RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Duloxetine Alembic 30 mg gastroresistentsed kõvakapslid Duloxetine Alembic 45 mg gastroresistentsed kõvakapslid Duloxetine Alembic 60 mg gastroresistentsed kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Duloxetine Alembic 30 mg gastroresistentsed kõvakapslid Üks gastroresistentne kõvakapsel sisaldab duloksetiinvesinikkloriidi, mis vastab 30 mg duloksetiinile.

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks gastroresistentne kõvakapsel sisaldab 50,84 mg sahharoosi.

Duloxetine Alembic 45 mg gastroresistentsed kõvakapslid Üks gastroresistentne kõvakapsel sisaldab duloksetiinvesinikkloriidi, mis vastab 45 mg duloksetiinile.

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks gastroresistentne kõvakapsel sisaldab 76,26 mg sahharoosi.

Duloxetine Alembic 60 mg gastroresistentsed kõvakapslid Üks gastroresistentne kõvakapsel sisaldab duloksetiinvesinikkloriidi, mis vastab 60 mg duloksetiinile.

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks gastroresistentne kõvakapsel sisaldab 101,68 mg sahharoosi.

INN. Duloxetinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Gastroresistentne kõvakapsel

Duloxetine Alembic 30 mg gastroresistentsed kõvakapslid Läbipaistmatud sinised/läbipaistmatud valged kõvad želatiinkapslid, suurus „3“ (pikkus 15,8 mm), mille kapslikehal on rohelise tindiga märgistus „157“ ja kapslikaanel on rohelise tindiga märgistus „A“. Kapslid on täidetud valgete kuni valkjate pelletitega.

Duloxetine Alembic 45 mg gastroresistentsed kõvakapslid Roheline läbipaistmatu kapslikaas/valge läbipaistmatu kapslikeha, kõvad želatiinkapslid, suurus „2“ (pikkus ligikaudu 17,8 mm), mille kapslikaanel on musta tindiga märgistus „45 mg“ ja kapslikehal on musta tindiga märgistus „F1“. Kapslid on täidetud valgete kuni valkjate pelletitega.

Duloxetine Alembic 60 mg gastroresistentsed kõvakapslid Läbipaistmatud sinised/läbipaistmatud rohelised kõvad želatiinkapslid, suurus „1“ (pikkus 19,3 mm), mille kapslikehal on valge tindiga märgistus „158“ ja kapslikaanel on valge tindiga märgistus „A“. Kapslid on täidetud valgete kuni valkjate pelletitega.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Depressioon. Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu. Generaliseerunud ärevushäire.

Duloksetiin on näidustatud täiskasvanutele. Lisainformatsiooni saamiseks vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Depressioon Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas ning maksimaalsed uuritud annused olid 120 mg ööpäevas. Siiski ei ole saadud mingeid kliinilisi tõendeid, mis viitaksid annuse suurendamise kasulikkusele patsientidel, kes ei saavuta ravivastust esialgsele soovitatavale annusele.

Tavaliselt tekib ravivastus 2...4 ravinädala järel.

Pärast antidepressiivse toime saavutamist soovitatakse retsidiivi profülaktikaks jätkata ravi mitme kuu jooksul. Duloksetiinile allunud patsientidel, kellel on anamneesis korduvaid depressiooni episoode, võib kaaluda edasist pikaajalist ravi annusega 60...120 mg ööpäevas.

Generaliseerunud ärevushäire Soovitatav algannus generaliseerunud ärevushäirega patsientidele on 30 mg üks kord ööpäevas olenemata söögiaegadest. Ebapiisava ravivastusega patsientidel tuleb annust suurendada kuni 60 mg- ni ööpäevas, mis on tavapärane säilitusannus enamikele patsientidele.

Kaasuva depressiooniga patsientidel tuleb kasutada algannusena ja säilitusannusena 60 mg üks kord ööpäevas (vt eespool toodud annustamise soovitusi).

Kliinilistes uuringutes on annused kuni 120 mg ööpäevas osutunud efektiivseteks ning neid on hinnatud ohutuse seisukohalt. Patsientidel, kellel esineb ebapiisav ravivastus annusele 60 mg, tuleb kaaluda annuse suurendamist kuni 90 mg või 120 mg-ni. Annuse suurendamine peab põhinema kliinilisel ravivastusel ja taluvusel.

Pärast ravivastuse saavutamist soovitatakse retsidiivi vältimiseks ravi mitme kuu jooksul jätkata.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas. Maksimaalsed uuritud annused olid 120 mg ööpäevas, mida manustati kaheks võrdseks annuseks jagatuna. Duloksetiini kontsentratsioon plasmas näitab suurt individuaalset varieeruvust (vt lõik 5.2). Seega võib 60 mg suurusele annusele mitteallunud patsientidele toimida annuse suurendamine.

Ravivastust tuleb hinnata 2 kuu järel. Kui esialgne ravivastus on ebapiisav, on pärast seda ravitoime lisandumine ebatõenäoline.

Terapeutilist kasu peaks regulaarselt hindama (vähemalt iga kolme kuu tagant) (vt lõik 5.1).

Erirühmad Eakad Ainult vanuse põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski – nagu kõigi ravimite kasutamisel – peab eakate ravimine toimuma ettevaatusega, eriti ööpäevas 120 mg duloksetiini kasutamisel depressiooni või generaliseerunud ärevushäire ravis, mille kohta on kliinilised andmed piiratud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Duloksetiini ei tohi kasutada patsiendid, kes põevad maksapuudulikkust põhjustavat maksahaigust (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min) ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega patsientidel ei tohi (kreatiniini kliirens <30 ml/min) duloksetiini kasutada, vt lõik 4.3.

Lapsed Duloksetiini ei tohi kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel depressiooni raviks, kuna puuduvad piisavad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta. (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Duloksetiini efektiivsust ja ohutust generaliseerunud ärevushäire ravis 7...17aastaste lastel ei ole uuritud. Praegu saadaolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

Duloksetiini efektiivsust ja ohutust diabeetilise perifeerse neuropaatilise valu ravis ei ole uuritud. Andmed puuduvad.

Ravi lõpetamine Tuleb vältida ravi järsku lõpetamist. Duloksetiini ravi lõpetamisel tuleb annust järk-järgult vähendada ühe- kuni kahenädalase perioodi jooksul, et vähendada ärajätunähtude riski (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui annuse vähendamise ajal või peale ravi lõppu ilmnevad talumatud sümptomid, võib eelnevalt määratud annuse võtmist jätkata. Hiljem võib arst jätkata annuse vähendamist, kuid see peab toimuma aeglasemas tempos.

Manustamisviis Suukaudseks kasutamiseks. Kapslid tuleb tervelt alla neelata. Kapsleid ei tohi närida ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Duloksetiini samaaegne kasutamine mitteselektiivsete, pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (MAOI-d) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Maksakahjustust põhjustav maksahaigus (vt lõik 5.2).

Duloksetiini ei tohi kasutada kombinatsioonis fluvoksamiini, tsiprofloksatsiini ega enoksatsiiniga (st tugevate CYP1A2 inhibiitoritega), sest see kombinatsioon põhjustab duloksetiini kõrgemat kontsentratsiooni plasmas (vt lõik 4.5).

Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens <30 ml/min) (vt lõik 4.4).

Duloksetiini ravi alustamine on vastunäidustatud ravile allumatu hüpertensiooniga patsientidele, sest sellega võib kaasneda potentsiaalse hüpertensiivse kriisi oht (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mania ja krambihood Duloksetiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis mania või bipolaarse meeleoluhäire diagnoos ja/või krambihood.

Müdriaas Seoses duloksetiiniga on täheldatud müdriaasi, mistõttu tuleb olla ettevaatlik duloksetiini määramisel kõrgenenud silmasisese rõhu või ägeda suletudnurgaglaukoomi ohuga patsientidele.

Vererõhk ja südame löögisagedus Mõnel patsiendil on vererõhu tõusu ja kliiniliselt olulist hüpertensiooni seostatud duloksetiiniga. Selle põhjuseks võib olla duloksetiini noradrenergiline efekt. Duloksetiini puhul on teatatud hüpertensiivse kriisi juhtudest, eriti nendel patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud hüpertensioon. Seetõttu soovitatakse patsientidel, kellel on diagnoositud arteriaalne hüpertensioon ja/või mõni muu kardiovaskulaarne haigus, regulaarselt jälgida vererõhku, eriti esimese ravikuu jooksul. Duloksetiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kelle seisund võib halveneda südame löögisageduse kiirenemise või vererõhu tõusu korral. Ettevaatlik peab olema ka juhul, kui duloksetiini kasutatakse koos ravimitega, mis võivad mõjutada selle metabolismi (vt lõik 4.5). Patsientidel, kellel esineb püsiv vererõhu tõus duloksetiini kasutamise ajal, tuleks kaaluda annuse vähendamist või ravi järk-järgulist lõpetamist (vt lõik 4.8). Ravile allumatu hüpertensiooniga patsientidel ei tohi alustada ravi duloksetiiniga (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega hemodialüüsravi saavatel patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) on duloksetiini plasmakontsentratsioon tõusnud. Raske neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.3. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.2.

Serotoniinisündroom/maliigne neuroleptiline sündroom Sarnaselt teiste serotoniinergiliste ainetega võib ka duloksetiiniga ravi ajal tekkida potentsiaalselt eluohtlik seisund, serotoniinisündroom või maliigne neuroleptiline sündroom (MNS), eriti kaasuva ravi korral teiste serotoniinergiliste ainetega (sh SSRI-d, SNRI-d, tritsüklilised antidepressandid või triptaanid), serotoniini metabolismi mõjutavate ainetega, nt MAOI-d, või antipsühhootikumide või teiste dopamiiniantagonistidega, mis võivad mõjutada serotoniinergilist mediaatorsüsteemi (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Serotoniinisündroomi iseloomustav sümptomaatika võib väljenduda vaimse seisundi muutustes (nt agiteeritus, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomne ebastabiilsus (nt tahhükardia, labiilne vererõhk, hüpertermia), neuromuskulaarsed kõrvalekalded (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired) ja/või seedetraktinähud (nt iiveldus, oksendamine, diarröa). Serotoniinisündroom kõige raskemal kujul võib sarnaneda MNS-iga, hõlmates hüpertermiat, lihasjäikust, kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemist seerumis, autonoomset ebastabiilsust koos elutähtsate näitajate võimaliku kiire kõikumisega ja vaimse seisundi muutusi. Kui samaaegne ravi duloksetiini ja teiste serotoniinergiliste/neuroleptiliste ainetega, mis võivad mõjutada serotoniini ja/või dopamiinergilisi neurotransmitterite süsteeme, on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti eriti ravi algul ja annuse suurendamisel hoolikalt jälgida.

Naistepuna ürt Duloksetiini ja naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide samaaegsel kasutamisel võib kõrvaltoimeid esineda sagedamini.

Suitsiid Depressiooni ja generaliseerunud ärevushäire: Depressiooniga kaasub suitsidaalsete mõtete tekke, enesekahjustamise ja suitsiidi (suitsidaalse käitumise) suurenenud risk. See risk püsib kuni märkimisväärse remissioonini. Kuna ravi esimeste nädalate jooksul ei pruugi kohe paranemist ilmneda, tuleb patsienti hoolikalt jälgida, kuni tekivad paranemise ilmingud. Antidepressantidega võib varases paranemise staadiumis suitsiidi risk suureneda.

Ka teiste psühhiaatriliste seisundite puhul, mille raviks kasutatakse duloksetiini, võib kaasneda suitsidaalsete episoodide riski suurenemine. Lisaks võivad need seisundid kaasneda raske depressiooniga. Seega tuleb muude psühhiaatriliste seisunditega patsientide ravi puhul järgida samasuguseid ettevaatusabinõusid nagu depressiooniga patsiente ravides.

Patsiendid, kellel esineb anamneesis suitsidaalseid olukordi või kes avaldavad enne ravi algust märkimisväärselt suitsiidimõtteid, on teatavasti enim ohustatud suitsiidimõtteist või suitsidaalsest käitumisest, mistõttu neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Psühhiaatriliste häirete korral läbi viidud antidepressantide platseebokontrolliga kliiniliste uuringute meta-analüüs tõestas, et alla 25-aastastel patsientidel esines antidepressantide puhul suurem suitsidaalse käitumise risk kui platseebo patsientidel.

Üksikjuhtudel on duloksetiiniga ravi ajal ja vahetult pärast ravi lõppu täheldatud suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist (vt lõik 4.8).

Patsientide ja eriti riskipatsientide raviga peab kaasnema tähelepanelik jälgimine, eriti ravi alguses ning annuse muutmiste järel. Patsiendid (ning patsiendi lähedased) peavad olema teadlikud sellest, et on vajalik jälgida igasugust kliinilist halvenemist, suitsidaalse käitumise või mõtete tekkimist ja ebaharilikke muutusi käitumises ning vajadusel otsima viivitamatult meditsiinilist abi.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu Nagu ka teiste samalaadse farmakoloogilise toimega ravimite (antidepressandid) puhul, on üksikjuhtudel duloksetiiniga ravi ajal ja vahetult pärast ravi lõppu täheldatud suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist. Depressiooni korral esineva suitsidaalsuse riskifaktorite kohta vt eespoolt. Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid koheselt arsti oma murettekitavatest mõtetest või tunnetest.

Kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel Duloksetiini ei tohi kasutada laste ja alla 18 aasta vanuste noorukite raviks. Kliinilistes uuringutes täheldati antidepressantidega ravitud laste ja noorukite seas rohkem suitsidaalset käitumist (enesetapukatsed ja suitsidaalsed mõtted) ja vaenulikkust (valdavalt agressiivsus, vastandav käitumine ja viha) kui platseeborühmas. Kui kliinilise vajaduse järgi tehakse siiski otsus ravida, peab patsienti suitsidaalsete sümptomite suhtes hoolikalt jälgima (vt lõik 5.1). Lisaks ei ole veel esitatud pikaajalisi ohutusandmeid selle kohta, mis puudutavad laste ja noorukite kasvamist, sugulist küpsemist ning kognitiivset ja käitumuslikku arengut (vt lõik 4.8). Veritsus Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI-d) ja serotoniini/noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRI-tega), sh duloksetiiniga, on esinenud haiguslikke veritsusi, nt ekhümoose, purpurit ja gastrointestinaalset veritsust. Duloksetiin võib suurendada sünnitusjärgse verejooksu riski (vt lõik 4.6). Antikoagulantide ja/või trombotsüütide funktsiooni mõjustavaid

ravimeid (nt MSPVA-d või atsetüülsalitsüülhape ) kasutavate ja veritsustele kalduvate patsientide puhul soovitatakse olla eriti tähelepanelik.

Hüponatreemia Duloksetiini manustamisel on teatatud hüponatreemia tekkimisest, sh juhud, kus seerumi naatriumisisaldus on langenud alla 110 mmol/l. Hüponatreemia võib olla põhjustatud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomist (syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone secretion, SIADH). Enamik juhtumitest on esinenud eakatel patsientidel, eriti kui hiljutises anamneesis on olnud või kaasuvad predisponeerivad faktorid vedelike tasakaaluhäireteks. Eriti ettevaatlik peab olema suurenenud hüponatreemia riskiga patsientide puhul, nagu näiteks vanurite, tsirroosiga või dehüdreeritud patsientide või diureetikumidega ravitavate patsientide puhul.

Ravi lõpetamine Sageli võib pärast ravi lõpetamist esineda ärajätunähtusid, eriti ravi järsul lõpetamisel (vt lõik 4.8). Ravi järsul lõpetamisel täheldati kliinilistes uuringutes kõrvaltoimeid ligikaudu 45% duloksetiiniga ravitud ja 23% platseebot saanud patsientidest. SSRI-dega ja SNRI-dega ilmnenud ärajätunähtude esinemise risk võib olla põhjustatud mitmetest faktoritest, sealhulgas ravi kestusest ja annuse suurusest ning annuse vähendamise tempost. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on toodud lõigus 4.8. Üldiselt on need kõrvaltoimed kerged kuni mõõdukad, kuid siiski mõnel patsiendil võivad need kujuneda raskeks. Need kõrvaltoimed ilmnevad tavaliselt ravi lõpetamise paaril esimesel päeval, kuid väga harva on teatatud sellistest sümptomitest, kui patsient on tahtmatult annuse vahele jätnud. Üldiselt on need sümptomid ise mööduvad ning tavaliselt taanduvad kahe nädala jooksul, kuigi mõnel inimesel võivad kesta kauem (2...3 kuud või rohkem). Seetõttu soovitatakse ravi lõpetamisel duloksetiini annust järk-järgult vähendada mitte vähem kui kahe nädala jooksul, vastavalt patsiendi vajadustele (vt lõik 4.2).

Eakad Duloksetiini 120 mg ööpäevas kasutamise kohta depressiooni ja generaliseerunud ärevushäirega eakatel patsientidel on kliinilised andmed piiratud. Seetõttu peab eakate ravimine maksimaalse annusega toimuma ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Akatiisia/psühhomotoorne rahutus Duloksetiini kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivselt ebameeldiv või piinav rahutuse tunne ning pidev liikumisvajadus, millega kaasneb võimetus istuda või paigal seista. Seda võib kõige tõenäolisemalt esineda paari esimese ravinädala jooksul. Patsientidele, kellel esineb selliseid sümptomeid, võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Ravimid, mis sisaldavad duloksetiini Duloksetiini turustatakse erinevate nimetuste ja näidustustega (nii diabeetilise neuropaatilise valu, depressiooni ja generaliseerunud ärevushäire raviks ja stress-kusepidamatuse puhul). Nende ravimite samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Hepatiit/suurenenud maksaensüümide aktiivsus Duloksetiini ravi ajal on täheldatud maksakahjustuste juhte, sealhulgas tõsist maksaensüümide aktiivsuse suurenemist (> 10 korda üle normi), hepatiiti ja ikterust (vt lõik 4.8). Enamik neist ilmnes esimeste ravikuude jooksul. Maksakahjustuse vorm oli domineerivalt hepatotsellulaarne. Duloksetiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, keda ravitakse teiste maksakahjustusega seotud ravimitega. Seksuaalfunktsiooni häired Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI) / serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI) võivad põhjustada seksuaalfunktsiooni häirete sümptomeid (vt lõik 4.8). Teatatud on pikaajalise seksuaalfunktsiooni häire juhtudest, mille korral sümptomid on vaatamata SSRI/SNRI kasutamise lõpetamisele püsinud.

Duloxetine Alembic sisaldab sahharoosi Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoos-galaktoosi malabsoprtsiooni või sahharaas- isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Duloxetine Alembic sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI-d) Duloksetiini ei tohi kasutada kombinatsioonis mitteselektiivsete pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (MAOI-d) ning vähemalt 14 päeva pärast MAOI ravi lõppu, kuna esineb serotoniinisündroomi oht. Vastavalt duloksetiini poolväärtusajale ei tohi MAOI ravi alustada varem kui vähemalt 5 päeva pärast duloksetiini ravi lõppu (vt lõik 4.3).

Duloksetiini ei soovitata kasutada koos selektiivsete pöörduva toimega MAOI-dega, nt moklobemiidiga (vt lõik 4.4). Antibiootikum linesoliid on pöörduva toimega mitte-selektiivne MAOI ning seda ei tohi kasutada patsientidel, keda ravitakse duloksetiiniga (vt lõik 4.4).

CYP1A2 inhibiitorid Kuna CYP1A2 osaleb duloksetiini metabolismis, siis duloksetiini kasutamine kombinatsioonis tugevate CYP1A2 inhibiitoritega põhjustab tõenäoliselt duloksetiini plasmakontsentratsiooni tõusu. Tugev CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin (100 mg üks kord ööpäevas) vähendas duloksetiini kliirensit plasmast umbes 77% võrra ja suurendas AUC 6-kordselt. Seetõttu ei tohi duloksetiini manustada koos tugevate CYP1A2 inhibiitoritega nagu fluvoksamiin (vt lõik 4.3). Kesknärvisüsteemi (KNS) ravimid Peale selles lõigus kirjeldatud juhtude ei ole duloksetiini ja teiste KNS-le toimivate ravimite koosmanustamisest tulenevaid ohte süstemaatiliselt hinnatud. Seega soovitatakse olla eriti tähelepanelik duloksetiini manustamisel kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite või ainete, sh alkoholiga, ning sedatiivsete preparaatidega (nt bensodiasepiinid, morfinomimeetikumid, antipsühhootikumid, fenobarbitaal, sedatiivse toimega antihistamiinid).

Serotoniinergilised ained Harvadel juhtudel on samaaegselt SSRI-sid/SNRI-sid ja serotoniinergilisi aineid kasutavatel patsientidel täheldatud serotoniinisündroomi. Duloksetiini manustamisel koos serotoniinergiliste ainete, nt SSRI-dega, SNRI-dega, tritsükliliste antidepressantide, nt klomipramiini või amitriptülliiniga, MAOI-dega, nt moklobemiid või linesoliid, naistepuna ürdiga (Hypericum perforatum) või triptaanidega, tramadooli, petidiini ja trüptofaaniga soovitatakse olla eriti tähelepanelik (vt lõik 4.4).

Duloksetiini mõju teistele ravimitele CYP1A2 abil metaboliseeruvad ravimid Duloksetiini samaaegne manustamine (60 mg kaks korda ööpäevas) ei mõjutanud oluliselt CYP1A2 substraadi teofülliini farmakokineetikat.

CYP2D6 abil metaboliseeruvad ravimid Duloksetiini on mõõdukas CYP2D6 inhibiitor. Kui duloksetiini manustati kaks korda ööpäevas 60 mg koos CYP2D6 substraadi desipramiini ühekordse annusega, siis desipramiini kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenes kolmekordselt. Duloksetiini manustamine (40 mg kaks korda ööpäevas) samaaegselt tolterodiiniga (2 mg kaks korda ööpäevas) suurendab

tolterodiini tasakaalukontsentratsiooni AUC-d 71% võrra, kuid ei mõjuta tema aktiivse 5- hüdroksüül-metaboliidi farmakokineetikat, mistõttu annuse kohandamine ei ole vajalik. Kõrgendatud tähelepanu on eriti vajalik siis, kui duloksetiini kasutatakse samaaegselt kitsa terapeutilise indeksiga (nagu flekainiid, propafenoon ja metoprolool) ja peamiselt CYP2D6 abil metaboliseeruvate ravimitega (risperidoon, tritsüklilised antidepressandid [TTA-d] nagu nortriptüliin, amitriptüliin ja imipramiin).

Suukaudsed kontratseptiivid ja teised steroidid In vitro uuringud on näidanud, et duloksetiin ei indutseeri CYP3A katalüütilist aktiivsust. Spetsiifilisi in vivo ravimkoostoime uuringuid ei ole läbi viidud.

Antikoagulandid ja antitrombootilised ained Farmakodünaamilisele koostoimele põhineva võimaliku verejooksuohu tõttu tuleb olla ettevaatlik duloksetiini kombineerimisel suukaudsete antikoagulantide või antitrombootiliste ainetega. Peale selle on duloksetiini koosmanustamisel varfariiniga ravitud patsientidel teatatud INR tõusudest. Igatahes ei tekitanud duloksetiini ja varfariini koosmanustamine tasakaalukontsentratsiooni tingimustes (ühe osana farmakoloogilisest uuringust, mis viidi läbi tervete vabatahtlikega), algväärtusega võrreldes INR kliiniliselt olulist muutust, ega ka muutusi R- või S-varfariini farmakokineetikas.

Teiste ravimite mõju duloksetiinile

Antatsiidid ja H antagonistid 40 mg duloksetiini suukaudne manustamine koos alumiiniumit ja magneesiumit sisaldavate antatsiidide või famotidiiniga ei avaldanud olulist mõju duloksetiini imendumise kiirusele ega ulatusele. CYP1A2 indutseerijad Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid on näidanud, et suitsetajatel on peaaegu 50% võrra madalam duloksetiini plasmakontsentratsioon kui mittesuitsetajatel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele duloksetiini süsteemse ekspositsiooni (AUC) puhul, mis jäävad allapoole maksimaalsest kliinilisest ekspositsioonist (vt lõik 5.3).

Kaks suurt vaatlusuuringut ei näita suurte kaasasündinud väärarengute riski üldist suurenemist (üks uuring viidi läbi Ameerika Ühendriikides ja see hõlmas 2500 naist, kes said raseduse esimese trimestri jooksul duloksetiini ning teine uuring viidi läbi Euroopa Liidus ja see hõlmas 1500 naist, kes said raseduse esimese trimestri jooksul duloksetiini). Spetsiifiliste väärarengute (nt südame väärarengute) analüüsi tulemused on ebakindlad.

Euroopa Liidus läbi viidud uuringus oli duloksetiini kasutamine raseduse hilisemas järgus (mis tahes ajal alates 20. rasedusnädalast kuni sünnituseni) seotud enneaegse sünnituse riski suurenemisega (vähem kui 2 korda, vastavalt ligikaudu 6 enneaegse sünnituse lisandumine 100 naiste kohta, kes said raseduse hilisemas järgus ravi duloksetiiniga). Enamik juhtudest ilmnes 35. ja 36. rasedusnädalal. Seda seost ei täheldatud Ameerika Ühendriikides läbi viidud uuringus.

Ameerika Ühendriikides saadud vaatlusandmed on näidanud sünnitusjärgse verejooksu riski suurenemist (vähem kui 2 korda) pärast duloksetiini kasutamist sünnitusele eelnenud kuu jooksul.

Epidemioloogilised andmed on näidanud, et SSRI-de kasutamine raseduse ajal, eriti raseduse hilisstaadiumis, võib suurendada vastsündinu püsiva pulmonaarse hüpertensiooni (persistent

pulmonary hypertension in the newborn, PPHN) tekkeriski. Kuigi ühtki kliinilist uuringut SNRI ravi seosest PPHN-ile ei ole läbi viidud, ei saa duloksetiini puhul seda riski välistada, võttes arvesse sarnast toimemehhanismi (serotoniini tagasihaarde inhibeerimine).

Nii nagu teiste serotonergiliste ravimite puhul, võib ka duloksetiin põhjustada vastsündinul ärajätunähte, kui ema on ravimit kasutanud vähe aega enne sünnitust. Duloksetiiniga täheldatud ärajätunähtude hulka võivad kuuluda hüpotoonia, treemor, närvilisus, toitumisraskused, respiratoorne distress ja krambid. Enamik juhtudest on ilmnenud sündimisel või mõne päeva jooksul pärast sündi.

Duloksetiin tohib raseduse ajal kasutada ainult sel juhul, kui loodetav kasu emale ületab võimaliku ohu lootele. Naistele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti, kui nad on rasestunud või kavatsevad rasestuda ravi ajal.

Imetamine Uuringu põhjal, kus osales 6 lakteerivat patsienti, kes oma lapsi ei imetanud, leiti, et duloksetiin eritub väga väheses koguses rinnapiima. Arvatav päevane imiku annus mg/kg kohta on 0,14 % ema annusest (vt lõik 5.2). Kuna duloksetiini ohutus imikutele ei ole teada, siis ei soovitata duloksetiini imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus Duloksetiin ei mõjutanud loomkatsetes meeste fertiilsust ning toimeid naistele täheldati ainult annustes, mis põhjustasid emapoolset toksilisust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Duloksetiini kasutamisega võivad kaasneda sedatsioon ja pearinglus. Patsiente tuleb hoiatada, et kui nad tunnevad sedatsiooni või pearinglust, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu autojuhtimine ja masinate käsitsemine.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Duloksetiiniga ravitud patsientidel olid kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimeteks iiveldus, peavalu, suukuivus, unisus ja pearinglus. Siiski enamus sagedastest kõrvaltoimetest olid kerged kuni mõõdukad, algasid tavapäraselt ravi algfaasis ning ravi jätkumisel enamasti vaibusid. Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte Tabelis 1 on esitatud kõrvaltoimed, mida vaadeldi spontaansest raporteerimisest ja platseebo- kontrolliga kliinilisest uuringutest.

Tabel 1: Kõrvaltoimed Esinemise sagedus: Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga Teadmata Infektsioonid ja infestatsioonid Immuunsüsteemi häired

Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga Teadmata Endokriinsüsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired Vähenenud Hüperglükeemia Veetustumine söögiisu (peamiselt täheldatud Hüponatreemia Psühhiaatrilised häired Unetus Suitsidaalsed Suitsidaalne Ängistus mõtted5,7 käitumine5,7 Libiido langus Unehäired Maania Ärevus Bruksism Hallutsinatsioonid Orgasmi häired Orienteerumishäired Agressiivsus ja Ebatavalised Apaatia viha4 unenäod Närvisüsteemi häired Peavalu Pearinglus Müokloonus Serotoniini- Unisus Letargia Akatiisia7 sündroom6 Treemor Närvilisus Krambid1 Paresteesia Tähelepanuhäired Psühhomotoorne Silma kahjustused Hägune Müdriaas Glaukoom nägemine Nägemishäired Kõrva ja labürindi kahjustused Tinnitus1 Peapööritus Südame häired Südame Tahhükardia Stress- pekslemine Supraventrikulaarne kardio- Vaskulaarsed häired Vererõhu tõus3 Minestus2 Hüpertensiivne Õhetamine Hüpertensioon3,7 kriis3,6 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga Teadmata Haigutamine Pigistustunne kurgus Interstitsiaalne Seedetrakti häired Iiveldus Kõhukinnisus Gastrointestinaalne Stomatiit Suukuivus Kõhulahtisus verejooks7 Hematokeesia Kõhuvalu Gastroenteriit Halb hingeõhk Oksendamine Eruktatsioon Mikroskoopiline Düspepsia Gastriit koliit9 Kõhupuhitus Düsfaagia Maksa ja sapiteede häired Naha ja nahaaluskoe kahjustused Suurenenud Öine higistamine Stevensi-Johnsoni Kutaanne higistamine Urtikaaria sündroom6 vaskuliit Lööve Kontaktdermatiit Angioneurootiline Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihaste, luustiku Lihasjäikus Mälumislihaste valu Lihastõmblused spasm Lihaste kramp Neeru-ja kuseteede häired Düsuuria Kusepeetus Ebanormaalne Sage Pakitsustunne uriini lõhn urineerimine urineerimisel Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Erektsioonihäire Günekoloogiline Menopausaalsed Ejakulatsiooni verejooks sümptomid häired Menstruatsioonihäired Galaktorröa Hilinenud Seksuaalsed häired Hüper- ejakulatsioon Munandite valu prolaktineemia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga Teadmata Kukkumised8 Valu rinnus7 Väsimus Ebanormaalne Uuringud Kehakaalu Kehakaalu tõus Vere langus Vere kolesteroolitaseme 1 Pärast ravi lõpetamist on teatatud ka krampide ja tinnituse juhtudest. 2 Ortostaatilise hüpotensiooni ja minestuse juhtudest on põhiliselt teatatud ravi alguses. 3 Vt lõik 4.4 4 Vaenulikkuse ja viha esinemise juhtudest on teatatud kohe ravi alguses või pärast ravi lõpetamist. 5 Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest on teatatud duloksetiiniga ravi ajal või kohe peale duloksetiiniga ravi lõpetamist (vt lõik 4.4) 6 Hinnanguline esinemissagedus turuletulekujärgse järelevalve ajal teatatud juhtude järgi; platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes seda kõrvaltoimet ei täheldatud. 7 Platseebost statistiliselt oluliselt mitte erinev. 8 Kukkumised on sagedasemad eakatel (üle 65-aastastel). 9 Hinnanguline esinemissagedus on saadud kõigist kliinilistest uuringutest. 10Hinnanguline esinemissagedus platseebokontrolliga kliiniliste uuringute põhjal. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Duloksetiiniga ravi lõpetamisel (eriti järsul) esineb tavaliselt ärajätunähtusid. Pearinglus, tundehäired (sealhulgas paresteesia või elektrišoki-taoline tunne, eriti peas), unehäired (sealhulgas unetus ja ärevad unenäod), väsimus, unisus, erutus või ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor, peavalu, lihasvalu, ärrituvus, kõhulahtisus, liighigistamine ja peapööritus on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed.

Üldiselt SSRI-de ja SNRI-de puhul on need kõrvaltoimed kerged kuni mõõdukad ja ise mööduvad, kuid siiski mõnedel patsientidel võivad need olla rasked ja/või kesta kauem. Seetõttu soovitatakse ravi lõpetamisel järk-järgult duloksetiini annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Duloksetiini kolme kliinilise uuringu 12 nädalat kestnud akuutses faasis ilmnesid duloksetiini ravi saavatel diabeetilise neuropaatilise valuga patsientidel väikesed, kuid statistiliselt olulised tühja kõhu puhused veresuhkru kõrgenemised. HbA1c näitajad olid nii duloksetiini kui ka platseebot saanud patsientidel stabiilsed. Nende uuringute jätku-faasis, mis kestis kuni 52 nädalat, esines HbA1c taseme tõusu nii duloksetiini kui ka rutiinse raviga gruppides, kuid keskmine tõus oli 0,3% suurem duloksetiiniga ravitud patsientide grupis. Duloksetiiniga ravitud patsientidel esines ka vähest tühja kõhu puhust veresuhkru kõrgenemist ja üldkolesterooli tõusu, samal ajal kui laboratoorsed testid näitasid vähest langust rutiinset ravi saanud patsientide grupis.

Südame löögisageduse järgi korrigeeritud QT-intervallil ei olnud erinevust duloksetiini ja platseebot saanud patsientide võrdluses. QT, PR, QRS või QTcB intervallide osas ei täheldatud mingit kliiniliselt

olulist erinevust platseebot ja duloksetiini saanud patsientide vahel.

Lapsed Kliinilises uuringus raviti duloksetiiniga kokku 509 depressiooni diagnoosiga ja 241 generaliseerunud ärevushäire diagnoosiga last vanuses 7...17 aastat. Üldiselt oli duloksetiini kõrvaltoimete profiil lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutel nähtuga.

Kokku 467 lapsel, kes randomiseeriti algselt kliinilises uuringus saama duloksetiini, esines 10-ndaks nädalaks 0,1 kg kehakaalu langus võrreldes 0,9 kg keskmise langusega platseebot saanud 353 lapse grupis. Hiljem, üle nelja kuni kuue kuu kestnud ravi jooksul, esines patsientidel keskmine tendents paranemisele oodatava kehakaalu algväärtuse protsentiili suunas, mis põhines vanuse ja sooga sobitatud eakaaslaste populatsiooni andmetel.

Kuni 9 kuud kestnud uuringus täheldati duloksetiiniga ravitud lastel üldise pikkuse protsentiili vähenemist 1% (2% vähenemine lastel (7...11aastased) ja 0,3% suurenemine noorukitel (12...17aastased)) (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise juhtudest on teatatud 5400 mg duloksetiini kasutamisel kas monoteraapiana või kombinatsioonis teiste ravimitega. Mõned teated on letaalsetest juhtudest, peamiselt on tegemist olnud teiste ravimitega segatud üleannustega, kuid ka ainult duloksetiiniga ligikaudu 1000 mg annuse puhul. Üleannustamise tunnused ja sümptomid (kas ainult duloksetiini või kombinatsioonis teiste ravimitega) on unisus, kooma, serotoniinisündroom, krambid, oksendamine ja tahhükardia.

Spetsiifilist antidooti duloksetiinile ei ole teada, kuid kui järgneb serotoniinisündroom, tuleb alustada vastavat ravi (nagu nt küproheptadiini abil ja/või temperatuuri kontrolliga). Tuleb tagada vabad hingamisteed. Soovitatakse jälgida südame seisundit ja teisi elulisi funktsioone ning rakendada sobivaid sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid. Peatselt pärast ravimi sissevõtmist või sümptomaatilistel patsientidel võib näidustatud olla maoloputus. Imendumise vähendamiseks võib kasu olla aktiivsöe manustamisest. Kuna duloksetiinil on suur jaotusruumala, siis diureesi forsseerimisest, hemoperfusioonist ja verevahetusest tõenäoliselt abi ei ole.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: teised antidepressandid; ATC-kood: NO6AX21.

Toimemehhanism Duloksetiin on kombineeritud serotoniini (5-HT) ja noradrenaliini (NA) tagasihaarde inhibiitor. Ta inhibeerib vähesel määral dopamiini tagasihaaret ning omab mitteolulist afiinsust histamiinergiliste, dopamiinergiliste, kolinergiliste ja adrenergiliste retseptorite suhtes. Duloksetiin suurendab loomadel annusest sõltuvalt serotoniini ja noradrenaliini ekstratsellulaarset taset erinevates aju piirkondades.

Farmakodünaamilised toimed Duloksetiin normaliseeris valuläve mitmetes neuropaatilise ja põletikulise valu prekliinilistes

mudelites ja vähendas reaktsiooni valule püsiva valu mudelis. Duloksetiini valu pärssiv toime tuleneb usutavasti valu pärssivate alanevate juhteteede stimuleerimisest kesknärvisüsteemis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Depressioon Duloksetiini uuriti kliinilises programmis, mis hõlmas 3158 patsienti (1285 patsiendiaastat), kes vastasid depressiooni DSM-IV kriteeriumidele. Duloksetiini soovitusliku annuse (60 mg üks kord ööpäevas) efektiivsus leidis tõestust kõigis kolmes depressiooniga ambulatoorsete täiskasvanud patsientidega läbi viidud randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga kontrollitud, fikseeritud annuse akuutses uuringus. Üldiselt on duloksetiini ööpäevaste annuste 60...120 mg efektiivsus tõestatud depressiooniga ambulatoorsete täiskasvanud patsientidega läbi viidud seitsmest randomiseeritud, topeltpimedast, platseeboga kontrollitud, fikseeritud annuse akuutsest uuringust kokku viies uuringus.

Võttes aluseks 17 näitajaga Hamiltoni depressiooniskaala (Hamilton Depression Rating Scale, HAM- D) punktisumma paranemise, tõestati duloksetiini statistilist paremust platseeboga võrreldes (sh nii depressiooni emotsionaalsete kui somaatiliste sümptomite osas). Duloksetiinil olid platseeboga võrreldes ka statistiliselt oluliselt suuremad ravivastuse ja remissiooni määrad. Ainult väikesel osal kesksetesse kliinilistesse uuringutesse lülitatud patsientidest esines raske depressioon (uuringu alguses HAM-D>25).

Retsidiivi preventsiooni uuringus patsiendid, kes 12-nädalases avatud uuringus olid saavutanud ravivastuse kasutades 60 mg duloksetiiniga üks kord ööpäevas, randomiseeriti rühmadesse, milles manustati järgneva 6 kuu jooksul kas 60 mg duloksetiini üks kord ööpäevas või platseebot. Retsidiivini kulunud aja põhjal ilmnes, et 60 mg duloksetiini üks kord ööpäevas omas statistiliselt oluliselt paremat tulemust esmase tulemusnäitaja – depressiooni retsidiivi profülaktika – osas kui platseebo (p=0,004). Retsidiivide esinemissagedus 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi jooksul oli duloksetiini ja platseebo rühmas vastavalt 17% ja 29%.

52 nädalat kestnud platseebokontrolliga topeltpimeravi jooksul oli duloksetiiniga ravitud korduva depressiooniga patsientidel oluliselt pikem sümptomitevaba periood (p<0,001) võrreldes platseebot saanud patsientidega. Kõik patsiendid olid eelnevalt avatud faasis saavutanud ravivastuse duloksetiinile (28...34 nädala jooksul) annusega 60...120 mg ööpäevas. 52-nädalase platseeboga kontrollitud topeltpimeravi faasi jooksul taastekkisid depressiooni sümptomid 14,4% duloksetiiniga ravitud ja 33,1% platseebot saanud patsientidest (p<0,001).

Manustades vanematele depressiivsetele patsientidele (≥65 aastat) üks kord ööpäevas 60 mg duloksetiini, vaadeldi selle efektiivsust uuringus, mis näitas duloksetiiniga ravitud patsientide puhul võrreldes platseeboga statistiliselt olulist erinevust HAMD 17 skoori vähenemisel. Vanemate patsientide üks kord ööpäevas 60 mg duloksetiini taluvus oli võrreldav noorematel täiskasvanutel täheldatuga. Siiski, kliinilised andmed maksimaalse annuse (120 mg ööpäevas) kasutamise kohta vanematel patsientidel on piiratud ning seetõttu on soovitav selle populatsiooni ravimisel olla ettevaatlik. Generaliseerunud ärevushäire Kõigis viies uuringus, mille hulka kuulusid neli randomiseeritud, topeltpimedat, platseebokontrolliga akuutset uuringut ja retsidiivide profülaktika uuring täiskasvanud generaliseerunud ärevushäirega patsientidel, leidis tõestust duloksetiini statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes.

Duloksetiinil ilmnes statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes, mõõdetuna Hamiltoni ärevusskaala (Hamilton Anxiety Scale, HAM-A) üldskoori paranemise ja Sheehani võimetusskaala (Sheehan Disability Scale, SDS) üldise funktsionaalse kahjustuse skoori alusel. Platseeboga võrreldes olid duloksetiinil ka suuremad ravivastuse ja remissiooni määrad. Duloksetiinil esinesid HAM-A

üldskoori paranemise osas venlafaksiiniga võrreldavad efektiivsusnäitajad.

Retsidiivide profülaktika avatud uuringus randomiseeriti patsiendid, kellel esines ravivastus 6- kuulisele akuutsele duloksetiini ravile, saama järgmise 6 kuu jooksul kas duloksetiini või platseebot. Retsidiivide profülaktikas, mõõdetuna retsidiivini kulunud aja järgi, ilmnes üks kord ööpäevas 60...120 mg duloksetiinil statistiliselt oluline paremus platseeboga (p < 0,001) võrreldes. Retsidiivi esinemissagedus 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi jooksul oli duloksetiini puhul 14% ja platseebo puhul 42%.

Üks kord ööpäevas manustatavate 30...120 mg duloksetiini annuste (kohandatud annus) efektiivsust hinnati eakatel (>65-aastased) generaliseerunud ärevushäirega patsientidel uuringus, kus näidati duloksetiiniga ravitud patsientide HAM-A koguskoori statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseeboga. Üks kord ööpäevas manustatavate 30...120 mg duloksetiini annuste efektiivsus eakatel generaliseerunud ärevushäirega patsientidel oli sarnane nooremate patsientidega läbi viidud uuringutes nähtuga. Kuid eakatel patsientidel on andmed maksimaalse annuse (120 mg ööpäevas) kasutamise kohta piiratud, seetõttu on selle annuse kasutamisel vajalik ettevaatus.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu Dduloksetiini efektiivsust diabeetilise neuropaatilise valu ravimina uuriti kahes randomiseeritud, 12- nädalases, topeltpimedas, platseebokontrolliga, fikseeritud annusega kliinilises uuringus, milles osalesid täiskasvanud (vanuses 22...88 aastat), kes olid kannatanud diabeetilise neuropaatilise valu all vähemalt 6 kuud. Patsiendid, kes vastasid depressiooni diagnostilistele kriteeriumidele, arvati nendest uuringutest välja. Esmane tulemusnäitaja oli nädalas keskmiselt 24-tunnine keskmine valu, mille jaoks andmed koguti patsientide poolt igapäevaselt täidetud päeviku alusel 11-punktilisel Likerti skaalal.

Mõlemas uuringus, kus manustati duloksetiini 60 mg üks kord ööpäevas ja 60 mg kaks korda ööpäevas, vähendas ravim platseeboga võrreldes oluliselt valu. Mõnel patsiendil oli toime märgatav esimesel ravinädalal. Kahe aktiivse ravigrupi vahel ei täheldatud keskmise paranemise olulist erinevust. Valu vähenemine vähemalt 30% registreeriti ligikaudu 65%-l duloksetiiniga ravi saanud patsientidest, võrreldes platseebot saanud patsientide 40%-ga. Vastavad arvud valu vähenemisel vähemalt 50% olid vastavalt 50% ja 26%. Kliinilise ravivastuse määra (50%-line või suurem valu leevendumine) analüüsiti selle järgi, kas patsient koges ravi jooksul unisust. Nende patsientide seas, kellel ei ilmnenud unisust, täheldati kliinilist ravivastust 47%-l duloksetiini saanud patsientidest ja 27%-l platseebot saanud patsientidest. Kliinilise ravivastuse määrad duloksetiini saanud patsientidel, kellel ilmnes unisus, oli 60% ja platseebot saanud patsientidel oli see 30%. Patsiendid, kes 60 ravipäeva järel ei täheldanud 30% suurust valu vähenemist, ei oleks tõenäoliselt seda ka edasise ravi jätkumise järel saavutanud. Avatud pikaajalises uuringus püsis valu vähenemine, mida mõõdeti muutuse järgi valuküsimustiku (Brief Pain Inventory, BPI) 24-tunni keskmise valu skaalal, järgneva 6 kuu jooksul patsientidel, kes reageerisid esialgsele üks kord ööpäevas 60 mg duloksetiini 8-nädalasele ravile.

Lapsed Duloksetiini ei ole uuritud alla 7-aastastel patsientidel.

800 depressiooni põdeva patsiendiga vanuses 7...17 aastat (vt lõigud 4.2) viidi läbi kaks randomiseeritud topeltpimedat paralleelset uuringut. Need kaks uuringut hõlmasid platseeborühma ja toimeaine (fluoksetiin) kontrollrühmaga 10-nädalast akuutravi, millele järgnes 6 kuud kestnud laiendatud ravi. Statistiliselt ei erinenud ei duloksetiinirühm (30...120 mg) ega kontrolliga rühm (fluoksetiin 20...40 mg) platseebost laste depressiooniskaalal (Children´s Depression Rating Scale- Revised ) algväärtusest lõpptulemuseni mõõdetud muutuse üldskoori osas. Võrreldes fluoksetiini saavate patsientidega, oli ravi lõpetamine kõrvaltoimete tõttu suurem duloksetiini võtvatel patsientidel ning seda peamiselt iivelduse tõttu. 10-nädalase akuutravi perioodil teatati suitsidaalsest käitumistest

(duloksetiiniga 0/333 [0%], fluoksetiiniga 2/225 [0,9%], platseeboga 1/220 [0,5%]). Kogu 36 uuringunädala jooksul, 333-st algselt duloksetiinile randomiseeritud patsiendist 6-l ja 225-st algselt fluoksetiinile randomiseeritud patsiendist 3-l esines suitsidaalset käitumist (avaldumise kohandatud juhud olid duloksetiini puhul 0,039 juhtu patsiendi kohta aastas ja fluosetiini puhul 0,026 juhtu). Lisaks esines ühel patsiendil, kes oli platseebolt duloksetiinile üle viidud, duloksetiini võtmise ajal suitsidaalset käitumist.

272 generaliseerunud ärevushäirega patsiendil vanuses 7...17 aastat viidi läbi randomiseeritud topeltpime platseebo-kontrolliga uuring. Uuring hõlmas 10-nädalast platseebokontrolliga akuutravifaasi, millele järgnes 18 kuud kestnud pikendatud ravi periood. Selles uuringus kasutati paindlikku annustamisskeemi, mis võimaldas annuse aeglasemat suurendamist 30 mg-lt üks kord ööpäevas kuni suuremate annusteni (maksimaalselt 120 mg üks kord ööpäevas). 10-nädalase ravi järel näitas duloksetiiniga ravimine statistliselt olulisel suuremat generaliseerunud ärevushäire sümptomite paranemist, mõõdetuna generaliseerunud ärevushäirete PARS tõsiduse skaalal (keskmine erinevus duloksetiin ja platseebo vahel oli 2,7 punkti [95% usaldusvahemik 1,3...4,0]). Toime püsimist ei ole hinnatud. 10-nädalase akuutravifaasi ajal kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamises kahe grupi – duloksetiini ja platseebo - vahel statistiliselt olulisi erinevusi ei olnud. Kahel platseebogrupist pärast akuutravifaasi duloksetiini gruppi üle viidud patsiendil esines pikendatud ravi faasi ajal duloksetiini võtmisega seoses suitsidaalset käitumist. Üldise kasu/riski suhte kokkuvõte on selles vanusegrupis veel tegemata (vt ka lõigud 4.2 ja 4.8).

Juveniilse primaarse fibromüalgia sündroomiga (JPFS) lastel on läbi viidud üks uuring, kus duloksetiiniga ravitud rühm ei erinenud platseeborühmast esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas. Seetõttu ei ole selles laste populatsioonis ravimi efektiivsus tõestatud. Viidi läbi duloksetiini randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga paralleelsete rühmadega uuring, kus osales 184 JPFS-iga noorukit vanuses 13...18 aastat (keskmine vanus 15,53 aastat). Uuring sisaldas 13-nädalast topeltpimedat perioodi, kus patsiendid randomiseeriti saama duloksetiini 30 mg/60 mg ööpäevas või platseebot. Duloksetiin ei olnud efektiivne valu leevendamisel, mida mõõdeti esmase tulemusnäitaja (valu mõõteskaala lühiküsimustiku [Brief Pain Inventory, BPI] keskmise valuskoori) põhjal: BPI keskmise valuskoori vähimruutude (least squares, LS) keskmine muutus võrreldes algväärtusega oli 13. nädalal platseeborühmas -0,97 ja duloksetiini 30/60 mg rühmas -1,62 (p = 0,052). Sellest uuringust saadud ohutustulemused olid kooskõlas duloksetiini teadaoleva ohutusprofiiliga.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama duloksetiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta depressiooni, diabeetilise neuropaatilise valu ja generaliseerunud ärevushäire näidustuse korral. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Duloksetiini manustatakse üksiku enantiomeerina. Duloksetiin metaboliseeritakse suurel määral oksüdatiivsete ensüümide (CYP1A2 ja polümorfse CYP2D6) poolt, millele järgneb konjugatsioon. Duloksetiini farmakokineetikale on omane suur individuaalne varieeruvus (tavaliselt 50...60%), mis oleneb osaliselt soost, vanusest, suitsetamisest/mittesuitsetamisest ja CYP2D6 metaboliseerimise võimest.

Imendumine Duloksetiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi ning Cmax saabub 6 tundi pärast manustamist. Absoluutne suukaudne biosaadavus on 32...80% (keskmiselt 50%). Toit pikendab maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aega 6 tunnilt 10 tunnini ning vähendab vähesel määral imendumise ulatust (ligikaudu 11%). Need muutused ei oma kliinilist tähendust.

Jaotumine Duloksetiin seondub ligikaudu 96% ulatuses inimese plasmavalkudega. Duloksetiin seondub nii

albumiini kui alfa-1 happelise glükoproteiiniga. Neeru- või maksakahjustus ei mõjuta valkudega seonduvust.

Biotransformatsioon Duloksetiin metaboliseerub suurel määral ning metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga. Nii tsütokroom P450-2D6 kui 1A2 katalüüsivad kahe peamise metaboliidi 4-hüdroksüduloksetiini glükuroniidkonjugaadi ja 5-hüdroksü, 6-metoksüduloksetiini sulfaatkonjugaadi moodustumist. Vastavalt in vitro uuringutele peetakse duloksetiini tsirkuleerivaid metaboliite farmakoloogiliselt inaktiivseteks. Duloksetiini farmakokineetikat patsientidel, kellel CYP2D6 aktiivsus on vähene, ei ole spetsiifiliselt uuritud. Piiratud andmed viitavad sellele, et duloksetiini tase plasmas on neil patsientidel kõrgem.

Eritumine Duloksetiini eritumise poolväärtusaeg jääb vahemikku 8...17 tundi (keskmiselt 12 tundi). Pärast veenisisest manustamist on duloksetiini plasmakliirens vahemikus 22...46 l/h (keskmiselt 36 l/h). Pärast suukaudset annust on duloksetiini plasmakliirens 33...261 l/h (keskmiselt 101 l/h).

Erirühmad Sugu Meeste ja naiste farmakokineetika on erinev (naistel on plasmakliirens ligikaudu 50% väiksem). Kuna kliirensi määr meestel ja naistel osaliselt kattub, siis soopõhised farmakokineetilised erinevused ei õigusta annuse vähendamist naistel.

Vanus Nooremate ja eakate (≥65-aastaste) naiste farmakokineetikas on täheldatud erinevusi (eakatel AUC ligikaudu 25% võrra suurem ja poolväärtusaeg ligikaudu 25% võrra pikem), kuid need erinevused ei ole sedavõrd suured, et õigustada annuse kohandamist. Üldine soovitus on olla eakate ravimisel ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus Neeruhaiguse lõppjärgus, dialüüsravi saavatel patsientidel olid duloksetiini Cmax ja AUC väärtused kaks korda suuremad kui tervetel. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidelt on andmed duloksetiini farmakokineetika kohta vähesed.

Maksakahjustus Keskmise raskusega maksahaigus (Childi Pugh’ B klass) mõjutas duloksetiini farmakokineetikat. Keskmise raskusega maksahaigust põdevatel patsientidel oli duloksetiini plasmakliirens 79% väiksem, lõppfaasi poolväärtusaeg 2,3 korda pikem ja AUC 3,7 korda suurem kui tervetel. Kerge või raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole duloksetiini ja tema metaboliitide farmakokineetikat uuritud.

Rinnaga toitvad emad Duloksetiini olemust uuriti 6 imetaval emal, kes olid vähemalt 12 nädalat tagasi sünnitanud. Duloksetiin on rinnapiimas avastatav ja püsikontsentratsioon rinnapiimas on umbes üks neljandik võrreldes plasmatasemega. Duloksetiini kogus rinnapiimas on ligikaudu 7 µg ööpäevas 40 mg kaks korda ööpäevas manustamise puhul. Imetamine ei mõjutanud duloksetiini farmakokineetikat. Lapsed Duloksetiini farmakokineetikat 7...17aastastel depressiooniga lastel, 20...120 mg ööpäevas ühekordse suukaudse manustamise järgselt, iseloomustati populatsiooni mudelanalüüsi abil, mis põhines 3 uuringu andmetel. Lastel oli mudeli järgi ennustatud duloksetiini tasakaalukontsentratsioon plasmas enamasti samas kontsentratsioonivahemikus kui täiskasvanutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel läbi viidud standardsete testide seerias puudus duloksetiinil genotoksiline toime, samuti ei olnud kartsinogeenne. Siiski tuvastati kartsinogeensuse uuringus roti maksas mitme tuumaga rakke, kusjuures muid histopatoloogilisi muutusi ei avastatud. Selle tekkemehhanism ja kliiniline tähendus ei ole teada. Emashiirtel, kes said duloksetiini 2 aasta jooksul, tõusis hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide esinemissagedus, mida täheldati ainult suurte annuste (144 mg/kg ööpäevas) korral, kuid see tulenes arvatavasti maksa mikrosomaalse ensüümi induktsioonist. Hiirtelt saadud andmete tähendus inimesele ei ole teada. Emasrottidel, kellele manustati duloksetiini (45 mg/kg ööpäevas) enne paaritumisperioodi ja selle ajal ning tiinuse varajasel perioodil, täheldati toidutarbimise ja kehakaalu vähenemist, innaaja katkemist, elussündide indeksi ja järglaste elulemuse langust ning järglaste kasvupeetust, kusjuures plasmakontsentratsioon ei olnud hinnanguliselt suurem kui maksimaalne plasmakontsentratsioon (AUC) maksimaalse terapeutilise annuse korral. Küülikutega läbi viidud embrüotoksilisuse uuringus täheldati maksimaalsest kliinilisest tasemest madalama plasmakontsentratsiooni korral kardiovaskulaarsete ja skeleti väärarendite suurenenud esinemissagedust. Ühes teises uuringus, milles testiti duloksetiini (teise soolana) suuremat annust, ei tuvastatud mingeid väärarendeid. Rottidega teostatud prenataalse/postnataalse toksilisuse uuringutes kutsus duloksetiin järglastel esile ebasoodsaid toimeid käitumisele, kusjuures tsirkuleeriva aine tase jäi allapoole maksimaalset kliinilist plasmakontsentratsiooni (AUC). Uuringud noorte rottidega näitasid mööduvat toimet neurokäitumisele, samuti vähenes oluliselt kehakaal ja toidu tarbimine; esines maksa ensüümide induktsiooni ja hepatotsellulaatset vakuolatsiooni annuse juures 45 mg/kg/ööpäevas. Noortel rottidel täheldatud duloksetiini üldine toksilisuse profiil oli sarnane täiskasvanud rottide omaga. Ööpäevased annused 20 mg/kg ei mõjutanud kõrvaltoimete taset.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Suhkrusfäärid (sisaldavad maisitärklist ja sahharoosi) Askorbiinhape Hüpromelloos 2910 (6 mPas) Talk Sahharoos Hüpromelloosftalaat Trietüültsitraat Kapsli kest

30 mg, 45 mg ja 60 mg puhul: Želatiin Titaandioksiid (E171) Naatriumlaurüülsulfaat Söödav trükivärv Indigokarmiin (E132)

Ainult 45 mg ja 60 mg puhul: Kollane raudoksiid (E172) Söödav trükivärv Šellak (30 mg, 45 mg ja 60 mg puhul) Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132) (ainult 30 mg puhul) Titaandioksiid (E171) (ainult 30 mg ja 60 mg puhul)

Kollane raudoksiid (E172) (ainult 30 mg puhul) Must raudoksiid (E172) (ainult 45 mg puhul) Kaaliumhüdroksiid (E525) (ainult 45 mg ja 60 mg puhul)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 mg, 60 mg puhul: 27 kuud 45 mg puhul: 3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

30 mg 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 120, 250 ja 500 gastroresistentset kõvakapslit alumiiniumfooliumist ja OPA/ALU/PVC fooliumist blisterpakendis ning alumiiniumfooliumist ja läbipaistvast PVC/Aclar-kilest blisterpakendis.

45 mg 14, 28, 42, 56, 84 ja 98 gastroresistentset kõvakapslit alumiiniumfooliumist ja OPA/ALU/PVC fooliumist blisterpakendis.

60 mg 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 120 ja 250 gastroresistentset kõvakapslit alumiiniumfooliumist ja OPA/ALU/PVC fooliumist blisterpakendis või alumiiniumfooliumist ja läbipaistvast PVC/Aclar-kilest blisterpakendis.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Alembic Pharmaceuticals Europe Ltd. Palazzo Pietro Stiges, 103, Strait Street, Valletta VLT 1436, Malta

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

30 mg: 1268126 45 mg: 1268326 60 mg: 1268426

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.09.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2026