Pakendi infoleht: teave kasutajale

Dimethyl fumarate Glenmark 120 mg gastroresistentsed kõvakapslid Dimethyl fumarate Glenmark 240 mg gastroresistentsed kõvakapslid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Dimethyl fumarate Glenmark ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Dimethyl fumarate Glenmark

Dimethyl fumarate Glenmark on ravim, mis sisaldab toimeainet dimetüülfumaraati.

Milleks Dimethyl fumarate Glenmark’i kasutatakse

Dimethyl fumarate Glenmark’i kasutatakse 13-aastastel ja vanematel patsientidel ägenemiste ja remissioonidega (haigusnähtude ajutine kadumine) kulgeva hulgiskleroosi (sclerosis multiplex – SM) raviks.

SM on pikaajaline seisund, mis mõjutab kesknärvisüsteemi (KNS), sealhulgas peaaju ja seljaaju. Ägenemistega ja haigusnähtude ajutise kadumisega SM-i iseloomustavad korduvad kesknärvisüsteemi atakkide (ägenemised ehk retsidiivid) sümptomid. Sümptomid on igal patsiendil erinevad, aga tavaliselt väljenduvad kõndimisraskustes, tasakaaluhäiretes ja nägemishäiretes (nt hägune või topeltnägemine). Need sümptomid võivad ägenemise möödumisel täielikult kaduda, kuid mõned probleemid võivad jääda püsima. Kuidas Dimethyl fumarate Glenmark toimib

Dimethyl fumarate Glenmark’i toime põhineb ilmselt teie pea- ja seljaaju kaitsmisel keha kaitsesüsteemi rünnakute eest. See võib aidata ka edasi lükata teie SM-i süvenemist tulevikus.

2. Mida on vaja teada enne Dimethyl fumarate Glenmark’i võtmist

Dimethyl fumarate Glenmark’i ei tohi võtta

• kui olete dimetüülfumaraadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui on kahtlus, et te põete harvaesinevat ajuinfektsiooni, mida nimetatakse progresseeruvaks multifokaalseks leukoentsefalopaatiaks (PML), või kui PML-i diagnoos on kinnitust leidnud.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Dimethyl fumarate Glenmark võib mõjutada teie vere valgeliblede arvu, teie neerusid ja maksa. Enne Dimethyl fumarate Glenmark’i võtmist teeb arst teile vereanalüüsi, et kontrollida teie vere valgeliblede arvu, ning veendub, et teie neerud ja maks töötavad korralikult. Ravi käigus teeb arst neid analüüse perioodiliselt. Kui teie vere valgeliblede arv ravi käigus väheneb, võib arst kaaluda täiendavate uuringute tegemist või ravi lõpetamist.

Teatage enne Dimethyl fumarate Glenmark’i võtmist oma arstile, kui teil on:

• raske neeruhaigus
• raske maksahaigus
• mao- või soolehaigus
• tõsine infektsioon (nt kopsupõletik).

Ravi ajal Dimethyl fumarate Glenmark’iga võib tekkida herpes zoster (vöötohatis). Mõnel juhul on esinenud tõsiseid tüsistusi. Te peate kohe teatama oma arstile, kui te kahtlustate, et teil on ükskõik millised vöötohatise sümptomid.

Kui te arvate, et teie SM süveneb (nt nõrkus või nägemishäired), või kui te märkate mis tahes uusi sümptomeid, rääkige neist kohe oma arstile, kuna need võivad olla harvaesineva ajuinfektsiooni, mida nimetatakse progresseeruvaks multifokaalseks leukoentsefalopaatiaks (PML), sümptomid. PML on tõsine seisund, mis võib põhjustada raske puude või lõppeda surmaga.

Dimetüülfumaraati sisaldava ravimi kasutamisel kombinatsioonis teiste fumaarhappe estritega, mida kasutatakse psoriaasi (teatud nahahaigus) raviks, on teatatud harvaesinevast, kuid tõsisest neeruhaigusest, mida nimetatakse Fanconi sündroomiks. Kui te märkate, et te urineerite rohkem, teil on suurem janu ja te joote tavalisest rohkem, teie lihased tunduvad olevat nõrgemad, te murrate mõne luu või teil on lihtsalt valusid, rääkige niipea kui võimalik oma arstiga, et seda saaks edasi uurida.

Lapsed ja noorukid Seda ravimit ei tohi anda alla 10-aastastele lastele, sest selle vanuserühma kohta andmed puuduvad.

Muud ravimid ja Dimethyl fumarate Glenmark Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, eriti:

• ravimid, mis sisaldavad psoriaasi raviks kasutatavaid fumaarhappe estreid (fumaraadid);
• keha immuunsüsteemi mõjutavad ravimid, sh keemiaravi, immunosupressandid või muud SM-i raviks kasutatavad ravimid;
• neerufunktsiooni mõjutavad ravimid, sealhulgas mõned antibiootikumid (kasutatakse infektsioonide raviks), „vett väljaajavad tabletid“ (diureetikumid), teatud tüüpi valuvaigistid (nagu ibuprofeen ja teised sarnased põletikuvastased ravimid ning ilma retseptita ostetud ravimid) ja liitiumi sisaldavad ravimid;
• Dimethyl fumarate Glenmark’i kasutamine koos teatud tüüpi vaktsiinidega (elusvaktsiinid) võib teil põhjustada infektsiooni ning seetõttu tuleb kombineerimist vältida. Teie arst annab nõu, kas manustada tuleb teist tüüpi vaktsiine (mitte-elusvaktsiine).

Dimethyl fumarate Glenmark koos alkoholiga Rohkem kui väikese koguse (üle 50 ml) kangete alkohoolsete jookide (üle 30% alkoholi mahu kohta, näiteks kanged napsud) tarbimist tuleb vältida tunni aja jooksul enne või pärast Dimethyl fumarate Glenmark’i võtmist, sest alkohol võib põhjustada selle ravimiga koostoimeid. See võib põhjustada maopõletikku (gastriit), eriti inimestel, kellel on eelsoodumus gastriidi tekkimiseks.

Dimethyl fumarate Glenmark sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedus Selle ravimi toime kohta sündimata lapsele kasutamisel raseduse ajal on vähe teavet. Kui te olete rase, ärge kasutage Dimethyl fumarate Glenmark’i enne oma arstiga nõu pidamist ja kui see ravim ei ole teile hädavajalik.

Imetamine Ei ole teada, kas Dimethyl fumarate Glenmark’i toimeaine eritub rinnapiima. Teie arst annab nõu, kas te peate lõpetama imetamise või lõpetama Dimethyl fumarate Glenmark’i kasutamise, võttes arvesse imetamise kasulikkust teie lapsele ja teie jaoks ravist saadavat kasu.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Dimethyl fumarate Glenmark ei mõjuta eeldatavasti teie autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

3. Kuidas Dimethyl fumarate Glenmark’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.

Algannus: 120 mg kaks korda ööpäevas. Algannust võtke esimese 7 päeva jooksul, seejärel hakake võtma tavalist annust.

Tavaline annus: 240 mg kaks korda ööpäevas.

Dimethyl fumarate Glenmark on suukaudseks kasutamiseks.

Neelake iga kapsel alla tervelt koos vähese veega. Ärge poolitage, purustage, lahustage, imege ega närige kapslit, sest see võib suurendada mõnda kõrvaltoimet.

Võtke Dimethyl fumarate Glenmark’i koos toiduga – see võib vähendada mõne väga sageda kõrvaltoime ilmnemist (loetletud lõigus 4). Kui te võtate Dimethyl fumarate Glenmark’i rohkem, kui ette nähtud Teatage kohe oma arstile, kui olete võtnud liiga palju kapsleid. Teil võivad tekkida kõrvaltoimed, mis sarnanevad allpool lõigus 4 kirjeldatuga.

Kui te unustate Dimethyl fumarate Glenmark’i võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui annus ununes või jäi eelmisel korral võtmata. Võtmata jäänud annuse võite võtta, kui annuste vahele jääb vähemalt 4 tundi. Muul juhul oodake järgmise plaanipärase annuseni. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed

Dimethyl fumarate Glenmark võib vähendada lümfotsüütide (teatud tüüpi vere valgelibled) arvu. Vere valgeliblede vähesus võib suurendada teie infektsiooniriski, sh riski harvaesineva ajuinfektsiooni – progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) – tekkeks. PML võib põhjustada raske

puude või lõppeda surmaga. PML-i on esinenud pärast ühe- kuni 5-aastast ravi, mille tõttu peab teie arst kogu raviperioodi vältel pidevalt jälgima teie vere valgeliblede arvu ning te ise peate olema tähelepanelik allpool kirjeldatud PML-i võimalike sümptomite tekke suhtes. PML-i tekke risk võib olla suurem, kui te olete varem võtnud mõnda immuunsüsteemi talitlust kahjustavat ravimit.

PML-i sümptomid võivad sarnaneda sclerosis multiplex’i ägenemisega. Sümptomiteks võivad olla ühe kehapoole nõrkuse teke või süvenemine; kohmakus; nägemise, mõtlemise või mälu muutused; segasus või isiksusemuutused või kõne- ja suhtlusraskused, mis kestavad kauem kui mõni päev. Seetõttu on väga oluline rääkida oma arstiga niipea kui võimalik, kui tunnete Dimethyl fumarate Glenmark’i ravi ajal, et teie sclerosis multiplex süveneb, või kui te märkate mis tahes uusi sümptomeid. Samuti rääkige oma partneri või hooldajatega ning teavitage neid oma ravist. Teil võib tekkida sümptomeid, mida te ise ei märka.

→ Helistage kohe oma arstile, kui te märkate ükskõik millist neist sümptomitest

Rasked allergilised reaktsioonid Raskete allergiliste reaktsioonide esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel (teadmata).

Näo või keha punaseks muutumine (õhetus) on väga sage kõrvaltoime. Aga kui õhetusega kaasneb punetav lööve või nõgestõbi ja teil tekib midagi järgmistest sümptomitest:

• näo, huulte, suu või keele turse (angioödeem)
• vilisev hingamine, hingamisraskus või õhupuudus (düspnoe, hüpoksia)
• pearinglus või teadvusekaotus (hüpotensioon)

siis võib see viidata raskele allergilisele reaktsioonile (anafülaksia).

→ Lõpetage Dimethyl fumarate Glenmark’i võtmine ja helistage kohe arstile

Muud kõrvaltoimed Väga sage (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• näo või keha punaseks muutumine, sooja-, kuuma-, põletustunne või sügelus (õhetus)
• kõhulahtisus
• halb enesetunne (iiveldus)
• kõhuvalu või kõhukrambid.

→ Ravimi võtmine koos toiduga aitab vähendada ülalloetletud kõrvaltoimeid Ketoonide nimelised ained, mida keha loomulikul teel toodab, ilmnevad väga sageli ravi ajal Dimethyl fumarate Glenmark’iga uriinianalüüsides.

Rääkige oma arstiga, kuidas nende kõrvaltoimetega toime tulla. Teie arst võib vähendada teie annust. Ärge vähendage oma annust enne kui teie arst palub teil seda teha.

Sage (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• soole limaskesta põletik (gastroenteriit)
• oksendamine
• seedehäire (düspepsia)
• mao limaskesta põletik (gastriit)
• seedetrakti häired
• põletustunne
• kuumahood, kuumatunne
• sügelev nahk (pruuritus)
• lööve
• roosad või punased laigud nahal (erüteem)
• juuste väljalangemine (alopeetsia).

Kõrvaltoimed, mis võivad ilmneda teie vere- või uriinianalüüsides

• vere valgeliblede väike arv (lümfopeenia, leukopeenia). Vere valgeliblede arvu vähenemine võib tähendada, et teie organismi võimekus võidelda infektsiooniga on vähenenud. Kui teil on tõsine infektsioon (nagu kopsupõletik), võtke kohe ühendust oma arstiga
• valk (albumiin) uriinis
• maksaensüümide (ALAT, ASAT) aktiivsuse suurenemine veres.

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• allergilised reaktsioonid (ülitundlikkus)
• trombotsüütide arvu vähenemine.

Harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st)

• maksapõletik ja maksaensüümide (ALAT või ASAT koos bilirubiiniga) aktiivsuse suurenemine.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• herpes zoster (vöötohatis) järgmiste sümptomitega: nahal on tekkinud villid, põletustunne, sügelus või valulikkus, tüüpiliselt ülakeha ühel poolel või näol, ning teised sümptomid, nagu palavik ja nõrkus infektsiooni algfaasis, millele järgnevad tuimus, sügelus või punased laigud koos tugeva valuga
• nohu (rinorröa).

Lapsed (13-aastased ja vanemad) ja noorukid Eespool loetletud kõrvaltoimed kehtivad ka laste ja noorukite puhul. Mõnda kõrvaltoimet esines lastel ja noorukitel täiskasvanutega võrreldes sagedamini, nt peavalu, kõhuvalu või kõhukrampe, oksendamist, kurguvalu, köha ja valulikke menstruatsioone.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Dimethyl fumarate Glenmark’i säilitada

• Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
• Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
• See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
• Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Dimethyl fumarate Glenmark sisaldab Toimeaine on dimetüülfumaraat. Dimethyl fumarate Glenmark 120 mg: üks kapsel sisaldab 120 mg dimetüülfumaraati. Dimethyl fumarate Glenmark 240 mg: üks kapsel sisaldab 240 mg dimetüülfumaraati. Teised koostisosad on Kapsli sisu (enterokattega minitabletid): mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos, talk (E553b), kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat, trietüültsitraat (E1505), metakrüülhappe – metüülmetakrülaadi kopolümeer (1 : 1), metakrüülhappe – etüülakrülaadi kopolümeeri (1 : 1) 30% dispersioon, simetikoon (30% emulsioon).

120 mg Kaas: želatiin, kollane raudoksiid (E172), titaandioksiid (E171), briljantsinine FCF (E133), must raudoksiid (E172), puhastatud vesi Keha: želatiin, titaandioksiid (E171), puhastatud vesi

240 mg Kaas: želatiin, kollane raudoksiid (E172), titaandioksiid (E171), briljantsinine FCF (E133), must raudoksiid (E172), puhastatud vesi Keha: želatiin, kollane raudoksiid (E172), titaandioksiid (E171), briljantsinine FCF (E133), must raudoksiid (E172), puhastatud vesi

Trükitint: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid, must raudoksiid (E172).

Kuidas Dimethyl fumarate Glenmark välja näeb ja pakendi sisu Dimethyl fumarate Glenmark 120 mg gastroresistentsed kõvakapslid on 20 mm suurus „1“ želatiinist kõvakapslid, mille läbipaistmatule kapslikehale on musta tindiga trükitud „307“ ja sinisele kapslikaanele on musta tindiga trükitud „G“. Kapslid on täidetud valgete kuni valkjate ümara kujuga minitablettidega. Ravim on saadaval järgmistes pakendites:

PVC/PVDC-alumiinium blistrid 14, 28, 56 kapslit

PVC/PVDC-alumiinium perforeeritud üksikannuselised blistrid 14 x 1, 28 x 1, 56 x 1 kapslit

Dimethyl fumarate Glenmark 240 mg gastroresistentsed kõvakapslid on 22 mm suurus „0“ želatiinist kõvakapslid, mille sinisele kapslikehale on musta tindiga trükitud „308“ ja sinisele kapslikaanele on musta tindiga trükitud „G“. Kapslid on täidetud valgete kuni valkjate ümara kujuga minitablettidega. Ravim on saadaval järgmistes pakendites:

PVC/PVDC-alumiinium blistrid 56, 112, 168, 196 kapslit

PVC/PVDC-alumiinium perforeeritud üksikannuselised blistrid 56 x 1, 112 x 1, 168 x 1, 196 x 1 kapslit

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Müügiloa hoidja Glenmark Pharmaceuticals s.r.o Hvězdova 1716/2b 140 78 Praha 4 Tšehhi

Tootja Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Fibichova 143, 566 17 Vysoke Myto Tšehhi

Infoleht on viimati uuendatud septembris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dimethyl fumarate Glenmark 120 mg gastroresistentsed kõvakapslid Dimethyl fumarate Glenmark 240 mg gastroresistentsed kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Dimethyl fumarate Glenmark 120 mg gastroresistentsed kõvakapslid Üks gastroresistentne kõvakapsel sisaldab 120 mg dimetüülfumaraati.

Dimethyl fumarate Glenmark 240 mg gastroresistentsed kõvakapslid Üks gastroresistentne kõvakapsel sisaldab 240 mg dimetüülfumaraati.

INN. Dimethylis fumaras

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Gastroresistentne kõvakapsel

120 mg: 20 mm suurus „1“ želatiinist kõvakapslid, mille läbipaistmatule kapslikehale on musta tindiga trükitud „307“ ja sinisele kapslikaanele on musta tindiga trükitud „G“. Kapslid on täidetud valgete kuni valkjate ümara kujuga minitablettidega.

240 mg: 22 mm suurus „0“ želatiinist kõvakapslid, mille sinisele kapslikehale on musta tindiga trükitud „308“ ja sinisele kapslikaanele on musta tindiga trükitud „G“. Kapslid on täidetud valgete kuni valkjate ümara kujuga minitablettidega.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i ravi täiskasvanutel ning 13-aastastel ja vanematel noorukitel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada sclerosis multiplex’i ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine Algannus on 120 mg kaks korda ööpäevas. 7 päeva pärast peab annust suurendama soovitatava säilitusannuseni 240 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4).

Kui patsiendil jääb annus vahele, ei tohi võtta kahekordset annust. Patsient võib vahelejäänud annuse võtta ainult siis, kui nende annuste vahele jääb 4 tundi. Vastasel juhul peab patsient ootama, kuni on aeg võtta järgmine ettenähtud annus.

Annuse ajutine vähendamine annuseni kuni 120 mg kaks korda ööpäevas võib vähendada õhetuse ilmnemist ja seedetraktiga seotud kõrvaltoimeid. Ühe kuu jooksul tuleb taas üle minna soovitatavale säilitusannusele 240 mg kaks korda ööpäevas.

Dimethyl fumarate Glenmark’i tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2). Dimethyl fumarate Glenmark’i võtmine koos toiduga võib parandada taluvust nendel patsientidel, kellel võivad tekkida õhetus või seedetraktiga seotud kõrvaltoimed (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.8).

Patsientide erirühmad

Eakad Kliinilistes uuringutes manustati Dimethyl fumarate Glenmark’i piiratud hulgale 55-aastastele ja vanematele patsientidele ning uuringutes ei ole osalenud piisav hulk 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et kogutud andmete põhjal otsustada, kas eakate ravivastus erineb nooremate patsientide vastusest (vt lõik 5.2). Toimeaine toimemehhanismi arvestades puudub teoreetiline põhjus kohandada annuseid eakatel.

Neeru- ja maksakahjustusega patsiendid Dimethyl fumarate Glenmark’i toimet neeru- või maksakahjustusega patsientidele ei ole uuritud. Kliinilise farmakoloogia uuringute alusel puudub vajadus annuse kohandamiseks (vt lõik 5.2). Siiski tuleb raske neeru- või raske maksakahjustusega patsientide ravimisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Lapsed Täiskasvanutel ning 13-aastastel ja vanematel noorukitel kasutatakse samu annuseid.

Andmed 10...12-aastaste laste kohta on piiratud. Praegu teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Dimethyl fumarate Glenmark’i ohutus ja efektiivsus alla 10-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne.

Kapsel tuleb neelata alla tervelt. Kapslit ega selle sisu ei tohi purustada, poolitada, lahustada, imeda ega närida, sest minitablettide enterokate kaitseb seedetrakti ärrituse eest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Kahtlustatav või kinnitatud progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veri/laboratoorsed analüüsid

Neerufunktsioon Dimetüülfumaraati saavate patsientide kliinilistes uuringutes täheldati muutusi neerufunktsiooni laboratoorsetes analüüsides (vt lõik 4.8). Nende muutuste kliiniline tähendus on teadmata. Neerufunktsiooni (nt kreatiniin, vere jääklämmastik ja uriinianalüüs) hindamine on soovitatav teha enne ravi alustamist, 3 ja 6 kuu möödumisel ravi algusest ning seejärel iga 6…12 kuu järel ja juhtudel, kui see on kliiniliselt näidustatud.

Maksafunktsioon Ravi dimetüülfumaraadiga võib põhjustada ravimtekkelist maksakahjustust, sealhulgas maksaensüümide aktiivsuse suurenemist (≥ 3 korda üle normi ülemise piiri, upper limit of normal, ULN) ja üldbilirubiinisisalduse suurenemist (≥ 2 korda üle ULN). See võib tekkida mõne päeva või mitme nädala pärast või hiljem. Pärast ravi lõpetamist täheldati kõrvaltoimete kadumist. Enne ravi alustamist ja kliinilise näidustuse korral ravi ajal on soovitatav hinnata seerumi aminotransferaaside

(nt alaniini aminotransferaas (ALAT) ja aspartaadi aminotransferaas (ASAT)) aktiivsust ning üldbilirubiini sisaldust veres.

Lümfotsüüdid Dimethyl fumarate Glenmark’iga ravitud patsientidel võib tekkida lümfopeenia (vt lõik 4.8).Vahetult enne ravi alustamist Dimethyl fumarate Glenmark’iga tuleb teha täisvere analüüs, sh kontrollida lümfotsüütide arvu.

Kui lümfotsüütide arv jääb allapoole lubatud vahemikku, tuleb enne ravi alustamist hoolikalt hinnata võimalikke põhjuseid. Dimetüülfumaraati ei ole uuritud eelnevalt väikese lümfotsüütide arvuga patsientidel ja nende patsientide ravimisel tuleb rakendada ettevaatust. Ravi ei tohi alustada raske lümfopeeniaga patsientidel (lümfotsüütide arv < 0,5 × 109/l).

Pärast ravi alustamist tuleb iga 3 kuu järel teha täisvere analüüs, sh kontrollida lümfotsüütide arvu.

Patsientidel, kellel on lümfopeenia, on PML-i suurenenud riski tõttu soovitatav tugevdatud järelevalve järgmistel juhtudel.

• Patsientidel, kellel raske pikaajaline lümfopeenia (lümfotsüütide arv < 0,5 × 109/l) püsib rohkem kui 6 kuu jooksul, tuleb ravi lõpetada.
• Patsientidel, kellel on püsiv mõõdukas lümfotsüütide üldarvu vähenemine ≥ 0,5 × 109/l kuni < 0,8 × 109/l rohkem kui 6 kuu jooksul, tuleb Dimethyl fumarate Glenmark’iga saadava ravi riski ja kasu vahelist tasakaalu uuesti hinnata.
• Patsientidel, kelle lümfotsüütide arv jääb alla normi alampiiri (lower limit of normal, LLN), mille määratleb kohaliku laboratooriumi referentsvahemik, on soovitatav lümfotsüütide absoluutarvu pidevalt hinnata. Arvesse tuleb võtta ka täiendavaid individuaalseid PML-i riski suurendada võivaid tegureid (vt allpool alalõik PML-i kohta).

Lümfotsüütide arvu tuleb jälgida kuni selle taastumiseni (vt lõik 5.1). Pärast lümfotsüütide arvu taastumist ja juhul, kui puuduvad alternatiivsed ravivõimalused, tuleb kliinilise hinnangu põhjal langetada otsus, kas katkestamise järel alustada taas Dimethyl fumarate Glenmark’iga ravi või mitte.

Magnetresonantstomograafia (MRT) Enne Dimethyl fumarate Glenmark’iga ravi alustamist peab olema võimalik kasutada võrdluseks ravieelset MRT-d (tavaliselt peab see olema tehtud 3 kuu jooksul). Täiendava MRT-skaneerimise vajadust tuleb kaaluda riiklike ja kohalike soovituste kohaselt. MRT-piltdiagnostikat võib pidada osaks PML-i suurenenud riskiga patsientide tugevdatud järelevalvest. PML-i kliinilise kahtluse korral tuleb diagnostilistel eesmärkidel viivitamatult teha MRT.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML) Dimethyl fumarate Glenmark’iga ravitavatel patsientidel on teatatud PML-i juhtudest (vt lõik 4.8). PML on John Cunninghami viiruse (JCV) põhjustatud oportunistlik infektsioon, mis võib lõppeda surma või raske puudega.

Dimetüülfumaraadi ja teiste fumaraate sisaldavate ravimite kasutamisel on lümfopeeniaga (lümfotsüütide arv alla LLN-i) patsientidel esinenud PML-i juhtusid. Mõõdukas kuni raske pikaajaline lümfopeenia näib Dimethyl fumarate Glenmark’i kasutamisel suurendavat PML-i riski, kuid riski ei saa välistada kerge lümfopeeniaga patsientidel. Täiendavad tegurid, mis võivad lümfopeenia foonil PML-i tekke riski suurendada, on järgmised:

• Dimethyl fumarate Glenmark’iga ravi kestus. PML-i juhte on esinenud pärast ligikaudu 1- kuni 5-aastast ravi, kuigi haigestumise täpne seos ravi kestusega on teadmata;
• immunoloogilises kaitses oluliste CD4+ ja eriti CD8+ T-rakkude arvu oluline vähenemine (vt lõik 4.8) ning
• eelnev immunosupressiivne või immunomoduleeriv ravi (vt allpool).

Arstid peavad hindama, kas patsientide sümptomid viitavad neuroloogilise funktsiooni häirele, ning kui see on nii, siis kas need on sclerosis multiplex’i tüüpilised sümptomid või võivad viidata PML-ile.

Esimese PML-ile viitava nähu või sümptomi tekkimisel tuleb ravi Dimethyl fumarate Glenmark’iga ära jätta ja teha asjakohased diagnostilised hindamised, sealhulgas JCV DNA tuvastamine tserebrospinaalvedelikus (CSF) kvantitatiivse polümeraasi ahelreaktsiooni (polymerase chain reaction, PCR) meetodi abil. PML-i sümptomid võivad sarnaneda sclerosis multiplex’i ägenemisega. PML-iga seonduvad tüüpilised sümptomid on varieeruvad, progresseeruvad päevade või nädalate vältel ning hõlmavad ühe kehapoole progresseeruvat nõrkust või jäsemete kohmakust, nägemishäireid ning muutusi mõtlemises, mälufunktsioonis ja orienteerumises, mis viib segasuse ja isiksuse muutusteni. Arstid peavad olema eriti tähelepanelikud nende PML-ile viitavate sümptomite suhtes, mida patsient ise ei pruugi märgata. Patsiendile tuleb soovitada ka, et ta teavitaks oma ravist partnerit või hooldajaid, sest nemad võivad märgata sümptomeid, millest patsient ei ole teadlik.

PML võib tekkida ainult JCV-infektsiooni olemasolu korral. Tuleb arvesse võtta, et lümfopeenia mõju seerumi JCV antikehade testi täpsusele ei ole dimetüülfumaraadiga ravitud patsientidel uuritud. Samuti tuleb arvestada, et JCV antikehade testi negatiivne tulemus (normaalse lümfotsüütide arvu puhul) ei välista edaspidist JCV infektsiooni esinemise võimalust.

Kui patsiendil tekib PML, tuleb ravi Dimethyl fumarate Glenmark’iga jäädavalt lõpetada.

Eelnev immunosupressiivne või immunomoduleeriv ravi

Dimethyl fumarate Glenmark’i efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks muudelt haigust modifitseerivatelt raviviisidelt Dimethyl fumarate Glenmark’ile üleviidavatel patsientidel ei ole uuringuid tehtud. Eelneva immunosupressioonravi soodustav mõju PML-i kujunemisele dimetüülfumaraadiga ravitud patsientidel on võimalik.

PML-i juhtudest on teatatud patsientidel, keda raviti eelnevalt natalizumabiga, mille puhul PML on teadaolev risk. Arstid peavad olema teadlikud, et PML-i juhtude puhul, mis tekivad pärast hiljuti lõpetatud ravi natalizumabiga, ei pruugi lümfopeeniat esineda.

Lisaks on suurem osa kinnitatud PML-i juhtudest Dimethyl fumarate Glenmark’i kasutamisel esinenud eelnevalt immunomoduleerivat ravi saanud patsientidel.

Patsientide üleviimisel muudelt haigust modifitseerivatelt raviviisidelt ravile Dimethyl fumarate Glenmark’iga tuleb arvesse võtta muu raviviisi ravimpreparaatide poolväärtusaegasid ja toimemehhanisme, et vältida täiendavat mõju immuunsusele, vähendades samal ajal sclerosis multiplex’i reaktiveerumise riski. Enne Dimethyl fumarate Glenmark’iga ravi alustamist ja regulaarselt kogu ravi vältel on soovitatav teha täisvere analüüse (vt ülal lõik „Veri/laboratoorsed analüüsid“). Raske neeru- või maksakahjustus Dimethyl fumarate Glenmark’i toimet raske neeru- või maksakahjustusega patsientidele ei ole uuritud ja nende patsientide ravimisel tuleb seetõttu olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Raske äge seedetrakti haigus Dimethyl fumarate Glenmark’i toimet raske ägeda seedetrakti haigusega patsientidel ei ole uuritud ja nende patsientide ravimisel tuleb seetõttu olla ettevaatlik.

Õhetus Kliinilistes uuringutes tekkis 34%-l Dimethyl fumarate Glenmark’iga ravi saanud patsientidel õhetus. Enamikul patsientidel, kellel tekkis õhetus, oli see kerge või mõõdukas. Andmed uuringutest tervetel vabatahtlikel näitavad, et dimetüülfumaraadi kasutamisega seotud õhetus on tõenäoliselt prostaglandiinide poolt vahendatud. Talumatu õhetuse korral võib patsientidel olla kasulik teha lühike ravikuur 75 mg enterokatteta atsetüülsalitsüülhappega (vt lõik 4.5). Kahes uuringus tervetel vabatahtlikel vähenesid õhetuse esinemine ja raskus annustamisperioodi käigus.

Kliinilistes uuringutes ilmnes kolmel dimetüülfumaraati saanud patsiendil 2560-st tõsise õhetuse sümptomeid, mis olid ilmselt ülitundlikkus- või anafülaktilised reaktsioonid. Need kõrvaltoimed ei

olnud eluohtlikud, kuid vajasid hospitaliseerimist. Ravimi väljakirjutajad ja patsiendid peavad olema teadlikud tõsise õhetuse reaktsioonide tekkevõimalusest (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 4.8).

Anafülaktilised reaktsioonid Turuletulekujärgselt on pärast Dimethyl fumarate Glenmark’i manustamist teatatud anafülaksia/anafülaktoidsete reaktsioonide juhtudest (vt lõik 4.8). Sümptomite hulka võivad kuuluda hingeldus, hüpoksia, hüpotensioon, angioödeem, lööve või nõgestõbi. Dimetüülfumaraadi poolt indutseeritud anafülaksia tekkemehhanism on teadmata. Need reaktsioonid tekivad üldjuhul pärast esimest annust, kuid võivad tekkida ka ravi vältel igal ajal ning võivad olla tõsised ja eluohtlikud. Patsiente tuleb teavitada, et anafülaksia nähtude või sümptomite tekkimisel peavad nad otsekohe lõpetama Dimethyl fumarate Glenmark’i kasutamise ja pöörduma erakorralise meditsiini osakonda. Ravi ei tohi uuesti alustada (vt lõik 4.8).

Infektsioonid

III faasi platseebokontrolliga uuringutes olid infektsioonide ja tõsiste infektsioonide esinemissagedused Dimethyl fumarate Glenmark’i ja platseebot saanud patsientidel sarnased, vastavalt 60% ja 58% (infektsioonid) ning 2% ja 2% (tõsised infektsioonid). Kui patsiendil tekib siiski tõsine infektsioon, tuleb Dimethyl fumarate Glenmark immunomoduleerivate omaduste tõttu (vt lõik 5.1) kaaluda ravi katkestamist Dimethyl fumarate Glenmark’iga ja enne ravi taasalustamist hinnata uuesti kasu ja riske. Dimethyl fumarate Glenmark’iga ravi saavaid patsiente tuleb juhendada infektsioonisümptomitest arsti teavitama. Tõsiste infektsioonidega patsientidel ei tohi Dimethyl fumarate Glenmark’iga ravi alustada enne, kui infektsioon(id) on lahenenud.

Tõsiste infektsioonide esinemissageduse suurenemist ei täheldatud patsientidel, kelle lümfotsüütide arv oli < 0,8 × 109/l või < 0,5 × 109/l (vt lõik 4.8). Mõõduka kuni raske pikaajalise lümfopeeniaga patsientidel ravi jätkamise korral ei saa välistada riski oportunistlike infektsioonide, sh PML-i tekkeks (vt lõik 4.4 alalõik „Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)“).

Herpes zoster’i infektsioonid

Dimethyl fumarate Glenmark’i kasutamisel on teatatud herpes zoster’i juhtudest (vt lõik 4.8). Enamik juhtudest ei olnud tõsised; siiski on teatatud ka tõsistest juhtudest, kaasa arvatud dissemineeritud herpes zoster, silma herpes zoster, kõrva herpes zoster, herpes zoster’i neuroloogiline infektsioon, herpes zoster’i meningoentsefaliit ja herpes zoster’i meningomüeliit. Need kõrvaltoimed võivad tekkida mis tahes ajal ravi jooksul. Patsiente tuleb jälgida herpes zoster’i nähtude ja sümptomite suhtes, eriti kui samaaegselt teatatakse lümfotsütopeeniast. Herpes zoster’i ilmnemisel tuleb manustada sobivat vöötohatise ravi. Tuleb kaaluda Dimethyl fumarate Glenmark’i ravi edasilükkamist tõsiste infektsioonidega patsientidel, kuni infektsioon on lahenenud (vt lõik 4.8). Ravi alustamine Ravi tuleb alustada järk-järgult, et vähendada õhetuse ja seedetrakti kõrvaltoimete esinemist (vt lõik 4.2).

Fanconi sündroom Fanconi sündroomi juhtudest on teatatud seoses dimetüülfumaraati kombinatsioonis teiste fumaarhappe estritega sisaldava ravimpreparaadiga. Fanconi sündroomi varajane diagnoosimine ja dimetüülfumaraadi ravi katkestamine on olulised ennetamaks neerukahjustuse ja osteomalaatsia teket, kuna sündroom on tavaliselt pöörduv. Kõige olulisemad nähud on proteinuuria, glükosuuria (veresuhkur on normis), hüperaminoatsiduuria ja fosfatuuria (võimalik, et koos hüpofosfateemiaga). Progresseerumisel võivad esineda sellised sümptomid, nagu polüuuria, polüdipsia ja proksimaalsete lihaste nõrkus. Harvadel juhtudel võivad esineda lokaliseerimata luuvaluga hüpofosfateemiline osteomalaatsia, alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine seerumis ja stressimurrud.

On oluline, et Fanconi sündroom võib esineda ilma kreatiniinisisalduse suurenemiseta või glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemiseta. Ebaselgete sümptomite korral tuleb arvestada Fanconi sündroomiga ja teha vastavad uuringud.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kasvajavastane, immunosupressiivne või kortikosteroidravi Dimethyl fumarate Glenmark’i ei ole uuritud kombinatsioonis kasvajavastase või immunosupressiivse raviga ja seetõttu tuleb samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik. Sclerosis multiplex’i mitmed kliinilised uuringud ei näidanud, et ägenemiste raviks intravenoossete kortikosteroidide samaaegne lühiajaline manustamine oleks seotud infektsioonide kliiniliselt olulise sagenemisega.

Vaktsiinid Ravi ajal Dimethyl fumarate Glenmark’iga võib kaaluda mitte-elusvaktsiinide samaaegset manustamist riikliku vaktsineerimiskava kohaselt. Kliinilises uuringus, milles osales kokku 71 ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga patsienti, tekkis Dimethyl fumarate Glenmark’i 240 mg kaks korda ööpäevas vähemalt 6 kuud (n = 38) või pegüleerimata interferooni vähemalt 3 kuud (n = 33) kasutanud patsientidel teetanuse toksoidile (esilekutsuv antigeen) ja konjugeeritud meningokokk C polüsahhariidvaktsiinile (neoantigeen) võrreldav immuunvastus (määratletud vaktsineerimiseelse tiitri ≥ 2-kordse suurenemisena pärast vaktsineerimist), kuid immuunvastused konjugeerimata 23-valentse pneumokokk-polüsahhariidvaktsiini erinevatele serotüüpidelele (T-rakkudest sõltumatu antigeen) varieerusid mõlemas ravirühmas. Positiivne immuunvastus, mida määratleti nende kolme vaktsiini antikehade tiitri ≥ 4-kordse suurenemisena, saavutati mõlemas ravirühmas vähematel uuringus osalejatel. Täheldati väikseid arvulisi erinevusi immuunvastustes teetanuse toksoidi ja pneumokoki 3. serotüübi polüsahhariidile pegüleerimata interferooni kasuks.

Puuduvad kliinilised andmed nõrgestatud elusvaktsiinide efektiivsuse ja ohutuse kohta Dimethyl fumarate Glenmark’i kasutavatel patsientidel. Elusvaktsiinid võivad suurendada kliinilise infektsiooni tekkeriski ja neid ei tohi manustada Dimethyl fumarate Glenmark’iga ravi saavatele patsientidel, välja arvatud erandjuhtudel, kui vaktsiini mittesaamise riski loetakse indiviidile kaalukamaks kui võimalikku kliinilise infektsiooni suurenemise riski. Teised fumaarhappe derivaadid Ravi ajal Dimethyl fumarate Glenmark’iga peab vältima teiste fumaarhappe derivaatide (paikse või süsteemse ravimina) samaaegset kasutamist.

Inimesel metaboliseerub dimetüülfumaraat esteraaside toimel suures ulatuses enne süsteemsesse ringesse jõudmist ning edasine metabolism toimub trikarboksüülhappe tsükli kaudu, ilma tsütokroom P450 (CYP) süsteemi osavõtuta. In vitro CYP inhibitsiooni ja induktsiooni uuringud, P-glükoproteiini uuring või dimetüülfumaraadi ja monometüülfumaraadi (dimetüülfumaraadi peamine metaboliit) proteiinisiduvuse uuringud ei tuvastanud võimalike koostoimete riski.

Teiste ainete toimed dimetüülfumaraadile Kliiniline uuring sclerosis multiplex’i patsientidel tavaliselt kasutatavate ravimite, intramuskulaarse beeta-1a-interferooni ja glatirameeratsetaadi võimalike koostoimete kohta dimetüülfumaraadiga näitas, et need ravimid ei muutnud dimetüülfumaraadi farmakokineetilist profiili.

Uuringutulemused tervetelt vabatahtlikelt näitavad, et Dimethyl fumarate Glenmark’i kasutamisega seotud õhetus on tõenäoliselt prostaglandiinide poolt vahendatud. Kahes uuringus tervetel vabatahtlikel ei muutnud 325 mg (või ekvivalendi) enterokatteta atsetüülsalitsüülhappe manustamine 30 minutit enne Dimethyl fumarate Glenmark’i manustamist annustamisel vastavalt 4 päeva ja 4 nädala jooksul Dimethyl fumarate Glenmark’i farmakokineetilist profiili. Enne samaaegset

manustamist Dimethyl fumarate Glenmark’iga ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga patsientidele tuleb võtta arvesse atsetüülsalitsüülhappe raviks kasutamisega seotud potentsiaalseid riske. Atsetüülsalitsüülhappe pikaajalist jätkuvat kasutamist (> 4 nädalat) ei ole uuritud (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Dimethyl fumarate Glenmark’i võtvate patsientide samaaegne ravi nefrotoksiliste ravimpreparaatidega (nagu aminoglükosiidid, diureetikumid, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid või liitium) võib suurendada renaalsete kõrvaltoimete (nt proteinuuria, vt lõik 4.8) potentsiaali (vt lõik 4.4 „Veri/laboratoorsed analüüsid“).

Mõõdukas koguses alkoholi tarbimine ei omanud mõju dimetüülfumaraadi plasmakontsentratsioonile ega olnud seotud kõrvaltoimete suurenemisega. Ühe tunni jooksul Dimethyl fumarate Glenmark’i võtmisest tuleb vältida suurte koguste kangete alkohoolsete jookide (rohkem kui 30 mahu% alkoholi) tarbimist, kuna alkohol võib suurendada seedetrakti kõrvaltoimete esinemissagedust.

Dimetüülfumaraadi toimed teistele ainetele In vitro CYP induktsiooniuuringud ei näidanud koostoimet Dimethyl fumarate Glenmark’i ja suukaudsete kontratseptiivide vahel. In vivo uuringus ei kutsunud Dimethyl fumarate Glenmark’i manustamine koos kombineeritud suukaudsete kontratseptiividega (norgestimaat ja etünüülöstradiool) esile olulist muutust suukaudsete kontratseptiivide plasmakontsentratsioonis. Muid progestageene sisaldavate suukaudsete kontratseptiividega ei ole koostoimeuuringuid tehtud, kuid eeldatavasti Dimethyl fumarate Glenmark neid ei mõjuta.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Raseduste registri ja turuletulekujärgsete spontaansete teatiste põhjal on saadaval mõõdukas hulk rasedate kohta saadud andmeid (300 kuni 1000 raseda andmed). Dimetüülfumaraadi raseduste registris on dokumenteeritud dimetüülfumaraati kasutanud sclerosis multiplex’iga patsientide kohta 289 prospektiivselt kogutud raseduse tulemust. Dimetüülfumaraadi kasutamise kestuse mediaan oli 4,6 rasedusnädalat, kusjuures pärast 6. rasedusnädalat oli kokkupuude ravimiga piiratud (44 raseduse tulemust). Dimetüülfumaraadiga kokkupuude raseduse nii varajases staadiumis ei näita väärarengutega seotud ega loote/vastsündinu toksilisuse esinemist võrreldes üldise populatsiooniga. Dimetüülfumaraadi kauem kestva või raseduse hilisemas staadiumis toimunud kokkupuutega seotud risk ei ole teada. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Dimethyl fumarate Glenmark’i kasutamist raseduse ajal. Raseduse ajal võib ravi Dimethyl fumarate Glenmark’iga kasutada ainult selge vajaduse korral ja kui potentsiaalne kasu kaalub üles potentsiaalse riski lootele.

Imetamine Ei ole teada, kas dimetüülfumaraat või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Tuleb langetada otsus imetamise jätkamise või Dimethyl fumarate Glenmark’iga ravi katkestamise kohta, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus Puuduvad andmed dimetüülfumaraadi toime kohta inimese fertiilsusele. Prekliiniliste uuringute andmetest ei nähtu, et dimetüülfumaraat suurendab fertiilsuse vähenemise riski (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Dimethyl fumarate Glenmark ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed on õhetus (35%) ja seedetraktiga seotud nähud (st kõhulahtisus (14%), iiveldus (12%), kõhuvalu (10%), valu ülakõhus (10%)). Õhetus ja seedetraktiga seotud nähud kipuvad algama ravi varases järgus (peamiselt esimese kuu jooksul) ja patsientidel, kellel esinevad õhetus ja seedetraktiga seotud nähud, võib nende nähtude vahelduv esinemine jätkuda kogu ravi kestel Dimethyl fumarate Glenmark’iga. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed, mis viisid ravi katkestamiseni, on õhetus (3%) ja seedetrakti kõrvaltoimed (4%).

Platseebokontrolliga ja -kontrollita II ja III faasi kliinilistes uuringutes manustati dimetüülfumaraadi kapsleid kokku 2513 patsiendile kuni 12 aasta jooksul, koguekspositsioon võrdub 11 318 patsiendiaastaga. Kokku 1169 patsienti on saanud ravi dimetüülfumaraadi kapslitega vähemalt 5 aasta jooksul ja 426 patsienti on saanud ravi dimetüülfumaraadi kapslitega vähemalt 10 aasta jooksul. Kontrollita kliiniliste uuringute kogemused on kooskõlas platseebokontrolliga kliiniliste uuringute kogemustega.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Kõrvaltoimed, mis saadi kliinilistest uuringutest, müügiloa saamise järgsetest ohutusuuringutest ja spontaansetest teatistest, on esitatud allolevas tabelis.

Kõrvaltoimete esitamisel on kasutatud MedDRA eelistermineid ja jaotust MedDRA organsüsteemi klassidesse. Kõrvaltoimete esinemissagedust väljendatakse vastavalt järgmistele kategooriatele:

• Väga sage (≥ 1/10)
• Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)
• Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
• Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)
• Väga harv (< 1/10 000)
• Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

MedDRA organsüsteemi Kõrvaltoime Esinemissageduse kategooria klass Infektsioonid ja infestatsioonid Gastroenteriit Sage Vere ja lümfisüsteemi häired Lümfopeenia Sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Kõrvetustunne Sage Vaskulaarsed häired Õhetus Väga sage Respiratoorsed, rindkere ja Rinorröa Teadmata mediastiinumi häired

Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage Maksa ja sapiteede häired Aspartaadi aminotransferaasi Sage Naha ja nahaaluskoe Sügelus Sage kahjustused Lööve Sage Neerude ja kuseteede häired Proteinuuria Sage Üldised häired ja Kuumatunne Sage manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Ketoonid uriinis Väga sage

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Õhetus

Platseebokontrolliga uuringutes suurenes dimetüülfumaraadi kapslitega ravi saanud patsientidel võrreldes platseeborühmaga õhetuse (vastavalt 34% ja 4%) ja kuumahoogude (vastavalt 7% ja 2%) esinemissagedus. Õhetust kirjeldatakse tavaliselt õhetuse või kuumahoona, kuid võib esineda ka teisi nähte (nt soojus, punetus, sügelus ja põletustunne). Õhetusega seotud sündmused kipuvad algama ravi varases järgus (peamiselt esimese kuu vältel) ja patsientidel, kellel esineb õhetust, võib õhetuse nähte vahelduvalt esineda kogu ravi kestel Dimethyl fumarate Glenmark’iga. Enamikul õhetusnähtudega patsientidel olid need nähud kerge või mõõduka raskusastmega. Kokku katkestas ravi õhetuse tõttu 3% dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidest. Tõsist õhetust, mida iseloomustab generaliseerunud erüteem, lööve ja/või sügelus, täheldati vähem kui 1%-l dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidest (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5). Seedetrakti kõrvaltoimed

Dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidel oli platseeborühmaga võrreldes suurenenud seedetrakti kõrvaltoimete esinemissagedus (nt kõhulahtisus vastavalt 14% ja 10%, iiveldus 12% ja 9%, valu ülakõhus 10% ja 6%, kõhuvalu 9% ja 4%, oksendamine 8% ja 5% ning düspepsia 5% ja 3%). Seedetrakti kõrvaltoimed kipuvad algama ravi varases järgus (peamiselt esimese kuu vältel) ja patsientidel, kellel esineb seedetrakti kõrvaltoimeid võib neid vahelduvalt esineda kogu ravi kestel Dimethyl fumarate Glenmark’iga. Enamikul patsientidel, kellel esines seedetrakti kõrvaltoimeid, olid need kerge või mõõduka raskusastmega. Neli protsenti (4%) dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidest katkestas ravi seedetrakti kõrvaltoimete tõttu. Tõsiseid seedetraktiga seotud kõrvaltoimeid, sealhulgas gastroenteriit ja gastriit, täheldati 1%-l dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidest (vt lõik 4.2).

Maksafunktsioon

Enamikul patsientidel, kellel platseebokontrolliga uuringutes tuvastati maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine, oli see tõus väiksem kui 3 korda üle normi ülemise piiri (upper limit of normal, ULN). Võrreldes platseeborühmaga täheldati dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidel maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu suurenenud esinemissagedust peamiselt ravi esimese 6 kuu jooksul. Alaniini aminotransferaasi ja aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemist ≥ 3 korda üle ULN-i esines vastavalt 5%-l ja 2%-l platseebot saanud patsientidest ning 6%-l ja 2%-l dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidest. Maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu tõttu ravi katkestanuid oli < 1% ja see näitaja oli sarnane nii dimetüülfumaraadi kui platseebo korral. Platseebokontrolliga uuringutes samaaegset transaminaaside aktiivsuse suurenemist ≥ 3 korda üle ULN-i ja üldbilirubiini sisalduse suurenemist > 2 korda üle ULN-i ei esinenud.

Turuletulekujärgse kogemuse käigus on teatatud dimetüülfumaraadi manustamise järel maksaensüümide aktiivsuse suurenemise ja ravimtekkese maksakahjustuse (transaminaaside aktiivsuse suurenemine ≥ 3 korda üle ULN-i koos üldbilirubiini sisalduse samaaegse suurenemisega > 2 korda üle ULN-i) juhtudest, mis pärast ravi lõpetamist lahenesid.

Lümfopeenia

Platseebokontrolliga uuringutes oli enamikul patsientidest (> 98%) enne ravi alustamist normaalne lümfotsüütide arv. Dimetüülfumaraadi ravi esimese aasta jooksul vähenes lümfotsüütide keskmine arv, millele järgnes platoo. Keskmiselt vähenes lümfotsüütide arv ligikaudu 30% võrra, võrreldes algväärtusega. Lümfotsüütide arvu keskmine ja mediaanväärtus jäid normi piiridesse. Lümfotsüütide arvu < 0,5 × 109/l täheldati vähem kui 1%-l platseeboravi saanud ja 6%-l dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidest. Lümfotsüütide arvu < 0,2 × 109/l täheldati ühel dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsiendil ja mitte ühelgi platseebot saanud patsientidest.

Kliinilistes uuringutes (nii kontrolliga kui ka kontrollita) esines lümfopeeniat 41%-l dimetüülfumaraadiga ravitud patsientidest (nendes uuringutes määratletud arvuga < 0,91 × 109/l). Kerget lümfopeeniat (lümfotsüütide arv ≥ 0,8 × 109/l kuni < 0,91 × 109/l) täheldati 28%-l patsientidest; mõõdukat lümfopeeniat (lümfotsüütide arv ≥ 0,5 × 109/l kuni < 0,8 × 109/l), mis püsis vähemalt kuus kuud, täheldati 11%-l patsientidest; rasket lümfopeeniat (lümfotsüütide arv < 0,5 × 109/l), mis püsis vähemalt kuus kuud, täheldati 2%-l patsientidest. Raske lümfopeeniaga rühmas püsis ravi jätkamisel lümfotsüütide arv enamasti < 0,5 × 109/l.

Lisaks leiti ühes prospektiivses kontrollrühmata turuletulekujärgses uuringus, et dimetüülfumaraadi ravi (n = 185) 48. nädalal oli CD4+ T-rakkude arv kuni 37%-l patsientidest mõõdukalt (näidud vahemikus ≥ 0,2 × 109/l kuni < 0,4 × 109/l) ja 6%-l patsientidest oluliselt (< 0,2 × 109/l) vähenenud ning CD8+ T-rakkude arvu vähenemist esines veelgi sagedamini: 59%-l patsientidest oli arv < 0,2 × 109/l ja 25%-l patsientidest < 0,1 × 109/l. Kontrolliga ja kontrollita kliinilistes uuringutes jälgiti patsiente, kes katkestasid ravi dimetüülfumaraadiga ja kelle lümfotsüütide arv oli alla normi alampiiri (LLN), lümfotsüütide arvu taastumise suhtes LLN-ile (vt lõik 5.1). Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML) Dimetüülfumaraadi kasutamisel on teatatud John Cunninghami viiruse (JCV) infektsiooni juhtudest, mis põhjustasid PML-i (vt lõik 4.4). PML võib lõppeda surmaga või põhjustada raske puude. Dimetüülfumaraadi kasutamisel tekkis ühes kliinilises uuringus 1 patsiendil seoses raske pikaajalise lümfopeeniaga (lümfotsüütide arv valdavalt < 0,5 × 109/l 3,5 aasta jooksul) PML, mis lõppes surmaga. Turuletulekujärgselt on PML-i esinenud ka mõõduka ja kerge lümfopeenia korral (> 0,5 × 109/l kuni < LLN, vastavalt kohaliku laboratooriumi poolt määratletud referentsvahemikule).

Mitmetel PML-i juhtudel, kus PML-i diagnoosimisel mõõdeti T-rakkude arvu alamrühmade kaupa, leiti, et CD8+ T-rakkude arv oli vähenenud näiduni < 0,1 × 109/l, samas kui CD4+ T-rakkude arvu vähenemine oli erinev (vahemikus < 0,05 kuni 0,5 × 109/l) ja korreleerus rohkem lümfopeenia üldise raskusastmega (< 0,5 × 109/l kuni < LLN). Seetõttu suurenes nende patsientide puhul CD4+/CD8+ suhtarv.

Pikaajaline mõõdukas kuni raske lümfopeenia näib dimetüülfumaraadi kasutamisel suurendavat PML-i riski. Kuid PML-i on esinenud ka kerge lümfopeeniaga patsientidel. Lisaks on turuletulekujärgselt suurem osa PML-i juhtudest esinenud patsientidel vanuses > 50 aastat.

Herpes zoster’i infektsioonid Dimetüülfumaraadiga seoses on teatatud herpes zoster’i infektsioonidest. Pikaajalises jätku-uuringus, milles 1736 SM-iga patsienti said ravi, esines ligikaudu 5%-l üks või rohkem herpes zoster’i juhtu, millest 42% olid kerged, 55% mõõdukad ja 3% rasked. Aeg tekkimiseni alates Dimethyl fumarate Glenmark’i esimesest annusest jäi vahemikku ligikaudu 3 kuust kuni 10 aastani. Neljal patsiendil tekkisid tõsised nähud, mis kõik paranesid. Enamikul isikutest, kaasa arvatud tõsise herpes zoster’i infektsiooniga patsiendid, oli lümfotsüütide arv üle normi alampiiri. Suuremal osal isikutest, kelle lümfotsüütide arv oli samaaegselt LLN-ist väiksem, hinnati lümfopeenia mõõdukaks või raskeks. Turuletulekujärgselt olid enamik herpes zoster’i infektsiooni juhtudest mittetõsised ja lahenesid raviga. Turuletulekujärgselt on saadaval piiratud hulk andmeid lümfotsüütide absoluutarvu (absolute lymphocyte count, ALC) kohta herpes zoster’i infektsiooniga patsientidel. Siiski esines teatatud juhtudel enamikul patsientidest mõõdukas (≥ 0,5 × 109/l kuni < 0,8 × 109/l) või raske (< 0,5 × 109/l kuni 0,2 × 109/l) lümfopeenia (vt lõik 4.4).

Muutused laboratoorsetes analüüsides Platseebokontrolliga uuringutes mõõdeti ketoonide sisaldus uriinis (1+ või kõrgem), mida esines dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidel rohkem (45%) võrreldes platseeborühmaga (10%). Kliinilistes uuringutes ei täheldatud ebasoovitavaid kliinilisi tagajärgi.

1,25-dihüdroksüvitamiin D sisaldus vähenes dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidel rohkem võrreldes platseeborühmaga (keskmine protsentuaalne vähenemine võrreldes algväärtusega oli 2 aasta jooksul vastavalt 25% ja 15%) ning parathormooni (PTH) sisaldus suurenes dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidel rohkem võrreldes platseeborühmaga (keskmine protsentuaalne suurenemine võrreldes algväärtusega oli 2 aasta jooksul vastavalt 29% ja 15%). Mõlema parameetri keskmised väärtused jäid normi piiresse.

Ravi esimese 2 kuu jooksul täheldati mööduvat eosinofiilide keskmise arvu suurenemist.

Lapsed

96-nädalases avatud, randomiseeritud, aktiivse kontrollrühmaga uuringus said ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga lapsed (n = 7, 10-aastased kuni vähem kui 13-aastased, ja n = 71, 13-aastased kuni vähem kui 18-aastased) raviks 120 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul ja seejärel ülejäänud ravi jooksul 240 mg kaks korda ööpäevas. Ohutusprofiil oli lastel sarnane varem täiskasvanutel täheldatuga. Laste kliiniline uuring erines ülesehituselt täiskasvanute platseebokontrolliga kliinilistest uuringutest. Seetõttu ei saa välistada, et erinevused laste ja täiskasvanute populatsioonides esinenud kõrvaltoimete arvus võisid osaliselt olla põhjustatud kliinilise uuringu ülesehitusest. Lastel esines seedetrakti häireid, samuti respiratoorseid, rindkere ja mediastiinumi häireid ning kõrvaltoimetena peavalu ja düsmenorröad sagedamini (≥ 10%) kui täiskasvanutel. Nende kõrvaltoimete esinemissagedused lastel olid järgmised:

• Peavalust teatati 28%-l dimetüülfumaraadiga ravitud patsientidest võrreldes 36%-ga beeta-1a

interferooniga ravitud patsientidest.

• Seedetrakti häiretest teatati 74%-l dimetüülfumaraadiga ravitud patsientidest võrreldes 31%-ga

beeta-1a interferooniga ravitud patsientidest. Neist kõige sagedamini teatati dimetüülfumaraadiga ravi ajal kõhuvalust ja oksendamisest.

• Respiratoorsetest, rindkere ja mediastiinumi häiretest teatati 32%-l dimetüülfumaraadiga ravitud

patsientidest võrreldes 11%-ga beeta-1a interferooniga ravitud patsientidest. Neist kõige sagedamini teatati dimetüülfumaraadiga ravi ajal orofarüngeaalsest valust ja köhast.

• Düsmenorröast teatati 17%-l dimetüülfumaraadiga ravitud patsientidest võrreldes 7%-ga beeta-1a

interferooniga ravitud patsientidest. Väikeses 24-nädalases avatud, kontrollrühmata uuringus ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga 13- kuni 17-aastastel lastel (120 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul ja seejärel ülejäänud ravi jooksul 240 mg kaks korda ööpäevas; n = 22), millele järgnes 96-nädalane jätku-uuring (240 mg kaks korda ööpäevas; n = 20), oli ohutusprofiil sarnane täiskasvanud patsientidel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teatatud on Dimethyl fumarate Glenmark’i üleannustamise juhtudest. Neil juhtudel kirjeldatud sümptomid vastasid Dimethyl fumarate Glenmark’i teadaolevale ohutusprofiilile. Terapeutilisi sekkumismeetmeid Dimethyl fumarate Glenmark’i eritumise intensiivistamiseks ei teata ja teadaolevalt puudub antidoot. Üleannustamisel soovitatakse alustada sümptomaatilist toetavat ravi kliiniliste näidustuste järgi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, teised immunosupressandid, ATC-kood: L04AX07

Toimemehhanism Mehhanism, mille kaudu dimetüülfumaraat avaldab toimet sclerosis multiplex’ile, ei ole lõplikult selge. Prekliinilised uuringud näitavad, et dimetüülfumaraadi farmakodünaamilist vastust vahendatakse peamiselt juhtgeeni Nrf2 (nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) transkriptsioonitee aktiveerimise kaudu. On leitud, et dimetüülfumaraat reguleerib patsientidel Nrf2-st sõltuvaid antioksüdatiivseid geene (nt NAD(P)H dehüdrogenaas, kinoon 1; NQO1]).

Farmakodünaamilised toimed

Toimed immuunsüsteemile

Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes näitas dimetüülfumaraat põletikuvastaseid ja immunomoduleerivaid toimeid. Dimetüülfumaraat ja monometüülfumaraat, dimetüülfumaraadi peamine metaboliit, vähendasid prekliinilistes mudelites märkimisväärselt immuunrakkude aktiveerimist ja sellele järgnevat põletikueelset tsütokiinide vabanemist vastuseks põletikulistele stiimulitele. Kliinilistes uuringutes psoriaasi põdevatel patsientidel avaldas dimetüülfumaraat toimet lümfotsüütide fenotüüpidele põletikueelsete tsütokiinide profiilide (T 1, T 17) pärssimisega ja kaldumisega põletikuvastaste (T 2) tootmisele. Dimetüülfumaraat näitas ravitoimet mitmes põletikuliste ja närvisüsteemi põletikuliste kahjustuste mudelites. III faasi uuringutes sclerosis multiplex’i patsientidel (DEFINE, CONFIRM ja ENDORSE) langes lümfotsüütide tase dimetüülfumaraadi ravi esimese aasta jooksul järk-järgult keskmiselt ligikaudu 30% nende algväärtusest, misjärel tekkis platoo. Nendes uuringutes jälgiti patsiente, kes katkestasid ravi ja kelle lümfotsüütide arv oli alla normi alampiiri (LLN, 0,9 × 109/l), et lümfotsüütide arv taastuks LLN-ini. Joonisel 1 on näidatud patsientide osakaal, kes saavutasid hinnangu järgi LLN-i Kaplani-Meieri meetodi põhjal ilma pikaajalise raske lümfopeeniata. Taastumise algtase (recovery baseline, RBL) määratleti kui viimane raviaegne ALC enne ravi lõpetamist. Hinnanguline patsientide osakaal, kellel taastus LLN (ALC ≥ 0,9 × 109/l) 12. ja 24. nädalal, kellel oli kerge, mõõdukas või raske lümfopeenia,

RBL-il, on esitatud tabelis 1, tabelis 2 ja tabelis 3 95% punktikaupa usaldusvahemikega. Ellujäämisfunktsiooni Kaplani-Meieri hinnangu standardviga arvutati Greenwoodi valemi abil.

Joonis 1. Kaplani-Meieri meetod; taastumisega patsientide osakaal taastumise algtasemelt (RBL) kuni ≥ 910 rakku/mm3 (0,9 × 109/l) LLN

Märkus: 500 rakku/mm3, 800 rakku/mm3, 910 rakku/mm3 on vastavalt 0,5 × 109/l, 0,8 × 109/l ja 0,9 × 109/l.

Tabel 1. Kaplani-Meieri meetod; patsientide osakaal, kes saavutavad hinnangu järgi LLN-i, kerge lümfopeenia taastumise algtasemel (RBL), välja arvatud pikaajalise raske lümfopeeniaga patsiendid

Kerge lümfopeeniagaa Algtase 12. nädal 24. nädal ohustatud patsientide arv N = 86 N = 12 N = 4 LLN-i saavutanud patsientide 0,81 0,90 osakaal (95% CI) (0,71; 0,89) (0,81; 0,96) a Patsiendid, kellel oli ALC < 0,9 × 109/l ja ≥ 0,8 × 109/l RBL-il, välja arvatud pikaajalise raske lümfopeeniaga patsiendid.

Tabel 2. Kaplani-Meieri meetod; patsientide osakaal, kes saavutavad hinnangu järgi LLN-i, mõõdukas lümfopeenia taastumise algtasemel (RBL), välja arvatud pikaajalise raske lümfopeeniaga patsiendid

Mõõduka lümfopeeniagaa Algtase 12. nädal 24. nädal ohustatud patsientide arv N = 124 N = 33 N = 17 LLN-i saavutanud patsientide 0,57 0,70 osakaal (95% CI) (0,46; 0,67) (0,60; 0,80) a Patsiendid, kellel oli ALC < 0,8 × 109/l ja ≥ 0,5 × 109/l RBL-il, välja arvatud pikaajalise raske lümfopeeniaga patsiendid.

Tabel 3. Kaplani-Meieri meetod; patsientide osakaal, kes saavutavad hinnangu järgi LLN-i, raske lümfopeenia taastumise algtasemel (RBL), välja arvatud pikaajalise raske lümfopeeniaga patsiendid

Raske lümfopeeniagaa Algtase 12. nädal 24. nädal ohustatud patsientide arv N = 18 N = 6 N = 4 LLN-i saavutanud patsientide 0,43 0,62 osakaal (95% CI) (0,20; 0,75) (0,35; 0,88) a Patsiendid, kellel oli ALC < 0,5 × 109/l RBL-il, välja arvatud pikaajalise raske lümfopeeniaga patsiendid.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Viidi läbi kaks 2-aastast randomiseeritud topeltpimedat platseebokontrolliga uuringut (DEFINE 1234 patsiendil ja CONFIRM 1417 patsiendil) ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga (relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS) patsientidel. Nendesse uuringutesse ei kaasatud progresseeruva SM-i vormiga patsiente.

Efektiivsust (vt tabel 4) ja ohutust näidati järgmiste näitajatega patsientidel: laiendatud invaliidsusseisundi skaala (EDSS) skoor 0 kuni 5 (kaasa arvatud), vähemalt 1 ägenemine aasta jooksul enne randomiseerimist või 6 nädala jooksul enne randomiseerimist tehtud aju MRT-uuring, mis näitas vähemalt ühte gadoliiniumkontrasteeruvat (Gd+) kollet. Uuringus CONFIRM kasutati võrdlusravimina glatirameeratsetaati ja tulemusi hinnati pimemeetodiga (st uuringu arst/uurija hindas ravivastust pimedalt).

Uuringus DEFINE olid patsientidel järgmised mediaansed tunnused uuringu alustamisel: vanus 39 eluaastat, haiguse kestus 7,0 aastat ja EDSS-i skoor 2,0. Lisaks oli 16%-l patsientidel EDSS-i skoor > 3,5, 28%-l oli olnud ≥ 2 ägenemist eelneval aastal ja 42% patsientidest oli eelnevalt saanud mõnda muud heakskiidetud SM-i ravi. MRT rühma lisatud patsientidest 36%-l olid alghetkel Gd+ kolded (keskmine Gd+ kollete arv 1,4).

Uuringus CONFIRM olid patsientidel järgmised mediaansed tunnused uuringu alustamisel: vanus 37 eluaastat, haiguse kestus 6,0 aastat ja EDSS-i skoor 2,5. Lisaks oli 17%-l patsientidel EDSS-i skoor > 3,5, 32%-l oli olnud ≥ 2 ägenemist eelneval aastal ja 30% patsientidest oli eelnevalt saanud mõnda muud heakskiidetud SM-i ravi. MRT rühma lisatud patsientidest 45%-l olid alghetkel Gd+ kolded (keskmine Gd+ kollete arv 2,4).

Võrreldes platseeborühmaga ilmnes dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidel kliiniliselt oluline ja statistilise tähendusega vähenemine järgmiste näitajate osas: uuringu DEFINE esmane tulemusnäitaja, ägenemisega patsientide osakaal 2 aasta jooksul; uuringu CONFIRM esmane tulemusnäitaja, aasta keskmine ägenemiste määr (annualised relapse rate, ARR) 2 aasta jooksul.

Tabel 4. Kliinilised ja MRT-ga seotud tulemusnäitajad uuringutes DEFINE ja CONFIRM Kliinilised tulemusnäitajada Patsientide arv 408 410 363 359 350 Aasta keskmine 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* ägenemiste määr Määrade suhe 0,47 0,56 0,71 (95% CI) (0,37; 0,61) (0,42; 0,74) (0,55; 0,93) Ägenemiste osakaal 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Riskitiheduste 0,51 0,66 0,71 suhe (95% CI) (0,40; 0,66) (0,51; 0,86) (0,55; 0,92)

12 nädala järel 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156# kinnitatud puude progresseerumise osakaal Riskitiheduste suhe 0,62 0,79 0,93 (HR) (95% CI) (0,44; 0,87) (0,52; 1,19) (0,63; 1,37) 24 nädala järel 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# kinnitatud puude progresseerumise osakaal Riskitiheduste 0,77 0,62 0,87 suhe (95% CI) (0,52; 1,14) (0,37; 1,03) (0,55; 1,38) MRT tulemusnäitajadb Patsientide arv 165 152 144 147 161 Uute või 16,5 3,2 19,9 5,7 9,6 suurenevate T2-kollete (7,0) (1,0)*** (11,0) (2,0)*** (3,0)*** keskmine (mediaan) 2 aasta jooksul Kollete 0,15 0,29 0,46 keskmiste suhe (95% CI) (0,10; 0,23) (0,21; 0,41) (0,33; 0,63) Gd-kontrasteeruvate 1,8 0,1 2,0 0,5 0,7 kollete keskmine (mediaan) 2 aasta (0) (0)*** (0,0) (0,0)*** (0,0)** jooksul Šansside suhe 0,10 0,26 0,39 (95% CI) Uute T1 5,7 2,0 8,1 3,8 4,5 hüpointensiivsete kollete keskmine (2,0) (1,0)*** (4,0) (1,0)*** (2,0)** (mediaan) 2 aasta jooksul Kollete 0,28 0,43 0,59 keskmiste suhe (95% CI) (0,20; 0,39) (0,30; 0,61) (0,42; 0,82) aKõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid toimusid ravikavatsusliku populatsiooni alusel; bMRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogumit. *p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,0001; #statistiliselt mitteoluline Avatud kontrollita 8-aastane jätku-uuring (ENDORSE) hõlmas 1736 sobivat RRMS-iga patsienti kesksetest uuringutest (DEFINE ja CONFIRM). Uuringu esmane eesmärk oli hinnata dimetüülfumaraadi pikaajalist ohutust RRMS-iga patsientidel. 1736 patsiendist raviti ligikaudu pooli (909; 52%) 6 aastat või kauem. Kõigis kolmes uuringus raviti 501 patsienti pidevalt 240 mg dimetüülfumaraadiga kaks korda ööpäevas ja 249 patsienti, keda raviti eelnevalt platseeboga uuringutes DEFINE ja CONFIRM, said uuringus ENDORSE 240 mg kaks korda ööpäevas. Patsiente, kes said pidevat ravi kaks korda ööpäevas, raviti kuni 12 aastat.

Uuringu ENDORSE ajal ei esinenud enam kui pooltel patsientidest, keda raviti dimetüülfumaraadiga annuses 240 mg kaks korda ööpäevas, retsidiivi. Patsientidel, keda raviti pidevalt kaks korda ööpäevas kõigis kolmes uuringus, oli korrigeeritud ARR 0,187 (95% CI: 0,156; 0,224) uuringutes DEFINE ja CONFIRM ning 0,141 (95% CI: 0,119; 0,167) uuringus ENDORSE. Varem platseebot saanud patsientidel vähenes korrigeeritud ARR 0,330-lt (95% CI: 0,266; 0,408) uuringutes DEFINE ja CONFIRM 0,149-ni (95% CI: 0,116, 0,190) uuringus ENDORSE.

Uuringus ENDORSE ei olnud enamikul patsientidest (> 75%) kinnitatud haiguse progresseerumist (mõõdetuna 6-kuulise haiguse püsiva progresseerumisena). Kolme uuringu koondtulemused näitasid, et dimetüülfumaraadiga ravitud patsientidel oli haiguse progresseerumise määr järjepidev ja väike ning EDSS-i keskmine skoor suurenes uuringu ENDORSE jooksul veidi. MRT hinnangud (kuni 6. aastani, kokku 752 patsiendil, kes olid varem kaasatud uuringutes DEFINE ja CONFIRM MRT-rühma) näitasid, et enamikul patsientidest (ligikaudu 90%) ei esinenud Gd-kontrasteeruvat kollet. Kuue aasta jooksul jäi iga-aastane uute või alles suurenenud T2- ja uute T1-kahjustuste korrigeeritud keskmine arv väikeseks.

Efektiivsus haiguse kõrge aktiivsusega patsientidel

Uuringutes DEFINE ja CONFIRM ilmnes haiguse kõrge aktiivsusega patsientide alarühmas pideva ravi mõju retsidiividele, samas 3 kuu järel püsiva puude tekkimisele antud ajaline mõju ei olnud selgelt väljendunud. Uuringute disaini tõttu määratleti haiguse kõrge aktiivsus järgnevalt:

• Patsiendid, kellel esines 2 või enam retsidiivi ühe aasta jooksul ja kellel oli üks või rohkem Gd-kontrasteeruvaid koldeid aju MRT uuringul (n = 42 DEFINE uuringus; n = 51 CONFIRM uuringus), või
• Patsiendid, kelle ravivastus beeta-interferooni täispika ja adekvaatse ravikuuriga (ravi kestus vähemalt üks aasta) ebaõnnestus ning oli esinenud vähemalt 1 retsidiiv eelneva aasta jooksul ravi käigus ning kellel esines vähemalt 9 T2-hüperintensiivset kollet aju MRT uuringul või vähemalt 1 Gd-kontrasteeruv kolle, või patsiendid, kellel oli muutumatu või suurenenud retsidiivide määr eelneval aastal võrreldes 2 eelneva aastaga (n = 177 DEFINE uuringus; n = 141 CONFIRM uuringus).

Lapsed

Dimetüülfumaraadi ohutust ja efektiivsust ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga lastel hinnati randomiseeritud avatud aktiivse kontrollrühmaga (beeta-1a interferoon) paralleelrühmadega uuringus ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga patsientidel vanuses 10 aastat kuni vähem kui 18 aastat. 150 patsienti randomiseeriti ravile kas dimetüülfumaraadiga (240 mg kaks korda ööpäevas suukaudselt) või beeta-1a interferooniga (30 μg intramuskulaarselt üks kord nädalas) 96 nädala jooksul. Esmane tulemusnäitaja oli aju MRT-uuringutes uute või esmaselt laienenud T2-hüperintensiivsete kolleteta patsientide osakaal 96. nädalal. Põhiline teisene tulemusnäitaja oli aju MRT-uuringutes uute või esmaselt laienenud T2-hüperintensiivsete kollete arv 96. nädalal. Esmase tulemusnäitaja kohta esitatakse kirjeldavad statistilised andmed, sest kinnitatavat hüpoteesi ei olnud eelnevalt kavandatud. Ravikavatsuslikus populatsioonis oli MRT-uuringutes uute või esmaselt laienenud T2-kolleteta patsientide osakaal 96. nädalal ravieelsega võrreldes dimetüülfumaraadi rühmas 12,8% versus 2,8% beeta-1a interferooni rühmas. MRT-uuringutes täheldatud uute või esmaselt laienenud T2-kollete keskmine arv 96. nädalal ravieelsega võrreldes, kohandatuna T2-kollete ravieelse arvu ja vanusega (ravikavatsuslikus populatsioonis, välja arvatud MRT-mõõtmisteta patsiendid), oli dimetüülfumaraadi rühmas 12,4 ja beeta-1a interferooni rühmas 32,6.

Kliinilise retsidiivi tõenäosus oli 96-nädalase avatud uuringu lõpuks dimetüülfumaraadi rühmas 34% ja beeta-1a interferooni rühmas 48%.

Ohutusprofiil dimetüülfumaraati kasutanud lastel (vanuses 13 kuni vähem kui 18 aastat) oli kvalitatiivselt kooskõlas varem täiskasvanutel täheldatud ohutusprofiiliga (vt lõik 4.8).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Suukaudselt manustatav dimetüülfumaraat allub kiirele presüsteemsele hüdrolüüsile esteraaside poolt ja muudetakse selle peamiseks metaboliidiks monometüülfumaraadiks, mis on samuti aktiivne. Pärast Dimethyl fumarate Glenmark’i suukaudset manustamist ei ole dimetüülfumaraat plasmas mõõdetav. Seetõttu tehti kõik dimetüülfumaraadiga seotud farmakokineetilised analüüsid plasma

monometüülfumaraadi kontsentratsioonidega. Farmakokineetilised andmed saadi sclerosis multiplex’iga patsientidelt ja tervetelt vabatahtlikelt.

Imendumine

Monometüülfumaraadi T on 2…2,5 tundi. Kuna Dimethyl fumarate Glenmark’i gastroresistentsed kõvakapslid sisaldavad enterokattega kaitstud minitablette, ei toimu imendumist enne nende maost väljumist (üldiselt vähem kui 1 tund). SM-i patsientidel oli 240 mg annuse kaks korda ööpäevas koos toiduga manustamise järel maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) 1,72 mg/l ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) 8,02 h.mg/l. Kokkuvõttes suurenesid C ja AUC uuritud annusevahemikus (120 mg kuni 360 mg) proportsionaalselt annuse suurusega. Sclerosis multiplex’iga uuritavatel tehtud uuringus, mille annustamisskeem oli kolm korda ööpäevas, manustati kaks 240 mg annust 4-tunnise vahega. Selle tulemuseks oli minimaalne kuhjumine, mis ei ole ohutuse seisukohalt oluline – mediaanne C oli 12% suurem võrreldes patsientidega, kellele annustati kaks korda ööpäevas (1,72 mg/l annus kaks korda ööpäevas võrreldes 1,93 mg/l annusega kolm korda ööpäevas). Toidul ei ole kliiniliselt olulist mõju dimetüülfumaraadi plasmakontsentratsioonile. Siiski tuleb Dimethyl fumarate Glenmark’i võtta koos toiduga, sest see suurendab talutavust vähendades õhetust või seedetrakti kõrvaltoimeid (vt lõik 4.2). Jaotumine Pärast 240 mg dimetüülfumaraadi suukaudset manustamist jääb näiv jaotusruumala vahemikku 60 l kuni 90 l. Monometüülfumaraadi seonduvus plasmavalkudega on üldiselt vahemikus 27% kuni 40%. Biotransformatsioon Inimestel metaboliseerub dimetüülfumaraat ulatuslikult; muutumatul kujul väljub uriiniga vähem kui 0,1% annusest. Enne süsteemsesse ringesse jõudmist metaboliseeritakse see seedetraktis, veres ja kudedes olevate esteraaside poolt. Edasine metabolism toimub trikarboksüülhappe tsükli kaudu ning see ei sõltu tsütokroom P450 (CYP) süsteemist. 14C-dimetüülfumaraadi 240 mg üksikannuse manustamise järgselt oli inimese plasmas peamine metaboliit glükoos. Teised ringlevad metaboliidid olid fumaarhape, sidrunhape ja monometüülfumaraat. Fumaarhappe metabolismi lõppfaas toimub trikarboksüülhappe tsükli kaudu, sealjuures on peamiseks eliminatsiooniteeks väljahingatava õhu CO . Eritumine Dimetüülfumaraadi põhiline eritumine toimub väljahingatava õhu CO kaudu, mis moodustab annusest 60%. Eritumine neerude kaudu ja roojaga on teisene eliminatsioonitee ning moodustab vastavalt 15,5% ja 0,9% annusest. Monometüülfumaraadi lõplik poolväärtusaeg on lühike (ligikaudu 1 tund) ja enamikel isikutest ei tuvastata 24 tunni pärast organismis monometüülfumaraati. Dimetüülfumaraadi korduvate annuste manustamisel vastavalt raviskeemile ei esine dimetüülfumaraadi või monometüülfumaraadi kuhjumist. Lineaarsus Üksiku ja mitme annusega uuring annustega vahemikus 120 mg kuni 360 mg näitas, et dimetüülfumaraadi plasmakontsentratsioon suureneb ligikaudu annusega proportsionaalselt. Farmakokineetika patsientide erirühmades Dispersioonanalüüsi (ANOVA) tulemustest lähtudes on RRMS-iga patsientidel plasmakontsentratsiooni (C ja AUC põhjal) peamiseks muutujaks kehakaal, kuid see ei mõjutanud kliinilistes uuringutes hinnatud ohutuse ja efektiivsuse näitajaid. Sugu ja vanus ei oma dimetüülfumaraadi farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju. 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole farmakokineetikat uuritud.

Neerukahjustus Kuna eritumine neerude kaudu on dimetüülfumaraadi elimineerimisel teisese tähtsusega, moodustades vähem kui 16% manustatud annusest, ei viidud neerukahjustusega patsientidel läbi farmakokineetika hindamist.

Maksakahjustus Kuna dimetüülfumaraat ja monometüülfumaraat metaboliseeritakse esteraaside poolt CYP450 süsteemi osaluseta, ei viidud maksakahjustusega patsientidel läbi farmakokineetika hindamist.

Lapsed Kaks korda ööpäevas võetud 240 mg dimetüülfumaraadi farmakokineetilist profiili hinnati väikeses avatud kontrollrühmata uuringus ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga patsientidel vanuses 13 kuni 17 aastat (n = 21). Dimetüülfumaraadi farmakokineetika oli nendel noorukitest patsientidel kooskõlas varem täiskasvanud patsientidel täheldatuga (C : 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC : 3,62 ± 1,16 h.mg/l, mis vastab üldisele ööpäevasele AUC väärtusele 7,24 h.mg/l).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Järgnevates lõikudes (toksilisus ja reproduktsioonitoksilisus) kirjeldatud kõrvaltoimeid ei täheldatud kliinilistes uuringutes, kuid neid täheldati loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele.

Genotoksilisus Dimetüülfumaraat ja monometüülfumaraat olid negatiivsed in vitro testide seerias (Ames, kromosoomaberratsioon imetajarakkudes). Dimetüülfumaraat oli negatiivne in vivo rottide mikronukleuste testis.

Kartsinogeensus Dimetüülfumaraadi kartsinogeensuse uuringud viidi läbi hiirtel ja rottidel 2 aasta jooksul. Dimetüülfumaraati manustati suukaudselt hiirtele annustes 25, 75, 200 ja 400 mg kilogrammi kohta ööpäevas ja rottidele annustes 25, 50, 100 ja 150 mg kilogrammi kohta ööpäevas.

Hiirtel suurenes neerutuubulite kartsinoomi esinemissagedus annusega 75 mg/kg ööpäevas, mis on ekvivalentne (AUC põhjal) kontsentratsiooniga inimesele soovitatava ööpäevase annuse korral. Rottidel suurenes neerutuubulite kartsinoomi ja munandite Leydigi rakkude adenoomi esinemissagedus annusega 100 mg/kg ööpäevas, mis on inimese soovitatavast ööpäevasest annusest ligikaudu 2 korda suurem. Nende leidude seos inimeste terviseriskidega ei ole veel selge. Hiirtel suurenes mao mitteglandulaarse osa (eesmagu) lamerakulise papilloomi ja kartsinoomi esinemine inimesele soovitatava annuse manustamisel, rottidel aga inimesele soovitatavast annusest väiksemate annuste (AUC põhjal) manustamisel. Inimestel ei ole näriliste eesmaole vastavat organit.

Toksilisus Mittekliinilistes uuringutes manustati närilistele, küülikutele ja ahvidele suukaudselt sondiga dimetüülfumaraadi suspensiooni (dimetüülfumaraat 0,8% hüdroksüpropüülmetüültselluloosis). Korduvtoksilisuse uuring koertel viidi läbi dimetüülfumaraadi kapslite suukaudse manustamisega.

Hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel täheldati pärast korduvat suukaudset dimetüülfumaraadi manustamist muutusi neerudes. Kõikidel liikidel täheldati neerutuubulite epiteelkoe regeneratsiooni, mis viitab kahjustusele. Rottidel leiti pärast eluaja vältel annustamist (2-aastane uuring) neerutuubulite hüperplaasia. Koertel, kellele manustati 11 kuu jooksul üks kord ööpäevas suukaudselt dimetüülfumaraadi annuseid, täheldati soovitatavast annusest 3 korda suurema annuse puhul (AUC alusel) kortikaalse atroofia arvutatud piirini jõudmist. Ahvidel, kellele manustati 12 kuu jooksul iga päev suukaudselt dimetüülfumaraati, täheldati soovitatavast 2 korda suuremate annuste kasutamisel (AUC alusel) üksikute rakkude nekroosi. 6-kordse soovitatava annuse kasutamisel (AUC alusel)

täheldati interstitsiaalset fibroosi ja kortikaalset atroofiat. Nende andmete asjakohasus inimesele ei ole teada.

Rottidel ja koertel leiti munandites seminaalse epiteeli degeneratsioon. Rottidel ilmnesid muutused ligikaudu soovitatava annuse manustamisel ja koertel 3-kordse soovitatava annuse (AUC alusel) manustamisel. Nende andmete asjakohasus inimesele ei ole teada.

Kolm kuud või kauem kestnud hiirte ja rottide eesmao uuringute tulemuste leidudes sisaldusid lameepiteeli hüperplaasia ja hüperkeratoos, põletik ja lamerakuline papilloom ning kartsinoom. Inimestel ei ole näriliste eesmaole vastavat organit.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine isastele rottidele annustes 75, 250 ja 375 mg/kg ööpäevas enne paaritumist ja selle ajal ei mõjutanud kuni suurima testitud annuseni (vähemalt 2-kordne soovitatav annus AUC alusel) isasloomade viljakust. Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine emastele rottidele annustes 25, 100 ja 250 mg/kg ööpäevas enne paaritumist ja selle ajal ning jätkuvalt tiinuse 7. päevani põhjustas suurima testitud annuse juures (11-kordne soovitatav annus AUC alusel) innatsüklite arvu vähenemist 14 päeva kohta ja suurendas pikenenud innavaba ajaga loomade arvu. Need muutused ei mõjutanud samas viljakust ega elujõuliste loodete arvu.

Dimetüülfumaraat imendub rottidel ja küülikutel läbi platsentaarbarjääri loote verre, uuringus oli loote ja emaslooma plasmakontsentratsiooni suhe vastavalt 0,48…0,64 ja 0,1. Väärarenguid ei tuvastatud rottidel ja küülikutel mis tahes dimetüülfumaraadi annuste juures. Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine tiinetele rottidele organogeneesi perioodil annustes 25, 100 ja 250 mg/kg ööpäevas põhjustas 4-kordse soovitatava annuse (AUC alusel) juures kõrvaltoimeid emasloomale ning 11-kordse soovitatava annuse (AUC alusel) juures vähendas loote kehakaalu ja aeglustas luustumist (pöialuud ja tagajäseme varbalülid). Eeldatakse, et väike loote kaal ja aeglustunud luustumine tulenevad sekundaarselt emaslooma toksilisusest (kehakaalu vähenemine ja vähenenud toitumine).

Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine tiinetele küülikutele organogeneesi perioodil annustes 25, 75 ja 150 mg/kg ööpäevas ei avaldanud toimet embrüo-loote arengule. 7-kordse soovitatava annuse manustamine põhjustas emaslooma kehakaalu vähenemist ja 16-kordse soovitatava annuse (AUC alusel) manustamisel suurenes tiinuse enneaegsete katkemiste arv.

Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine rottidele tiinuse ja laktatsiooni perioodil annustes 25, 100 ja 250 mg/kg ööpäevas põhjustas F1-põlvkonna järglaste väiksema kehakaalu ja 11-kordse soovitatava annuse (AUC alusel) juures F1-isaste sugulise küpsemise aeglustumise. Toime F1-põlvkonna järglaste viljakusele puudus. Eeldatakse, et järglaste väike kehakaal tuleneb sekundaarselt emaslooma toksilisusest. Toksilisus noorloomadel Kahes toksilisuse uuringus noorte rottidega, kellele manustati dimetüülfumaraati üks kord ööpäevas suu kaudu alates 28. sünnijärgsest päevast kuni 90. kuni 93. sünnijärgse päevani (samaväärne inimeste vanusega ligikaudu 3 aastat ja vanemad), täheldati sarnaseid sihtorgani toksilisusi neerudes ja eesmaos, nagu oli täheldatud täiskasvanud loomadel. Esimeses uuringus ei mõjutanud dimetüülfumaraat arengut, neuroloogilist käitumist ega isas- või emasloomade fertiilsust kuni suurima annuseni 140 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 4,6-kordne inimesele soovitatav annus, mis on saadud piiratud AUC andmete põhjal laste kohta). Teises uuringus rottide noorte isasloomadega ei täheldatud samuti toimeid isasloomade reproduktiiv- ja abielunditele kuni dimetüülfumaraadi suurima annuseni 375 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 15 korda suurem eeldatavast AUC-st lastele soovitatava annuse korral). Kuid noortel isastel rottidel täheldati reieluu ja nimmelülide luukoe mineraalide sisalduse ja tiheduse vähenemist. Noortel rottidel täheldati luu densitomeetria muutusi ka pärast suukaudse diroksimeelfumaraadi manustamist, mis on samuti fumaarhappe ester, mis metaboliseerub samaks aktiivseks metaboliidiks monometüülfumaraadiks in vivo. Densitomeetria muutuste suhtes oli noorte rottide kõrvaltoimeteta tase (NOAEL) ligikaudu 1,5 korda suurem eeldatavast AUC-st lastel soovitatava annuse korral. Luudele avalduva toime ja kehamassi vähenemise seos on võimalik, kuid ei

saa välistada ka otsese toime olemasolu. Luudel täheldatud leidude olulisus täiskasvanud patsientidele on piiratud. Olulisus laste puhul ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu (enterokattega minitabletid) Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat Metakrüülhappe-etüülmetakrülaadi kopolümeer (1 : 1) Trietüültsitraat E1505 Metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeeri (1 : 1) dispersioon 30% Talk E553b Simetikoon (30% emulsioon)

120 mg

Kapslikaas Želatiin Kollane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Briljantsinine FCF (E133) Must raudoksiid (E172) Puhastatud vesi

Kapslikeha Želatiin Titaandioksiid (E171) Puhastatud vesi

240 mg

Kapslikaas Želatiin Kollane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Briljantsinine FCF (E133) Must raudoksiid (E172) Puhastatud vesi Kapslikeha Želatiin Kollane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Briljantsinine FCF (E133) Must raudoksiid (E172) Puhastatud vesi

Trükitint Šellak Propüleenglükool Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

120 mg kapslid 14 või 28 või 56 kapslit PVC/PVDC-alumiinium blistrites. 14 x 1 või 28 x 1 või 56 x 1 kapslit PVC/PVDC-alumiinium üksikannuselistes blistrites.

240 mg kapslid 56 või 112 või 168 või 196 kapslit PVC/PVDC-alumiinium blistrites. 56 x 1 või 112 x 1 või 168 x 1 või 196 x 1 kapslit PVC/PVDC-alumiinium üksikannuselistes blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o Hvězdova 1716/2b 140 78 Praha 4 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

120 mg: 1213525 240 mg: 1216925

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.09.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2025