Näidustus: Dolutegraviir kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega on näidustatud inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsiooni raviks täiskasvanutele, noorukitele ja lastele alates 6 aasta vanusest kehakaaluga vähemalt 14 kg.

õhukese polümeerikattega tablett (50mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Dolutegravir Teva 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist (või manustamist teie lapsele, kui tema on patsient) lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile (või teie lapsele, kui tema on patsient). Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Dolutegravir Teva ja milleks seda kasutatakse

Dolutegravir Teva sisaldab toimeainena dolutegraviiri. Dolutegraviir kuulub retroviirusvastaste ravimite rühma, mida nimetatakse integraasi inhibiitoriteks (INI-d).

Dolutegravir Teva’t kasutatakse HIV (inimese immuunpuudulikkuse viirus) nakkuse raviks täiskasvanutel, noorukitel ja vähemalt 6-aastastel või vanematel lastel, kes kaaluvad vähemalt 14 kg.

Dolutegravir Teva ei ravi HIV-nakkusest terveks; see vähendab viiruse hulka organismis ja hoiab selle taseme madala. Selle tulemusena suureneb ka CD4 rakkude arv veres. CD4 rakud on sellist tüüpi vere valgelibled, mis aitavad organismil nakkuse vastu võidelda.

Kõik ei reageeri ravile Dolutegravir Teva’ga ühtemoodi. Arst jälgib teie ravi tõhusust. Dolutegravir Teva’t kasutatakse alati kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (kombinatsioonravi).

HIV-nakkuse ohjamiseks ja haiguse süvenemise peatamiseks tuleb kõiki teile määratud ravimeid võtta seni, kuni arst soovitab teil mõne ravimi võtmise lõpetada.

2. Mida on vaja teada enne Dolutegravir Teva võtmist

Dolutegravir Teva’t ei tohi võtta

• kui olete (või teie laps on, kui ta on patsient) dolutegraviiri või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
• kui te võtate (või teie laps võtab) ühte teist ravimit, mida nimetatakse fampridiiniks (tuntud ka kui dalfampridiin; hulgiskleroosi ravim).

Öelge oma arstile, kui arvate, et midagi ülaltoodust kehtib teie (või teie lapse) kohta.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Mõnedel HIV-nakkuse vastaseid ravimeid võtvatel inimestel võivad tekkida muud seisundid, mis võivad olla tõsised. Nendeks on:

• infektsioonide ja põletiku sümptomid;
• liigesevalu, jäikus ja luuprobleemid.

Te peate teadma, millised on olulised nähud ja sümptomid, millele tuleb Dolutegravir Teva võtmise ajal (või teie lapsele manustamise ajal, kui ta on patsient) tähelepanu pöörata.

Lugege teavet käesoleva infolehe lõigus 4.

Enne Dolutegravir Teva võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Lapsed Ärge andke seda ravimit alla 6-aastastele lastele, alla 14 kg kehakaaluga lastele või lastele, kelle HIV-nakkus on resistentne teiste Dolutegravir Teva’ga sarnaste ravimite suhtes. Dolutegravir Teva õhukese polümeerikattega tablettide kasutamist alla 6-aastastel või alla 14 kg kaaluvatel lastel ei ole veel uuritud.

Lapsed peavad käima plaanilistel arsti vastuvõttudel (lisainfot vt lõik 3 „Kasutamine lastel ja noorukitel“).

Muud ravimid ja Dolutegravir Teva Teatage oma arstile, kui te võtate (või teie laps võtab), olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Ärge võtke Dolutegravir Teva’t koos järgmise ravimiga:

• fampridiin (tuntud ka kui dalfampridiin), mida kasutatakse hulgiskleroosi raviks.

Mõned ravimid võivad mõjutada Dolutegravir Teva toimet või suurendada tõenäosust kõrvaltoimete tekkeks. Ka Dolutegravir Teva võib mõjutada teatud teiste ravimite toimet.

Teatage oma arstile, kui te võtate (või teie laps võtab) mõnda ravimit järgmisest loetelust:

• metformiin suhkurtõve raviks;
• antatsiidideks nimetatud ravimid seedehäirete ja kõrvetiste raviks. Ärge võtke antatsiidi 6 tunni jooksul enne Dolutegravir Teva võtmist ega vähemalt 2 tundi pärast Dolutegravir Teva võtmist (vt ka lõik 3).
• kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavad preparaadid või multivitamiinid. Kui te võtate Dolutegravir Teva’t koos toiduga, võite võtta kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavaid preparaate või multivitamiine samaaegselt Dolutegravir Teva’ga. Kui te ei võta Dolutegravir Teva’t koos toiduga, ärge võtke kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavat preparaati ega multivitamiini 6 tunni jooksul enne Dolutegravir Teva võtmist ega vähemalt 2 tundi pärast Dolutegravir Teva võtmist (vt ka lõik 3).
• etraviriin, efavirens, fosamprenaviir/ritonaviir, nevirapiin või tipranaviir/ritonaviir HIV-nakkuse raviks;
• rifampitsiin tuberkuloosi ja teiste bakteriaalsete nakkuste raviks;
• fenütoiin ja fenobarbitaal epilepsia raviks;
• okskarbasepiin ja karbamasepiin epilepsia või bipolaarse häire raviks;
• liht-naistepuna (Hypericum perforatum), taimne preparaat depressiooni raviks.

Teatage oma arstile, kui te võtate (või teie laps võtab), olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Rasedus Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda: Rääkige oma arstiga Dolutegravir Teva võtmisega seotud riskidest ja kasust.

Teatage viivitamatult oma arstile, kui te rasestute või kavatsete rasestuda. Arst vaatab teie ravi üle. Ärge lõpetage Dolutegravir Teva võtmist ilma arstiga nõu pidamata, sest see võib olla kahjulik teile ja teie sündimata lapsele.

Imetamine HIV-positiivsed naised ei tohi last rinnaga toita, sest HIV-nakkus võib lapsele rinnapiimaga edasi kanduda. Dolutegravir Teva koostisosad võivad väikeses koguses erituda ka rinnapiima.

Kui te imetate või kavatsete imetada, peate esimesel võimalusel pidama nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Dolutegravir Teva võib põhjustada pearinglust ja muid tähelepanuvõimet mõjutavaid kõrvaltoimeid. Ärge juhtige autot ega töötage masinatega, välja arvatud juhul, kui olete kindel, et ravim teid ei mõjuta.

Dolutegravir Teva sisaldab naatriumi Dolutegravir Teva sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Dolutegravir Teva’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

• Tavaline annus on 50 mg üks kord ööpäevas.
• Kui te võtate teatud teisi ravimeid, on annus 50 mg kaks korda ööpäevas.
• Dolutegravir Teva’ga sarnaste ravimite suhtes resistentse HIV korral on tavaline annus 50 mg kaks korda ööpäevas.

Arst otsustab, milline Dolutegravir Teva annus on teile õige.

Neelake tablett (tabletid) alla koos vedelikuga.

Dolutegravir Teva’t võib võtta koos toiduga või ilma. Kui Dolutegravir Teva’t võetakse kaks korda ööpäevas, võib arst soovitada, et võtaksite ravimit koos toiduga. Dolutegravir Teva on saadaval ka dispergeeruvate tablettidena. Õhukese polümeerikattega tabletid ja dispergeeruvad tabletid ei ole samaväärsed, seetõttu ei tohi õhukese polümeerikattega tablettidelt üle minna dispergeeruvatele tablettidele (ja vastupidi) ilma arstiga konsulteerimata.

Kasutamine lastel ja noorukitel

• Laste puhul tuleb Dolutegravir Teva annus kohandada vastavalt vanusele või kehakaalule. Seetõttu on oluline, et lapsed käiksid plaanilistel arsti vastuvõttudel.
• Lapsed ja noorukid kehakaaluga vähemalt 20 kg võivad võtta täiskasvanu annuse, milleks on 50 mg üks kord ööpäevas. Teie arst otsustab, kuidas Dolutegravir Teva’t võtta.
• 6...12-aastastele lastele määrab arst Dolutegravir Teva õige annuse sõltuvalt lapse kehakaalust.
• Lämbumisriski vähendamiseks ei tohi lapsed neelata korraga rohkem kui ühe tableti.
• Dolutegravir Teva’t ei tohi kasutada lastel ja noorukitel, kelle HIV-nakkus on resistentne teiste Dolutegravir Teva’ga sarnaste ravimite suhtes.

Antatsiidid Antatsiidid, mida kasutatakse seedehäirete ja kõrvetiste raviks, võivad takistada Dolutegravir Teva imendumist ja muuta selle toime vähem tõhusaks.

Ärge võtke antatsiidi 6 tunni jooksul enne Dolutegravir Teva võtmist ega vähemalt 2 tundi pärast Dolutegravir Teva võtmist. Teisi mao happesust vähendavaid ravimeid (nagu ranitidiin ja omeprasool) võib võtta Dolutegravir Teva’ga samaaegselt.

Pidage nõu oma arstiga, et saada lisateavet mao happesust vähendavate ravimite kasutamise kohta koos Dolutegravir Teva’ga.

Kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavad preparaadid või multivitamiinid Kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavad preparaadid või multivitamiinid võivad takistada Dolutegravir Teva imendumist ja muuta selle toime vähem tõhusaks.

Kui te võtate Dolutegravir Teva’t koos toiduga, võite võtta kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavaid preparaate või multivitamiine samaaegselt Dolutegravir Teva’ga. Kui te ei võta Dolutegravir Teva’t koos toiduga, ärge võtke kaltsiumi, rauda ega magneesiumi sisaldavat preparaati ega multivitamiini 6 tunni jooksul enne Dolutegravir Teva võtmist ega vähemalt 2 tundi pärast Dolutegravir Teva võtmist.

Pidage nõu oma arstiga, et saada lisateavet kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavate preparaatide või multivitamiinide kasutamise kohta koos Dolutegravir Teva’ga.

Kui te võtate Dolutegravir Teva’t rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate (või teie laps võtab) liiga palju Dolutegravir Teva tablette, võtke nõu küsimiseks ühendust oma arsti või apteekriga. Võimalusel näidake neile Dolutegravir Teva pakendit.

Kui te unustate Dolutegravir Teva’t võtta Kui teil (või teie lapsel) jääb annus võtmata, siis võtke see niipea kui meelde tuleb. Kui järgmise annuse võtmiseni on aega vähem kui 4 tundi, siis jätke unustatud annus võtmata ja võtke järgmine annus tavalisel ajal. Seejärel jätkake ravi nagu varem.

Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Dolutegravir Teva võtmise Ärge lõpetage Dolutegravir Teva võtmist ilma arstiga nõu pidamata. Võtke Dolutegravir Teva’t senikaua, kui arst soovitab. Ärge lõpetage ravi, kui arst ei ole seda soovitanud.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Allergilised reaktsioonid Neid esineb Dolutegravir Teva’t võtvatel patsientidel aeg-ajalt. Nähtudeks on:

• nahalööve;
• kõrge kehatemperatuur (palavik);
• energiapuudus (väsimus);
• turse, mõnikord näo või suu turse (angioödeem), mis põhjustab hingamisraskust;
• lihase- või liigesevalu.

Pöörduge viivitamatult oma arsti poole, kui teil tekib mõni järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest. Arst võib otsustada, et teeb analüüsid teie maksa- ja neerutalitluse või verepildi kontrollimiseks ning võib öelda, et lõpetaksite Dolutegravir Teva võtmise.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed: võivad esineda enam kui 1 inimesel 10-st:

• peavalu;
• kõhulahtisus;
• iiveldus.

Sageli esinevad kõrvaltoimed: võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st:

• lööve;
• sügelus (kihelus);
• oksendamine;
• kõhuvalu;
• ebamugavustunne kõhupiirkonnas;
• kehakaalu suurenemine;
• unetus;
• pearinglus;
• ebatavalised unenäod;
• depressioon (sügava kurbuse ja väärtusetuse tunne);
• ärevus;
• energiapuudus (väsimus);
• kõhupuhitus (kõhugaasid);
• maksaensüümide aktiivsuse suurenemine;
• lihastes toodetavate ensüümide (kreatiinfosfokinaas) aktiivsuse suurenemine.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed: võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st:

• maksapõletik (hepatiit);
• enesetapukatse*;
• enesetapumõtted*;
• paanikahoog;
• liigesevalu;
• lihasevalu.

* eriti patsientidel, kellel on varem esinenud depressiooni või vaimse tervise probleeme.

Harva esinevad kõrvaltoimed: võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st:

• maksapuudulikkus (nähtudeks võivad olla naha ja silmavalgete kollasus või ebatavaliselt tume uriin);
• bilirubiini (maksafunktsiooni analüüs) sisalduse suurenemine veres;
• enesetapp (eriti patsientidel, kellel on varem esinenud depressiooni või vaimse tervise probleeme)**.

** Pöörduge viivitamatult oma arsti poole, kui teil esineb ükskõik milliseid vaimse tervise probleeme (lugege ka teiste vaimse tervise probleemide kohta eespool). Esinemissagedus teadmata: ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel:

• haigusseisund, mille puhul moodustunud vere punalibled ei ole sellised nagu peaks (sideroblastiline aneemia).

Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised. Pöörduge viivitamatult oma arsti poole, kui teil tekib mõni järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest.

Infektsiooni ja põletiku sümptomid

Kaugelearenenud HIV-nakkusega (AIDS) inimestel on nõrk immuunsüsteem ja neil võivad suurema tõenäosusega tekkida tõsised infektsioonid (oportunistlikud infektsioonid). Need infektsioonid võisid varem olla varjatud ja nõrk immuunsüsteem ei avastanud neid enne ravi alustamist. Pärast ravi alustamist muutub immuunsüsteem tugevamaks ning võib asuda võitlema infektsioonidega, mis võib omakorda põhjustada infektsiooni või põletiku sümptomeid. Sümptomiteks on tavaliselt palavik ja mõned järgnevalt loetletud nähud:

• peavalu;
• kõhuvalu;
• hingamisraskus.

Harvadel juhtudel võib immuunsüsteem tugevamaks muutudes rünnata ka organismi terveid kudesid (autoimmuunsed häired). Autoimmuunsete häirete sümptomid võivad tekkida mitu kuud pärast HIV-nakkuse ravi alustamist. Sümptomid võivad olla järgmised:

• südamepekslemine (kiire või ebakorrapärane südame löögisagedus) või värinad;
• hüperaktiivsus (ülemäärane rahutus ja liikumine);
• nõrkus, mis saab alguse kätest ja jalgadest ning liigub edasi kehatüve poole.

Kui teil (või teie lapsel) tekivad mis tahes infektsiooni või põletiku sümptomid või kui te märkate mõnda eespool nimetatud sümptomitest, rääkige sellest viivitamatult oma arstile. Ärge võtke ilma arsti soovituseta mingeid infektsioonivastaseid ravimeid.

Liigesevalu, jäikus ja luuprobleemid Mõnel HIV kombinatsioonravi saavatel patsientidel areneb luuhaigus nimega osteonekroos. Selle seisundi korral sureb osa luukoest, mille põhjuseks on luu verevarustuse vähenemine. See haigus võib suurema tõenäosusega tekkida patsientidel:

• kui nad on kombinatsioonravi saanud pikka aega;
• kui nad võtavad samaaegselt põletikuvastaseid ravimeid, mida nimetatakse kortikosteroidideks;
• kui nad tarvitavad alkoholi;
• kui nende immuunsüsteem on väga nõrk;
• kui nad on ülekaalulised.

Osteonekroosi nähud on:

• liigesejäikus;
• liigesevalud (eriti puusas, põlves või õlas);
• liikumisraskused.

Kui teil tekib mõni neist sümptomitest, peate viivitamatult pöörduma oma arsti poole.

Kehakaalu, vere lipiidide- ja glükoosisisalduse muutused HIV ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. See on osaliselt seotud tervise ja eluviisi taastumisega ning muutusi põhjustavad mõnikord HIV ravimid ise. Arst uurib teid nende muutuste suhtes.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Dolutegravir Teva’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistri fooliumil või pudeli etiketil pärast „EXP“.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge kasutage seda ravimit, kui ravimi pakend on rikutud või kui sellel on võltsimise märke.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Dolutegravir Teva sisaldab

• Toimeaine on dolutegraviir. Üks tablett sisaldab naatriumdolutegraviiri koguses, mis vastab 50 mg dolutegraviirile.
• Teised koostisosad on mannitool (E421), mikrokristalliline tselluloos (E460i), povidoon K30, naatriumtärklisglükolaat (tüüp A), naatriumstearüülfumaraat, polüvinüülalkohol (E1203), titaandioksiid (E171), makrogool 3350 (E1521), talk (E553b), kollane raudoksiid (E172).

Kuidas Dolutegravir Teva välja näeb ja pakendi sisu Dolutegravir Teva 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid on kollased ümmargused (läbimõõt 9 mm) kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „50“.

Dolutegravir Teva on saadaval OPA/alumiinium/PVC//alumiinium blistrites, mis sisaldavad 30 õhukese polümeerikattega tabletti; OPA/alumiinium/PVC//alumiinium perforeeritud üksikannuselistes blistrites, mis sisaldavad 30 x 1 või 90 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Valge lastekindla polüpropüleenist keeratava korgiga (sisaldab ränigeeli mahutit) valge lahtikeeratav HDPE-pudel, milles on 30 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootjad Müügiloa hoidja Teva GmbH Graf-Arco-Str.3 89079 Ulm Saksamaa

Tootjad Elpen Pharmaceutical Co. Inc. Marathonos Avenue 95 190 09 Pikermi Attika Kreeka

Elpen Pharmaceutical Co. Inc. Keratea Industrial Park Zapani Block 1048 190 01 Keratea Attiki Kreeka Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

UAB Teva Baltics Eesti filiaal Hallivanamehe 4 11317 Tallinn Tel: +372 6610 801

Infoleht on viimati uuendatud oktoobris 2026.

Muud teabeallikad

<Viimane kinnitatud teave selle ravimi kohta on kättesaadav, kui skaneerida nutitelefoniga/seadmega QR‑koodi, mis on lisatud <pakendi infolehele> <ravimi karpi>. Sama teave on kättesaadav ka järgmisel veebiaadressil: [lisada URL] <ja <riikliku pädeva asutuse> kodulehel>>

Juhul kui pakendi infolehes on mainitud ainult veebiaadressi ja see ei ole ühendatud mobiilse tehnoloogiaga, lisada: <Viimane kinnitatud teave selle ravimi kohta on kättesaadav järgmisel veebiaadressil: [lisada URL] <ja <riikliku pädeva asutuse> kodulehel>>

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dolutegravir Teva 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumdolutegraviiri koguses, mis vastab 50 mg dolutegraviirile.

INN. Dolutegravirum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kollane ümmargune (läbimõõt 9 mm) kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „50“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Dolutegraviir kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega on näidustatud inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsiooni raviks täiskasvanutele, noorukitele ja lastele alates 6 aasta vanusest kehakaaluga vähemalt 14 kg.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Dolutegravir Teva’t tohivad määrata HIV-infektsiooni ravikogemusega arstid. Annustamine

Täiskasvanud

HIV-1 infektsiooniga patsiendid, kelle viirus ei ole resistentne (dokumenteeritud resistentsus või selle kliiniline kahtlus) integraasi inhibiitorite suhtes Dolutegraviiri soovitatav annus on 50 mg suu kaudu üks kord ööpäevas.

Kui samaaegselt kasutatakse teatud ravimeid (nt efavirens, nevirapiin, tipranaviir/ritonaviir või rifampitsiin), tuleb selles patsiendirühmas dolutegraviiri manustada kaks korda ööpäevas. Vt lõik 4.5.

HIV-1 infektsiooniga patsiendid, kelle viirus on resistentne (dokumenteeritud resistentsus või selle kliiniline kahtlus) integraasi inhibiitorite suhtes Dolutegraviiri soovitatav annus on 50 mg kaks korda ööpäevas.

Dokumenteeritud resistentsuse korral, mis hõlmab Q148 +  2 sekundaarset mutatsiooni G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, näitab modelleerimine, et annuse suurendamist võib kaaluda patsientidel, kellel on kaugelearenenud multiresistentsuse tõttu ravivõimalused piiratud (vähem kui 2 toimeainet) (vt lõik 5.2).

Nendel patsientidel peab dolutegraviiri kasutamise otsus põhinema integraasi inhibiitorite suhtes esineval resistentsusmustril (vt lõik 5.1).

12- kuni alla 18-aastased noorukid kehakaaluga vähemalt 20 kg

Patsientidel, kelle HIV-1 ei ole resistentne integraasi inhibiitorite suhtes, on dolutegraviiri soovitatav annus 50 mg üks kord ööpäevas. Teise võimalusena võib vastava eelistuse korral võtta 25 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.2). Puuduvad piisavad andmed dolutegraviiri annuse soovitamiseks noorukitele, kellel esineb resistentsus integraasi inhibiitorite suhtes.

6- kuni alla 12-aastased lapsed kehakaaluga vähemalt 14 kg

Patsientidel, kelle HIV-1 ei ole resistentne integraasi inhibiitorite suhtes, määratakse dolutegraviiri soovitatav annus lapse kehakaalu põhjal (vt tabel 1 ja lõik 5.2).

Tabel 1. Õhukese polümeerikattega tablettide annustamissoovitused lastel Kehakaal (kg) Annus 14 kuni < 20 40 mg üks kord ööpäevas 20 või suurem 50 mg üks kord ööpäevas

Teise võimalusena võib vastava eelistuse korral annuse jagada kaheks võrdseks annuseks, millest üks annus võetakse hommikul ja teine annus õhtul (vt tabel 2 ja lõik 5.2).

Tabel 2. Õhukese polümeerikattega tablettide alternatiivsed annustamissoovitused lastel Kehakaal (kg) Annus 14 kuni < 20 20 mg kaks korda ööpäevas 20 või suurem 25 mg kaks korda ööpäevas

Puuduvad piisavad andmed dolutegraviiri annuse soovitamiseks lastele, kellel esineb resistentsus integraasi inhibiitorite suhtes.

Selles vanuserühmas manustamiseks sobivad paremini dolutegraviiri teised tugevused.

Dispergeeruvad tabletid Dolutegravir Teva on saadaval õhukese polümeerikattega tabletina patsientidele vanuses vähemalt 6 aastat ja kehakaaluga vähemalt 14 kg. Dolutegraviir on saadaval ka dispergeeruvate tablettidena patsientidele vanuses vähemalt 4 nädalat ja kehakaaluga vähemalt 3 kg või patsientidele, kellele õhukesed polümeerikattega tabletid ei sobi. Patsiendid võivad vahetada õhukesed polümeerikattega tabletid dispergeeruvate tablettide vastu. Õhukese polümeerikattega ja dispergeeruvate tablettide biosaadavused ei ole siiski omavahel võrreldavad, mistõttu ei ole annuse vahetamine milligrammide baasil täpselt sama (vt lõik 5.2). Näiteks on õhukese polümeerikattega tableti soovitatav täiskasvanu annus 50 mg, aga dispergeeruva tableti annus 30 mg. Õhukese polümeerikattega tablettidelt dispergeeruvatele tablettidele (või vastupidi) üle minevad patsiendid peavad järgima vastavale ravimvormile kehtivaid annustamissoovitusi.

Vahelejäänud annused Kui patsiendil jääb Dolutegravir Teva annus manustamata, peab ta selle sisse võtma niipea kui võimalik, eeldusel et järgmise annuse manustamiseni on üle 4 tunni. Kui järgmise annuse manustamiseni on alla 4 tunni, peab patsient jätma unustatud annuse võtmata ning lihtsalt jätkama ravimi manustamist tavalise skeemi järgi. Eakad Dolutegraviiri kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on olemas piiratud andmed. Puuduvad tõendid, et eakad patsiendid vajaksid erinevat annust kui nooremad täiskasvanud patsiendid (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min, dialüüsi ei saa) neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Dialüüsi saavate isikute kohta puuduvad andmed, kuid selles rühmas ei ole oodata farmakokineetika erinevusi (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A või B) patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientide kohta puuduvad andmed; seetõttu peab nendel patsientidel dolutegraviiri kasutama ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Lapsed Dolutegraviir on saadaval ka dispergeeruvate tablettidena 4 nädala vanustele ja vanematele lastele kehakaaluga vähemalt 3 kg. Siiski ei ole dolutegraviiri ohutus ja efektiivsus alla 4-nädalastel või alla 3 kg kehakaaluga lastel veel tõestatud. Puuduvad piisavad andmed dolutegraviiri annuse soovitamiseks lastele ja noorukitele, kellel esineb resistentsus integraasi inhibiitorite suhtes. Praegu olemasolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, kuid soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Suukaudne. Dolutegravir Teva’t võib manustada koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Kui esineb resistentsus integraasi inhibiitorite suhtes, tuleb Dolutegravir Teva’t eelistatult võtta koos toiduga, et suurendada ravimi ekspositsiooni (eriti Q148 mutatsioonidega patsientidel) (vt lõik 5.2).

Lämbumisriski vähendamiseks ei tohi patsiendid neelata korraga rohkem kui ühe tableti ja kui võimalik, tuleb lastel kehakaaluga 14 kuni 20 kg eelistada dispergeeruva tableti ravimvormi.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Kitsa terapeutilise vahemikuga ravimid, mis on orgaaniliste katioonide transporter 2 (organic cation transporter 2, OCT2) substraadid, sealhulgas (kuid mitte ainult) fampridiin (tuntud ka kui dalfampridiin; vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Resistentsus integraasi inhibiitorite suhtes Kui kaalutakse dolutegraviiri kasutamist integraasi inhibiitorite suhtes esineva resistentsuse korral, tuleb arvestada, et dolutegraviiri efektiivsus on märkimisväärselt väiksem Q148 mutatsiooni +  2 sekundaarse G140A/C/S, E138A/K/T, L74I mutatsiooniga viiruse tüvede puhul (vt lõik 5.1). Ei ole teada, millist lisaefekti annab dolutegraviiri kasutamine selliste integraasi resistentsusmutatsioonide korral (vt lõik 5.2).

Ülitundlikkusreaktsioonid Dolutegraviiri kasutamisel on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest, millele on iseloomulikud lööve, süsteemsed ilmingud ja mõnikord organite funktsioonihäired, kaasa arvatud rasked maksareaktsioonid. Ülitundlikkusreaktsioonide nähtude või sümptomite (sealhulgas, kuid mitte ainult raskekujuline lööve või lööve, millega kaasneb maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihase- või liigesevalud, villid, suuõõne kahjustus, konjunktiviit, näoturse, eosinofiilia, angioödeem) ilmnemisel tuleb dolutegraviiri ja teiste kahtlustatavate ravimite kasutamine kohe lõpetada. Jälgida tuleb kliinilist seisundit, sh maksa aminotransferaaside aktiivsust ja bilirubiinisisaldust. Kui pärast ülitundlikkuse ilmnemist dolutegraviiri või teiste kahtlustatavate toimeainete ärajätmisega viivitada, võib tekkida eluohtlik allergiline reaktsioon.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi (combination antiretroviral therapy, CART) alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud esimestel nädalatel või kuudel pärast CART ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ning Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnata tuleb mis tahes põletikunähtusid ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid kirjeldatud aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist.

Dolutegraviiri ravi alguses täheldati mõnel samaaegse B- ja/või C-hepatiidi infektsiooniga patsientidel immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroomile vastavat maksa biokeemiliste näitajate suurenemist. Samaaegse B- ja/või C-hepatiidi infektsiooniga patsientidel on soovitatav jälgida maksa biokeemilisi näitajaid. Dolutegraviiril baseeruva ravi alustamisel samaaegse B-hepatiidi infektsiooniga patsientidel peab olema eriti tähelepanelik efektiivse B-hepatiidi ravi alustamisel või jätkamisel (vastavalt ravijuhenditele) (vt lõik 4.8).

Oportunistlikud infektsioonid Patsiente tuleb hoiatada, et dolutegraviir või muu retroviirusvastane ravi ei ravi HIV-infektsioonist terveks ning et neil võivad jätkuvalt tekkida oportunistlikud infektsioonid ja muud HIV-infektsiooni tüsistused. Seetõttu peavad patsiendid olema HIV-infektsiooniga seotud haiguste ravile spetsialiseerunud arstide hoolika kliinilise jälgimise all.

Ravimite koostoimed Resistentsuse esinemisel integraasi inhibiitorite suhtes tuleb vältida dolutegraviiri ekspositsiooni vähendavaid tegureid. See hõlmab dolutegraviiri ekspositsiooni vähendavate ravimite samaaegset manustamist (nt magneesiumi/alumiiniumi sisaldavad antatsiidid, raua- ja kaltsiumipreparaadid, multivitamiinid ja ensüüme indutseerivad ained, etraviriin (ilma võimendatud proteaasi inhibiitoriteta), tipranaviir/ritonaviir, rifampitsiin, liht-naistepuna ja teatud epilepsiaravimid) (vt lõik 4.5).

Koos toiduga manustades võib Dolutegravir Teva’t ning kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavaid preparaate või multivitamiine võtta samaaegselt. Kui Dolutegravir Teva’t manustatakse tühja kõhuga, on kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavaid preparaate või multivitamiine soovitatav võtta 2 tundi pärast või 6 tundi enne Dolutegravir Teva manustamist (vt lõik 4.5). Dolutegraviiri toimel suurenes metformiini kontsentratsioon. Metformiini annuse kohandamist tuleb kaaluda juhul, kui alustatakse või lõpetatakse dolutegraviiri samaaegset manustamist koos metformiiniga, et säilitada glükeemiline kontroll (vt lõik 4.5). Metformiin eritub neerude kaudu ja seetõttu on samaaegse dolutegraviiri kasutamise ajal tähtis jälgida neerufunktsiooni. Selle kombinatsiooni kasutamisel võib mõõduka neerukahjustusega patsientidel (IIIa staadium, kreatiniini kliirens [CrCl] 45...59 ml/min) suureneda laktatsidoosi tekke risk ning soovitatav on ettevaatlik lähenemine. Kindlasti tuleb kaaluda metformiini annuse vähendamist.

Osteonekroos Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmab kortikosteroidide ja bisfosfonaatide kasutamist, alkoholitarvitamist, rasket immuunsupressiooni ja suuremat kehamassiindeksit), on haigusjuhtudest teatatud kaugelearenenud HIV-infektsiooniga ja/või pikaajalist CART ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada, et liigesevalu, -jäikuse või liikumisraskuste tekkimisel tuleb pöörduda arsti poole.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib esineda kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide ja kehakaalu puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta. Vere lipiidide- ja

glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Lamivudiin ja dolutegraviir Kahes suures randomiseeritud pimeuuringus GEMINI 1 ja GEMINI 2 uuriti dolutegraviiri 50 mg üks kord ööpäevas ja lamivudiini 300 mg üks kord ööpäevas manustatava kahe ravimi kombineeritud raviskeemi (vt lõik 5.1). See raviskeem sobib HIV-1 infektsiooni raviks ainult juhul, kui puudub teadaolev või kahtlustatav resistentsus integraasi inhibiitorite klassi või lamivudiini suhtes.

Abiained Dolutegravir Teva sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime dolutegraviiri farmakokineetikale

Resistentsuse esinemisel integraasi inhibiitorite suhtes tuleb vältida kõiki dolutegraviiri ekspositsiooni vähendavaid tegureid.

Dolutegraviiri eliminatsioon toimub peamiselt UGT1A1 vahendusel toimuva metabolismi kaudu. Dolutegraviir on ka UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp ja BCRP substraat; seetõttu võivad neid ensüüme indutseerivad ravimid põhjustada dolutegraviiri plasmakontsentratsiooni ja seeläbi terapeutilise toime vähenemist (vt tabel 3). Dolutegraviiri manustamisel koos teiste nimetatud ensüüme inhibeerivate ravimitega võib dolutegraviiri plasmakontsentratsioon suureneda (vt tabel 3).

Teatud mao happesust vähendavate ainete toimel väheneb dolutegraviiri imendumine (vt tabel 3).

Dolutegraviiri toime teiste ravimite farmakokineetikale In vivo ei olnud dolutegraviiril toimet CYP3A4 substraadile midasolaamile. In vivo ja/või in vitro andmete põhjal ei ole oodata dolutegraviiri toimet ükskõik milliste põhiliste ensüümide või transporterite (nt CYP3A4, CYP2C9 ja P-gp) substraatideks olevate ravimite farmakokineetikale (lisateave vt lõik 5.2).

In vitro inhibeeris dolutegraviir renaalset orgaanilist katioontransporterit 2 (OCT2) ning transporterit MATE-1 (multidrug and toxin extrusion transporter, mitme ravimi ja toksiinide ekstrusiooni transporter 1). In vivo täheldati patsientidel kreatiniini kliirensi vähenemist 10...14% võrra (sekretoorne fraktsioon sõltub OCT2 ja MATE-1 transpordist). In vivo võib dolutegraviiri toimel suureneda nende ravimite plasmakontsentratsioon, mille eritumine sõltub OCT2-st või MATE-1-st (nt fampridiin [tuntud ka kui dalfampridiin], metformiin) (vt tabel 3). In vitro inhibeeris dolutegraviir renaalseid sissevoolutransportereid, orgaanilisi anioontransportereid (organic anion transporters; OAT1 ja OAT3). OAT substraadi tenofoviiri in vivo farmakokineetikale avaldatava toime puudumise alusel ei ole OAT1 in vivo inhibeerimine tõenäoline. OAT3 inhibeerimist ei ole in vivo uuritud. Dolutegraviiri toimel võib suureneda nende ravimite plasmakontsentratsioon, mille eritumine sõltub OAT3-st.

Tabelis 3 on toodud tuvastatud ja teoreetilised koostoimed valitud retroviirusvastaste ja mitteretroviirusvastaste ravimitega.

Koostoimete tabel Dolutegraviiri ja samaaegselt manustatavate ravimite koostoimed on loetletud tabelis 3 (suurenemine on tähistatud kui „↑“, vähenemine kui „↓“, muutumatu kui „↔“, kontsentratsiooni ja aja kõveraalune pindala kui „AUC“, maksimaalne täheldatud kontsentratsioon kui „C “, kontsentratsioon annustamisintervalli lõpus kui „C“).

Tabel 3. Ravimite koostoimed Ravimpreparaadid Koostoime Soovitused seoses koosmanustamisega terapeutilise rühma Geomeetriline keskmine järgi muutus (%) HIV-1 viiruse vastased ained Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid Etraviriin ilma Dolutegraviir  Etraviriin ilma võimendatud proteaasi võimendatud proteaasi AUC  71% inhibiitoriteta vähendas dolutegraviiri inhibiitoriteta C  52% plasmakontsentratsiooni. Dolutegraviiri Lopinaviir/ritonaviir + Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. etraviriin UC  11% Darunaviir/ritonaviir + Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. etraviriin AUC  25% Efavirens Dolutegraviir  Dolutegraviiri soovitatav annus Nevirapiin Dolutegraviir  Dolutegraviiri soovitatav annus Rilpiviriin Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Ravimpreparaadid Koostoime Soovitused seoses koosmanustamisega terapeutilise rühma Geomeetriline keskmine järgi muutus (%) Nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid Tenofoviir Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. Proteaasi inhibiitorid Atasanaviir Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. Atasanaviir/ritonaviir Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. Tipranaviir/ritonaviir Dolutegraviir  Dolutegraviiri soovitatav annus (TPV+RTV) AUC  59% täiskasvanule on 50 mg kaks korda Fosamprenaviir/ ritonaviir Dolutegraviir  Kui puudub resistentsus integraasi (FPV+RTV) AUC  35% inhibiitorite suhtes, ei ole annuse Darunaviir/ritonaviir Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Ravimpreparaadid Koostoime Soovitused seoses koosmanustamisega terapeutilise rühma Geomeetriline keskmine järgi muutus (%) Lopinaviir/ritonaviir Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. Muud viirusvastased ained Daklatasviir Dolutegraviir  Daklatasviiri toimel ei muutunud Muud toimeained Kaaliumikanali blokaator Fampridiin (tuntud ka kui Fampridiin  Dolutegraviiri samaaegne manustamine dalfampridiin) võib põhjustada krampe OCT2 Antikonvulsandid Karbamasepiin Dolutegraviir  Koos karbamasepiiniga manustamisel on Okskarbasepiin Dolutegraviir  Nende metabolismi indutseerijatega Fenütoiin (ei ole uuritud, UGT1A1 koosmanustamisel on dolutegraviiri Fenobarbitaal ja CYP3A ensüümide soovitatav annus täiskasvanule 50 mg Asooli tüüpi seenevastased ravimid Ketokonasool Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. Flukonasool (ei ole uuritud) Itrakonasool Teiste CYP3A4 inhibiitorite kasutamisel Posakonasool saadud andmete põhjal ei ole Vorikonasool märkimisväärset suurenemist oodata. Taimsed preparaadid Liht-naistepuna Dolutegraviir  Liht-naistepunaga koosmanustamisel on

Ravimpreparaadid Koostoime Soovitused seoses koosmanustamisega terapeutilise rühma Geomeetriline keskmine järgi muutus (%) Antatsiidid ja toidulisandid Magneesiumi/alumiiniumi Dolutegraviir  Magneesiumi/alumiiniumi sisaldavat sisaldavad antatsiidid AUC  74% antatsiidi ja dolutegraviiri tuleb Kaltsiumipreparaadid Dolutegraviir  - Koos toiduga manustades võib (manustamine tühja AUC  39% Dolutegravir Teva’t ning kaltsiumi, kõhuga) C  37% rauda või magneesiumi sisaldavaid Rauapreparaadid Dolutegraviir  (manustamine tühja AUC  54% kõhuga) C  57% Multivitamiinid Dolutegraviir  (sisaldavad kaltsiumi, AUC  33% rauda ja magneesiumi) C max  35% kõhuga. Koos kaltsiumi- või (manustamine tühja kõhuga) Kortikosteroidid Prednisoon Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. Diabeediravimid Metformiin Metformiin  Metformiini annuse kohandamist tuleb

Ravimpreparaadid Koostoime Soovitused seoses koosmanustamisega terapeutilise rühma Geomeetriline keskmine järgi muutus (%) Mükobakteritevastased ravimid Rifampitsiin Dolutegraviir  Dolutegraviiri soovitatav annus Rifabutiin Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. Suukaudsed kontratseptiivid Etünüülöstradiool (EE) ja Dolutegraviir  Dolutegraviiril ei olnud norelgestromiin (NGMN) EE  farmakodünaamilist toimet Valuvaigistid Metadoon Dolutegraviir  Kummagi ravimi annuse kohandamine ei Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Dolutegravir Teva’t võib kasutada raseduse ajal, kui see on kliiniliselt vajalik. Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseda andmed) näitab, et ravimi kasutamisel ei esine väärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Kaks suurt sünnitulemuste seireuuringut (rohkem kui 14 000 raseda andmed) Botswanas (Tsepamo) ja Eswatinis ning muud allikad ei näita neuraaltoru defektide riski suurenemist pärast kokkupuudet dolutegraviiriga. Neuraaltoru defektide esinemissagedus üldpopulatsioonis jääb vahemikku 0,5...1 juht 1000 elussünni kohta (0,05...0,1%).

Tsepamo uuringust saadud andmed ei näita neuraaltoru defektide levimuse (0,11%) olulist erinevust rasestumise ajal dolutegraviiri saanud naiste (rohkem kui 9400 raseda andmed) ja rasestumise ajal dolutegraviiri mitte sisaldanud retroviirusvastaseid raviskeeme saanud naiste laste (0,11%) või ilma HIV-ta naiste laste (0,07%) vahel.

Eswatini uuringust saadud andmed näitavad neuraaltoru defektide samasugust levimust (0,08%) rasestumise ajal dolutegraviiri saanud naiste (rohkem kui 4800 raseda andmed) ja ilma HIV-ta naiste laste seas (0,08%).

Retroviirusvastaste ravimite rasedusregistri andmete analüüs rohkem kui 1000 raseduse kohta, mille esimesel trimestril oli saadud ravi dolutegraviiriga, ei näidanud suurte väärarengute riski suurenemist võrreldes baasesinemuse või HIV-ga naistega.

Reproduktsioonitoksilisuse loomkatsetes ei tuvastatud arenguhäireid, sh neuraaltoru defekte (vt lõik 5.3).

Inimestel läbib dolutegraviir platsentaarbarjääri. HIV-infektsiooniga rasedatel oli dolutegraviiri kontsentratsiooni mediaan loote nabaväädis ligikaudu 1,3 korda suurem võrreldes ema perifeerese plasma kontsentratsiooniga.

Dolutegraviiri toime kohta vastsündinutele ei ole piisavalt andmeid.

Imetamine Dolutegraviir eritub rinnapiima väikeses koguses (on näidatud dolutegraviiri rinnapiima/ema plasmas sisalduse suhte mediaani 0,033). Dolutegraviiri toime kohta vastsündinutele/imikutele ei ole piisavalt andmeid.

HIV-infektsiooniga naistel ei soovitata lapsi rinnaga toita, et vältida HIV ülekannet.

Fertiilsus Puuduvad andmed dolutegraviiri toime kohta meeste või naiste fertiilsusele. Loomkatsetes ei ilmnenud dolutegraviiri toimet isaste ega emaste loomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsientidele tuleb teavitada, et ravi ajal dolutegraviiriga on teatatud pearinglusest. Hinnates patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet, tuleb arvesse võtta tema kliinilist seisundit ja dolutegraviiri kõrvaltoimete profiili.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Kõige raskem kõrvaltoime, mida täheldati ühel patsiendil, oli ülitundlikkusreaktsioon, mis avaldus lööbe ja raske maksakahjustusena (vt lõik 4.4). Kõige sagedamini täheldatud ravist tingitud kõrvaltoimed olid iiveldus (13%), kõhulahtisus (18%) ja peavalu (13%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed, mis loeti vähemalt võimalikult dolutegraviiriga seotuks, on loetletud organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on klassifitseeritud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 4. Kõrvaltoimed Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata Sideroblastiline aneemia1 Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus (vt lõik 4.4)

Psühhiaatrilised häired Sage Unetus Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus Maksa ja sapiteede häired Sage Alaniini aminotransferaasi (ALAT) ja/või Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve kahjustused Sage Kihelus Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt Liigesevalu kahjustused Aeg-ajalt Lihasevalu Üldised häired ja Sage Väsimus manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Sage Kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse 1 dolutegraviiri sisaldavate raviskeemide kasutamisel on teatatud mööduvast sideroblastilisest aneemiast. Dolutegraviiri roll nende juhtude tekkes on ebaselge. 2 vt allpool lõigus „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. 3 kombinatsioonis transaminaaside aktiivsuse suurenemisega.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Muutused laboratoorsetes biokeemilistes näitajates Seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine tekkis dolutegraviiri ravi esimese nädala jooksul ja püsis muutumatuna 48 nädala vältel. Pärast 48 ravinädalat täheldatud keskmine muutus ravieelse väärtusega võrreldes oli 9,96 µmol/l. Kreatiniinisisalduse suurenemine oli võrreldav erinevate foonravi skeemide puhul. Neid muutusi ei loeta kliiniliselt olulisteks, sest need ei peegelda glomerulaarfiltratsiooni kiiruse muutust.

Samaaegne B- või C-hepatiidi infektsioon Samaaegse B- ja/või C-hepatiidi infektsiooniga patsientidel oli lubatud III faasi uuringutega liituda juhul, kui ravieelsed maksa biokeemilised näitajad ei ületanud normivahemiku ülempiiri (ULN) rohkem kui 5-kordselt. Üldiselt oli samaaegse B- ja/või C-hepatiidi infektsiooniga patsientidel ohutusprofiil sarnane ilma samaaegse infektsioonita patsientidel täheldatuga, kuigi ASAT-i ja ALAT-i kõrvalekallete sagedus oli suurem samaaegse B- ja/või C-hepatiidi infektsiooniga patsientide alamrühmas. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroomile vastavat maksa biokeemiliste näitajate suurenemist täheldati mõnedel samaaegse B- ja/või C-hepatiidi infektsiooniga isikutel dolutegraviiri ravi alguses, eriti nendel, kelle B-hepatiidi ravi oli peatatud (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase (CART) ravi alustamisel tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. Teatatud on ka autoimmuunsetest häiretest (näiteks Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit), kuid aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Lapsed Käimasolevatest uuringutest P1093 (ING112578) ja ODYSSEY (201296) 172 imiku, lapse ja noorukiga (vanuses 4 nädalat kuni < 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 3 kg), kes said soovitatava annuse õhukese polümeerikattega tablette või dispergeeruvaid tablette üks kord ööpäevas, saadud andmete põhjal ei esinenud neil täiendavaid kõrvaltoimeid peale nende, mida täheldati täiskasvanud patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Dolutegraviiri üleannustamise kogemus on praegu piiratud. Piiratud kogemus suuremate ühekordsete annustega (kuni 250 mg tervetel isikutel) ei näidanud spetsiifilisi sümptomeid ega nähtusid peale nende, mis on juba loetletud kõrvaltoimete all.

Edasine ravi lähtub kliinilisest näidustusest või olemasolul riikliku mürgistusteabekeskuse soovitustest. Dolutegraviiri üleannustamisel puudub spetsiifiline ravi. Üleannustamise korral tuleb rakendada toetavat ravi koos vajaliku jälgimisega. Kuna dolutegraviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole tõenäoline, et seda saab märkimisväärsel määral eemaldada dialüüsil.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, teised viirusvastased ained, ATC-kood: J05AJ03

Toimemehhanism Dolutegraviir inhibeerib HIV integraasi, seondudes integraasi aktiivtsentriga ja blokeerides retroviiruse desoksüribonukleiinhappe (DNA) integratsiooni protsessis ahela ülekande etapi, mis on vajalik HIV replikatsioonitsükliks.

Farmakodünaamilised toimed

Viirusvastane toime rakukultuuris Erinevate laboritüvede puhul oli dolutegraviiri IC perifeerse vere mononukleaarseid rakke (PBMC) kasutades 0,5 nM ja MT-4 rakke kasutades vahemikus 0,7...2 nM. Sarnaseid IC väärtusi täheldati kliiniliste isolaatide puhul ilma olulise erinevuseta alatüüpide vahel; A-, B-, C-, D-, E-, F- ja G-klaadi ning O-grupi 24 HIV-1 isolaadi seas oli keskmine IC väärtus 0,2 nM (vahemik 0,02...2,14). 3 HIV-2 isolaadi puhul oli keskmine IC 0,18 nM (vahemik 0,09...0,61). Viirusvastane toime kombinatsioonis teiste viirusvastaste ainetega In vitro ei täheldatud antagonistlikke toimeid dolutegraviiri ja teiste uuritud retroviirusvastaste ravimite vahel, milleks olid stavudiin, abakaviir, efavirens, nevirapiin, lopinaviir, amprenaviir, enfuvirtiid, maravirok ja raltegraviir. Lisaks ei täheldatud antagonistlikke toimeid dolutegraviiri ja adefoviiri vahel ning ribaviriinil puudus väljendunud toime dolutegraviiri aktiivsusele. Toime inimese seerumile Inimese 100% seerumis oli keskmine valgu kordne nihe 75-kordne, mille tulemuseks oli valgu järgi kohandatud IC väärtus 0,064 µg/ml. Resistentsus Resistentsus in vitro In vitro kasutatakse resistentsuse tekke uurimiseks järjestikuse ülekande meetodit. Kui ülekande ajal kasutati 112 päeva jooksul laboritüve HIV-1 IIIB, tekkisid mutatsioonid aeglaselt asendustega positsioonides S153Y ja F, mille tulemusena oli tundlikkuse maksimaalne kordne muutus (fold change, FC) 4 (vahemik 2...4). Neid mutatsioone ei tekkinud dolutegraviiriga ravitud patsientidel kliinilistes uuringutes. Kasutades tüve NL432, selekteerusid mutatsioonid E92Q (FC 3) ja G193E (samuti FC 3). Mutatsioon E92Q on tekkinud olemasoleva raltegraviir-resistentsusega patsientidel, keda raviti seejärel dolutegraviiriga (liigitatakse dolutegraviiri sekundaarseks mutatsiooniks).

Edasistes selektsiooni katsetes, kus kasutati B-alatüübi kliinilisi isolaate, täheldati mutatsiooni R263K kõigis viies isolaadis (pärast 20 nädalat ja edasi). C-alatüübi (n = 2) ja A/G-alatüübi (n = 2) isolaatides tekkis mutatsioon R263K ühes isolaadis ja G118R kahes isolaadis. Kliinilises programmis teatati R263K olemasolust kahel retroviirusvastast ravi (kuid mitte integraasi inhibiitorit) saanud viiruse B- ja C-alatüübiga patsiendil, samas puudus toime dolutegraviiri tundlikkusele in vitro. G118R vähendab tundlikkust dolutegraviiri suhtes aktiivtsentrile suunatud mutantides (FC 10), kuid seda ei leitud III faasi programmi raames dolutegraviiri saanud patsientidel. Raltegraviiri/elvitegraviiri puhul tekkinud primaarsed mutatsioonid (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q ja T66I) ei mõjuta in vitro tundlikkust dolutegraviiri suhtes üksikmutatsioonidena. Kui aktiivtsentrile suunatud mutantidega teostatud katsetes lisatakse nendele primaarsetele mutatsioonidele integraasi inhibiitoriga (raltegraviiri/elvitegraviiriga) seotud sekundaarsed mutatsioonid, püsib tundlikkus dolutegraviiri suhtes muutumatuna (FC < 2 vs. metsikut tüüpi viirus), välja arvatud Q148-mutatsioonide puhul, kus teatud sekundaarsete mutatsioonidega kombinatsioonide puhul täheldatakse FC väärtust 5...10 või üle selle. Q148-mutatsioonide (H/R/K) toime leidis kinnitust ka aktiivtsentrile suunatud mutantidega läbi viidud ülekande katsetes. Tüve NL432 järjestikuse ülekande puhul, mida alustati N155H või E92Q mutatsiooni sisaldavate aktiivtsentrile suunatud mutantidega, resistentsuse edasist selektsiooni ei täheldatud (FC väärtus ligikaudu 1 püsis muutumatuna). Ent kui alustati mutatsiooni Q148H (FC 1) sisaldavate mutantidega, täheldati mitmesuguseid sekundaarseid mutatsioone FC järgneva suurenemisega väärtusteni > 10.

Kliiniliselt olulist fenotüübilist cut-off väärtust (FC vs. metsikut tüüpi viirus) ei ole kindlaks tehtud; genotüübiline resistentsus oli parem ravitulemust prognoosiv tegur.

Tundlikkust dolutegraviiri suhtes analüüsiti 705-s raltegraviiriga ravitud patsientidelt saadud raltegraviiri suhtes resistentses isolaadis. 705 kliinilisest isolaadist 94% puhul on dolutegraviiri FC ≤ 10.

Resistentsus in vivo

Varem ravi mittesaanud patsientidel, kes said IIb ja III faasi uuringutes dolutegraviiri + 2 nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit (NRTI), ei täheldatud resistentsuse teket integraasi inhibiitorite ega NRTI-de suhtes (n = 1118, järelkontroll 48...96 nädalat). Eelnevalt ravimata patsientidel, kes said GEMINI uuringutes 144 nädala jooksul dolutegraviiri + lamivudiini (n = 716), ei täheldatud resistentsuse teket integraasi inhibiitorite ega NRTI-de suhtes.

Patsientidel, kellel eelnev ravi ebaõnnestus, kuid kes ei olnud saanud integraasi inhibiitorit (uuring SAILING), täheldati integraasi inhibiitori asendusi 4 patsiendil 354-st (järelkontroll 48 nädalat), kes said ravi dolutegraviiriga, mida kasutati koos uurija valitud foonraviga. Nendest neljast uuritavast kahel oli ainulaadne R263K integraasi asendus maksimaalse FC väärtusega 1,93, ühel uuritaval oli polümorfne V151V/I asendus maksimaalse FC väärtusega 0,92 ja ühel uuritaval olid olemasolevad integraasi mutatsioonid ning oletatakse, et ta oli saanud integraasi inhibiitorit või nakatunud integraasi inhibiitori suhtes resistentse viirusega. R263K mutatsioon tekkis samuti in vitro (vt eespool).

Integraasi inhibiitorite suhtes esineva resistentsuse olemasolul (uuring VIKING-3) tekkisid järgmised mutatsioonid 32 patsiendil, kellel ilmnes uuringuplaani järgi määratletud viroloogilise ravivastuse kadumine (protocol-defined virological failure, PDVF) 24 nädala jooksul ning esinesid paaris genotüübid (kõik said ravi dolutegraviiriga 50 mg kaks korda ööpäevas + optimeeritud foonravi): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4) ja N155H (n = 1) ning E157E/Q (n = 1). Ravist tingitud resistentsus integraasi inhibiitorite suhtes ilmnes tüüpiliselt patsientidel, kellel oli anamneesis Q148-mutatsioon (ravieelsed või varasemad andmed). 24. ja 48. nädala vahel täheldati PDVF-i veel viiel uuritaval, kellest kahel esinesid ravi ajal tekkinud mutatsioonid. Ravi ajal tekkinud mutatsioonid või mutatsioonikogumid olid L741 (n = 1), N155H (n = 2).

Uuringus VIKING-4 uuriti dolutegraviiri (pluss optimeeritud foonravi) kasutamist 30 isikul, kellel esines skriiningu ajal primaarne genotüübiline resistentsus integraasi inhibiitorite suhtes. Täheldatud ravist tingitud mutatsioonid olid kooskõlas uuringus VIKING-3 täheldatud mutatsioonidega.

Lastel, kellel eelnev ravi ebaõnnestus, kuid kes ei olnud saanud integraasi inhibiitorit, täheldati integraasi inhibiitori asendust G118R viiel patsiendil 159-st, kes said ravi dolutegraviiriga, mida kasutati koos uurija valitud foonraviga. Nendest viiest uuritavast neljal esinesid täiendavad integraasi asendused positsioonides L74M, E138E/K, E92E/Q ja T66I. Neljal uuritaval viiest, kellel tekkis mutatsioon G118R, oli fenotüübiline teave kättesaadav. Nende nelja uuritava dolutegraviiri FC (kordne muutus võrreldes metsikut tüüpi viirusega) jäi vahemikku 6 kuni 25 korda. Mõju elektrokardiogrammile

Annuste puhul, mis ületasid kliiniliselt kasutatavat annust ligikaudu kolmekordselt, ei täheldatud olulist toimet QTc-intervallile.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Varem ravi mittesaanud patsiendid Dolutegraviiri efektiivsus HIV-infektsiooniga varem ravi mittesaanud isikutel põhineb 96 nädala andmete analüüsidel. Need andmed saadi kahest randomiseeritud rahvusvahelisest topeltpimedast võrdlusravimi kontrolliga uuringust SPRING 2 (ING113086) ja SINGLE (ING114467). Seda toetavad ka 96 nädala andmed ühest randomiseeritud ja võrdlusravimi kontrolliga avatud disainiga uuringust FLAMINGO (ING114915) ning täiendavad andmed uuringu SINGLE avatud faasist kuni 144. nädalani. Dolutegraviiri ja lamivudiini kombinatsiooni efektiivsust täiskasvanutel toetavad 144 nädala andmed, mis on saadud kahest identsest 148-nädalasest randomiseeritud

mitmekeskuselisest topeltpimedast samaväärsuse uuringust GEMINI-1 (204861) ja GEMINI-2 (205543).

Uuringus SPRING-2 randomiseeriti 822 täiskasvanut saama vähemalt ühe annuse kas dolutegraviiri 50 mg üks kord ööpäevas või raltegraviiri (RAL) 400 mg kaks korda ööpäevas, mida mõlemat manustati koos kas ABC/3TC või TDF/FTC-ga. Ravieelselt oli patsientide vanuse mediaan 36 aastat, 14% olid naised, 15% mitteeuropiidsest rassist, 11%-l oli samaaegselt B- ja/või C-hepatiidi infektsioon ning 2%-l CDC klassifikatsiooni järgi C-kategooria infektsioon; need tunnused olid ravirühmade lõikes sarnased.

Uuringus SINGLE randomiseeriti 833 uuritavat saama vähemalt ühe annuse kas dolutegraviiri 50 mg üks kord ööpäevas koos fikseeritud annustes abakaviiri-lamivudiiniga (dolutegraviir + ABC/3TC) või fikseeritud annustes efavirensi-tenofoviiri-emtritsitabiiniga (EFV/TDF/FTC). Ravieelselt oli patsientide vanuse mediaan 35 aastat, 16% olid naised, 32% mitteeuropiidsest rassist, 7%-l oli samaaegselt C-hepatiidi infektsioon ning 4%-l CDC klassifikatsiooni järgi C-kategooria infektsioon; need tunnused olid ravirühmade lõikes sarnased.

Tabelis 5 on toodud uuringutest SPRING-2 ja SINGLE esmane tulemusnäitaja ja teised 48. nädala tulemused (sh tulemused põhiliste ravieelsete ühismuutujate järgi).

Tabel 5. Uuringute SPRING-2 ja SINGLE 48. nädala tulemused (snapshot algoritm, < 50 koopiat/ml) HIV-1 RNA< 50 koopiat/ml Ravierinevus* 2,5% (95% CI: -2,2%; 7,1%) 7,4% (95% CI: 2,5%; 12,3%) Viroloogilise ravivastuse 5% 8% 5% 6% puudumine†

HIV-1 RNA< 50 koopiat/ml uuringu alguse kaasmuutujate järgi Ravieelne viiruse hulk (koopiat/ml) ≤ 100,000 267/297 (90%) 264/295 (89%) 253/280 (90%) 238/288 (83%) > 100,000 94/114 (82%) 87/116 (75%) 111/134 (83%) 100/131 (76%) Ravieelne CD4+ rakkude arv (rakku/mm3) < 200 43/55 (78%) 34/50 (68%) 45/57 (79%) 48/62 (77%) 200 kuni < 350 128/144 (89%) 118/139 (85%) 143/163 (88%) 126/159 (79%) ≥ 350 190/212 (90%) 199/222 (90%) 176/194 (91%) 164/198 (83%) NRTI foonravi ABC/3TC 145/169 (86%) 142/164 (87%) N/A N/A TDF/FTC 216/242 (89%) 209/247 (85%) N/A N/A Sugu Mees 308/348 (89%) 305/355 (86%) 307/347 (88%) 291/356 (82%) Naine 53/63 (84%) 46/56 (82%) 57/67 (85%) 47/63 (75%) Rass Europiidne 306 / 346 (88%) 301 / 352 255 / 284 238 /285 (84%) Afroameerika 55/65 (85%) (86%) (90%) 99/133 (74%) päritolu/Aafrika 50/59 (85%) 109/130 (84%) päritolu/Muu Vanus (aastad) < 50 324/370 (88%) 312/365 (85%) 319/361 (88%) 302/375 (81%) ≥ 50 37/41 (90%) 39/46 (85%) 45/53 (85%) 36/44 (82%) CD4 muutuse mediaan ravieelsega võrreldes * Kohandatud ravieelsete stratifikatsioonifaktorite järgi. † Hõlmab uuritavaid, kes vahetasid foonravi uue ravimklassi või foonravi vastu, mis ei olnud uuringuplaani järgi lubatud, või efektiivsuse puudumise tõttu enne 48. nädalat (ainult SPRING-2), samuti uuritavaid, kes katkestasid ravi enne 48. nädalat efektiivsuse puudumise või kadumise tõttu, ning uuritavaid, kellel on 48. nädalal  50 koopiat. ‡ Kohandatud keskmine ravierinevus oli statistiliselt oluline (p < 0,001) 48. nädalal ei olnud dolutegraviir uuringus SPRING-2 raltegraviirist halvem ja uuringus SINGLE oli dolutegraviir + ABC/3TC parem kui efavirens/TDF/FTC (p = 0,003); vt ülal tabel 5. Uuringus SINGLE oli dolutegraviiriga ravitud patsientidel aja mediaan viiruse supressiooni saavutamiseni lühem (28 päeva vs. 84 päeva; p < 0,0001; eelnevalt määratletud ja korduse suhtes kohandatud analüüs). 96. nädala tulemused ühtisid 48. nädala tulemustega. Uuringus SPRING-2 ei olnud dolutegraviir raltegraviirist jätkuvalt halvem (viiruse supressioon vastavalt 81% vs. 76% patsientidest) ja CD4-rakkude arvu muutuse mediaan oli vastavalt 276 vs. 264 rakku/mm3. Uuringus SINGLE oli dolutegraviir + ABC/3TC jätkuvalt parem kui EFV/TDF/FTC (viiruse supressioon vastavalt 80% vs. 72%, ravi erinevus 8,0% (2,3; 13,8), p = 0,006, ja CD4-rakkude arvu kohandatud keskmine muutus vastavalt 325 vs. 281 rakku/mm3. Uuringu SINGLE avatud faasis püsis 144. nädalal viroloogiline supressioon, mis dolutegraviiri + ABC/3TC rühmas (71%) oli parem kui EFV/TDF/FTC rühmas (63%); ravierinevus oli 8,3% (2,0; 14,6).

Randomiseeritud ja võrdlusravimi kontrolliga avatud uuringus FLAMINGO (ING114915) manustati HIV-1 infektsiooniga 484 täiskasvanud patsiendile, kes ei olnud varem retroviirusvastast ravi saanud, kas 50 mg dolutegraviiri üks kord ööpäevas (n = 242) või 800 mg/100 mg darunaviiri/ritonaviiri (DRV/r) üks kord ööpäevas (n = 242) ning mõlemale rühmale manustati kas ABC/3TC või TDF/FTC. Uuringu alguses oli patsientide vanuse mediaan 34 aastat, 15% olid naised, 28% mitteeuropiidsest rassist, 10%-l oli samaaegselt B-hepatiidi ja/või C-hepatiidi infektsioon ja 3% kuulusid CDC klassi C. Need omadused olid uuringurühmade lõikes sarnased. Dolutegraviiri rühmas oli viroloogiline supressioon (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) 48. nädalal parem (90%) kui DRV/r rühmas (83%). Kohandatud erinevus ja 95% CI olid 7,1% (0,9; 13,2), p = 0,025. 96. nädalal oli dolutegraviiri rühmas saavutatud viroloogiline supressioon (80%) parem kui DRV/r rühmas (68%) (kohandatud ravierinevus [dolutegraviir-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7; 20,2]).

Identsetes 148-nädalastes randomiseeritud topeltpimedates uuringutes GEMINI-1 (204861) ja GEMINI-2 (205543) randomiseeriti 1433 HIV-1 infektsiooniga varem retroviirusvastast ravi mittesaanud täiskasvanut saama kas kahte ravimit sisaldavat raviskeemi (dolutegraviir 50 mg pluss lamivudiin 300 mg üks kord ööpäevas) või kolme ravimit sisaldavat raviskeemi (dolutegraviir 50 mg üks kord ööpäevas koos fikseeritud annustes TDF/FTC-ga). Uuringusse kaasatud isikutel olid skriiningul mõõdetud plasma HIV-1 RNA väärtused 1000 koopiat/ml kuni ≤ 500 000 koopiat/ml. Ravieelse koondanalüüsi põhjal oli patsientide vanuse mediaan 33 aastat, 15% olid naised, 31% mitteeuropiidsest rassist, 6%-l oli samaaegselt C-hepatiidi infektsioon ja 9%-l CDC klassifikatsiooni järgi 3. staadium. Ligikaudu üks kolmandik patsientidest oli nakatunud HIV mitte-B-alatüübiga; need tunnused olid ravirühmade lõikes sarnased. Viroloogiline supressioon (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) dolutegraviiri pluss lamivudiini rühmas oli 48. nädalal samaväärne dolutegraviiri pluss TDF/FTC rühmas täheldatuga, nagu on näidatud tabelis 6. Koondanalüüsi tulemused olid kooskõlas üksikuuringute tulemustega, mille puhul saavutati esmane tulemusnäitaja (plasma HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml saavutanute osakaalu erinevus 48. nädalal snapshot algoritmi põhjal). Kohandatud erinevus oli -2,6% (95% CI: -6,7; 1,5) GEMINI-1 ja -0,7% (95% CI: -4,3; 2,9) GEMINI-2 puhul eelnevalt määratletud samaväärsuse piirväärtusega 10%.

Tabel 6. Ravivastus (< 50 koopiat/ml, snapshot) uuringutes GEMINI-1 + 2, koondandmed 48. nädalal. Kõik patsiendid 655/716 (91) 669/717 (93) HIV-1 RNA algväärtuste järgi ≤ 100 000 koopiat/ml 526/576 (91) 531/564 (94) > 100 000 koopiat/ml 129/140 (92) 138/153 (90) CD4+ järgi ≤ 200 rakku/mm3 50/63 (79) 51/55 (93) > 200 rakku/mm3 605/653 (93) 618/662 (93) HIV-1 alatüübi järgi B 424/467 (91) 452/488 (93) mitte-B 231/249 (93) 217/229 (95)

Viroloogilise ravivastuse kadumine kuni 48. nädalanib CD4 rakkude arvu keskmine muutus 48. nädalal võrreldes 224 217 ravieelsega, r/mm3 a kohandatud stratifikatsioonifaktorite ravieelsete väärtuste järgi: plasma HIV-1 RNA (≤ 100 000 koopiat/ml vs. > 100 000 koopiat/ml) ja CD4+ rakkude arv (≤ 200 rakku/mm3 vs. > 200 rakku/mm3). b Kinnitatud plasma HIV-1 RNA väärtused ≥ 200 koopiat/ml pärast eelnevat kinnitatud supressiooni < 200 koopiat/ml.

GEMINI uuringutes 96 nädala ja 144 nädala jooksul oli 95% usaldusintervalli alumine piir HIV-1 RNA-ga < 50 koopiat/ml (snapshot) patsientide osakaalu kohandatud ravierinevuse osas suurem kui mittehalvemuse piir -10%, üksikuuringute ja koondanalüüsi kohta vt tabel 7.

Tabel 7. Viroloogilised tulemused (snapshot algoritm) uuringutes GEMINI-1 + 2, koondandmed

96. ja 144. nädalal

HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 86% 90% 82% 84% Ravi erinevus† (95% usaldusvahemik) Viroloogiline ravivastuse puudumine 3% 2% 3% 3% Põhjused Andmed aknas, ≥ 50 koopiat/ml < 1% < 1% < 1% < 1% Lõpetatud, tõhususe puudumine 1% < 1% 1% < 1% Lõpetatud, muud põhjused, < 1% < 1% < 1% 2% ≥ 50 koopiat/ml Muudetud ART < 1% < 1% < 1% < 1% Viroloogilised andmed puuduvad 11% 9% 15% 14%

96. nädalal / 144. nädalal

Põhjused Uuringu katkestamine kõrvaltoimete või 3% 3% 4% 4% surma tõttu Uuringu katkestamine muudel põhjustel 8% 5% 11% 9% Jälgimise alt lahkunud 3% 1% 3% 3% Nõusolek tagasi võetud 3% 2% 4% 3% Protokollist kõrvalekalded 1% 1% 2% 1% Arstide otsus 1% < 1% 2% 1% Puuduvad andmed aknas, uuringus 0% < 1% < 1% < 1% DTG = Dolutegraviir * Koondanalüüsi tulemused on kooskõlas üksikute uuringute tulemustega. † Põhineb CMH-stratifitseeritud analüüsil, mis kohandab järgmisi ravieelseid stratifikatsioonifaktoreid: plasma HIV-1 RNA (≤ 100 000 koopiat/ml vs. > 100 000 koopiat/ml) ja CD4+ rakkude arv (≤ 200 rakku/mm3 vs. > 200 rakku/mm3). Koondanalüüs stratifitseeriti ka uuringu järgi. Hindamisel kasutati -10% mittehalvemuse piiri. N = uuritavate arv igas ravirühmas Keskmine CD4+ T-rakkude arvu suurenemine kuni 144. nädalani oli 302 rakku/mm3 dolutegraviiri pluss lamivudiini rühmas ja 300 rakku/mm3 dolutegraviiri pluss tenofoviiri/emtritsitabiini rühmas.

Ravi käigus tekkinud resistentsus varem ravi mittesaanud patsientidel, kellel ravi ebaõnnestus Dolutegraviiri saanud ravirühmades ei täheldatud uuringute SPRING-2 ja FLAMINGO 96-nädalase raviperioodi ja uuringu SINGLE 144-nädalase raviperioodi vältel ravi käigus tekkinud esmast resistentsust integraasi või NRTI raviklasside suhtes. Võrdlusrühmades puudus sarnane ravi käigus tekkiv resistentsus ka uuringu FLAMINGO jooksul darunaviiri/r saanud patsientidel. Uuringus SPRING-2 ebaõnnestus ravi RAL-rühma neljal patsiendil oluliste NRTI mutatsioonide ja ühel patsiendil raltegraviiri resistentsuse tõttu. Uuringus SINGLE ebaõnnestus ravi EFV/TDF/FTC rühma kuuel patsiendil NNRTI resistentsusega seotud mutatsioonide tõttu ja ühel patsiendil tekkis oluline NRTI mutatsioon. Uuringutes GEMINI-1 ja GEMINI-2 ei täheldatud 144 nädala jooksul resistentsuse teket integraasi ega NRTI klassi suhtes dolutegraviir+3TC rühmas ega võrdlusravi dolutegraviir+TDF/FTC rühmas.

Patsiendid, kellel eelnev ravi ebaõnnestus, kuid kes ei saanud integraasi inhibiitoreid Rahvusvahelises mitmekeskuselises topeltpimedas uuringus SAILING (ING111762) randomiseeriti 719 HIV-1 infektsiooniga varem retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanut saama kas dolutegraviiri 50 mg üks kord ööpäevas või raltegraviiri 400 mg kaks korda ööpäevas koos uurija valitud foonraviga, mis sisaldas kuni 2 ravimit (sh vähemalt ühte täielikult toimivat ravimit). Ravieelselt oli patsientide vanuse mediaan 43 aastat, 32% olid naised, 50% mitteeuropiidsest rassist, 16%-l oli samaaegselt B- ja/või C-hepatiidi infektsioon ning 46%-l oli CDC klassifikatsiooni järgi C-kategooria infektsioon. Kõikidel patsientidel esines ravieelselt resistentsus vähemalt kahe retroviirusvastase ravimrühma suhtes ja 49%-l uuritavatest esines resistentsus vähemalt kolme retroviirusvastase ravimrühma suhtes.

Tabelis 8 on toodud uuringu SAILING 48. nädala tulemused (sh tulemused põhiliste ravieelsete ühismuutujate järgi).

Tabel 8. Uuringu SAILING 48. nädala tulemused (snapshot algoritm, < 50 koopiat/ml) HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 71% 64% Kohandatud ravierinevus‡ 7,4% (95% CI: 0,7%; 14,2%) Viroloogilise ravivastuse 20% 28% puudumine HIV-1 RNA < 50 koopiat milliliitris uuringu alguse kaasmuutujate järgi Ravieelne viiruse hulk (koopiat/ml)  50 000 koopiat/ml 186/249 (75%) 180/254 (71%) > 50 000 koopiat/ml 65/105 (62%) 50/107 (47%) Ravieelne CD4+ rakkude arv (rakku/mm3) < 50 33/62 (53%) 30/59 (51%) 50 kuni < 200 77/111 (69%) 76/125 (61%) 200 kuni < 350 64/82 (78%) 53/79 (67%)  350 77/99 (78%) 71/98 (72%) Foonraviskeem Genotüübilise tundlikkuse 155/216 (72%) 129/192 (67%) skoor* < 2 Genotüübilise tundlikkuse 96/138 (70%) 101/169 (60%) skoor * = 2 DRV kasutamine foonravis DRV-d ei kasutata 143/214 (67%) 126/209 (60%) DRV kasutamine primaarsete 58/68 (85%) 50/75 (67%) PI mutatsioonide korral DRV kasutamine ilma 50/72 (69%) 54/77 (70%) primaarsete PI mutatsioonideta Sugu Mees 172/247 (70%) 156/238 (66%) Naine 79/107 (74%) 74/123 (60%) Rass Europiidne rass 133/178 (75%) 125/175 (71%) Afroameerika päritolu/Aafrika 118/175 (67%) 105/185 (57%) päritolu/Muu Vanus (aastad) < 50 196/269 (73%) 172/277 (62%)  50 55/85 (65%) 58/84 (69%) HIV alatüüp Klaad B 173/241 (72%) 159/246 (65%) Klaad C 34/55 (62%) 29/48 (60%)

Muu† 43/57 (75%) 42/67 (63%) CD4+ T-rakkude arvu 162 153 keskmine suurenemine (rakku/mm3) ‡ Kohandatud ravieelsete stratifikatsioonifaktorite järgi. § 4 uuritavat arvati välja efektiivsuse analüüsist andmete terviklikkuse puudumise tõttu ühes uuringukeskuses * Genotüübilise tundlikkuse skoori (Genotypic Susceptibility Score, GSS) määratleti kui foonravis sisalduvate retroviirusvastaste ravimite koguarvu, mille suhtes uuritava viiruse isolaat oli ravieelselt tundlik genotüübiliste resistentsustestide alusel. † Muud klaadid olid: kompleks (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), kõik teised < 10. Uuringus SAILING oli 48. nädalal viroloogiline supressioon (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) dolutegraviiri rühmas (71%) statistiliselt parem kui raltegraviiri rühmas (64%) (p = 0,03).

Statistiliselt väiksemal arvul uuritavatel esines ravi ebaõnnestumine ravist tingitud resistentsuse tõttu integraasi inhibiitorite suhtes dolutegraviiri rühmas (4/354, 1%) kui raltegraviiri rühmas (17/361, 5%) (p = 0,003) (üksikasjalikuma teabe saamiseks vt lõik „Resistentsus in vivo“ eespool).

Patsiendid, kellel ebaõnnestus eelnev ravi, mis sisaldas integraasi inhibiitorit (ja integraasi inhibiitorite suhtes resistentsed patsiendid) Mitmekeskuselises avatud ühe uuringurühmaga uuringus VIKING-3 (ING112574) said HIV-1 infektsiooniga varem retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanud, kellel puudus viroloogiline ravivastus ja esinesid või olid varem esinenud resistentsuse tunnused raltegraviiri ja/või elvitegraviiri suhtes, dolutegraviiri 50 mg kaks korda ööpäevas koos äsja kasutatud ebaõnnestunud foonraviga 7 päeva vältel ning koos optimeeritud foonraviga alates 8. päevast. Uuringusse kaasati 183 patsienti; 133-l esines skriiningul resistentsus integraasi inhibiitorite suhtes ja 50-l olid resistentsuse tunnused esinenud ainult varem (ei esinenud skriiningul). Raltegraviir/elvitegraviir kuulus äsja kasutatud ebaõnnestunud raviskeemi hulka 98 patsiendil 183-st (ülejäänutel varem kasutatud ebaõnnestunud raviskeemide hulka). Ravieelselt oli patsientide vanuse mediaan 48 aastat, 23% olid naised, 29% mitteeuropiidsest rassist ja 20%-l oli samaaegselt B- ja/või C-hepatiidi infektsioon. Ravieelne CD4+ rakkude arvu mediaan oli 140 rakku/mm3, eelneva retroviirusvastase ravi kestuse mediaan oli 14 aastat ning 56%-l oli CDC klassifikatsiooni järgi C-kategooria infektsioon. Isikutel esines ravieelselt resistentsus mitme retroviirusvastase ravimrühma suhtes: 79%-l oli ≥ 2 NRTI, 75%-l ≥ 1 NNRTI ja 71%-l ≥ 2 PI põhilist mutatsiooni; 62%-l oli mitte-R5 viirus.

HIV RNA keskmine muutus ravieelsest 8. päeval (esmane tulemusnäitaja) oli -1,4log koopiat/ml (95% CI -1,3...-1,5log , p < 0,001). Ravivastus oli seotud ravieelsete INI mutatsiooniradadega, nagu on näidatud tabelis 9. Tabel 9. Viroloogiline ravivastus (8. päeval) pärast 7-päevast funktsionaalset monoteraapiat patsientidel, kellel oli RAL/EVG osana äsja kasutatud ebaõnnestunud raviskeemist, VIKING 3 Ravieelsed näitajad Dolutegraviir 50 mg kaks korda ööpäevas Tuletatud IN mutatsiooni rühm ravieelselt, käimasolev RAL/EVG ravi Muu primaarne mutatsioon kui Q148H/K/Ra Q148+1 sekundaarne mutatsioonb 26 -1,14 (0,61) -1,08

Ravieelsed näitajad Dolutegraviir 50 mg kaks korda ööpäevas Q148+ 2 sekundaarne mutatsioonb * Käimasoleva, kuid ebaõnnestunud raviskeemi osana RAL/EVG saavast 98 patsiendist 88 patsiendil tuvastati uuringu alguses ja 8. uuringupäeval plasmast tehtud HIV-1 RNA tulemuse hindamisanalüüsis primaarsed INI mutatsioonid a Hõlmas primaarseid IN resistentsusmutatsioone N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q b Sekundaarsed mutatsioonid G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Ravieelselt primaarsete mutatsioonideta patsientidel (N = 60) (st RAL/EVG ei kuulunud äsja kasutatud ebaõnnestunud ravi hulka) oli 8. päeval viiruse hulk vähenenud 1,63 log võrra. Pärast funktsionaalse monoteraapia faasi oli uuritavatel võimalus uuesti optimeerida foonravi. Üldine ravivastuse määr 24 ravinädala jooksul oli 69% (126/183), mis üldiselt püsis 48 nädalat 116 patsiendil 183-st (63%); HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml (ITT-E, snapshot algoritm). Jättes kõrvale patsiendid, kes katkestasid ravi efektiivsusega mitteseotud põhjustel, ja uuringuprotokollist oluliselt kõrvale kaldunud patsiendid (dolutegraviiri ebaõige annustamine, keelatud ravimite samaaegne kasutamine), olid „viroloogilise ravivastuse (VO) populatsioonis“ vastavate ravivastuste määrad 75% (24. nädalal 120/161) ja 69% (48. nädalal 111/160). Ravivastuse määr oli väiksem Q148-mutatsiooni ravieelsel olemasolul ja eriti ≥ 2 sekundaarse mutatsiooni esinemisel, vt tabel 10. Üldine tundlikkuse skoor optimeeritud foonravi suhtes ei olnud seotud 24. nädala ega 48. nädala ravivastusega. Tabel 10. Ravivastus ravieelse resistentsuse järgi VIKING-3 VO populatsioonis (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml, snapshot algoritm) Tuletatud IN mutatsiooni rühm Puudub primaarne IN 2/2 15/20 19/21 9/12 45/55 38/55 mutatsioon1 (100%) (75%) (90%) (75%) (82%) (69%) Muu primaarne mutatsioon 2/2 20/20 21/27 8/10 51/59 50/58 kui Q148H/K/R2 (100%) (100%) (78%) (80%) (86%) (86%) Q148 + 1 sekundaarne 2/2 8/12 10/17 20/31 19/31 mutatsioon3 (100%) (67%) (59%) (65%) (61%) Q148 +≥ 2 sekundaarset 1/2 2/11 1/3 4/16 4/16 mutatsiooni3 (50%) (18%) (33%) (25%) (25%) 1 Ainult varasemad või fenotüübilised tõendid INI resistentsuse kohta. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I OSS: kombineeritud genotüübiline ja fenotüübiline resistentsus (Monogram Biosciences Net Assessment) Uuringus VIKING-3 oli CD4+ T-rakkude arvu muutuse mediaan ravieelsega võrreldes täheldatud andmete põhjal 24. nädalal 61 rakku/mm3 ja 48. nädalal 110 rakku/mm3. Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus VIKING-4 (ING116529) randomiseeriti 30 HIV-1 infektsiooniga varem retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanut, kellel esines skriiningul primaarne genotüübiline resistentsus INI-de suhtes, saama kas dolutegraviiri 50 mg kaks korda ööpäevas või platseebot koos äsja kasutatud ebaõnnestunud raviskeemiga 7 päeva jooksul, millele järgnes avatud uuringufaas, kus kõik uuritavad said dolutegraviiri. Ravieelselt oli patsientide vanuse mediaan 49 aastat, 20% olid naised, 58% mitteeuropiidsest rassist ning 23%-l oli samaaegselt B- ja/või

C-hepatiidi infektsioon. Ravieelne CD4+ rakkude arvu mediaan oli 160 rakku/mm3, eelneva retroviirusvastase ravi kestuse mediaan oli 13 aastat ja 63%-l oli CDC klassifikatsiooni järgi C-kategooria infektsioon. Uuritavatel esines ravieelselt resistentsus mitme retroviirusvastase ravimrühma suhtes: 80%-l oli ≥ 2 NRTI, 73%-l ≥ 1 NNRTI ja 67%-l ≥ 2 PI suurt mutatsiooni; 83%-l oli mitte-R5 viirus. Kuueteistkümnel uuritaval 30-st (53%) esines ravieelselt Q148 mutatsiooniga viirus. Esmane tulemusnäitaja 8. päeval näitas, et dolutegraviir 50 mg kaks korda ööpäevas on parem platseebost; plasma HIV-1 RNA ravieelsega võrreldud muutuse kohandatud keskmine ravierinevus oli -1,2 log koopiat/ml (95% CI -1,5...-0,8 log koopiat/ml, p < 0,001). 8. päeva ravivastused selles 10 10 platseebokontrolliga uuringus olid täielikult kooskõlas uuringus VIKING-3 (mis ei olnud platseebokontrolliga uuring) täheldatuga, kaasa arvatud ravieelsete integraasi resistentsuse kategooriate järgi. 48. nädalal oli 40%-l uuritavatest (12/30) HIV-1 RNA tase < 50 koopiat/ml (ITT-E, snapshot algoritm). Uuringute VIKING-3 ja VIKING-4 (n = 186, VO populatsioon) kombineeritud analüüsi põhjal oli 48. nädalal HIV RNA tasemega < 50 koopiat/ml uuritavate osakaal 123/186 (66%). HIV RNA tasemega < 50 koopiat/ml uuritavate osakaal oli 96/126 (76%) Q148 mutatsioonide puudumisel, 22/41 (54%) Q148+1 ja 5/19 (26%) Q148+≥ 2 sekundaarse mutatsiooni esinemisel.

Lapsed Käimasolevas I/II faasi 48-nädalases mitmekeskuselises avatud uuringus (P1093/ING112578) hinnati dolutegraviiri õhukese polümeerikattega tablettide ja dispergeeruvate tablettide farmakokineetilisi näitajaid, ohutust, taluvust ja efektiivsust pärast üks kord ööpäevas annustamist osana kombinatsioonravist HIV-1 infektsiooniga lastel ja noorukitel vanuses ≥ 4 nädalat kuni < 18 aastat, kellest enamik olid varem ravi saanud.

Efektiivsuse tulemustesse (tabel 11) on kaasatud uuritavad, kes said soovitatava annuse üks kord ööpäevas kas õhukese polümeerikattega tablettidena või dispergeeruvate tablettidena.

Tabel 11. Viirusvastane ja immunoloogiline aktiivsus lastel 24. kuni 48. nädalal Uuritavate osakaal, kellel on 56 65,2 HIV RNA < 50 koopiat/mla, b (44,1; 67,5) (52,4; 76,5) Uuritavate osakaal, kellel on 82,7 80,3 HIV RNA < 400 koopiat/mlb (72,2; 90,4) (68,7; 89,1) CD4+ rakkude arvu muutus ravieelsest (rakku/mm3) CD4+ muutus ravieelsest protsentides Q1, Q3 = vastavalt esimene ja kolmas kvartiil. a HIV-1 RNA analüüsi tulemused < 200 koopiat/ml LLOD-iga 200 koopiat/ml arvestati selles analüüsis kui > 50 koopiat/ml b Analüüsis kasutati snapshot algoritmi Viiel viroloogilise ravivastuseta uuritaval 36-st tekkis integraasi inhibiitori asendus G118R. Nendest 5 uuritavast neljal esinesid täiendavad integraasi asendused positsioonides L74M, E138E/K, E92E/Q ja T66I. Fenotüübiandmed olid saadaval nelja uuritava kohta viiest, kellel tekkis mutatsioon G118R. Nende nelja uuritava dolutegraviiri FC (kordne muutus võrreldes metsikut tüüpi viirusega) jäi vahemikku 6 kuni 25 korda. Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama dolutegraviiriga läbi viidud uuringute tulemusi 4 nädala kuni alla 6 aasta vanuste HIV-infektsiooniga laste kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Puuduvad andmed dolutegraviiri ja lamivudiini kombineeritud raviskeemi kasutamise kohta lastel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Dolutegraviiri farmakokineetika on sarnane tervetel ja HIV-infektsiooniga isikutel. Dolutegraviiri FK varieeruvus on väike kuni mõõdukas. I faasi uuringutes osalenud tervetel isikutel jäi AUC ja C isikutevaheline CVb% vahemikku ~20...40% ning C vahemikku 30...65% kõikide uuringute lõikes. Dolutegraviiri FK isikutevaheline varieeruvus oli suurem HIV-infektsiooniga isikutel kui tervetel isikutel. Isikutel esinev individuaalne varieeruvus (CVw%) on väiksem kui isikutevaheline varieeruvus. Õhukese polümeerikattega tablettide ja dispergeeruvate tablettide biosaadavus ei ole samaväärne. Dispergeeruvate tablettide suhteline biosaadavus on ligikaudu 1,6 korda suurem võrreldes õhukese polümeerikattega tablettidega. Seega on 50 mg dolutegraviiri annus õhukese polümeerikattega tabletina/tablettidena manustatuna sarnase ekspositsiooniga kui 30 mg dolutegraviiri annus, mis on manustatud kuue 5 mg dispergeeruva tabletina. Samamoodi on 40 mg dolutegraviiri annuse, mis on manustatud nelja 10 mg õhukese polümeerikattega tabletina, ekspositsioon võrreldav 25 mg dolutegraviiri annusega, mis on manustatud viie 5 mg dispergeeruva tabletina. Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub dolutegraviir kiiresti; T -i mediaan saabub 1...3 tundi pärast õhukese polümeerikattega tableti või dispergeeruva tableti ravimvormi annuse manustamist. Toit suurendas dolutegraviiri imendumise ulatust ja aeglustas imendumise kiirust. Dolutegraviiri biosaadavus sõltub toidu koostisest: väikese, mõõduka ja suure rasvasisaldusega eine toimel suurenes õhukese polümeerikattega tableti puhul dolutegraviiri AUC vastavalt 33%, 41% ja 66% ning C 46%, 52% ja 67% võrra, T pikenes 3, 4 ja 5 tunnini tühja kõhuga manustamisel täheldatud 2 tunniga võrreldes. Kirjeldatud suurenemised võivad olla kliiniliselt olulised teatud integraasi inhibiitorite suhtes esineva resistentsuse korral. Seetõttu on soovitatav patsientidel, kelle HIV on resistentne integraasi inhibiitorite suhtes, võtta ravimit koos toiduga (vt lõik 4.2). Dolutegraviiri absoluutset biosaadavust ei ole kindlaks tehtud. Jaotumine In vitro andmetel seondub dolutegraviir ulatuslikult (> 99%) inimese plasmavalkudega. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on HIV-infektsiooniga patsientidel näiv jaotusruumala 17...20 l. Dolutegraviiri seondumine plasmavalkudega ei sõltu ravimi kontsentratsioonist. Radioaktiivselt märgistatud ravimi täisvere ja plasma kontsentratsioonide suhe oli keskmiselt 0,441...0,535, mis näitab radioaktiivsuse minimaalset seonduvust vere rakuliste komponentidega. Dolutegraviiri seondumata fraktsioon plasmas suureneb seerumi albumiini väikse sisalduse (< 35 g/l) juures, mida täheldati mõõduka maksakahjustusega uuritavatel. Dolutegraviiri leidub tserebrospinaalvedelikus. 13-l varem ravi mittesaanud isikul, kes said stabiilses annuses dolutegraviiri koos abakaviiri/lamivudiiniga, oli dolutegraviiri keskmine kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus 18 ng/ml (võrreldav seondumata ravimi plasmakontsentratsiooniga ja suurem kui IC ). Dolutegraviiri leidub naiste ja meeste genitaaltraktis. AUC emakakaela/tupe sekreedis, emakakaela kudedes ja tupe kudedes moodustas 6...10% vastavast tasakaaluseisundi plasma AUC-st. AUC seemnevedelikus moodustas 7% ja pärasoole kudedes 17% vastavast tasakaaluseisundi plasma AUC-st.

Biotransformatsioon Dolutegraviir metaboliseerub peamiselt glükuronidatsiooni teel UGT1A1 ja vähesel määral CYP3A kaudu. Dolutegraviir on valdav ringlev komponent plasmas; muutumatul kujul toimeaine eritumine neerude kaudu on vähene (< 1% annusest). 53% suukaudsest koguannusest eritub muutumatul kujul roojaga. Ei ole teada, kas kõik või osa sellest on tingitud imendumata toimeainest või glükuronidaatkonjugaadi eritumisest sapiga; viimane võib edasi laguneda ja moodustada lähteühendi soolevalendikus. 32% suukaudsest koguannusest eritub uriiniga dolutegraviiri glükuroniideetri (18,9%

koguannusest), N-dealküülmetaboliidi (3,6% koguannusest) ja bensüülsüsiniku oksüdatsioonil moodustuva metaboliidina (3,0% koguannusest).

Ravimite koostoimed In vitro puudus dolutegraviiril otsene või ilmnes nõrk (IC > 50 μM) inhibeeriv toime tsütokroom P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A ensüümide, uridiindifosfaatglükuronosüültransferaasi (UGT)1A1 või UGT2B7 või transporterite Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 või MRP4 suhtes. In vitro ei indutseerinud dolutegraviir ensüüme CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4. Nende andmete põhjal ei ole oodata dolutegraviiri toimet põhiliste ensüümide või transporterite substraatidest ravimite farmakokineetikale (vt lõik 4.5). Dolutegraviir ei olnud inimese OATP 1B1, OATP 1B3 või OCT 1 substraat in vitro.

Eritumine Dolutegraviiri terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 14 tundi. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on näiv oraalne kliirens (CL/F) HIV-infektsiooniga patsientidel ligikaudu 1 l/h.

Lineaarsus/mittelineaarsus Dolutegraviiri farmakokineetika lineaarsus sõltub annusest ja ravimvormist. Pärast õhukese polümeerikattega tableti suukaudset manustamist oli dolutegraviiri farmakokineetika üldiselt mittelineaarne, kus ekspositsioon plasmas suurenes vähem kui proportsionaalselt annusevahemikus 2...100 mg; siiski näib õhukese polümeerikattega tableti ravimvormi kasutamisel dolutegraviiri ekspositsiooni suurenemine olevat proportsionaalne annusevahemikus 25...50 mg. 50 mg õhukese polümeerikattega tableti manustamisel kaks korda ööpäevas ravimi 24 tunni ekspositsioon peaaegu kahekordistus võrreldes 50 mg õhukese polümeerikattega tableti manustamisega üks kord ööpäevas.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Annusevahemiku randomiseeritud uuringus (ING111521) avaldus dolutegraviiri monoteraapiat saanud HIV-1 infektsiooniga isikutel kiire ja annusest sõltuv viirusvastane toime HIV-1 RNA keskmise vähenemisega 2,5 log 11. päeval 50 mg annuse kasutamisel. Viirusvastane toime püsis 3...4 päeva pärast viimase annuse manustamist 50 mg õhukese polümeerikattega tableti rühmas. Kliinilistes uuringutes integraasi inhibiitorite suhtes resistentsetelt patsientidelt saadud andmetega tehtud FK/FD modelleerimine näitab, et annuse suurendamisel 50 mg õhukese polümeerikattega tabletilt kaks korda ööpäevas 100 mg õhukese polümeerikattega tabletini kaks korda ööpäevas võib suureneda dolutegraviiri efektiivsus integraasi inhibiitorite suhtes resistentsetel patsientidel, kellel on kaugelearenenud multiresistentsuse tõttu ravivõimalused piiratud. Prognoositi ravile reageerinute (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) osakaalu suurenemist 24. nädalal ligikaudu 4...18% uuritavate seas, kellel on Q148 +≥ 2 sekundaarset mutatsiooni G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Kuigi neid simuleeritud tulemusi ei ole kliinilistes uuringutes kinnitatud, võib sellise suure annuse kasutamist kaaluda Q148 +≥ 2 sekundaarse mutatsiooni G140A/C/S, E138A/K/T, L74I esinemise korral patsientidel, kellel on kaugelearenenud multiresistentsuse tõttu ravivõimalused üldiselt piiratud. Puuduvad kliinilised andmed kaks korda ööpäevas manustatava 100 mg õhukese polümeerikattega tableti annuse ohutuse või efektiivsuse kohta. Atasanaviiriga koosmanustamisel suureneb dolutegraviiri ekspositsioon märkimisväärselt ja kombinatsiooni selle suure annusega ei tohi kasutada, kuna sellest tuleneva suurenenud dolutegraviiri ekspositsiooni ohutus ei ole kindlaks tehtud. Patsientide erirühmad

Lapsed Dolutegraviiri farmakokineetikat hinnati manustatuna üks kord ööpäevas õhukese polümeerikattega tablettidena ja dispergeeruvate tablettidena HIV-1 infektsiooniga imikutel, lastel ja noorukitel vanuses ≥ 4 nädalat kuni < 18 aastat kahes käimasolevas uuringus (P1093/ING112578 ja ODYSSEY/201296). Tasakaaluseisundi simuleeritud plasmaekspositsioon kehakaalul põhineva üks kord ööpäevas annustamise korral on kokku võetud tabelis 12.

Tabel 12. Simuleeritud dolutegraviiri farmakokineetiliste näitajate kokkuvõte kehakaalul põhineva üks kord ööpäevas annustamise korral HIV-1 infektsiooniga isikutel Kehakaalu Dolutegraviiri Annus üks FK näitaja geomeetriline keskmine (90% CI) vahemik (kg) annuse kord C AUC C ravimvorma ööpäevas (µg/ml) (µg*h/ml) (ng/ml) 3 kuni < 6 DT 5 6 kuni < 10b DT 10 6 kuni < 10c DT 15 10 kuni < 14 DT 20 14 kuni < 20 20 kuni < 25 25 kuni < 30 FCT 50 30 kuni < 35 FCT 50 ≥ 35 FCT 50 Sihtmärk: geomeetriline keskmine 46 995 DT = dispergeeruv tablett FCT = õhukese polümeerikattega tablett a. Dolutegraviiri DT biosaadavus on ~1,6-kordne võrreldes dolutegraviiri FCT biosaadavusega. b. < 6 kuu vanune c. ≥ 6 kuu vanune Tasakaaluseisundi simuleeritud plasmaekspositsioon alternatiivse kehakaalul põhineva kaks korda ööpäevas annustamise korral on kokku võetud tabelis 13. Erinevalt üks kord ööpäevas annustamisest ei ole alternatiivse kaks korda ööpäevas annustamise simuleeritud andmeid kliiniliste uuringutega kinnitatud. Tabel 13. Simuleeritud dolutegraviiri FK näitajate kokkuvõte alternatiivse kehakaalul põhineva kaks korda ööpäevas annustamise korral HIV-1 infektsiooniga isikutel Kehakaalu Dolutegraviiri Annus kaks FK näitaja geomeetriline keskmine (90% CI) vahemik (kg) annuse korda C AUC C ravimvorma ööpäevas (μg/ml) (μg*h/ml) (ng/ml) 6 kuni < 10b DT 5 4,28 31,6 1760 6 kuni < 10c DT 10 6,19 43,6 2190 10 kuni < 14 DT 10 4,40 30,0 1400 14 kuni < 20 DT 15 5,78 39,6 1890

Kehakaalu Dolutegraviiri Annus kaks FK näitaja geomeetriline keskmine (90% CI) vahemik (kg) annuse korda C AUC C ravimvorma ööpäevas (μg/ml) (μg*h/ml) (ng/ml) 20 kuni < 25 DT 15 5,01 34,7 1690 25 kuni < 30 DT 15 4,57 32,0 1580 30 kuni < 35 FCT 25 4,54 33,3 1770 ≥ 35 FCT 25 3,59 26,8 1470 DT = dispergeeruv tablett FCT = õhukese polümeerikattega tablett a. Dolutegraviiri DT biosaadavus on ~1,6-kordne võrreldes dolutegraviiri FCT biosaadavusega. b. < 6 kuu vanune c. ≥ 6 kuu vanune Eakad Dolutegraviiri populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutelt saadud andmetega näitas, et vanus ei mõjutanud kliiniliselt olulisel määral dolutegraviiri ekspositsiooni. Dolutegraviiri farmakokineetika kohta üle 65-aastastel isikutel on olemas piiratud andmed.

Neerukahjustus Muutumatul kujul toimeaine renaalne kliirens on dolutegraviiri vähetähtis eliminatsioonitee. Ühekordse 50 mg dolutegraviiri õhukese polümeerikattega tablettide annuse farmakokineetika uuring viidi läbi raske neerukahjustusega isikutel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ja sobitatud tervetel kontrollisikutel. Raske neerukahjustusega patsientidel vähenes dolutegraviiri ekspositsioon ligikaudu 40% võrra. Vähenemise mehhanism on teadmata. Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Dolutegraviiri kasutamist dialüüsi saavatel patsientidel ei ole uuritud.

Maksakahjustus Dolutegraviiri metabolism ja eliminatsioon toimuvad peamiselt maksa kaudu. Ühekordne 50 mg dolutegraviiri õhukese polümeerikattega tablettide annus manustati 8-le mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) isikule ja 8-le sobitatud tervele täiskasvanud kontrollisikule. Kuigi dolutegraviiri üldkontsentratsioon plasmas oli sarnane, täheldati mõõduka maksakahjustusega patsientidel seondumata dolutegraviiri ekspositsiooni 1,5…2-kordset suurenemist võrreldes tervete kontrollisikutega. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske maksakahjustuse mõju dolutegraviiri farmakokineetikale ei ole uuritud.

Ravimeid metaboliseerivate ensüümide polümorfism Puuduvad tõendid selle kohta, et ravimeid metaboliseerivate ensüümide sageli esinev polümorfism muudaks kliiniliselt olulisel määral dolutegraviiri farmakokineetikat. Metaanalüüsi põhjal, milleks kasutati kliinilistes uuringutes tervetelt isikutelt kogutud farmakogenoomika proove, oli dolutegraviiri metabolismi vähenemisega seotud UGT1A1 genotüüpidega isikutel (n = 7) 32% väiksem dolutegraviiri kliirens ja 46% suurem AUC kui isikutel, kellel esinevad genotüübid on seotud normaalse UGT1A1 kaudu toimuva metabolismiga (n = 41).

Sugu IIb ja III faasi täiskasvanute uuringutest saadud kombineeritud farmakokineetika andmetega tehtud populatsiooni FK analüüsid näitasid, et sugu ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral dolutegraviiri ekspositsiooni.

Rass IIb ja III faasi täiskasvanute uuringutest saadud kombineeritud farmakokineetika andmetega tehtud populatsiooni FK analüüsid näitasid, et rass ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral dolutegraviiri ekspositsiooni. Dolutegraviiri farmakokineetika pärast ühekordse annuse suukaudset manustamist jaapanlastele näib olevat sarnane lääne (USA) patsientidel täheldatud näitajatega.

Samaaegne B- või C-hepatiidi infektsioon Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et samaaegne C-hepatiidi viiruse infektsioon ei mõjutanud kliiniliselt olulisel määral dolutegraviiri ekspositsiooni. Samaaegse B-hepatiidi infektsiooniga isikute kohta on olemas piiratud andmed.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Dolutegraviir ei olnud mutageenne ega klastogeenne in vitro bakteriaalsetes testides ja imetajate rakukultuuris ning in vivo näriliste mikrotuumade testis. Dolutegraviir ei olnud kartsinogeenne pikaajalistes hiirte ja rottide uuringutes.

Dolutegraviir ei mõjutanud isaste ega emaste rottide fertiilsust annuste kuni 1000 mg/kg/ööpäevas juures, mis on suurim testitud annus (24-kordne võrreldes inimesel 50 mg kaks korda ööpäevas kasutamisel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC alusel).

Reproduktsioonitoksilisuse loomkatsetes läbis dolutegraviir platsentaarbarjääri.

Dolutegraviiri suukaudne manustamine tiinetele rottidele annustes kuni 1000 mg/kg ööpäevas (27-kordne võrreldes inimesel 50 mg kaks korda ööpäevas kasutamisel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC alusel) 6. kuni 17. gestatsioonipäevani ei olnud toksiline emasloomale ega põhjustanud arengutoksilisust ega teratogeensust.

Dolutegraviiri suukaudne manustamine tiinetele küülikutele annustes kuni 1000 mg/kg ööpäevas (0,40-kordne võrreldes inimesel 50 mg kaks korda ööpäevas kasutamisel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC alusel) 6. kuni 18. gestatsioonipäevani ei põhjustanud arengutoksilisust ega teratogeensust. Küülikutel täheldati 1000 mg/kg manustamisel (0,40-kordne võrreldes inimesel 50 mg kaks korda ööpäevas kasutamisel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC alusel) toksilist toimet emasloomale (vähenenud toidu tarbimine, harv/puuduv roojamine/urineerimine, kaaluiibe vähenemine). Juveniilse toksilisuse uuringus rottidel põhjustas dolutegraviiri manustamine annuses 75 mg/kg ööpäevas kahe võõrutamiseelse järglase surma. Võõrutamiseelse raviperioodi jooksul vähenes selles rühmas keskmine kaaluiive ning vähenemine jäi emastel loomadel püsima kogu uuringu vältel võõrutamisjärgsel perioodil. Selle annuse kasutamisel oli dolutegraviiri süsteemne ekspositsioon (AUC põhjal) ligikaudu 17…20 korda suurem võrreldes ekspositsiooniga, mis saavutatakse lastel pärast soovitatava annuse manustamist. Noorloomadel ei tuvastatud uusi sihtorganeid võrreldes täiskasvanud loomadega. Rottidega läbi viidud pre-/postnataalse arengu uuringus täheldati arenevate järglaste kehakaalu vähenemist laktatsiooni ajal emasloomale toksilise annuse juures (ligikaudu 27-kordne võrreldes inimese ekspositsiooniga pärast maksimaalse soovitatava annuse manustamist).

Dolutegraviiri suurte annuste pikaajalise igapäevase kasutamise toimet on hinnatud suukaudsete annuste korduvtoksilisuse uuringutes rottidel (kuni 26 nädalat) ja ahvidel (kuni 38 nädalat). Dolutegraviiri peamine toime oli seedetrakti talumatus või ärritus rottidel ja ahvidel annuste juures, mille puhul saavutati süsteemne ekspositsioon, mis oli vastavalt ligikaudu 21- ja 0,82-kordne võrreldes 50 mg kaks korda ööpäevas manustamisel inimesel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC alusel. Kuna seedetrakti talumatus arvatakse olevat tingitud toimeaine paiksest toimest, on selle

toksilise toime ohutuspiire sobiv määrata mg/kg või mg/m2 baasil. Seedetrakti talumatus tekkis ahvidel inimese mg/kg baasil ekvivalentsest annusest (50 kg kaaluv inimene, kes manustab 50 mg kaks korda ööpäevas) 15 korda suuremate ja inimese mg/m2 baasil ekvivalentsest annusest 5 korda suuremate annuste kasutamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mannitool (E421) Mikrokristalliline tselluloos (E460i) Povidoon K30 Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 (E1521) Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC//alumiinium blistrid, mis sisaldavad 30 õhukese polümeerikattega tabletti, või OPA/alumiinium/PVC//alumiinium perforeeritud üksikannuselised blistrid, mis sisaldavad 30 x 1 või 90 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Valge lastekindla polüpropüleenist keeratava korgiga (sisaldab ränigeeli mahutit) valge lahtikeeratav HDPE-pudel, milles on 30 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti. Igas pudelis on kuivatusaine pakike.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva GmbH Graf-Arco-Str.3 89079 Ulm Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1279026

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.10.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2026