või ritonaviiriga. Kui patsient oksendab rohkem kui 4 tundi pärast ravimi võtmist, ei ole tal vaja võtta uut darunaviiri annust koos kobitsistaadi või ritonaviiriga enne kui järgmisel tavapärasel raviskeemis määratud ajal.

Patsientide erirühmad

Eakad Andmed kasutamisel selles patsientide grupis on piiratud ja seetõttu tuleb darunaviiri selles vanusegrupis kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4. ja 5.2).

Maksakahjustus Darunaviir metaboliseeritakse maksa kaudu. Kerge (Childi-Pugh’ klass A) või mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientide korral ei ole vaja annustamist kohandada, siiski tuleb darunaviiri kasutamisel olla ettevaatlik. Ei ole andmeid farmakokineetika kohta raske maksakahjustuse korral. Raske maksakahjustuse korral võib darunaviiri plasmakontsentratsioon suureneda ning ohutusprofiil halveneda. Seetõttu ei tohi raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsiendid darunaviiri kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).. Kobitsistaati ei ole uuritud dialüüsi saavatel patsientidel ja seega ei saa nendel patsientidel anda soovitusi darunaviiri/kobitsistaadi kasutamiseks.

Kobitsistaat inhibeerib kreatiniini tubulaarset sekretsiooni ja võib põhjustada seerumi kreatiniinisisalduse mõõdukat suurenemist ja kreatiniini kliirensi mõõdukat vähenemist. Seetõttu võib kreatiniini kliirensi kasutamine neerude eritusmahu hindamiseks olla eksitav. Kui mis tahes ravimite (nt emtritsitabiin, lamivudiin, tenofoviirdisoproksiil (fumaraadi, fosfaadi või suktsinaadina) või adefoviirdipovoksiil) annuse kohandamine sõltub kreatiniini kliirensist, ei tohi seetõttu kobitsistaatravi darunaviiri farmakokineetilise võimendajana alustada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on väiksem kui 70 ml/min. Teabe saamiseks kobitsistaadi kohta lugege kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Lapsed Darunaviiri ei tohi kasutada:

• alla 3-aastastel lastel ohutusega seotud probleemide tõttu (vt lõigud 4.4 ja 5.3) ega
• alla 15 kg kaaluvatel patsientidel, sest selles populatsioonis ei ole piisaval arvul patsientidel annus kindlaks tehtud (vt lõik 5.1).

3...11-aastastel lastel kehakaaluga < 40 kg ei tohi darunaviiri koos kobitsistaadiga kasutada, sest nende laste puhul ei ole kasutatavat kobitsistaadi annust kindlaks tehtud (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Darunaviiri 800 mg tabletid ei ole sellele patsiendirühmale sobivad.

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Raseduse ja sünnitusjärgsel ajal ei ole darunaviiri/ritonaviiri annuse kohandamine vajalik. Darunaviiri/ritonaviiri võib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui võimalik kasu ületab võimalikud riskid (vt lõigud 4.4, 4.6 ja 5.2).

Ravi 800/150 mg darunaviiri/kobitsistaadiga põhjustab raseduse ajal madalat darunaviiri ekspositsiooni (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Seetõttu ei tohi raseduse ajal alustada ravi darunaviiri/kobitsistaadiga ning naised, kes rasestuvad ravi ajal darunaviiri/kobitsistaadiga, tuleb üle viia teisele raviskeemile (vt lõigud 4.4 ja 4.6). Alternatiivse võimalusena võib kaaluda darunaviiri/ritonaviiri kasutamist.

Manustamisviis Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid darunaviiri koos ritonaviiri või väikese annuse ritonaviiriga 30 minuti jooksul pärast toidukorra lõppu. Toidu omadused ei mõjuta ekspositsiooni darunaviirile (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsiendid.

Samaaegne kasutamine mis tahes järgmise ravimiga, kuna eeldatav on darunaviiri, ritonaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsiooni vähenemine ning võimalik ravitoime kadumine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kehtib kas ritonaviiri või kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri kohta:

• kombinatsioonravim, mis sisaldab lopinaviiri/ritonaviiri (vt lõik 4.5);
• tugevad CYP3A indutseerijad, nagu rifampitsiin ja naistepuna ürti (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed ravimid. Koosmanustamine vähendab eeldatavalt darunaviiri, ritonaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsioone, mis võib põhjustada ravitoime kadumist ja resistentsuse teket (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kehtib kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri kohta ja mitte ritonaviiriga võimendatud darunaviiri kohta:

• kobitsistaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsiooni suhtes kui ritonaviiriga võimendatud darunaviir. Samaaegne kasutamine tugevate CYP3A indutseerijatega on vastunäidustatud, sest see võib vähendada kobitsistaadi ja darunaviiri ekspositsiooni ning viia terapeutilise toime kadumiseni. Tugevad CYP3A indutseerijad on näiteks karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Ritonaviiri või kobitsistaadiga võimendatud darunaviir inhibeerib nende toimeainete, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st, eritumist, mis põhjustab samaaegselt manustatavate ravimite ekspositsiooni suurenemist. Seetõttu on vastunäidustatud samaaegne ravi selliste ravimitega, mille suurenenud plasmakontsentratsioonid on seotud raskete ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega. Need toimeaineid hõlmavad järgmisi ravimeid:

• alfusosiin;
• amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, ivabradiin, kinidiin, ranolasiin;
• astemisool, terfenadiin;
• kolhitsiin, kui seda kasutatakse neeru- ja/või maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.5);
• tungaltera derivaadid (nt dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin, metüülergonoviin);
• elbasviir/grasopreviir;
• tsisapriid;
• dapoksetiin;
• domperidoon;
• naloksegool;
• lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin, sertindool (vt lõik 4.5);
• triasolaam, suukaudne midasolaam (vt lõik 4.5, parenteraalselt manustatava midasolaami ettevaatusabinõud);
• sildenafiil – kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks, avanafiil;
• simvastatiin, lovastatiin ja lomitapiid (vt lõik 4.5);
• tikagreloor (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Soovitav on regulaarselt kontrollida viroloogilist ravivastust. Viroloogilise vastuse vähesuse või puudumise tingimustes tuleb läbi viia resistentsuse uuring. Darunaviiri tuleb alati kasutada suukaudselt koos kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiriga kui tema farmakokineetikat võimendava ravimiga ning koos teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 5.2). Enne ravi alustamist darunaviiriga tuleb seega vajaduse korral lugeda kobitsistaadi ja ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ritonaviiri annuse suurendamine üle lõigus 4.2 ettenähtud annuse ei mõjutanud oluliselt darunaviiri kontsentratsiooni ning seda ei soovitata. Kobitsistaadi või ritonaviiri annuse muutmine ei ole soovitatav.

Darunaviir seondub valdavalt α-happelise glükoproteiiniga. Selline valguga seondumine on kontsentratsioonist sõltuv, viidates seondumise küllastumisele. Seega ei saa välistada tugevalt α- happelise glükoproteiiniga seonduvate ravimite väljatõrjumist nende sidumiskohtadest (vt lõik 4.5).

RVR-i varem saanud patsiendid – annustamine üks kord ööpäevas Raviskeemi darunaviir koos kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiriga üks kord ööpäevas ei tohi kasutada RVR-i varem saanud patsientidel, kellel esineb üks või rohkem darunaviiri resistentsusega kaasnev mutatsioon (DRV-RAM) või HIV-1 RNA ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude hulk < 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.2). Selles populatsioonis ei ole uuritud teisi kombinatsioone optimeeritud foonravi skeemiga (OBR) kui ≥ 2 NRTI-d. Andmed patsientide kohta, kellel HIV-1 klaad ei ole B, on piiratud (vt lõik 5.1).

Lapsed Darunaviiri ei soovitata kasutada alla 3-aastastel või alla 15 kg kehakaaluga lastel (vt lõigud 4.2 ja 5.3).

Rasedus Darunaviiri/ritonaviiri tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu ületab võimalikud riskid. Ettevaatus on vajalik rasedatel, kes kasutavad samal ajal teisi ravimeid, mis võivad darunaviiri ekspositsiooni vähendada (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

On tõestatud, et ravi 800/150 mg darunaviiri/kobitsistaadiga üks kord ööpäevas raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab darunaviiri madalat ekspositsiooni, kusjuures C tase langeb ligikaudu 90% (vt lõik 5.2). Kobitsistaadi tase langeb ning ei pruugi enam tagada piisavat võimendavat mõju. Darunaviiri ekspositsiooni oluline langus võib põhjustada viroloogilist ebaõnnestumist ning suurendab riski HIV infektsiooni ülekandumiseks emalt lapsele. Seetõttu ei tohi raseduse ajal alustada ravi darunaviiri/kobitsistaadiga ning naised, kes rasestuvad ravi ajal darunaviiri /kobitsistaadiga, tuleb üle viia teisele raviskeemile (vt lõigud 4.2 ja 4.6). Alternatiivse võimalusena võib kaaluda darunaviiri koos väikese annuse ritonaviiriga. Eakad Kuna darunaviiri kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe, peab olema ettevaatlik darunaviiri manustamisel eakatele patsientidele, kellel esineb sagedamini maksafunktsiooni langust ning kaasuvaid haigusi või kes saavad muud ravi (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Rasked nahareaktsioonid Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati 0,4% patsientidest rasketest nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse suurenemine. Harva (< 0,1%) teatati DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja Stevensi-Johnsoni sündroomist ja turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite tekkel tuleb darunaviiri kasutamine otsekohe lõpetada. Need on muuhulgas (kuid mitte ainult) raske lööve või lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihase- või liigesevalud, villid, suukahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia. Lööve esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kelle raviskeem sisaldas darunaviiri/ritonaviiri + raltegraviiri võrreldes patsientidega, kes said darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või raltegraviiri ilma darunaviirita (vt lõik 4.8).

Darunaviir sisaldab sulfoonamiidrühma. Patsientidel, kelle puhul on teada sulfoonamiidi allergia, tuleb darunaviiri kasutada ettevaatusega.

Maksatoksilisus Darunaviiri kasutamisel on teatatud ravimindutseeritud hepatiidist (nt äge hepatiit, tsütolüütiline hepatiit). Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati hepatiidist 0,5% patsientidest, kes said retroviirusvastast ravi darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga. Olemasoleva maksafunktsiooni kahjustusega, sh kroonilise aktiivse B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk maksafunktsiooni kõrvalekallete, sh raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksa kõrvaltoimete tekkeks. Enne darunaviiri koos kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiriga ravi alustamist tuleb teostada vastavad laboratoorsed uuringud ja patsiente tuleb ravi jooksul jälgida. Olemasoleva kroonilise hepatiidi, tsirroosi või ravieelse transaminaaside aktiivsuse suurenemisega patsientidel tuleb sagedamini kontrollida ASAT/ALAT

väärtusi, eriti esimeste darunaviiri koos kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiriga ravikuude jooksul.

Kui darunaviiri koos kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiriga ravi saavatel patsientidel esineb uuele maksafunktsiooni kahjustusele või olemasoleva halvenemisele viitavaid tõendeid (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja/või sümptomid nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks, maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamatult kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus Raske maksakahjustuse korral ei ole darunaviiri ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud, mistõttu on darunaviiri raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud. Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsiendid peavad darunaviiri kasutama ettevaatusega sidumata darunaviiri plasmakontsentratsiooni tõusu tõttu (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus Neerupuudulikkusega patsientide puhul ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta ega rakendada erilisi ettevaatusabinõusid. Kuna darunaviir ja ritonaviir seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt olulisel määral eemaldatavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel. Seega pole vaja tarvitusele võtta erilisi ettevaatusabinõusid ega annust muuta (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Kobitsistaati ei ole uuritud dialüüsi saavatel patsientidel ja seega ei saa nende patsientide puhul anda soovitusi darunaviiri/kobitsistaadi kasutamiseks (vt lõik 4.2). Kobitsistaat inhibeerib hinnangulist kreatiniini kliirensit kreatiniini tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu. Seda tuleb arvestada, kui darunaviiri koos kobitsistaadiga manustatakse patsientidele, kellel hinnangulist kreatiniini kliirensit kasutatakse samal ajal manustatavate ravimite annuste kohandamiseks (vt lõik 4.2 ja kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõte).

Ei ole piisavalt andmeid, et hinnata, kas samaaegne tenofoviirdisoproksiili ja kobitsistaadi manustamine on seotud neerudepoolse kõrvaltoimete suurema tekkeriskiga kui raviskeemid, milles kasutatakse tenofoviirdisoproksiili ilma kobitsistaadita.

Hemofiiliaga patsiendid Proteaasi inhibiitoritega ravitud A- ja B-hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud veritsuste (sh spontaansete nahahematoomide ja hemartrooside) sagenemist. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt hüübimisfaktorit VIII. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Kuigi toimemehhanism ei ole selge, arvatakse, et seos on põhjuslik. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada veritsusohu suurenemisest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Osteonekroos Kuigi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassi indeks), on raporteeritud osteonekroosi esinemist, seda eeskätt kaugelearenenud HIV haigusega ja /või pikka aega retroviirusvastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esineb liigesevalu, liigesejäikust või raskust liigutamisel.

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist.

Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii (varem tuntud nime all Pneumocystis carinii) poolt põhjustatud pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Lisaks on kliinilistes uuringutes täheldatud herpes simplexi ja herpes zosteri aktiveerumist darunaviiri ja väikese annuse ritonaviiri koosmanustamise korral. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega Mitmed koostoimete uuringud on läbi viidud darunaviiri soovitatavast annusest väiksemate annustega. Seega on võimalik, et mõju samaaegselt manustatavate ravimite toimele on alahinnatud, ning võimalik, et on näidustatud kliiniline jälgimine ravimi ohutuse suhtes. Täielik teave koostoimete kohta teiste ravimpreparaatidega on esitatud lõigus 4.5.

Farmakokineetilised võimendajad ja samal ajal kasutatavad ravimid Darunaviiril on sõltuvalt võimendamisest, kas ritonaviiri või kobitsistaadiga, erinevad koostoimete profiilid:

• Kobitsistaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsiooni suhtes: seetõttu on samaaegne darunaviiri/kobitsistaadi kasutamine tugevate CYP3A indutseerijatega vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ja samaaegne kasutamine nõrkade kuni mõõdukate CYP3A indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Darunaviiri/ritonaviiri ja darunaviiri/kobitsistaadi samaaegne kasutamine koos CYP3A tugevate indutseerijatega, nagu lopinaviir/ritonaviir, rifampitsiin ja taimsed preparaadid, mis sisaldavad naistepuna ürti (Hypericum perforatum), on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).
• Erinevalt ritonaviirist ei ole kobitsistaadil indutseerivat toimet ensüümidele ega transportvalkudele (vt lõik 4.5). Kui võimendaja ritonaviir vahetatakse kobitsistaadi vastu, on ettevaatus vajalik darunaviiri/kobitsistaadiga teostatava esimese kahe ravinädala jooksul, eriti kui samal ajal manustatava mis tahes ravimi annuseid on ritonaviiri kui võimendaja kasutamise ajal tiitritud või kohandatud. Mõnel juhul võib olla vajalik samal ajal manustatavate ravimite annuste vähendamine.

Efavirensi ja võimendatud darunaviiri kombinatsioon võib põhjustada darunaviiri suboptimaalset C . Kui efavirensi ja darunaviiri/ritonaviirii kombinatsiooni kasutamine on vajalik, tuleb kasutada darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi. Vt darunaviiri 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtteid (vt lõik 4.5). Patsientidel, kes said raviks kolhitsiini ja CYP3A ja P-glükoproteiini (P-gp) tugevaid inhibiitoreid, on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimi koostoimetest (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Darunaviiri koostoimete profiil võib erineda sõltuvalt sellest, kas farmakopotentseerijana kasutatakse ritonaviiri või kobitsistaati. Darunaviiri ja teiste samal ajal manustatavate ravimite annustamissoovitused võivad erineda sõltuvalt sellest, kas darunaviiri võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga (vt lõigud 4.3 ja 4.4), ning farmakopotentseerija vahetamisel ritonaviirilt kobitsistaadile on ravi esimesel korral vajalik ettevaatus (vt lõik 4.4).

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri ekspositsiooni (farmakoloogiliste omaduste võimendajana ritonaviir) Darunaviir ja ritonaviir metaboliseeritakse CYP3A kaudu. Ravimid, mis indutseerivad CYP3A aktiivsust, võivad suurendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit, põhjustades nende ühendite ja darunaviiri väiksemat plasmakontsentratsiooni, ning tuua kaasa terapeutilise toime kadumise ja võimaliku resistentsuse tekke (vt lõigud 4.3 ja 4.4). CYP3A indutseerijad, mis on vastunäidustatud, hõlmavad rifampitsiini, naistepuna ürti ja lopinaviiri. Samaaegne darunaviiri ja ritonaviiri manustamine teiste ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib vähendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit ning põhjustada darunaviiri ja ritonaviiri suuremat plasmakontsentratsiooni. Samaaegne manustamine koos tugevate CYP3A inhibeerijatega ei ole soovitatav

ja vajalik on ettevaatus. Neid koostoimeid on kirjeldatud alljärgnevas koostoimete tabelis (nt indinaviir, asooli tüüpi seenevastased ained, nagu klotrimasool).

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri ekspositsiooni (farmakoloogiliste omaduste võimendajana kobitsistaat) Darunaviir ja kobitsistaat metaboliseeritakse CYP3A kaudu ja samaaegne CYP3A indutseerijate manustamine võib seega põhjustada darunaviiri subterapeutilist plasma ekspositsiooni. Kobitsistaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsioonile kui ritonaviiriga võimendatud darunaviir: darunaviiri/kobitsistaadi samaaegne manustamine tugevate CYP3A indutseerijatega (nt naistepuna ürt, rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Darunaviiri/kobitsistaadi samaaegne manustamine nõrkade või mõõdukate CYP3A indutseerijatega (nt efavirens, etraviriin, nevirapiin, flutikasoon ja bosentaan) ei ole soovitatav (vt koostoimete tabelit allpool). Samaaegseks manustamiseks koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega kehtivad samad soovitused, sõltumata sellest, kas darunaviiri võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga (vt lõik ülalpool).

Ravimid, mida võib mõjutada ritonaviiriga võimendatud darunaviir Darunaviir ja ritonaviir on mõlemad CYP3A, CYP2D6 ja P-gp inhibiitorid. Darunaviiri/ritonaviiri samaaegne manustamine peamiselt CYP3A ja/või CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate või P-gp kaudu transporditavate ravimitega võib viia nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemiseni, mille tagajärjel võib nende terapeutiline toime tugevneda või pikeneda ning kõrvaltoimed sageneda.

Darunaviiri koos väikese annuse ritonaviiriga ei tohi manustada koos ravimitega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ja mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (kitsas terapeutiline indeks) (vt lõik 4.3). Võimendatud darunaviiri samaaegne manustamine koos ravimitega, mille aktiivne metaboliit (aktiivsed metaboliidid) moodustuvad CYP3A kaudu, võib põhjustada selle aktiivse metaboliidi (nende aktiivsete metaboliitide) vähenenud kontsentratsiooni plasmas, mis võib viia ravitoime kadumiseni (vt koostoimete tabel allpool). Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda ööpäevas. Seetõttu tuleb darunaviiri võtta ainult koos farmakokineetilise võimendiga (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kliiniline uuring, kus kasutati tsütokroomide CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite kokteili, näitas CYP2C9 ja CYP2C19 aktiivsuse suurenemist ning CYP2D6 inhibeerimist darunaviiri/ritonaviiri juuresolekul; tulemust võib seostada madalas annuses ritonaviiri juuresolekuga. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu flekainiid, propafenoon, metoprolool) koosmanustamise tulemusena võivad nende ravimite plasmakontsentratsioonid tõusta, mis omakorda võib suurendada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C9 (nagu varfariin) ja CYP2C19 (nagu metadoon) kaudu metaboliseeruvate ravimite koosmanustamise tulemusena võib nende ravimite süsteemne ekspositsioon väheneda, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ehkki CYP2C8 toimet on uuritud ainult in vitro, võib darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C8 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu paklitakseel, rosiglitasoon, repagliniid) koosmanustamise tulemusena väheneda nende ravimite süsteemne ekspositsioon, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ritonaviir inhibeerib P-glükoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3 transportereid ja samaaegne manustamine koos nende transporterite substraatidega võib põhjustada nende ühendite (nt dabigatraaneteksilaat, digoksiin, statiinid ja bosentaan; vt alljärgnevast koostoimete tabelist) plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Ravimid, mida võib mõjutada kobitsistaadiga võimendatud darunaviir Ritonaviiriga võimendatud darunaviiri soovitused on sarnased kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri CYP3A4, CYP2D6, P-glükoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3 substraatide suhtes antud soovitustega (vt

vastunäidustused ja soovitused, mis on toodud ülalpool lõigus). 150 mg kobitsistaati manustatuna koos 800 mg darunaviiriga võimendab darunaviiri farmakokineetilisi parameetreid ritonaviiriga võrreldavalt (vt lõik 5.2).

Erinevalt ritonaviirist ei indutseeri kobitsistaat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 või UGT1A1-e. Rohkema teabe saamiseks kobitsistaadi kohta lugege kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Koostoimete tabel Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Läbi on viidud mitmeid koostoime uuringuid (näidatud # abil allolevas tabelis), kus darunaviiri annused on olnud soovitatavatest väiksemad või on kasutatud erinevat annustamisskeemi (vt lõik 4.2, Annustamine). Seetõttu võivad ravimite koosmanustamisest tingitud kõrvaltoimed olla alahinnatud ning vajalik võib olla kliiniline jälgimine ohutuse suhtes.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas selle farmakokineetilise võimendajana on kasutatud ritonaviiri või kobitsistaati. Seetõttu võib darunaviiril, sõltuvalt sellest, kas seda võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga, olla erinevaid soovitusi samal ajal manustatavate ravimite suhtes. Tabelis toodud koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri kohta. Kui ei ole näidatud teisiti, kehtivad samad soovitused. Rohkema teabe saamiseks kobitsistaadi kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Darunaviiri/ ritonaviiri koostoimed retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimitega on loetletud allolevas tabelis. Iga farmakokineetilise parameetri juures oleva noole suund põhineb 90% usaldusintervallil, kusjuures keskmine geomeetriline suhtarv on vahemiku 80...125% sees (↔), sellest all- (↓) või ülevalpool (↑) [ei ole määratud kui „ND“ (not determined)]. Alljärgnevas tabelis on farmakokineetiline võimendaja täpsustatud, kui soovitused erinevad. Kui soovitused on darunaviir võimendamisel väikese annuse ritonaviiri või kobitsistaadiga samad, kasutatakse mõistet „võimendatud darunaviir“.

Alljärgnev ravimikoostoimete näitlik loend ei ole täielik ja seepärast tuleb iga ravimi puhul, mida manustatakse koos darunaviiriga, hoolikalt tutvuda ravimiteabega, et saada teavet metabolismitee, koostoimete radade, võimalike riskide ja eritegevuste, mis on vajalikud ravimite samaaegse manustamise korral, kohta.

Tabel 1. Koostoimed ja annustamissoovitused manustamisel koos teiste ravimitega

KOOSTOIMED JA ANNUSTAMISSOOVITUSED MANUSTAMISEL KOOS TEISTE RAVIMITEGA Näiteid ravimitest Koostoime Samaaegset manustamist ravivaldkonna järgi Geomeetrilise keskmise muutus (%) puudutavad soovitused RETROVIIRUSVASTASED RAVIMID, HIV-VASTASED RAVIMID Integraasiahela ülekande inhibiitorid Dolutegraviir dolutegraviiri AUC ↓ 22% Võimendatud darunaviiri ja Raltegraviir Mõned kliinilised uuringud näitavad, et Praegusel hetkel tundub, et Nukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d)

Didanosiin didanosiini AUC ↓ 9% Võimendatud darunaviiri ja 400 mg üks kord didanosiini C ND didanosiini võib kasutada ilma annust ööpäevas didanosiini C ↓ 16% kohandamata. Tenofoviirdisoproksiil tenofoviiri AUC ↑ 22% Võimendatud darunaviiri ja koos 245 mg üks kord tenofoviiri C ↑ 37% sellega manustatava väikese annuse ööpäevas ‡ tenofoviiri C ↑ 24% ritonaviiri kombineerimisel Emtritsitabiin/tenofoviir Tenofoviiralafenamiid ↔ Kasutamisel koos võimendatud alafenamiid Tenofoviir ↑ darunaviiriga on Abakaviir Ei ole uuritud. Teiste NRTI-de zidovudiini, Võimendatud darunaviiri koos sellega Emtritsitabiin emtritsitabiini, stavudiini, lamivudiiniga, manustatava väikese annuse Lamivudiin Stavudiin mis erituvad põhiliselt neerude kaudu, ja ritonaviiriga võib koos nende NRTI- Zidovudiin abakaviiriga, mille metabolism ei ole dega kasutada ilma annust Mittenukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d) Efavirens efavirensi AUC ↑ 21% Darunaviir ja koos sellega 600 mg üks kord efavirensi C ↑ 17% manustatava väikese annuse ööpäevas efavirensi C ↑ 15% ritonaviiri kombineerimisel

Etraviriin etraviriini AUC ↓ 37% Darunaviiri koos sellega manustatava 100 mg kaks korda etraviriini C ↓ 49% väikese annuse ritonaviiri ja ööpäevas etraviriini C ↓ 32% etraviriiniga 200 mg kaks korda Nevirapiin nevirapiini AUC ↑ 27% Darunaviiri koos sellega manustatava 200 mg kaks korda nevirapiini C ↑ 47% nevirapiini väikese annuse ritonaviiriga võib koos ööpäevas C Rilpiviriin rilpiviriini AUC ↑ 130% Võimendatud darunaviiri võib 150 mg üks kord rilpiviriini C ↑ 178% koos rilpiviriiniga kasutada ilma ööpäevas rilpiviriini C ↑ 79% annust kohandamata. Proteaasi inhibiitorid (PI-d) – ilma väikest annust ritonaviiri täiendavalt manustamata† Atasanaviir atasanaviiri AUC ↔ Darunaviiri koos sellega manustatava 300 mg üks kord atasanaviiri C ↑ 52% väikese annuse ritonaviiriga võib koos ööpäevas atasanaviiri C ↓ 11% atasanaviiriga kasutada ilma annust Indinaviir indinaviiri AUC ↑ 23% Kasutades kombinatsioonis darunaviiri 800 mg kaks korda indinaviiri C ↑ 125% ja koos sellega manustatava väikese ööpäevas indinaviiri C ↔ annuse ritonaviiriga võib talumatuse

Sakvinaviir #darunaviiri AUC ↓ 26% Darunaviiri koos sellega manustatava 1000 mg kaks korda ööpäevas #darunaviiri C ↓ 42% väikese annuse ritonaviiriga ei ole Proteaasi inhibiitorid (PI-d) – koos samaaegselt manustatava väikese annuse ritonaviiriga† Lopinaviir/ritonaviir 400/100 lopinaviiri AUC ↑ 9% Darunaviiri ekspositsiooni (AUC) mg kaks korda ööpäevas lopinaviiri C ↑ 23% 40% langusest tulenevalt ei ole Lopinaviir/ritonaviir darunaviiri samaaegne kasutamine 533/133,3 mg kaks korda lopinaviiri/ritonaviiri ööpäevas kombinatsioonravimiga (vt lõik 4.3). CCR5 ANTAGONIST Maravirok maraviroki AUC ↑ 305% Maraviroki annus manustamisel koos 150 mg kaks korda maraviroki C ND võimendatud darunaviiriga on 150 mg ööpäevas maraviroki C ALFA1-ADRENORETSEPTORI ANTAGONISTID Alfusosiin Teoreetilistel kaalutlustel põhinedes Võimendatud darunaviiri ja ANESTEETIKUMID Alfentaniil Ei ole uuritud. Alfentaniili metabolism on Samaaegsel kasutamisel

STENOKARDIAVASTASED RAVIMID / ANTIARÜTMIKUMID Disopüramiid Ei ole uuritud. Võimendatud darunaviiri Samaaegsel manustamisel Flekainiid suurendab eeldatavalt nende võimendatud darunaviiriga on nende Lidokaiin (süsteemne) antiarütmikumide plasmakontsentratsioone antiarütmikumidega vajalik Meksiletiin (CYP3A ja/või CYP2D6 inhibeerimine) ettevaatus ja võimalusel on Propafenoon soovitatav jälgida terapeutilisi Amiodaroon kontsentratsioone. Bepridiil Võimendatud darunaviiri samaaegne Dronedaroon manustamine amiodarooni, bepridiili, Ivabradiin dronedarooni, ivabradiini, kinidiini või Kinidiin ranolasiiniga on vastunäidustatud (vt Ranolasiin lõik 4.3)

Digoksiin üksikannus digoksiini AUC ↑ 61% Digoksiini andmisel võimendatud 0,4 mg digoksiini C ND digoksiini darunaviiriga ravi saavatele ANTIBIOOTIKUM Klaritromütsiin 500 klaritromütsiini AUC ↑ 57% Klaritromütsiini kombineerimisel mg kaks korda klaritromütsiini C ↑ 174% võimendatud darunaviiriga tuleb ööpäevas klaritromütsiini C ↑ 26% rakendada ettevaatust. ANTIKOAGULANT / TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONI INHIBIITOR Apiksabaan Ei ole uuritud. Võimendatud darunaviiri ja Võimendatud darunaviiri kasutamine Rivaroksabaan nende antiokoagulantide samaaegsel koos otsese toimega suukaudse

Dabigatraaneteksilaat dabigatraaneteksilaat (150 mg): Darunaviir/ritonaviir: Edoksabaan darunaviir/ritonaviir 800/100 mg ühekordne tuleb kaaluda kliinilist jälgimist ja/või Tikagreloor samaaegne manustamine on Klopidogreel manustamine võimendatud Varfariin Ei ole uuritud. Manustamine koos Varfariini kombineerimisel ANTIKONVULSANDID Fenobarbitaal Ei ole uuritud. Fenobarbitaal ja fenütoiin darunaviiri koos sellega manustatava Fenütoiin vähendavad tõenäoliselt darunaviiri ja selle väikese annuse ritonaviiriga ei tohi

Karbamasepiin 200 karbamasepiini AUC ↑ 45% Darunaviiri/ritonaviiri annuse mg kaks korda karbamasepiini C ↑ 54% kohandamine ei ole soovitatav. Kui ööpäevas karbamasepiini C ↑ 43% esineb vajadus kombineerida Klonasepaam Ei ole uuritud. Võimendatud darunaviiri Võimendatud darunaviiri samaaegsel ANTIDEPRESSANDID Paroksetiin paroksetiini AUC ↓ 39% Kui antidepressante manustatakse koos 20 mg üks kord paroksetiini C ↓ 37% võimendatud darunaviiriga, on ööpäevas paroksetiini C ↓ 36% soovitatavaks lähenemisviisiks Sertraliin sertraliini C ↓ 49% 50 mg üks kord ööpäevas Amitriptüliin Desipramiin Imipramiin Nortriptüliin Trasodoon DIABEEDIVASTASED RAVIMID Metformiin Ei ole uuritud. Teoreetiliste kaalutluste põhjal Patsientide puhul, kes võtavad ANTIEMEETIKUMID Domperidoon Ei ole uuritud. Domperidooni samaaegne

SEENEVASTASED RAVIMID Vorikonasool Ei ole uuritud. Ritonaviir võib vähendada Vorikonasooli ei tohi kombineerida Flukonasool Ei ole uuritud. Võimendatud darunaviir võib Vajalik on ettevaatus ja kliiniline Isavukonasool suurendada seenevastaste ravimite jälgimine. Itrakonasool plasmakontsentratsioone ja posakonasool, Kui koos manustamine on vajalik, ei Posakonasool isavukonasool, itrakonasool või flukonasool tohi itrakonasooli ööpäevane annus Klotrimasool PODAGRAVASTASED RAVIMID Kolhitsiin Ei ole uuritud. Kolhitsiini samaaegne Normaalse neeru- ja MALAARIAVASTASED RAVIMID Artemeeter/lumefantriin artemeeter AUC ↓ 16% Võimendatud darunaviiri 80/480 mg, 6 annust ravi artemeeter C ↔ artemeeter kombinatsiooni alustamisel, 8, 24, 36, C 48, ja 60 tunni järel dihüdroartemesiniin AUC ↓ 18% kasutada ilma annust kohandamata;

MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID Rifampitsiin Ei ole uuritud. Rifapentiin ja rifampitsiin on Rifapentiini ja võimendatud Rifapentiin tugevad CYP3A indutseerijad ja on darunaviiri kombinatsioon ei ole Rifabutiin rifabutiini AUC** ↑ 55% Darunaviiri ja ritonaviiri 150 mg üks kord rifabutiini C ** ↑ ND kombinatsioonravi saavatel ülepäeviti rifabutiini C

ANTINEOPLASTILISED RAVIMID Dasatiniib Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab Nende ravimite kontsentratsioonid Nilotiniib võimendatud darunaviir nende võivad võimendatud darunaviiriga Vinblastiin antineoplastiliste ravimite samaaegsel manustamisel suureneda Vinkristiin plasmakontsentratsioone. ja põhjustada nende ravimitega seotud Everoliimus (CYP3A inhibeerimine) kõrvaltoimete esinemise sagenemist. Irinotekaan Kombineerides ühte nendest

ANTIPSÜHHOOTIKUMID/NEUROLEPTIKUMID Kvetiapiin Ei ole uuritud. Võimendatud darunaviir Võimendatud darunaviiri ja Perfenasiin Ei ole uuritud. Võimendatud darunaviir Võimendatud darunaviiri samaaegsel Risperidoon suurendab eeldatavalt nende manustamisel võib olla vajalik nende Tioridasiin antipsühhootikumide ravimite annuse vähendamine. Lurasidoon manustamine on vastunäidustatud (vt Pimosiid lõik 4.3). Sertindool β-BLOKAATORID Karvedilool Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab Võimendatud darunaviiri ja β- Metoprolool võimendatud darunaviir nende β- blokaatorite samaaegsel manustamisel Timolool blokaatorite plasmakontsentratsioone. on soovitatav kliiniline jälgimine. KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID Amlodipiin Ei ole uuritud. Võimendatud darunaviir võib Nende ravimite samaaegsel Diltiaseem suurendada kaltsiumikanali blokaatorite manustamisel koos võimendatud Felodipiin plasmakontsentratsioone. (CYP3A ja/või darunaviiriga on soovitatav kliiniline Nikardipiin CYP2D6 inhibeerimine) jälgimine ravitoime ja kõrvaltoimete Nifedipiin suhtes. Verapamiil

KORTIKOSTEROIDID Peamiselt CYP3A kaudu Flutikasoon: kliinilises uuringus, milles Võimendatud darunaviiri ja CYP3A metaboliseeritavad tervetele isikutele manustati 7 päeva kaudu metaboliseeritavate kortikosteroidid (sealhulgas jooksul kaks korda ööpäevas 100 mg kortikosteroidide (kõik beetametasoon, budesoniid, ritonaviiri kapsleid koos 50 µg manustamisteed) samaaegne flutikasoon, mometasoon, intranasaalselt manustatud manustamine võib suurendada prednisoon, triamtsinoloon) flutikasoonpropionaadiga (4 korda süsteemsete kortikosteroidide toimete Deksametasoon Ei ole uuritud. Deksametasoon võib Süsteemselt manustatavat (süsteemne) vähendada darunaviiri sisaldust plasmas. deksametasooni tuleb kasutada ENDOTELIAALSETE REPTSEPTORITE ANTAGONISTID Bosentaan Ei ole uuritud. Bosentaani samaaegne Samaaegsel manustamisel darunaviiri OTSESE TOIMEGA VIIRUSVASTASED AINED, C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV) VASTASED AINED NS3-4A proteaasi inhibiitorid Elbasviir/grasopreviir Võimendatud darunaviir võib suurendada Samaaegne võimendatud darunaviiri ja Glekapreviir/ Teoreetiliste kaalutluste põhjal võib Võimendatud darunaviiri ja pibrentasviir võimendatud darunaviir suurendada glekapreviiri/pibrentasviiri samaaegne

TAIMSED RAVIMID Naistepuna ürt Ei ole uuritud. Naistepuna ürt vähendab Võimendatud darunaviiri ei tohi (Hypericum perforatum) eeldatavasti darunaviiri või selle kasutada samaaegselt naistepuna ürti HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID Lovastatiin Ei ole uuritud. Lovastatiini ja simvastatiini Lovastatiini või simvastatiini Simvastatiin sisaldus plasmas suureneb eeldatavasti suurenenud sisaldus plasmas võib Atorvastatiin 10 atorvastatiini 3...4-kordne AUC ↑ Kui soovitakse atorvastatiini mg üks kord atorvastatiini ≈5,5...10-kordne C ööpäevas atorvastatiini ≈2-kordne C ↑ darunaviiriga, on soovitatav Pravastatiin pravastatiini AUC ↑ 81%¶ Kui on vajalik pravastatiini ja 40 mg üksikannus pravastatiini C ND võimendatud darunaviiri manustamine, Rosuvastatiin 10 rosuvastatiini AUC ↑ 48%║ Kui on vajalik rosuvastatiini ja mg üks kord rosuvastatiini C ööpäevas ║ darunaviiri/ritonaviiri avaldatud andmete sellega manustatava väikese annuse TEISED LIPIIDE MODIFITSEERIVAD AINED Lomitapiid Teoreetiliste arvestuste järgi võib oodata, et Samaaegne manustamine on

H -RETSEPTORI ANTAGONISTID Ranitidiin #darunaviiri AUC ↔ Võimendatud darunaviiri võib 150 mg kaks korda #darunaviiri C min ↔ manustada koos H 2 -retseptorite ööpäevas #darunaviiri C IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin Ei ole uuritud. Manustamisel koos Koos manustamisel peab jälgima Siroliimus võimendatud darunaviiriga suureneb immunosupressiivse aine Takroliimus nende immuunsupressantide kontsentratsiooni plasmas. Everoliimus (CYP3A inhibitsioon) Võimendatud darunaviiri ja INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID Salmeterool Ei ole uuritud. Salmeterooli samaaegne Salmeterooli kasutamine koos NARKOOTILISED VALUVAIGISTID / OPIOIDSÕLTUVUSE RAVI Metadoon individuaalne R(-) metadooni AUC ↓ 16% Võimendatud darunaviiriga koos annus vahemikus 55 mg R(-) metadooni C ↓ 15% manustamise alustamisel ei ole vaja kuni 150 mg üks kord R(-) metadooni C ööpäevas võib pikemaajalisel samaaegsel Buprenorfiin/naloksoon 8/2 buprenorfiini AUC ↓ 11% Norbuprenorfiini farmakokineetiliste mg...16/4 mg üks kord buprenorfiini C ↔ parameetrite suurenemise kliiniline ööpäevas buprenorfiini C ↓ 8% tähtsus ei ole tõestatud. Buprenorfiini Fentanüül Teoreetiliste arvestuste põhjal võib Võimendatud darunaviiri samaaegsel Oksükodoon võimendatud darunaviiri samaaegne manustamisel nende Tramadool manustamine suurendada nende analgeetikumidega on soovitatav

ÖSTROGEENIPÕHISED KONTRATSEPTIIVID Drospirenoon drospirenooni AUC ↑ 58%€ Darunaviiri samaaegsel Etünüülöstradiool drospirenooni C ND€ manustamisel koos drospirenooni (3 mg/0,02 mg üks kord drospirenooni C ↑ 15%€ sisaldava ravimpreparaadiga on ööpäevas) etünüülöstradiooli AUC  30%€ soovitatav kliiniline jälgimine Etünüülöstradiool darunaviiriga on soovitatav kasutada Noretindroon alternatiivseid või täiendavaid 35 µg/1 mg üks kord rasestumisvastaseid meetmeid. ööpäevas max Patsiente, kes kasutavad östrogeene OPIOIDIDE ANTAGONIST Naloksegool Ei ole uuritud. Võimendatud darunaviiri samaaegne FOSFODIESTERAAS, TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID Erektsioonihäirete Koostoimete uuringus# täheldati Avanafiili ja võimendatud darunaviiri raviks sildenafiili võrreldavat süsteemset samaaegne manustamine on Avanafiil ekspositsiooni 100 mg sildenafiili vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Sildenafiil ühekordsel manustamisel eraldi ja 25 mg Erektsioonihäirete puhul peab olema Tadalafiil sildenafiili ühekordsel manustamisel koos ettevaatlik, kui PDE-5 inhibiitoreid Vardenafiil darunaviiri ja väikese annuse ritonaviiriga. manustatakse samaaegselt koos Pulmonaalse arteriaalse Ei ole uuritud. Pulmonaalse arteriaalse Sildenafiili ohutut ja efektiivset hüpertensiooni raviks hüpertensiooni ravi puhul võib sildenafiili annust manustamiseks koos Sildenafiil või tadalafiili samaaegne manustamine võimendatud darunaviiriga ei ole Tadalafiil koos võimendatud darunaviiriga pulmonaalse arteriaalse

PROOTONPUMBA INHIBIITORID Omeprasool #darunaviiri AUC ↔ Võimendatud darunaviiri võib 20 mg üks kord #darunaviiri C ↔ manustada koos prootonpumba ööpäevas #darunaviiri C RAHUSTID/UINUTID Buspiroon Ei ole uuritud. Rahustid/uinutid Võimendatud darunaviiri ja nende Kloorasepaat metaboliseeritakse ulatuslikult CYP3A rahustite/uinutite samaaegsel Diasepaam Estasolaam kaudu. Manustamine koos võimendatud manustamisel on soovitatav kliiniline Flurasepaam darunaviiriga võib põhjustada nende ravimite jälgimine ning kaaluda tuleb Midasolaam kontsentratsiooni olulist suurenemist. rahustite/uinutite väiksema annuse (parenteraalne) kasutamist. Zolpideem Midasolaam (suukaudne) Võimendatud darunaviiri Triasolaam manustamine triasolaami või ENNEAEGSE EJAKULATSIOONI RAVI Dapoksetiin Ei ole uuritud. Võimendatud darunaviiri samaaegne UROLOOGILISED RAVIMID Fesoterodiin Ei ole uuritud. Kasutada ettevaatusega. Jälgida Solifenatsiin fesoterodiini või solifenatsiini # Uuringud on läbi viidud soovitatavast annusest väiksemate darunaviiri annustega või erineva annustamisskeemi alusel (vt lõik 4.2 „Annustamine“). † Darunaviiri ja 100 mg ritonaviiri efektiivsust ja ohutust samaaegsel kasutamisel teiste PI-ga (nt (fos)amprenaviir ja tipranaviir) ei ole HIV patsientidel kindlaks tehtud. Vastavalt praegustele ravijuhenditele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega üldiselt soovitatav. ‡ Uuring viidi läbi tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga 300 mg üks kord ööpäevas.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Üldreeglina, kui otsustatakse kasutada retroviirusvastaseid ravimeid rasedate HIV nakkuse raviks ja seega vastsündinule HIV vertikaalse ülekanderiski vähendamiseks, tuleb arvesse võtta nii loomuuringute andmeid kui ka kliinilist kogemust rasedatel naistel. Darunaviiri kasutamise kohta rasedatel toimest rasedusele ei ole piisavalt heade kontrolliga uuringute andmeid. Loomkatsed ei ole näidanud otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitamisele ja postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Darunaviiri koos sellega manustatava väikese annuse ritonaviiriga tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud riskid. Ravi 800/150 mg darunaviir/kobitsistaadiga põhjustab raseduse ajal madalat darunaviiri ekspositsiooni (vt lõik 5.2); see võib olla seotud suurenenud riskiga ravi

ebaõnnestumiseks ja suurenenud riskiga HIV lapsele ülekandumiseks. Raseduse ajal ei tohi alustada ravi darunaviiri/kobitsistaadiga ning naised, kes rasestuvad ravi ajal darunaviiri/kobitsistaadiga, tuleb üle viia teisele raviskeemile (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Imetamine Ei ole teada, kas darunaviir eritub rinnapiima. Rottidega läbi viidud uuringud näitasid darunaviiri eritumist loomade piima ning kõrgetes kontsentratsioonides (1000 mg/kg ööpäevas) ka toksilisust järglastele.

Võimaliku kõrvaltoimete tekke ohu tõttu rinnapiimaga toidetavatel imikutel tuleb naisi juhendada, et nad ei toidaks ravi ajal darunaviiriga last rinnapiimaga.

Vältimaks HIV ülekandumist lapsele, soovitatakse, et HIV-ga nakatunud naised ei imetaks lapsi.

Fertiilsus Puuduvad andmed darunaviiri mõjust viljakusele inimestel. Rottidel ei avaldanud darunaviiriga ravi mõju paaritumisele või viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Darunaviiri ja kobitsistaadi või ritonaviiri kombinatsioon ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Samas on mõnedel darunaviiri ja kobitsistaati või väikest annust ritonaviiri sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel kirjeldatud pearinglust ning seda tuleb silmas pidada, kui hinnatakse patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilise arendusprogrammi (n = 2613 ravi saanud isikut, kellel alustati darunaviiriga/ritonaviiriga ravi annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas) jooksul esines 51,3% uuritavatest vähemalt üks kõrvaltoime. Üldine keskmine ravi kestus uuritavatel oli 95,3 nädalat. Kõige sagedasemateks kliinilistes uuringutes ja spontaansete teadetena teatatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus, iiveldus, lööve, peavalu ja oksendamine. Kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed olid äge neerupuudulikkus, müokardiinfarkt, immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, trombotsütopeenia, osteonekroos, kõhulahtisus, hepatiit ja püreksia.

96. uuringunädalal tehtud analüüsides olid ohutusprofiilid sarnased nii darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas manustamisel varem ravi mittesaanud uuritavate jaoks kui ka darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas manustamisel varem ravi saanud uuritavate jaoks, välja arvatud iivelduse osas, mida esines sagedamini varem ravi mittesaanud isikutel. See oli kerge intensiivsusega iiveldus. 192. uuringunädalal tehtud analüüsides ei täheldatud mingeid uusi ohutusalaseid leide varem ravimataisikutel, kelle ravikuuri keskmiseks kestuseks oli 162,5 nädalat, mille jooksul nad said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas.

III faasi darunaviiri/kobitsistaadi kliinilises uuringus GS-US-216-130 (n = 313 varem ravimataja varem ravi saanud isikut) koges 66,5% isikutest vähemalt ühte kõrvaltoimet. Keskmine ravi kestus oli 58,4 nädalat. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus (28%), iiveldus (23%) ja lööve (16%). Rasked kõrvaltoimed on suhkurdiabeet, (ravim) ülitundlikkus, immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, lööve ja oksendamine.

Teabe saamiseks kobitsistaadi kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni

< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt darunaviiri/ritonaviiriga teatatud kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid aeg-ajalt herpes simplex Vere ja lümfisüsteemi häired aeg-ajalt trombotsütopeenia, neutropeenia, aneemia, harv leukopeenia

Immuunsüsteemi häired aeg-ajalt immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline Endokriinsüsteemi häired aeg-ajalt hüpotüreoidism, kilpnääret stimuleeriva hormooni Ainevahetus- ja toitumishäired sage diabetes mellitus, hüpertriglütserideemia,

aeg-ajalt podagra, anoreksia, söögiisu vähenemine, Psühhiaatrilised häired sage insomnia

aeg-ajalt depressioon, desorientatsioon, rahutus, unehäired,

harv segasusseisund, meeleolu muutused, rahutus Närvisüsteemi häired sage peavalu, perifeerne neuropaatia, pearinglus

aeg-ajalt letargia, paresteesia, hüpoesteesia, düsgeusia,

harv Silma kahjustused aeg-ajalt konjunktiivi hüpereemia, kuivsilmsus harv nägemishäire Kõrva ja labürindi kahjustused aeg-ajalt vertiigo Südame häired

aeg-ajalt müokardiinfarkt, stenokardia, QT-intervalli

harv äge müokardiinfarkt, siinusbradükardia, Vaskulaarsed häired aeg-ajalt hüpertensioon, punetus Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired aeg-ajalt düspnoe, köha, epistaksis, kurguärritus

harv rinorröa Seedetrakti häired väga sage kõhulahtisus

sage oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, amülaasi taseme

aeg-ajalt pankreatiit, gastriit, gastroösofageaalne refluks,

harv Maksa ja sapiteede häired sage alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine* aeg-ajalt hepatiit, tsütolüütiline hepatiit, maksa steatoos, Naha ja nahaaluskoe kahjustused sage lööve (sh makulaarne, makulopapulaarne,

aeg-ajalt angioödeem, üldine lööve, allergiline dermatiit,

harv DRESS, Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne

teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

aeg-ajalt müalgia, osteonekroos, lihasspasmid, lihasnõrkus,

harv skeletilihaste jäikus, artriit, liigeste jäikus Neerude ja kuseteede häired aeg-ajalt äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus,

harv kreatiniini kliirensi vähenemine

harv kristallnefropaatia§ Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired aeg-ajalt erektsioonihäired, günekomastia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid sage asteenia, väsimus

aeg-ajalt püreksia, valu rinnus, perifeerne turse, haiglane

harv külmavärinad, ebanormaalne tunne, kseroos § Kõrvaltoime on tuvastatud turuletulekujärgsel perioodil. Vastavalt ravimi omaduste kokkuvõtte juhendile (versioon 2, september 2009) on selle kõrvaltoime esinemissagedus turuletulekujärgsetes tingimustes määratud „3 reegli“ alusel.

Tabel 3. Darunaviiri/kobitsistaadiga teatatud kõrvaltoimed täiskasvanutel

MedDRA organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Immuunsüsteemi häired sage ülitundlikkus (ravimi suhtes)

aeg-ajalt immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline Ainevahetus- ja toitumishäired sage anoreksia, suhkurdiabeet, hüperkolesteroleemia, Psühhiaatrilised häired sage ebanormaalsed unenäod Närvisüsteemi häired väga sage peavalu Seedetrakti häired väga sage kõhulahtisus, iiveldus

sage oksendamine, kõhuvalu, pingetunne kõhus,

aeg-ajalt äge pankreatiit Maksa ja sapiteede häired sage maksaensüümide aktiivsuse suurenemine

aeg-ajalt hepatiit*, tsütolüütiline hepatiit* Naha ja nahaaluskoe kahjustused

väga sage lööve (sh makulaarne, makulopapulaarne, papulaarne,

sage angioödeem, sügelus, urtikaaria

harv ravimreaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete

teadmata toksiline epidermaalnekrolüüs*, äge generaliseerunud Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused sage müalgia

aeg-ajalt osteonekroos* Neerude ja kuseteede häired harv kristallnefropaatia*§ Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired aeg-ajalt günekomastia* Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid sage väsimus

aeg-ajalt asteenia Uuringud sage kreatiniinisisalduse suurenemine veres * Nendest kõrvaltoimetest ei ole teatatud darunaviiri/kobitsistaadi kliinilistes uuringutes, kuid neid on täheldatud ravi ajal darunaviiri/ritonaviiriga ja nende teket võib eeldada ka darunaviiri/kobitsistaadiga. § Kõrvaltoime on tuvastatud turuletulekujärgsel perioodil. Vastavalt ravimi omaduste kokkuvõtte juhendile (versioon 2, september 2009) on selle kõrvaltoime esinemissagedus turuletulekujärgsetes tingimustes määratud „3 reegli“ alusel.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lööve Kliinilistes uuringutes oli lööve enamasti kerge kuni mõõdukas, esinedes tihti esimese nelja ravinädala jooksul ja lahenedes ravi jätkumisel. Raske nahareaktsiooni juhtude kohta vt hoiatust lõigus 4.4. Üherühmalises uuringus, milles uuriti 800 mg darunaviiri ja 150 mg kobitsistaadi samaaegset manustamist üks kord ööpäevas koos teiste retroviirusvastaste ainetega, katkestas 2,2% patsientidest ravi lööbe tõttu. Raltegraviiri kliinilise arendusprogrammi käigus täheldati kliinilistes uuringutes varem ravi saanud patsientidel vaatamata põhjuslikule seosele löövet sagedamini daunaviiri/ritonaviiri+ raltegraviiri sisaldavate raviskeemide korral võrreldes nendega, mis sisaldasid ainult daunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või ainult raltegraviiri ilma daunaviiri/ritonaviirita. Uurijate poolt ravimist tingituks hinnatud lööbed esinesid sarnase sagedusega. Ekspositsioonile kohandatud (igasuguse põhjusega) lööbe esinemissagedus oli vastavalt 10,9, 4,2 ja 3,8 iga 100 patsiendiaasta (PA) kohta; ravimiga seotud lööbe korral oli see vastavalt 2,4, 1,1 ja 2,3 iga 100 PA kohta. Kliinilistes uuringutes täheldatud lööbed olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ja need ei põhjustanud ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Lihaste ja luustiku kahjustused Proteaasi inhibiitorite kasutamisel on kirjeldatud kreatiinfosfokinaasi (CPK) aktiivsuse suurenemist, müalgiat, müosiiti ja harva rabdomüolüüsi, eriti kui neid kombineeritakse NRTI-dega. On teatatud osteonekroosi juhtudest, seda eeskätt vastavate riskifaktoritega, kaugelearenenud HIV haigusega või pikka aega retroviirusvastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Selle kõrvaltoime esinemissagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi (CART) alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Veritsus hemofiiliaga patsientidel On teateid spontaansete veritsuste sagenemisest proteaasi inhibiitoreid kasutavatel hemofiiliat põdevatel patsientidel (vt lõik 4.4).

Lapsed Koos ritonaviiriga manustatava daunaviiri ohutuse hindamine lastel põhineb kolme II faasi uuringu 48- nädalasel ohutuseandmete analüüsil. Hinnati järgmisi laste rühmi (vt lõik 5.1):

• 80 RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga 6...17-aastast ja vähemalt 20 kg kehakaaluga last, kes said darunaviiri tablette koos väikese annuse ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.
• 21 RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga 3...< 6-aastast ja 10...< 20 kg kehakaaluga last (16 osalejat kehakaaluga 15...< 20 kg), kes said darunaviiri suukaudset suspensiooni koos väikese annuse ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.
• 12 RVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses 12…17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kes said daunaviiri tablette koos väikese annuse ritonaviiriga üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ainetega (vt lõik 5.1).

Üldiselt oli ohutusprofiil neil lastel sarnane täiskasvanute populatsioonis täheldatuga.

Koos kobitsistaadiga manustatava darunaviiri ohutuse hindamine lastel hõlmas 12...< 18-aastaseid noorukeid kehakaaluga vähemalt 40 kg, keda hinnati kliinilises uuringus GS-US-216-0128 (varem ravi saanud, viroloogilise supressiooniga, N = 7). Selle noorukitel läbi viidud uuringu ohutusanalüüs ei tuvastanud uusi ohutusalaseid probleeme lisaks darunaviiri ja kobitsistaadi teadaolevale ohutusprofiilile täiskasvanutel. Muud patsientide erirühmad B- ja/või C-hepatiidi kaasuva infektsiooniga patsiendid Darunaviiri ja sellega koos manustatavat ritonaviiri (600/100 mg kaks korda ööpäevas) kasutanud 1968 eelnevalt ravitud patsiendi hulgas oli C- või B-hepatiiti nakatunuid 236. Hepatiiti nakatunud patsientide puhul oli maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine ravi käigus tõenäolisem kui neil, kes ei põdenud kroonilist viirushepatiiti (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ägedast darunaviiri ja koos sellega manustatava kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiri üleannustamisest inimestel on andmed piiratud. Tervetele vabatahtlikele on manustatud ühekordseid kuni 3200 mg darunaviiri suukaudse lahuse annuseid eraldi ja kuni 1600 mg darunaviiri annuseid tablettide kujul kombinatsioonis ritonaviiriga ilma, et oleks ilmnenud ebasoodsaid toimeid. Darunaviiri üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. Darunaviiri üleannustamise ravi hõlmab üldisi toetavaid meetmeid, sealhulgas eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Kuna darunaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist suure tõenäosusega abi toimeaine organismist eemaldamisel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC- kood: J05AE10.

Toimemehhanism Darunaviir on HIV-1 proteaasi dimerisatsiooni ja katalüütilise aktiivsuse inhibiitor (K 4,5 x 10-12M). Ta inhibeerib selektiivselt HIV poolt kodeeritud Gag-Pol polüproteiinide lõhustumist viirusega infitseeritud rakkudes, hoides seeläbi ära küpsete infektsioossete viiruspartiklite moodustumise. Viirusvastane toime in vitro Darunaviiril on aktiivsus HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliselt isoleeritud tüvede ning HIV-2 laboratoorsete tüvede vastu akuutselt infitseeritud T-rakuliinides, inimese perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja inimese monotsüütides/makrofaagides; keskmised EC väärtused jäävad vahemikku 1,2 kuni 8,5 nM (0,7 kuni 5,0 ng/ml). Darunaviiril on in vitro viirusvastane toime paljude HIV-1 grupi M (A, B, C, D, E, F, G) ja grupi O primaarsete isolaatide vastu; EC väärtused jäävad vahemikku < 0,1 kuni 4,3 nM. Need EC väärtused on tunduvalt väiksemad 50% tsellulaarse toksilisuse kontsentratsioonist vahemikus 87 µM kuni > 100 µM. Resistentsus Darunaviirresistentse viiruse in vitro selektsioon wild type HIV-1-st oli pikaajaline (> 3 aastat). Selekteerunud viirused ei olnud võimelised paljunema darunaviiri 400 nM ületavate kontsentratsioonide juures. Nendes tingimustes selekteerunud ja darunaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega (vahemik: 23...50 korda) viiruste puhul esines proteaasi geenis 2...4 aminohappe asendust. Valikuuringus ei saa tekkivate viiruste vähenenud tundlikkust darunaviiri suhtes selgitada nende proteaasimutatsioonide tekkimisega. RVR-i varem saanud patsientide kliiniliste uuringute andmed (uuringu TITAN ja POWER 1, 2 ja 3 ning DUET 1 ja 2 uuringute koondanalüüs) näitas, et viroloogiline ravivastus darunaviiri manustamisel koos väikese annuse ritonaviiriga vähenes, kui ravieelselt esines 3 või enam RAM-i (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V ja L89V) või kui need mutatsioonid kujunesid ravi jooksul. Ravieelse darunaviiri EC suurenevat muutust kordades (FC) seostati viroloogilise vastuse vähenemisega. Alumise ja ülemise kliinilise piirväärtusena määratleti 10 ja 40. Isolaadid ravieelse FC väärtusega ≤ 10 on tundlikud; isolaadid FC väärtusega > 10 kuni 40 on vähenenud tundlikkusega; isolaadid FC väärtusega > 40 on resistentsed (vt „Kliinilised tulemused“). Viirused, mis isoleeriti patsientidelt, kellel daunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi tulemuseks oli tagasilöögina viroloogiline ebaõnnestumine, ja mis olid ravieelselt tundlikud tipranaviiri suhtes, jäid enamikel juhtudel tipranaviiri suhtes tundlikuks ka pärast ravi. Resistentse HIV viiruse kujunemise väikseimat kiirust täheldati varem RVR-i mitte saanud patsientidel, keda raviti esmakordselt darunaviiri ja muu RVR kombinatsiooniga. Allolevas tabelis on näidatud HIV-1 proteaasi mutatsioonide arenemine ja tundlikkuse kadu PI-de suhtes viroloogilise ebaõnnestumise puhul tulemusnäitaja korral uuringutes ARTEMIS, ODIN ja TITAN. Tabel 4. HIV-1 proteaasi mutatsioonide areng ja PI-de suhtes tundlikkuse kadumine viroloogiliste ebaõnnestumiste korral ARTEMISe, ODINi ja TITANi uuringute lõpp-punktis

Viroloogiliste 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) ebaõnnestumiste koguarva, n (%) Tagasilöögina 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) Varasema 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) supressioonita isikud Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja genotüübid, tekkinud mutatsioonidb tulemusnäitajana, n/N Primaarsed 0/43 1/60 0/42 6/28 (peamised) PI mutatsioonid PI RAM-id 4/43 7/60 4/42 10/28 Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja fenotüübid, mis näitasid tundlikkuse kadu PI-de suhtes tulemusnäitajana, võrreldes ravieelsega, n/N PI darunaviir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenaviir 0/39 1/58 0/40 0/22 atasanaviir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinaviir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinaviir 0/39 1/58 0/40 0/23 sakvinaviir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranaviir 0/39 0/58 0/41 1/25 a TLOVR mitte-VF tsenseeritud algoritm HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml alusel, välja arvatud uuringus TITAN (HIV-1 RNA < 400 koopiat/ml) b IAS-USA loetelud Vähesel määral täheldati HIV-1 viiruse resistentsuse teket RVR-i varem mittesaanud patsientidel, keda raviti esmakordselt darunaviiri/kobitsistaadiga üks kord ööpäevas koos teiste RVR-idega, ja varem RVR- i saanud patsientidel, kellel ei esinenud darunaviiri RAM-e ja kes said darunaviiri/kobitsistaadi kombinatsiooni teiste RVR-idega. Alljärgnev tabel näitab HIV-1 proteaasi mutatsioonide teket ja resistentsust PI-de suhtes viroloogilistel ebaõnnestujatel uuringu GS-US-216-130 lõpus. Viroloogiliselt ebaõnnestunud isikute arva ja mutatsioonide tekkimisega genotüübi andmedb uuringu lõpus, n/N Esmased (peamised) 0/8 1/7 PI mutatsioonid PI RAM-id 2/8 1/7 Viroloogiliselt ebaõnnestunud isikute arva ja PI-de suhtes resistentsust näitava fenotüübi andmedc, n/N HIV PI darunaviir 0/8 0/7 amprenaviir 0/8 0/7 atasanaviir 0/8 0/7 indinaviir 0/8 0/7 lopinaviir 0/8 0/7 sakvinaviir 0/8 0/7 tipranaviir 0/8 0/7 a Viroloogiline ebaõnnestumine on defineeritud kui mitte kunagi allasurutud: kinnitatud HIV-1 RNA < 1 log10 vähenemine algtasemest ja ≥ 50 koopiat/ml 8. nädalaks; tagasilöök: HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml millele järgneb kinnitatud HIV-1 RNA ≥ 400 koopiat/ml või kinnitatud > 1 log10 HIV-1 RNA suurenemine nadiirist; katkestamised HIV-1 RNA ≥ 400 koopiat/ml viimasel külastusel b IAS-USA nimekirjad c GS-US216-130 ei olnud algtaseme fenotüüp kättesaadav. Ristuv resistentsus Darunaviiri FC oli väiksem kui 10 90%-l kliinilistest isolaatidest (n = 3309), mis on resistentsed amprenaviiri, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakvinaviiri ja/või tipranaviiri suhtes, mis näitab, et enamike PI-de suhtes resistentsed viirused on jätkuvalt tundlikud darunaviiri suhtes.

ARTEMIS-uuringus ilmnenud viroloogiliste ebaõnnestumiste puhul ei täheldatud ühtegi ristresistentsuse juhtu teiste proteaasiinhibiitoritega. Uuringus GS-US-216-130 ei täheldatud viroloogilistel ebaõnnestujatel ristuvat resistentsust teiste HIV PI-dega.

Kliinilised tulemused Kobitsistaadi farmakokineetilist võimendusvõimet darunaviirile hinnati I faasi uuringus tervetel vabatahtlikel, kellele manustati 800 mg darunaviiri kas koos 100 mg ritonaviiriga või muu farmakokineetilise võimendajaga üks kord ööpäevas. Darunaviiri tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetilised parameetrid olid võrreldavad võimendatud ritonaviiriga.

Täiskasvanud patsiendid

800 mg Darunavir Auxilia üks kord ööpäevas ja koos sellega manustatava 100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas efektiivsus varem retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel Tõendid üks kord ööpäevas võetava darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg tõhususe kohta põhinevad analüüsil, mis teostati 192 nädala andmete põhjal, mis pärinevad randomiseeritud, kontrolliga, avatud III faasi ARTEMIS-uuringust, kus osalevad retroviirusvastast ravi varem mittesaanud HIV-1 nakkusega patsiendid ja kus võrreldakse üks kord ööpäevas võetavat darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg lopinaviiri/ritonaviiri 800/200 mg ööpäevase annusega (mida manustatakse päevas kas ühes või kahes osas). Mõlemas raviharus kasutati fikseeritud foonravina üks kord ööpäevas 300 mg tenofoviirdisoproksiilfumaraati ja üks kord ööpäevas 200 mg emtritsitabiini.

Alljärgnevas tabelis on esitatud ARTEMIS-uuringu 48 nädala ja 96 nädala analüüsist pärinevad tõhususe andmed: Tabel 5. ARTEMISe uuringu 48 nädala ja 96 nädala analüüside efektiivsuse andmed

48. nädala 96. nädalb

Tulemus- darunaviiri/ lopinaviiri/ Ravi erinevus darunaviiri lopinaviiri/ Ravi erinevus näitajad ritonaviiri ritonaviiri (95% CI /ritonaviiri ritonaviiri (95% CI HIV-1 RNA 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2% < 50 koopiat/ml (287) (271) (–0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)d c Kõik patsiendid Ravieelne 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3% HIV-RNA (194/226) (191/226) (–5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (–2,3; 13,0)d < 100 000 Ravieelne 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6% HIV-RNA (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d ≥ 100 000 Ravieelne 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9% CD4+ (112/141) (104/148) (–0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d rakkude arv < 200 Ravieelne 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0% CD4+ (175/202) (167/198) (–4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (–4,3; 12,2)d rakkude arv ≥ 200 CD4+ rakkude 137 141 171 188 arvu keskmine muutus algtasemega võrreldes (x 106/l)e a Andmed põhinevad 48 nädala analüüsil

b Andmed põhinevad 96 nädala analüüsil c Imputeerimine vastavalt TLOVR algoritmile d Vastavalt normaalsele lähendamisele ravivastuse osakaalu erinevusele e Mittelõpetanu on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: ravi enneaegselt lõpetanud patsientide puhul muutus = 0

Võrreldavat viroloogilist vastust darunaviiri/ritonaviiri ravile, mis defineeriti kui nende patsientide osakaal, kelle plasma HIV-1 RNA tase oli < 50 koopia/ml, näidati (eelnevalt defineeritud 12% võrreldavuse määraga) nii ravikavatsuslikus (ITT) kui ka protokollijärgses (OP) populatsioonis 48 nädala analüüsis. Neid tulemusi kinnitati 96. ravinädala andmete analüüsiga uuringus ARTEMIS. Need tulemused püsisid uuringus ARTEMIS stabiilsena kuni 192. uuringunädalani.

800 mg darunaviiri üks kord ööpäevas ja koos sellega manustatud 100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas efektiivsus RVR ravi saanud patsientidel ODIN on III faasi randomiseeritud avatud uuring, milles võrreldi darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas versus darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg annusega kaks korda ööpäevas varem RVR-i saanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kellel genotüüpide resistentsuse uuringu skriining ei tuvastanud darunaviiri RAM-e (st V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ning HIV-1 RNA skriiningu tulemuseks oli > 1000 koopiat/ml. Efektiivsuse analüüsi aluseks on 48 ravinädalat (vt alljärgnev tabel). Mõlemas uuringuharus kasutati optimeeritud foonravi skeemina (OBR) ≥ 2 NRTI-sid.

Tabel 6. ODINi uuringu efektiivsuse andmed

Tulemused darunaviiri/ritonaviiri darunaviiri/ritonaviiri Ravi erinevus (95% HIV-1 RNA < 50 koopiat/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (–6,1; 8,5)b Ravieelse HIV-1 RNA-ga (koopiat/ml) < 100 000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (–3,0; 11,9) ≥ 100 000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) –15,7% (–39,2; 7,7) Ravieelse CD4+ rakkude hulgaga (x 106/l) ≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (–5,1; 10,3) < 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) –3,4% (–24,5; 17,8) HIV-1 klaadiga Tüüp B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (–3,4; 15,6) Tüüp AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) –0,7% (–14,0; 12,6) Tüüp C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) –6,1% (–2,6; 13,7) Muudc 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) –28,2% (–51,0; –5,3) keskmine CD4+ rakkude arvu 108 112 –5d (–25; 16) muutus võrreldes ravieelsega (x 106/l)e a Väärtused vastavalt TLOVR algoritmile b % vastuse erinevuste tavapärase ühtlustamise alusel c Klaadid A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ja CRF06_CPX d Keskmiste erinevus e Viimane hindamine toimus pärast arvestust 48. nädalal defineeriti viroloogilise vastusena patsientide osakaal, kellel HIV-1 RNA tase plasmas oli < 50 koopiat/ml; darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas raviskeemi puhul ei olnud viroloogiline vastus väiksem (eelnevalt defineeritud 12% mittevähenemise piirväärtus) kui darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg annuse kaks korda ööpäevas puhul, ühtemoodi nii ITT kui OP populatsioonis. Varem RVR-i saanud patsientide raviskeemi darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas ei tohi kasutada patsientidele, kellel esineb üks (või rohkem) darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioon (DRV-RAM-id) või kui HIV-1 RNA on ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude arv on < 100 rakku x 106/l (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Piiratud andmed on saadaval patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B.

Lapsed

RVR-i varem mittesaanud lapsed vanuses 12…< 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg DIONE on avatud II faasi uuring, milles hinnatakse darunaviiri koos väikese annuse ritonaviiriga farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust 12-l RVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 12...< 18 aastat ning kehakaaluga vähemalt 40 kg. Need patsiendid said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Viroloogiline vastus defineeriti plasma HIV-1 RNA viiruskoormuse vähenemisena vähemalt 1,0 log võrra vs.- algväärtus. Tabel 7. DIONE uuringu efektiivsuse andmed

48. nädala tulemused

HIV-1 RNA < 50 koopiat/mla 83,3% (10) CD4+ rakkude protsentuaalne muutus algväärtusestb 14 CD4+ rakkude arvu keskmine muutus algväärtusestb 221 ≥ 1,0 log viiruskoormuse vähenemine algväärtusest 100% a Arvestamine TLOVR-i algoritmi järgi. b Mittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: patsientidel, kes katkestasid ravi enneaegu, arvestati muutus = 0. RVR-i varem saanud täiskasvanutel ja lastel läbi viidud kliiniliste uuringute täiendavad tulemused on leitavad darunaviiri 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõttes. Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Kliinilises uuringus hinnati darunaviiri/ritonaviiri (600/100 mg kaks korda ööpäevas või 800/100 mg üks kord ööpäevas) kombinatsioonis taustraviga 36 rasedal (18 kummaski rühmas) teise ja kolmanda trimestri ajal ning sünnitusjärgsel ajal. Mõlemas rühmas säilis viroloogiline vastus kogu uuringu ajal. Ülekannet emalt lapsele ei tekkinud ühelgi imikul, kelle emad said sünnituse ajal retroviirusvastast ravi. Uuriti 31 naist. Võrreldes juba teadaoleva darunaviiri/ritonaviiri ohutusprofiiliga HIV-1 nakatunud täiskasvanutel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2) ei leitud uusi kliiniliselt olulisi ohutusega seotud tulemusi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Darunaviiri farmakokineetilisi omadusi (koos kobitsistaadi või ritonaviiriga manustamisel) on hinnatud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-1-infektsiooniga patsientidel. HIV-1-infektsiooniga patsientidel oli darunaviiri ekspositsioon suurem kui tervetel uuritavatel. Darunaviiri suurem ekspositsioon HIV-1-infektsiooniga patsientidel tervete uuritavatega võrreldes võib olla seletatav α - happelise glükoproteiini (AAG) suurema kontsentratsiooniga HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mille tulemuseks on darunaviiri suurem seondumine plasma AAG-ga ja seeläbi suurem plasmakontsentratsioon. Darunaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A kaudu. Kobitsistaat ja ritonaviir inhibeerivad CYP3A, suurendades seeläbi märkimisväärselt darunaviiri plasmakontsentratsiooni. Teabe saamiseks kobitsistaadi farmakokineetiliste omaduste kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet. Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub darunaviir kiiresti. Darunaviiri maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul tavaliselt 2,5...4,0 tunni jooksul.

Eraldi manustatud darunaviiri ühekordse 600 mg annuse absoluutne suukaudne biosaadavus oli ligikaudu 37% ning see suurenes ligikaudu 82%-ni, kui samaaegselt manustati 100 mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas. Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4).

Ilma toiduta manustamisel oli darunaviiri suhteline biosaadavus kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul väiksem kui koos toiduga manustamisel. Seetõttu tuleb darunaviiri tablette võtta

koos kobitsistaadi või ritonaviiri ja koos toiduga. Toidu iseloom ei mõjuta darunaviiri ekspositsiooni.

Jaotumine Darunaviiri seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Darunaviir seondub põhiliselt plasma α -happelise glükoproteiiniga. Darunaviiri intravenoosse manustamise korral oli tema jaotumise maht 88,1 ± 59,0 l (keskmine ± SD), mis suurenes 131 ± 49,9 l-ni (keskmine ± SD) 100 mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas koosmanustamisel.

Biotransformatsioon In vitro katsed inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et darunaviir läbib põhiliselt oksüdatiivse metabolismi. Darunaviir metaboliseerub ulatuslikult maksa CYP süsteemi kaudu ja peaaegu ainult isoensüümi CYP3A4 kaudu. 14C-märgistatud darunaviiri uuring tervetel vabatahtlikel näitas, et pärast ühekordse 400/100 mg darunaviiri koos ritonaviiriga annuse manustamist on suurema osa radioaktiivsuse näol plasmas tegemist muutumatul kujul toimeainega. Inimestel on kindlaks tehtud vähemalt kolm darunaviiri oksüdatiivset metaboliiti; kõigi aktiivsus oli vähemalt 10 korda väiksem darunaviiri aktiivsusest wild type HIV vastu.

Eritumine Pärast 400/100 mg 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga annuse manustamist leiti ligikaudu 79,5% ja 13,9% 14C-darunaviiri manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Muutumatul kujul darunaviir moodustas ligikaudu 41,2% ja 7,7% manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Darunaviiri terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg koos ritonaviiriga manustamisel oli ligikaudu 15 tundi. Ainult darunaviiri (150 mg) intravenoosne kliirens oli 32,8 l/h ja koos väikses annuses ritonaviiriga manustamisel 5,9 l/h. Patsientide erirühmad

Lapsed Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsiooni farmakokineetika 74-l varem ravi saanud lapsel vanuses 6…17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsiooni farmakokineetika 14-l varem ravi saanud lapsel vanuses 3…< 6 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15...< 20 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni, võetuna üks kord ööpäevas, farmakokineetika 12-l RVR-i mittesaanud lapsel vanuses 12…< 18 aastat kehakaaluga vähemalt 40 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas põhjustab darunaviiri ekspositsiooni, mis on võrreldav sellega, mis saadi täiskasvanutel, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg annus üks kord ööpäevas. Seetõttu võib sama, üks kord ööpäevas, annustamist kasutada ravi saanud noorukitel vanuses 12...< 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.2). * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Üks kord ööpäevas võetud darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni farmakokineetika 10-l RVR-i varem saanud lapsel vanuses 3…< 6 aastat kehakaaluga vähemalt 14 kg...< 20 kg näitas, et kehakaalul põhinevad darunaviiri/ritonaviiri annused põhjustavad samasuguse darunaviiri ekspositsiooni kui täiskasvanutel, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Lisaks kinnitas darunaviiri ekspositsiooni farmakokineetiline modelleerimine ja simulatsioon lastel vanuses 3...< 18 aastat kliinilistes uuringutes täheldatud darunaviiri ekspositsioone ja lubas tuvastada kehakaalul põhineva darunaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas annustamisskeemi kas RVR-i varem mittesaanud või RVR-i saanud lastel kehakaaluga vähemalt 15 kg ning kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud

mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kellel plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.2). * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel näitas, et darunaviiri farmakokineetika ei ole märkimisväärselt erinev HIV-infektsiooniga patsientidel (n = 12, vanus ≥ 65) uuritud vanusevahemikus 18 kuni 75 aastat (vt lõik 4.4). Siiski on andmed üle 65-aastaste patsientide kohta piiratud.

Sugu Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas darunaviiri veidi suuremat ekspositsiooni (16,8%) HIV- infektsiooniga naistel kui meestel. See erinevus ei ole kliiniliselt oluline.

Neerukahjustus 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga läbi viidud massitasakaalu uuringu tulemused näitasid, et ligikaudu 7,7% darunaviiri manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Kuigi neerukahjustusega patsientidel ei ole darunaviiri kasutamist uuritud, on populatsiooni farmakokineetika analüüs näidanud, et mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min, n =

20) HIV-infektsiooniga patsientidel ei muutunud oluliselt darunaviiri farmakokineetika (vt lõigud 4.2 ja

4.4).

Maksakahjustus Darunaviir metaboliseerub ja elimineeritakse põhiliselt maksa kaudu. Mitmekordse annustamise uuringus darunaviiri manustamisel koos ritonaviiriga annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas kerge (Childi-Pugh’ klass A; n = 8) ja mõõduka (Childi-Pugh’ klass B, n = 8) maksakahjustusega uuritavatel ilmnes, et darunaviiri plasmakontsentratsiooni olid sarnased tervete uuritavate vastavate näitajatega. Kuna sidumata darunaviiri kontsentratsioon oli vastavalt 55% (Childi-Pugh’ klass A) ja 100% (Childi- Pugh’ klass B) kõrgem ja kuna selle tõusu kliiniline tähtsus on teadmata, siis seetõttu tuleks darunaviiri kasutada ettevaatusega. Raske maksapuudulikkuse mõju darunaviiri farmakokineetikale ei ole veel uuritud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4). Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Ekspositsioon 600/100 mg kaks korda ööpäevas ja 800/100 mg üks kord ööpäevas darunaviiri ja ritonaviiri võtmise järel retroviirusvastases raviskeemis oli raseduse ajal üldiselt väiksem kui sünnitusjärgsel ajal. Kuid seostumata darunaviiri (st aktiivse) farmakokineetilised parameetrid vähenesid raseduse ajal vähem kui sünnitusjärgsel ajal, sest raseduse ajal võrreldes sünnitusjärgse ajaga, suurenes darunaviiri seostumata fraktsiooni osakaal.

Tabel 8. Kogu darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 600/100 mg darunaviiri/ritonaviiri manustamist kaks korda ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis raseduse teise trimestri, raseduse kolmanda trimestri ajal ja sünnitusjärgselt

Totaalse darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne aeg farmakokineetika trimester trimester (6...12 nädalat) (keskmine (n = 12)a (n = 12) (n = 12) ±standardhälve) C , ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364 max AUC , ng.h/ml 39 370 ± 9597 45 880 ± 17 360 56 890 ± 26 340 12h C , ng/ml 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 min a n = 11 AUC12h jaoks Tabel 9. Kogu darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 800/100 mg darunaviiri/ritonaviiri manustamist üks kord ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis raseduse teise trimestri, raseduse kolmanda trimestri ajal ja sünnitusjärgselt

Totaalse darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne aeg farmakokineetika trimester trimester (6...12 nädalat) (keskmine (n = 17) (n = 15) (n = 16) ±standardhälve) C , ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704 max AUC , ng.h/ml 62 289 ± 16 234 61 112 ± 13 790 92 116 ± 29 241 24h C , ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141 min Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raseduse teise trimestri ajal, olid keskmised isikutevahelised totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 28%, 26% ja 26% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 18% ja 16% madalamad ja 2% kõrgemad kui sünnitusjärgsel ajal. Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas raseduse teise trimestri ajal, olid keskmised isikutevahelised totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 33%, 31% ja 30% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 29%, 32% ja 50% madalamad kui sünnitusjärgsel max 24h min ajal. Ravi 800/150 mg darunaviir/kobitsistaadiga üks kord ööpäevas põhjustab raseduse ajal madalat darunaviiri ekspositsiooni. Naistel, kes said raseduse teisel trimestril darunaviir/kobitsistaati, olid keskmised individuaalsed totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 49%, 56% ja 92% madalamad võrreldes sünnitusjärgsega; raseduse kolmandal trimestril olid totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 37%, 50% ja 89% madalamad võrreldes sünnitusjärgsega. Ka max 24h min ravimi seondumata fraktsioon vähenes oluliselt, kaasa arvatud C tasemete ligikaudu 90% vähenemine. Nende madalate ekspositsioonide põhiliseks põhjuseks on kobitsistaadi ekspositsiooni oluline vähenemine rasedusega seotud ensüümide induktsiooni tagajärjel (vt allpool). Tabel 10. Kogu darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 800/150 mg darunaviir/kobitsistaadi manustamist üks kord ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis raseduse teise trimestri, raseduse kolmanda trimestri ajal ja sünnitusjärgselt Totaalse darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne aeg farmakokineetika trimester trimester (6...12 nädalat) (keskmine ± (n = 7) (n = 6) (n = 6) standardhälve) C , ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199 max AUC , ng.h/ml 47 293 ± 19 058 47 991 ± 9879 99 613 ± 34 862 24h C , ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344 min Kobitsistaadi ekspositsioon oli raseduse ajal madalam, mis viib potentsiaalselt suboptimaalse darunaviiri võimendava toimeni. Raseduse teisel trimestril olid kobitsistaadi C , AUC ja C vastavalt 50%, 63% ja 83% madalamad võrreldes sünnitusjärgsega. Raseduse kolmandal min trimestril olid kobitsistaadi C , AUC ja C vastavalt 27%, 49% ja 83% madalamad võrreldes sünnitusjärgsega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse loomkatsed ainult darunaviiriga on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel ning darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga rottidel ja koertel. Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel ilmnesid ainult darunaviiriga ravi piiratud toimed. Närilistel olid põhilised sihtorganid vereloomesüsteem, vere hüübimissüsteem, maks ja kilpnääre. Täheldati erütrotsüütidega seotud näitajate varieeruvat, ent piiratud langust koos aktiveeritud partsiaalse tromboplastiini aja pikenemisega.

Muutusi täheldati maksas (hepatotsüütide hüpertroofia, vakuolisatsioon, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine) ja kilpnäärmes (follikulaarne hüpertroofia). Võrreldes ainult darunaviiri manustamisega, ilmnes darunaviiri ja ritonaviiri kombineerimisel rottide puhul vähene mõju tugevnemine erütrotsüütidega seotud näitajatele, maksale ja kilpnäärmele ning kõhunäärme saarekeste fibroosile (ainult isastel rottidel). Koertel tehti tähtsamad toksilisuse leiud või põhilised sihtorganid kindlaks ekspositsioonide puhul, mis olid samaväärsed kliinilise ekspositsiooniga soovitatud annuse kasutamisel. Rottidel läbi viidud uuringus vähenesid emasloomadel toksilisuse tõttu kollaskeha ja munaraku pesastumiste arv. Muus mõttes ei täheldatud toimet paaritumisele või viljakusele darunaviiri annuste kuni 1000 mg/kg ööpäevas ja ekspositsioonide puhul, mis olid madalamad (AUC – 0,5 korda) kui kliiniliselt soovitatava annuse kasutamisel inimestel. Samade annusetasemeteni ei olnud eraldi manustatud darunaviir teratogeenne rottidel ja küülikutel ega hiirtel, kui viimased said darunaviiri kombinatsioonis ritonaviiriga. Ekspositsioonid olid madalamad kui soovitatud kliinilise annuse kasutamisel inimestel. Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel põhjustas darunaviir koos ritonaviiriga või ilma järglaste kehakaalu kasvu mööduvat aeglustumist laktatsiooni ajal ning kerget hilinemist silmade ja kõrvade avanemise ajas. Darunaviiri kombineerimisel ritonaviiriga vähenes poegade arv, kes jäid ellu laktatsiooni jooksul. Need toimed võivad olla sekundaarsed poegade ekspositsioonis toimeainele läbi emapiima ja/või emasloomade toksilisusele. Võõrutusjärgseid funktsioone ei mõjutanud darunaviir üksinda ega kombinatsioonis ritonaviiriga. Juveniilsete rottide puhul, kellele manustati darunaviiri ravimiannuseid kuni 23. kuni 26. päevani, täheldati suuremat suremust koos krampidega mõnedel isenditel. Ravimi kontsentratsioon plasmas, maksas ja ajus oli oluliselt kõrgem 5. kuni 11. elupäeval võrreldes sarnaseid annuseid mg/kg kohta saanud täiskasvanud rottidega. Peale 23. elupäeva oli kontsentratsioon sarnane täiskasvanud rottidega. Kõrgenenud kontsentratsioon oli ilmselt osaliselt põhjustatud ravimit metaboliseerivate ensüümide ebaküpsusest noortel loomadel. Raviga seotud suremust ei täheldatud juveniilsetel rottidel darunaviiri ühekordse annusega 1000 mg/kg 26. päeval või korduvate annustega 500 mg/kg 23. kuni 50. päeval, kusjuures kontsentratsioon ja toksilisust iseloomustavad näitajad olid sarnased võrreldes täiskasvanud rottidega.

Kuna inimese hematoentsefaalbarjääri ja maksa ensüümide arenemise kiirus on ebaselge, ei tohi darunaviiri koos väikese annuse ritonaviiriga alla 3-aastastel lastel kasutada.

Darunaviiri kartsinogeenset potentsiaali hinnati suukaudsel sundmanustamisel hiirtele ja rottidele kuni 104 nädala jooksul. Hiirtele manustati päevaannused 150, 450 ja 1000 mg/kg ning rottidele 50, 150 ja 500 mg/kg. Mõlema liigi isas- ja emasloomadel täheldati annusega seotud hepatotsellulaarse adenoomi ja kartsinoomide esinemissageduse tõusu. Isastel rottidel märgiti kilpnäärme follikulaarset adenoomi. Ühegi teise hea või halvaloomulise kasvaja esinemissageduse statistiliselt olulist tõusu darunaviiri manustamine hiirtel või rottidel ei põhjustanud. Närilistel täheldatud hepatotsellulaarsed ja kilpnäärme tuumorid arvatakse inimese jaoks olevat vaid piiratud asjakohasusega. Korduv darunaviiri manustamine rottidele põhjustas neil maksa mikrosomaalsete ensüümide induktsiooni ja kiirendas türeoidhormooni eliminatsiooni, muutes rotid, kuid mitte inimese, vastuvõtlikuks kilpnäärme kasvajatele. Suuremate testitud annuste korral oli darunaviiri süsteemne ekspositsioon (põhinedes AUC’le) inimesel soovitatud terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatuga võrreldes 0,4- kuni 0,7-kordne (hiirtel) ja 0,7- kuni 1-kordne (rottidel). Darunaviiri 2-aastase manustamise järgselt ekspositsioonil, mis võrdus inimese ekspositsiooniga või oli alla selle, täheldati neerude muutusi hiirtel (nefroosi) ja rottidel (kroonilist progresseeruvat nefropaatiat).

Darunaviir ei olnud mutageenne ega genotoksiline seerias in vitro ja in vivo testides, kaasa arvatud Ames’i pöördmutatsiooni testis ja in vitro kromosoomide aberratsiooni testis inimese lümfotsüütides ning mikrotuumade testis hiirtel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga (mikrokristalliline tselluloos ja kolloidne veevaba ränidioksiid) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Krospovidoon (E1202) Magneesiumstearaat (E470b) Tableti polümeerikate Opadry II kollane: Polüvinüülalkohol Makrogool Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE pudel polüpropüleenist korgiga: 1 pudel 30 tabletiga. PVC/Al/OPA/Al blister. 30 tabletti karbis. Kõik pakendid ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Auxilia Pharma OÜ Tartu mnt 44 10115 Tallinn Eesti

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1257126

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

03.06.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2026