RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dutasteride/Tamsulosin Olpha 0,5 mg/0,4 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 0,5 mg dutasteriidi ja 0,4 mg tamsulosiinvesinikkloriidi (vastab 0,367 mg tamsulosiinile).

INN. Dutasteridum, tamsulosinum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks kapsel sisaldab sojaletsitiini ja propüleenglükooli.

Ravim sisaldab 299,46 mg propüleenglükooli ühes kõvakapslis, mis vastab 4,27 mg/kg kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Dutasteride/Tamsulosin Olpha on piklikud kõvad želatiinkapslid, mõõtmed ligikaudu 24,2 mm x 7,7 mm, pruuni kapslikeha ja beeži kapslikaanega, millele on musta tindiga trükitud „C001“.

Üks kõvakapsel sisaldab tamsulosiinvesinikkloriidi modifitseeritult vabastavaid pelleteid ja ühte dutasteriidi pehmet želatiinkapslit.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Eesnäärme healoomulisest suurenemisest tingitud mõõdukate ja raskete sümptomite ravi.

Ägeda uriinipeetuse ja operatsiooniriski vähendamine eesnäärme healoomulisest suurenemisest tingitud mõõdukate ja raskete sümptomitega patsientidel.

Informatsiooni ravimi efektiivsusest ja kliinilistes uuringutes hinnatud patsiendirühmadest vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud (sealhulgas eakad) Dutasteride/Tamsulosin Olpha soovitatav annus on üks kapsel (0,5 mg/0,4 mg) ööpäevas.

Dutasteride/Tamsulosin Olphat võib kasutada dutasteriidi ja tamsulosiinvesinikkloriidi eraldi preparaatidena samaaegse kasutamise asemel, et ravi lihtsustada.

Kliinilise näidustuse korral võib kaaluda üleminekut dutasteriidi või tamsulosiinvesinikkloriidi monoteraapialt Dutasteride/Tamsulosin Olphale.

Neerukahjustus Neerukahjustuse mõju dutasteriidi/tamsulosiini farmakokineetikale ei ole uuritud. Neerukahjustusega patsientidel ei ole eeldatavalt vajalik annust kohandada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju dutasteriidi/tamsulosiini farmakokineetikale ei ole uuritud, mistõttu kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidele on Dutasteride/Tamsulosin Olpha kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Lapsed Dutasteriid/tamsulosiin on lastele (vanuses alla 18 aasta) vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Manustamisviis Suukaudne.

Patsiente tuleb juhendada, et nad neelaksid kapslid tervelt alla ligikaudu 30 minutit pärast sama toidukorda iga päev. Kapsleid ei tohi närida ega avada. Kokkupuude kõvakapslis oleva dutasteriidi kapsli sisuga võib põhjustada suu ja neelu limaskesta ärritust.

4.3 Vastunäidustused

Dutasteride/Tamsulosin Olpha on vastunäidustatud: naistele ning lastele ja noorukitele (vt lõik 4.6); patsientidele, kellel on ülitundlikkus toimeainete, teiste 5-alfareduktaasi inhibiitorite, soja, maapähklite või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes; patsientidele, kellel on anamneesis ortostaatiline hüpotensioon; raske maksakahjustusega patsientidele.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kombineeritud ravi võib määrata pärast hoolikat kasu ja riski hindamist, sest kõrvaltoimete (sh südamepuudulikkus) risk võib suureneda, ning pärast alternatiivsete ravivõimaluste, sh monoteraapiad, kaalumist.

Eesnäärmevähk ja kõrge pahaloomulisuse astmega kasvajad 4-aastases mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus REDUCE hinnati dutasteriidi 0,5 mg ööpäevas toimet eesnäärmevähi kõrge riskiga patsientidel (sh mehed vanuses 50…75 aastat PSA tasemega 2,5…10 ng/ml ja negatiivse eesnäärmebiopsia leiuga 6 kuud enne uuringusse kaasamist) võrreldes platseeboga. Uuringu tulemused näitasid Gleasoni skooriga 8…10 eesnäärmevähkide suuremat esinemissagedust dutasteriidiga ravitud meestel (n = 29; 0,9%) võrreldes platseeboga (n = 19; 0,6%). Seos dutasteriidi ja Gleasoni skooriga 8…10 eesnäärmevähi vahel ei ole selge. Seega tuleb Dutasteride/Tamsulosin Olphat võtvaid mehi eesnäärmevähi suhtes regulaarselt hinnata (vt lõik 5.1).

Prostataspetsiifiline antigeen (PSA) Seerumi prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) kontsentratsioon on tähtis komponent eesnäärmevähi avastamisel. Dutasteride/Tamsulosin Olpha vähendab pärast 6-kuulist ravi PSA keskmist sisaldust seerumis ligikaudu 50% võrra.

Patsientidel, kes saavad Dutasteride/Tamsulosin Olphat, tuleb uus PSA algväärtus määrata pärast 6- kuulist ravi Dutasteride/Tamsulosin Olphaga. Pärast seda soovitatakse PSA väärtusi regulaarselt jälgida. PSA sisalduse ükskõik milline kinnitatud suurenemine võrreldes PSA väikseima sisaldusega ravi ajal

Dutasteride/Tamsulosin Olphaga võib viidata eesnäärmevähi olemasolule või ravisoostumuse puudumisele ja seda tuleb hoolikalt hinnata, isegi kui need väärtused on vahemikus, mis on 5- alfareduktaasi inhibiitorit mittevõtvate meeste jaoks normaalne (vt lõik 5.1). PSA väärtuse tõlgendamisel dutasteriidi võtval patsiendil tuleb võrdluseks vaadata varasemaid PSA väärtusi.

Ravi Dutasteride/Tamsulosin Olphaga ei mõjuta PSA määramise kasutamist eesnäärmevähi diagnoosimist abistava meetodina, kui uus algväärtus on kindlaks tehtud.

Seerumi PSA taseme algväärtus taastub 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu. Vaba ja kogu PSA suhe jääb konstantseks isegi Dutasteride/Tamsulosin Olpha mõjul. Kui arstid otsustavad kasutada protsentuaalset vaba PSA-d abivahendina eesnäärmevähi avastamisel meestel, kes saavad ravi Dutasteride/Tamsulosin Olphaga, ei ole selle väärtuse kohandamine vajalik.

Enne ravi alustamist Dutasteride/Tamsulosin Olphaga ja perioodiliselt pärast seda peavad patsiendid läbima digitaalse rektaalse läbivaatuse, samuti teised eesnäärmevähi või teiste seisundite hindamised, mis võivad põhjustada samu sümptomeid kui BPH.

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed Kahes 4-aastases kliinilises uuringus oli südamepuudulikkuse (teatatud juhtude liittermin, peamiselt südamepuudulikkus ja südame paispuudulikkus) juhtude esinemissagedus marginaalselt suurem nende osalejate seas, kes võtsid kombineeritult dutasteriidi ja alfa -adrenoretseptori antagonisti, peamiselt tamsulosiini, võrreldes nende osalejatega, kes ei saanud kombinatsioonravi. Siiski oli nendes uuringutes südamepuudulikkuse esinemissagedus kõikides aktiivse ravi rühmades väiksem kui platseeborühmas ning teised dutasteriidi või alfa -adrenoretseptori antagonistide kohta olemasolevad andmed ei toeta järeldust suurenenud kardiovaskulaarsete riskide kohta (vt lõik 5.1). Rinnanäärme kasvajad Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt dutasteriidi tarvitanud meestel on harva teatatud rinnavähi juhtudest. Siiski ei näidanud epidemioloogilised uuringud meeste rinnavähi riski suurenemist 5- alfareduktaasi inhibiitorite kasutamisel (vt lõik 5.1). Arstid peavad patsiente juhendama, et nad teataksid kohe ükskõik millistest muutustest rinnanäärmekoes, nagu tükid või eritis rinnanibust. Neerukahjustus Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 10 ml/min) patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik, sest neid patsiente ei ole uuritud.

Hüpotensioon Ortostaatiline hüpotensioon: nagu teiste alfa -adrenoretseptori antagonistide puhul, võib ka ravi ajal tamsulosiiniga tekkida vererõhu langus, mille tagajärjel võib harva tekkida sünkoop. Ravi Dutasteride/Tamsulosin Olphaga alustavaid patsiente tuleb hoiatada, et nad ortostaatilise hüpotensiooni esimeste nähtude (pearinglus, nõrkus) tekkimisel istuksid või heidaksid pikali kuni sümptomite lahenemiseni. Posturaalse hüpotensiooni tekkimise võimaluse vähendamiseks peab patsient enne PDE5 inhibiitorite kasutamise alustamist olema alfa -adrenoretseptori antagonistiga hemodünaamiliselt stabiilne. Sümptomaatiline hüpotensioon: soovitatakse olla ettevaatlik, kui alfaadrenergilisi blokaatoreid, sealhulgas tamsulosiini manustatakse koos PDE5 inhibiitoritega (nt sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil). Alfa -adrenoretseptori antagonistid ja PDE5 inhibiitorid on mõlemad vasodilataatorid, mis võivad langetada vererõhku. Nende kahe ravimiklassi samaaegne kasutamine võib potentsiaalselt põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5). Operatsiooniaegne lõdva iirise sündroom Mõnedel tamsulosiini kasutavatel või seda varem saanud patsientidel on katarakti operatsiooni ajal täheldatud operatsiooniaegset lõdva iirise sündroomi (Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS), kitsa pupilli sündroomi variant). IFIS võib suurendada silmatüsistuste riski operatsiooni ajal ja järel. Seetõttu

ei soovitata alustada ravi Dutasteride/Tamsulosin Olphaga patsientidel, kellele on plaanis teha katarakti operatsioon.

Preoperatiivse hindamise käigus peavad kirurgid ja oftalmoloogilised meeskonnad kindlaks tegema, kas patsient, kellel plaanitakse katarakti operatsiooni, saab või on saanud ravi Dutasteride/Tamsulosin Olphaga, et tagada sobivate meetmete rakendamine IFIS ohjamiseks operatsiooni ajal.

Tamsulosiiniga ravi katkestamist 1…2 nädalat enne katarakti operatsiooni peetakse küll kasulikuks, kuid kasu ja ravi peatamise kestus enne katarakti operatsiooni ei ole seni kindlaks tehtud.

Lekkivad kapslid Dutasteriid imendub läbi naha, mistõttu naised, lapsed ja noorukid peavad kokkupuudet lekkivate kapslitega vältima (vt lõik 4.6). Kui tekib kokkupuude lekkivate kapslitega, tuleb seda piirkonda kohe pesta seebi ja veega.

CYP3A4 ja CYP2D6 inhibiitorid Tamsulosiinvesinikkloriidi samaaegne manustamine tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool) või vähemal määral tugevate CYP2D6 inhibiitoritega (nt paroksetiin) võib suurendada tamsulosiini ekspositsiooni (vt lõik 4.5). Seetõttu ei soovitata tamsulosiinvesinikkloriidi patsientidele, kes kasutavad tugevat CYP3A4 inhibiitorit ja seda tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes võtavad mõõdukat CYP3A4 inhibiitorit, tugevat või mõõdukat CYP2D6 inhibiitorit, nii CYP3A4 kui CYP2D6 inhibiitori kombinatsiooni, või patsientidel, kes on teadaolevalt CYP2D6 aeglased metaboliseerijad.

Maksakahjustus Dutasteriid/tamsulosiini ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel. Dutasteride/Tamsulosin Olpha manustamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Meeleolumuutused ja depressioon Teise suukaudse 5-alfa-reduktaasi inhibiitoriga ravitud patsientidel on teatatud meeleolumuutustest, sealhulgas masendus, depressioon ja harvem ka enesetapumõtted. Patsientidele tuleb soovitada, et nende sümptomite korral tuleb pöörduda arsti poole.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Dutasteriid/tamsulosiiniga ei ole koostoimete uuringuid tehtud. Järgnevad andmed on saadud mõlema toimeaine eraldi kasutamisel.

Dutasteriid Teavet seerumi PSA sisalduse vähenemise kohta ravi ajal dutasteriidiga ja juhiseid eesnäärmevähi avastamise kohta vaadake lõigust 4.4.

Teiste ravimite toime dutasteriidi farmakokineetikale Dutasteriid eritatakse peamiselt metabolismi teel. In vitro uuringud näitavad, et seda metabolismi katalüüsivad CYP3A4 ja CYP3A5. Koostoimeuuringuid tugevate CYP3A4 inhibiitoritega ei ole läbi viidud. Siiski oli populatsiooni farmakokineetilises uuringus dutasteriidi seerumikontsentratsioon keskmiselt 1,6…1,8 korda suurem väikesel arvul patsientidel, kes said samaaegset ravi verapamiili või diltiaseemiga (CYP3A4 mõõdukad inhibiitorid ja P-glükoproteiini inhibiitorid), kui teistel patsientidel.

Dutasteriidi pikaajaline kombinatsioon ravimitega, mis on ensüümi CYP3A4 tugevad inhibiitorid (nt ritonaviir, indinaviir, nefasodoon, itrakonasool, suukaudne ketokonasool), võib suurendada dutasteriidi kontsentratsiooni seerumis. 5-alfareduktaasi edasine inhibeerimine dutasteriidi suurenenud

ekspositsiooni korral ei ole tõenäoline. Siiski võib kõrvaltoimete esinemisel kaaluda dutasteriidi annustamissageduse vähendamist. Tuleb märkida, et ensüümi inhibeerimise korral võib pikk poolväärtusaeg veelgi pikeneda ja enne uue tasakaalukontsentratsiooni saavutamist võib kuluda üle 6 kuu samaaegset ravi.

12 g kolestüramiini manustamine üks tund pärast dutasteriidi 5 mg üksikannust ei mõjutanud dutasteriidi farmakokineetikat.

Dutasteriidi toime teiste ravimite farmakokineetikale Tervetel meestel läbi viidud väikeses (n = 24) kahenädalases uuringus ei olnud dutasteriidil (0,5 mg ööpäevas) mõju tamsulosiini ega terasosiini farmakokineetikale. Samuti ei olnud selles uuringus viiteid farmakodünaamilistele koostoimetele.

Dutasteriidil puudub toime varfariini või digoksiini farmakokineetikale. See näitab, et dutasteriid ei inhibeeri/indutseeri CYP2C9 ega transporter P-glükoproteiini. In vitro koostoimete uuringud näitavad, et dutasteriid ei inhibeeri ensüüme CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP3A4.

Tamsulosiin Tamsulosiinvesinikkloriidi samaaegne manustamine koos ravimitega, mis võivad langetada vererõhku, sh anesteetikumid, PDE5 inhibiitorid ja teised alfa -adrenoretseptori antagonistid, võib tugevdada hüpotensiivseid toimeid. Dutasteriid/tamsulosiini ei tohi kasutada kombinatsioonis teiste alfa - adrenoretseptori antagonistidega. Tamsulosiinvesinikkloriidi ja ketokonasooli (tugev CYP3A4 inhibiitor) koosmanustamisel suurenesid tamsulosiinvesinikkloriidi C ja AUC vastavalt 2,2 ja 2,8 korda. Tamsulosiinvesinikkloriidi ja paroksetiini (tugev CYP2D6 inhibiitor) koosmanustamisel suurenesid tamsulosiinvesinikkloriidi C ja AUC vastavalt 1,3 ja 1,6 korda. Samasugust ekspositsiooni suurenemist on oodata CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel võrreldes kiirete metaboliseerijatega manustamisel koos tugeva CYP3A4 inhibiitoriga. CYP3A4 ja CYP2D6 inhibiitorite toimeid tamsulosiinvesinikkloriidiga koosmanustamisel ei ole kliiniliselt hinnatud, siiski esineb tamsulosiini ekspositsiooni märkimisväärse suurenemise võimalus (vt lõik 4.4). Tamsulosiinvesinikkloriidi (0,4 mg) ja tsimetidiini (400 mg iga kuue tunni järel kuue päeva jooksul) koosmanustamine põhjustas tamsulosiinvesinikkloriidi kliirensi vähenemise (26%) ja AUC suurenemise (44%). Dutasteriid/tamsulosiini kasutamisel kombinatsioonis tsimetidiiniga tuleb olla ettevaatlik. Tamsulosiinvesinikkloriidi ja varfariini lõplikku koostoimete uuringut ei ole tehtud. Piiratud in vitro ja in vivo uuringute tulemused ei ole veenvad. Diklofenak ja varfariin võivad siiski suurendada tamsulosiini eritumiskiirust. Varfariini ja tamsulosiinvesinikkloriidi samaaegsel manustamisel tuleb olla ettevaatlik. Tamsulosiinvesinikkloriidi manustamisel koos atenolooli, enalapriili, nifedipiini või teofülliiniga ei ole koostoimeid täheldatud. Samaaegne furosemiidi manustamine vähendab tamsulosiini kontsentratsiooni plasmas, kuid et see jääb normaalsesse vahemikku, ei ole vaja annustamist kohandada.

In vitro ei muutnud diasepaam ega propranolool, trikloormetiasiid, kloormadinoon, amitriptüliin, diklofenak, glibenklamiid ega simvastatiin tamsulosiini vaba fraktsiooni inimese plasmas. Samuti ei muuda tamsulosiin diasepaami, propranolooli, trikloormetiasiidi ega kloormadinooni vaba fraktsiooni sisaldust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Dutasteride/Tamsulosin Olpha on vastunäidustatud kasutamiseks naistel. Dutasteriid/tamsulosiini toime uurimiseks rasedusele, imetamisele ja fertiilsusele ei ole uuringuid tehtud. Järgnevad andmed peegeldavad individuaalsete komponentidega läbi viidud uuringutest saadaolevat teavet (vt lõik 5.3).

Rasedus Nagu teised 5-alfareduktaasi inhibiitorid, pärsib ka dutasteriid testosterooni muutumist dihüdrotestosterooniks ja selle manustamine meessoost lootega rasedale võib pärssida loote välissuguelundite arengut (vt lõik 4.4). Dutasteriidi on väikestes kogustes leitud dutasteriidi saanud patsientide spermast. Ei ole teada, kas meessoost lootele mõjub ebasoodsalt ema kokkupuude dutasteriidiga ravitava patsiendi spermaga (selle risk on suurim esimese 16 rasedusnädala jooksul).

Nagu kõigi 5-alfareduktaasi inhibiitorite puhul, soovitatakse patsiendi rasedal või võimaliku rasedusega partneril hoiduda kokkupuutest spermaga, kasutades kondoomi.

Tamsulosiinvesinikkloriidi manustamine tiinetele rottidele ja küülikutele ei põhjustanud kahjulikku toimet loodetele.

Prekliinilisi andmeid vt lõik 5.3.

Imetamine Ei ole teada, kas dutasteriid või tamsulosiin erituvad inimese rinnapiima.

Fertiilsus Tervetel meestel avaldab dutasteriid toimet spermale (vähendab seemnerakkude arvu, seemnevedeliku kogust ja seemnerakkude liikuvust) (vt lõik 5.1). Ei saa välistada meeste viljakuse vähenemist.

Tamsulosiinvesinikkloriidi toimet seemnerakkude arvule või sperma funktsioonile ei ole hinnatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid dutasteriid/tamsulosiini toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole tehtud. Siiski tuleb patsiente teavitada sellest, et Dutasteride/Tamsulosin Olpha võtmise ajal võivad tekkida ortostaatilise hüpotensiooniga seotud sümptomid, nagu pearinglus.

4.8 Kõrvaltoimed

Siin esitatud andmed on seotud dutasteriidi ja tamsulosiini koosmanustamisega uuringu CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) 4 aasta analüüsi põhjal. Selles uuringus võrreldakse 0,5 mg dutasteriidi ja 0,4 mg tamsulosiini manustamist üks kord ööpäevas nelja aasta jooksul kombineeritult või monoteraapiana. Näidatud on Dutasteride/Tamsulosin Olpha koostisse kuuluva dutasteriid/tamsulosiini bioekvivalentsust koosmanustatud dutasteriidi ja tamsulosiiniga (vt lõik 5.2). Samuti on esitatud teave üksikkomponentide (dutasteriid ja tamsulosiin) kõrvaltoimete profiilide kohta. Märkus: kõiki üksikkomponentide puhul teatatud kõrvaltoimeid ei ole dutasteriid/tamsulosiiniga teatatud ja need on lisatud ravimi väljakirjutajale teadmiseks. Andmed 4-aastasest CombAT uuringust on näidanud, et uurija hinnangul ravimiga seotud mis tahes kõrvaltoimete esinemissagedus oli esimesel, teisel, kolmandal ja neljandal raviaastal vastavalt 22%, 6%, 4% ja 2% dutasteriid + tamsulosiini kombinatsioonravi, 15%, 6%, 3% ja 2% dutasteriidi monoteraapia ning 13%, 5%, 2% ja 2% tamsulosiini monoteraapia puhul. Kõrvaltoimete suurema esinemissageduse põhjuseks kombineeritud ravi rühmas esimesel raviaastal oli reproduktiivsete häirete, eriti ejakulatsioonihäirete suurem esinemissagedus selles rühmas.

Järgnevas tabelis on toodud uurija hinnangul ravimiga seotud kõrvaltoimed, millest on teatatud esinemissagedusega ≥ 1% esimese raviaasta jooksul uuringus CombAT, eesnäärme healoomulise suurenemise (benign prostatic hyperplasia, BPH) monoteraapia kliinilistes uuringutes ja uuringus REDUCE. Lisaks põhinevad tamsulosiini alltoodud kõrvaltoimed üldkasutataval teabel. Kombinatsioonravi kasutamisel võib kõrvaltoimete esinemissagedus suureneda.

Kliinilistes uuringutes tuvastatud kõrvaltoimete esinemissagedus: sage ≥ 1/100 kuni < 1/10, aeg-ajalt ≥ 1/1000 kuni < 1/100, harv ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000, väga

harv < 1/10 000. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Kõrvaltoimed Dutasteriid + Dutasteriid Tamsulosiinc klass tamsulosiina Närvisüsteemi häired Sünkoop - - Harv

Südame häired Südamepuudulikkus (liittermin1) Aeg-ajalt Aeg-ajaltd - Vaskulaarsed häired Ortostaatiline hüpotensioon - - Aeg-ajalt

Respiratoorsed, Riniit - - Aeg-ajalt rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhukinnisus - - Aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe Angioödeem - - Harv kahjustused Stevensi-Johnsoni sündroom - - Väga harv Reproduktiivse Priapism - - Väga harv süsteemi ja Impotentsus3 Sage Sageb - rinnanäärme häired Libiido muutused (vähenemine)3 Sage Sageb -

Üldised häired ja Asteenia - - Aeg-ajalt manustamiskoha reaktsioonid a Dutasteriid + tamsulosiin: uuringust CombAT – nende kõrvaltoimete esinemissagedus väheneb ravi kestel esimesest kuni neljanda aastani. b Dutasteriid: BPH monoteraapia kliinilistest uuringutest. c Tamsulosiin: tamsulosiini EL ohutusandmete kokkuvõttest. d Uuring REDUCE (vt lõik 5.1). 1 Südamepuudulikkuse liittermin sisaldab südame paispuudulikkust, südamepuudulikkust, vasaku vatsakese puudulikkust, ägedat südamepuudulikkust, kardiogeenset šokki, ägedat vasaku vatsakese puudulikkust, parema vatsakese puudulikkust, ägedat parema vatsakese puudulikkust, vatsakeste puudulikkust, kardiopulmonaalset puudulikkust, kongestiivset kardiomüopaatiat. 2 Hõlmab rindade tundlikkust ja rindade suurenemist. 3 Neid seksuaalse funktsiooni kõrvaltoimeid seostatakse dutasteriidiga (sh monoteraapia ja kombinatsioon tamsulosiiniga). Need kõrvaltoimed võivad püsida pärast ravi lõpetamist. Dutasteriidi seos kõrvaltoimete püsimisega ei ole teada. ^ Hõlmab sperma mahu vähenemist. MUUD ANDMED Uuringus REDUCE ilmnes Gleasoni skooriga 8…10 eesnäärmevähi suurem esinemissagedus dutasteriidiga ravitud meestel võrreldes platseebot saanutega (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Ei ole selge, kas selle uuringu tulemusi mõjutasid dutasteriidi eesnäärme mahtu vähendav toime või uuringuga seotud tegurid.

Nendest kõrvaltoimetest on teatatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsel kasutamisel: meeste rinnanäärmevähk (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgsed andmed

Turuletulekujärgselt ülemaailmselt täheldatud kõrvaltoimed on tuvastatud spontaansetest turuletulekujärgsetest teadetest; seetõttu on nende tõeline esinemissagedus teadmata.

Dutasteriid Immuunsüsteemi häired Teadmata: allergilised reaktsioonid, sh lööve, sügelus, nõgestõbi, piirdunud turse ja angioödeem.

Psühhiaatrilised häired Teadmata: depressioon.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: alopeetsia (peamiselt kehakarvade kaotus), hüpertrihhoos.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Teadmata: munandite valulikkus ja munandite turse.

Tamsulosiin Turuletulekujärgsel perioodil on seostatud katarakti operatsiooni ajal tekkinud operatsiooniaegse lõdva iirise sündroomi (IFIS, kitsa pupilli sündroomi variant) juhtusid alfa -adrenoretseptorite antagonistide, sh tamsulosiiniga (vt lõik 4.4). Lisaks on tamsulosiini kasutamisega seoses teatatud kodade virvendusest, arütmiast, tahhükardiast, hingeldusest, ninaverejooksust, ähmasest nägemisest, nägemishäiretest, multiformsest erüteemist, eksfoliatiivsest dermatiidist, ejakulatsioonihäiretest, retrograadsest ejakulatsioonist, ejakulatsiooni puudumisest ja suukuivusest. Nende juhtude esinemissagedust ja põhjuslikku seost tamsulosiiniga ei saa usaldusväärselt kindlaks määrata.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Dutasteriid/tamsulosiini üleannustamise kohta andmed puuduvad. Järgnevalt on toodud mõlema toimeaine kohta saadud andmed.

Dutasteriid Vabatahtlikega läbi viidud uuringutes on dutasteriidi kuni 40 mg ühekordseid ööpäevaseid annuseid (80 korda suuremad terapeutilisest annusest) manustatud 7 päeva jooksul märkimisväärsete ohutusprobleemideta. Kliinilistes uuringutes on osalejatele manustatud 5 mg ööpäevaseid annuseid 6 kuu jooksul täiendavate kõrvaltoimete tekketa lisaks nendele, mida on täheldatud 0,5 mg terapeutilise annuse puhul. Dutasteriidil puudub spetsiifiline antidoot, mistõttu tuleb üleannustamise kahtluse korral vastavalt vajadusele rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi.

Tamsulosiin Teatatud on ägedast üleannustamisest 5 mg tamsulosiinvesinikkloriidiga. Täheldati ägedat hüpotensiooni (süstoolne vererõhk 70 mm Hg), oksendamist ja kõhulahtisust, mille puhul kasutati vedeliku asendusravi ning patsient kirjutati haiglast välja samal päeval. Üleannustamisele järgneva ägeda hüpotensiooni korral tuleb toetada südame-veresoonkonna talitlust. Vererõhk võib taastuda ja südame löögisagedus normaliseeruda, kui patsient panna lamavasse asendisse. Kui see ei aita, tuleb taastada vedelikumaht ja manustada vajaduse korral vasopressoreid. Tuleb jälgida neerufunktsiooni ja rakendada üldtoetavaid meetmeid. Dialüüsist ei ole tõenäoliselt abi, sest tamsulosiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

Võib kasutada meetmeid ravimi imendumise takistamiseks, nt kutsuda esile oksendamist. Kui ravimit

on manustatud suurtes kogustes, võib teha maoloputuse ning manustada aktiivsütt ja osmootset lahtistit, nt naatriumsulfaati.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogias kasutatavad ained, alfaadrenoretseptori antagonistid, ATC kood: G04CA52

Dutasteriid/tamsulosiin on kahe ravimi kombinatsioon: 5-alfareduktaasi inhibiitor (5 ARI) dutaseriid ning alfa ja alfa -adrenoretseptorite antagonist tamsulosiinvesinikkloriid. Nendel ravimitel on 1a 1d teineteist täiendav toimemehhanism, mille tulemusena paranevad kiiresti sümptomid ja uriinivool ning väheneb ägeda uriinipeetuse risk ja eesnäärme healoomulise suurenemisega seotud kirurgilise ravi vajadus. Dutasteriid inhibeerib nii 1. tüüpi kui ka 2. tüüpi 5-alfareduktaasi isoensüüme, mis vastutavad testosterooni muutmise eest dihüdrotestosterooniks (DHT). DHT on androgeen, mis on peamiselt vastutav eesnäärme kasvu ja BHP tekke eest. Tamsulosiin pärsib alfa - ja alfa -adrenoretseptoreid eesnäärme silelihases ning põiekaelas. Ligikaudu 75% eesnäärmes leiduvatest alfa -retseptoritest on alfa alatüübi retseptorid. 1a Dutasteriidi ja tamsulosiini koosmanustamine Järgnevad andmed on saadud dutasteriidi ja tamsulosiini koosmanustamisel. 4-aastases mitmekeskuselises rahvusvahelises randomiseeritud topeltpimedas paralleelrühmadega uuringus hinnati dutasteriidi annust 0,5 mg ööpäevas (n = 1623), tamsulosiini annust 0,4 mg ööpäevas (n = 1611) või dutasteriidi 0,5 mg pluss tamsulosiini 0,4 mg (n = 1610) koosmanustamist meessoost osalejatel, kellel esinesid BPH mõõdukad kuni rasked sümptomid ning kelle eesnäärme suurus oli ≥ 30 ml ja PSA väärtus vahemikus 1,5…10 ng/ml. Ligikaudu 53% uuritavatest olid varem saanud ravi 5-alfareduktaasi inhibiitori või alfa -adrenoretseptorite antagonistiga. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja kahe esimese raviaasta jooksul oli rahvusvahelise eesnäärme sümptomite skoori muutus (International Prostate Symptom Score, IPSS), mis on Ameerika Uroloogide Assotsiatsiooni sümptomite loendil (American Urology Association Symptom Index, AUA-SI) põhinev 8-punktiline skaala koos täiendava elukvaliteedi küsimusega. Efektiivsuse teisesed tulemusnäitajad teise aasta lõpus olid maksimaalne uriinivoolu kiirus (Q ) ja eesnäärme maht. Kombinatsioonraviga saavutati märkimisväärne erinevus IPSS-i osas alates 3. kuust võrreldes dutasteriidiga ja alates 9. kuust võrreldes tamsulosiiniga. Q osas saavutati kombinatsioonraviga märkimisväärne erinevus alates 6. kuust võrreldes nii dutasteriidi kui tamsulosiiniga. Dutasteriidi ja tamsulosiini kombinatsioonraviga paranevad sümptomid rohkem kui kummagi komponendiga eraldi. Pärast 2-aastast ravi näitas kombineeritud ravi sümptomite skooride statistiliselt olulist kohandatud keskmist paranemist võrreldes algsega (– 6,2 ühikut). Uriinivoolu kiiruse kohandatud keskmine paranemine võrreldes algsega oli 2,4 ml/s kombinatsioonravi korral, 1,9 ml/s dutasteriidi ja 0,9 ml/s tamsulosiini puhul. BPH mõju indeksi (BPH Impact Index, BII) kohandatud keskmine paranemine võrreldes algsega oli – 2,1 ühikut kombinatsioonravi korral,

• 1,7 ühikut dutasteriidi ja – 1,5 ühikut tamsulosiini puhul. Uriinivoolu kiiruse ja BII paranemine olid

kombinatsioonravi puhul statistiliselt olulised võrreldes mõlema monoteraapiaga. Eesnäärme kogumahu ja üleminekutsooni mahu vähenemine oli 2-aastase ravi järel kombinatsioonravi puhul statistiliselt oluline võrreldes tamsulosiini monoteraapiaga. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja 4-aastase ravi korral oli aeg esimese ägeda uriinipeetuse (acute

urinary retention, AUR) sündmuse või BPH-ga seotud kirurgilise protseduurini. 4-aastase ravi järel vähendas kombineeritud ravi statistiliselt oluliselt AUR-i või BPH-ga seotud kirurgiliste protseduuride riski (riski vähenemine 65,8%; p < 0,001 [95% CI 54,7…74,1%) võrreldes tamsulosiini monoteraapiaga. AUR-i või BPH-ga seotud operatsiooni esinemissagedus 4. aastal oli kombinatsioonravi korral 4,2% ja tamsulosiini korral 11,9% (p < 0,001). Võrreldes dutasteriidi monoteraapiaga vähendas kombinatsioonravi AUR-i või BPH-ga seotud kirurgiliste protseduuride riski 19,6% (p = 0,18 [95% CI – 10,9…41,7%). AUR-i või BPH-ga seotud kirurgiliste protseduuride esinemissagedus 4. aastal oli dutasteriidi puhul 5,2%.

Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad pärast 4-aastast ravi olid aeg kliinilise progresseerumiseni (määratletud koosnevana järgmistest näitajatest: IPSS-i halvenemine ≥ 4 punkti võrra, BPH-ga seotud AUR-i juhud, kusepidamatus, kuseteede infektsioon (urinary tract infection, UTI) ja neerupuudulikkus), rahvusvahelise eesnäärme sümptomite skoori (IPSS) muutus, maksimaalne uriini voolukiirus (Q ) ja eesnäärme maht. IPSS on Ameerika Uroloogide Assotsiatsiooni sümptomite loendil (AUA-SI) põhinev 8-punkti skaala koos täiendava elukvaliteedi küsimusega. 4-aastase ravi tulemused on toodud allpool. Näitaja Aeg Kombinatsioon Dutasteriid Tamsulosiin

AUR-i või BPH-ga seotud kirurgiline Esinemissagedus 4,2 5,2 11,9a ravi (%) 48. kuul Kliiniline progresseerumine* (%) 48. kuu 12,6 17,8b 21,5a

IPSS (ühikud) [Algväärtus] [16,6] [16,4] [16,4] Q (ml/sek) [Algväärtus] [10,9] [10,6] [10,7] max Eesnäärme maht (ml) [Algväärtus] [54,7] [54,6] [55,8] Eesnäärme üleminekutsooni maht [Algväärtus] [27,7] [30,3] [30,5] (ml)# 48. kuu (% muutus –17,9 –26,5 18,2a BPH mõju indeks (BII) (ühikud) [Algväärtus] [5,3] [5,3] [5,3] IPSS-i 8. küsimus (BPH-ga seotud [Algväärtus] [3,6] [3,6] [3,6] tervislik seisund) (ühikud) 48. kuu [muutus –1,5 –1,3b –1,1a Algväärtused on keskmised väärtused ja muutused võrreldes algsega on kohandatud keskmised muutused. * Kliiniline progresseerumine määratleti koosnevana järgmistest osadest: IPSS-i halvenemine ≥ 4 punkti võrra, BPH-ga seotud AUR-i juhud, kusepidamatus, UTI ja neerupuudulikkus. # Mõõdetud valitud uuringukeskustes (13% randomiseeritud patsientidest). Kombinatsiooniga saavutatud olulisus (p < 0,001) võrreldes tamsulosiiniga 48. kuul. Kombinatsiooniga saavutatud olulisus (p < 0,001) võrreldes dutasteriidiga 48. kuul. Dutasteriid Kolmes esmase efektiivsuse 2-aastases mitmekeskuselises rahvusvahelises platseebokontrolliga topeltpimedas uuringus hinnati dutasteriidi 0,5 mg ööpäevas või platseebot BPH mõõdukate kuni raskete sümptomitega 4325 meespatsiendil, kelle eesnäärme maht oli ≥ 30 ml ja PSA väärtus vahemikus 1,5…10 ng/ml. Uuringutele järgnes avatud jätku-uuring kuni 4 aasta jooksul, mille käigus kõik uuringusse jäänud patsiendid said dutasteriidi samas 0,5 mg annuses. 37% esialgu platseebot saama randomiseeritud patsientidest ja 40% dutasteriidi saama randomiseeritud patsientidest olid jäänud uuringusse 4. aastaks. Enamik (71%) avatud jätku-uuringutes osalenud 2340 patsiendist sai ravi 2 lisa- aasta jooksul.

Kõige tähtsamad kliinilise efektiivsuse näitajad olid Ameerika Uroloogide Assotsiatsiooni sümptomite loend (AUA-SI), maksimaalne uriinivool (Q ) ning ägeda uriinipeetuse ja BPH-ga seotud kirurgilise ravi esinemissagedus. AUA-SI on seitsmest punktist koosnev küsimustik BPH-ga seotud sümptomite kohta, kus maksimaalne punktiskoor on 35. Uuringu alguses oli keskmine skoor ligikaudu 17. Pärast kuus kuud, üks ja kaks aastat kestnud ravi oli platseebo rühmas keskmine paranemine vastavalt 2,5 2,5 ja 2,3 punkti, samal ajal kui dutasteriidi rühmas oli paranemine vastavalt 3,2 3,8 ja 4,5 punkti. Erinevused rühmade vahel olid statistiliselt olulised. Esimese 2 aasta topeltpimeda ravi jooksul täheldatud AUA-SI paranemine püsis 2 lisa-aasta jooksul avatud jätku-uuringutes.

Q (maksimaalne uriinivool) max Uuringute keskmine Q algväärtus oli ligikaudu 10 ml/sek (Q normväärtus ≥ 15 ml/sek). Pärast üks ja kaks aastat kestnud ravi oli platseebo rühmas uriinivoolu paranemine vastavalt 0,8 ja 0,9 ml/sek ning dutasteriidi rühmas vastavalt 1,7 ja 2,0 ml/sek. Erinevus rühmade vahel oli statistiliselt oluline 1. kuust kuni 24. kuuni. Esimese 2 aasta topeltpimeda ravi jooksul täheldatud uriini maksimaalse voolukiiruse suurenemine püsis 2 lisa-aasta jooksul avatud jätku-uuringutes. Äge uriinipeetus ja kirurgiline sekkumine Pärast kaks aastat kestnud ravi oli AUR-i esinemissagedus platseebo rühmas 4,2% võrreldes 1,8%-ga dutasteriidi rühmas (riski vähenemine 57%). See erinevus on statistiliselt oluline ja tähendab, et AUR-i ühe juhu ärahoidmiseks peab ravima 42 patsienti (95% CI 30…73) kaks aastat. Pärast kaks aastat kestnud ravi oli BPH-ga seotud kirurgilise ravi esinemissagedus platseebo rühmas 4,1% võrreldes 2,2%-ga dutasteriidi rühmas (riski vähenemine 48%). See erinevus on statistiliselt oluline ja tähendab, et ühe kirurgilise sekkumise ärahoidmiseks peab ravima 51 patsienti (95% CI 33…109) kaks aastat.

Juuksekasv Dutasteriidi toimet juuksekasvule ei ole III faasi uuringutes formaalselt uuritud, kuid 5-alfareduktaasi inhibiitorid võivad vähendada juuste väljalangemist ja indutseerida juuksekasvu mehe tüüpi juuste väljalangemisega isikutel (meeste androgeenne alopeetsia).

Kilpnäärmefunktsioon Kilpnäärmefunktsiooni hinnati üheaastases uuringus tervete meestega. Vaba türoksiini sisaldus püsis ravi ajal dutasteriidiga stabiilne, kuid aasta kestnud ravi lõpuks oli türeotropiini (TSH) sisaldus platseeboga võrreldes vähesel määral suurenenud (0,4 µRÜ/ml võrra). Ehkki TSH sisaldus oli varieeruv, jäid TSH mediaanvahemikud (1,4…1,9 µRÜ/ml) normi piiridesse (0,5…5/6 µRÜ/ml), vaba türoksiini sisaldus oli stabiilne normivahemiku piirides ning sarnane nii platseebo kui ka dutasteriidi kasutamisel, seega ei peetud TSH muutusi kliiniliselt olulisteks. Üheski kliinilises uuringus ei leitud tõendeid dutasteriidi ebasoodsa toime kohta kilpnäärmefunktsioonile.

Rinnanäärmekasvajad 2 aastat kestnud kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid 3374 patsiendiaasta jooksul dutasteriidi manustamist, ning ravimi registreerimise ajal 2-aastases avatud jätku-uuringus esines 2 meeste rinnavähi juhtu, millest teatati dutasteriidiga ravitud patsientidel, ja 1 juht platseebot saanud patsiendil. 4-aastastes kliinilistes uuringutes CombAT ja REDUCE, mis hõlmasid 17 489 patsiendiaasta jooksul dutasteriidi manustamist ning 5027 patsiendiaasta jooksul dutasteriidi ja tamsulosiini kombinatsiooni manustamist, ei teatatud ühestki rinnavähi juhust üheski ravirühmas.

Kaks epidemioloogilist juhtude kontrolluuringut, millest üks viidi läbi USA (n = 339 rinnavähi juhtu ja n = 6780 kontrolljuhtu) ja teine Ühendkuningriigi (n = 398 rinnavähi juhtu ja n = 3930 kontrolljuhtu) tervishoiuandmebaasi põhjal, ei näidanud 5-alfareduktaasi inhibiitorite kasutamisel meeste rinnavähi tekkeriski suurenemist (vt lõik 4.4). Esimese uuringu tulemused ei tuvastanud positiivset seost meeste rinnavähiga (suhteline risk

≥ 1 kasutusaasta puhul enne rinnavähi diagnoosi võrreldes < 1 kasutusaastaga: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). Teises uuringus oli 5-alfareduktaasi inhibiitorite kasutamisega seotud rinnavähi hinnanguline šansside suhe võrreldes mittekasutamisega 1,08: 95% CI 0,62, 1,87.

Meeste rinnanäärmevähi tekke ja dutasteriidi pikaajalise kasutamise vaheline põhjuslik seos ei ole kindlaks tehtud.

Toime meeste fertiilsusele Dutasteriidi 0,5 mg ööpäevase annuse toimet seemnevedeliku omadustele hinnati tervetel vabatahtlikel vanuses 18…52 aastat (n = 27 dutasteriid, n = 23 platseebo) 52 ravinädala jooksul ning 24-nädalasel ravijärgsel jälgimisperioodil. Dutasteriidi rühmas oli 52. nädalal seemnerakkude koguarv, seemnevedeliku maht ja seemnerakkude liikuvus vähenenud keskmiselt vastavalt 23%, 26% ja 18% võrreldes algväärtustega, kohandatuna platseebo rühmas esinenud muutustega. Mõju seemnerakkude kontsentratsioonile ja seemnerakkude morfoloogiale puudus. Pärast 24-nädalast jälgimist püsis dutasteriidi rühmas seemnerakkude koguarv keskmiselt 23% väiksem võrreldes algväärtusega. Kuigi kõigi näitajate keskmised väärtused püsisid kõigis ajapunktides normi piirides ega vastanud kliiniliselt olulise muutuse eelnevalt määratletud kriteeriumidele (30%), vähenes kahel osalejal dutasteriidi rühmas seemnerakkude arv 52 nädalaga rohkem kui 90% võrreldes algväärtusega, mis osaliselt taastus jälgimisperioodi 24. nädalaks. Ei saa välistada meeste viljakuse vähenemist.

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed 4-aastases BPH dutasteriidi ja tamsulosiini kombinatsioonravi uuringus 4844 mehel (CombAT uuring) oli südamepuudulikkuse liittermini esinemissagedus kombinatsioonravi rühmas (14/1610; 0,9%) suurem kui kummaski monoteraapia rühmas: dutasteriid (4/1623; 0,2%) ja tamsulosiin (10/1611; 0,6%).

Teises 4-aastases uuringus (REDUCE uuring), kuhu oli kaasatud 8231 meest vanuses 50…75 aastat, kellel eelnev biopsia eesnäärmevähi suhtes oli negatiivne ja algne PSA oli 50...60-aastastel meestel vahemikus 2,5 ng/ml…10,0 ng/ml või üle 60-aastastel meestel 3 ng/ml…10,0 ng/ml, oli südamepuudulikkuse liittermini esinemissagedus suurem osalejatel, kes võtsid dutasteriidi 0,5 mg üks kord ööpäevas (30/4105; 0,7%), võrreldes osalejatega, kes võtsid platseebot (16/4126; 0,4%). Uuringu post hoc analüüs näitas südamepuudulikkuse liittermini suuremat esinemissagedust osalejatel, kes võtsid samal ajal dutasteriidi ja alfa -adrenoretseptori antagonisti (12/1152; 1,0%), võrreldes osalejatega, kes võtsid dutasteriidi ilma alfa -adrenoretseptori antagonistita (18/2953; 0,6%), platseebot ja alfa - adrenoretseptori antagonisti (1/1399; < 0,1%) või platseebot ilma alfa - adrenoretseptori antagonistita (15/2727; 0,6%). 12 randomiseeritud platseebo või võrdlusravimiga kontrollitud kliinilise uuringu (n = 18 802) metaanalüüsis, mis hindas dutasteriidi kasutamise tõttu kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkimise riski (võrreldes kontrollidega), ei leitud südamepuudulikkuse (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), ägeda müokardiinfarkti (RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30) ega insuldi (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64) riski järjepidevat statistiliselt olulist suurenemist. Eesnäärmevähk ja kõrge pahaloomulisuse astmega kasvajad 4-aastases platseebo ja dutasteriidi võrdluses 8231 mehel vanuses 50…75 aastat, kellel eelnev biopsia eesnäärmevähi suhtes oli negatiivne ja algne PSA oli 50...60-aastastel meestel vahemikus 2,5 ng/ml…10,0 ng/ml või üle 60-aastastel meestel 3 ng/ml…10,0 ng/ml (REDUCE uuring), oli võimalik analüüsida 6706 isiku eesnäärme nõelbiopsia (esmaselt kohustuslik protokolli kohaselt) andmeid Gleasoni skoori määramiseks. Uuringus diagnoositi eesnäärmevähk 1517 osalejal. Enamik biopsiaga kindlaks tehtud eesnäärmevähi juhtudest mõlemas ravirühmas diagnoositi kui madala pahaloomulisuse astmega vähid (Gleasoni skoor 5…6; 70%). Gleasoni skooriga 8…10 eesnäärmevähi esinemissagedus oli dutasteriidi rühmas suurem (n = 29, 0,9%) kui platseebo rühmas (n = 19, 0,6%) (p = 0,15). Uuringu 1. ja 2. aastal oli Gleasoni skooriga 8…10 vähiga osalejate arv sarnane dutasteriidi rühmas (n = 17, 0,5%) ja platseebo rühmas (n = 18, 0,5%). 3. ja 4. aastal diagnoositi Gleasoni skooriga 8…10 vähke dutasteriidi rühmas rohkem (n = 12, 0,5%) kui platseebo rühmas (n = 1, < 0,1%) (p = 0,0035). Puuduvad andmed dutasteriidi toime kohta

eesnäärmevähi riskiga meestel enam kui 4-aastase ravi korral. Dutasteriidi rühmas oli Gleasoni skooriga 8…10 vähi diagnoosiga osalejate protsent uuringu ajaperioodidel (1. kuni 2. aasta ja 3. kuni 4. aasta) (0,5% igal ajaperioodil) sarnane, samas kui platseebo rühmas oli Gleasoni skooriga 8…10 vähi diagnoosiga osalejate protsent 3...4. aastal väiksem kui 1...2. aastal (vastavalt < 0,1% versus 0,5%) (vt lõik 4.4). Erinevusi Gleasoni 7…10 skooriga vähkide esinemissageduses ei olnud (p = 0,81).

Uuringu REDUCE täiendavas 2-aastases jälgimisuuringus ei tuvastatud ühtegi uut Gleasoni skooriga 8…10 eesnäärmevähi juhtu.

4-aastase kestusega BPH uuringus (CombAT), kus protokoll ei kohustanud biopsia tegemist ja kõik eesnäärmevähi diagnoosid põhinesid vajaduse järgi tehtud biopsiatel, oli Gleasoni skooriga 8…10 vähkide esinemissagedus dutasteriidi puhul 0,5% (n = 8), tamsulosiini puhul 0,7% (n = 11) ja kombineeritud ravi puhul 0,3% (n = 5).

Neli erinevat epidemioloogilist populatsioonipõhist uuringut (millest kahe kogupopulatsioon oli 174 895, ühe populatsioon 13 892 ja ühe populatsioon 38 058) näitasid, et 5-alfareduktaasi inhibiitorite kasutamine ei ole seotud kõrge pahaloomulisuse astmega eesnäärmevähi tekke ega ka eesnäärmevähiga või üldise suremusega.

Seos dutasteriidi ja kõrge pahaloomulisuse astmega eesnäärmevähi vahel ei ole selge.

Mõju seksuaalfunktsioonile Dutasteriid/tamsulosiini toimet seksuaalfunktsioonile hinnati BPH-ga seksuaalselt aktiivsete meeste topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus (n = 243 dutasteriid/tamsulosiin, n = 246 platseebo). Kombinatsioonravi rühmas täheldati 12. kuul meeste seksuaaltervise küsimustiku (Men’s Sexual Health Questionnaire, MSHQ) skoori statistiliselt oluliselt (p < 0,001) suuremat vähenemist (halvenemist). See oli peamiselt seotud pigem ejakulatsiooni ja üldise rahulolu valdkonna kui erektsiooni valdkonna halvenemisega. Need toimed ei mõjutanud uuringus osalejate suhtumist dutasteriid/tamsulosiini, mida hinnati statistiliselt oluliselt suurema rahuloluga 12 kuu jooksul võrreldes platseeboga (p < 0,05). Selles uuringus tekkisid seksuaalfunktsiooniga seotud kõrvaltoimed 12 ravikuu jooksul ja ligikaudu pooled neist lahenesid ravijärgse 6 kuu jooksul.

Dutasteriid/tamsulosiini kombinatsioonravi ja dutasteriidi monoteraapia põhjustavad teadaolevalt seksuaalfunktsiooniga seotud kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8).

Nagu on täheldatud teistes kliinilistes uuringutes (sh CombAT ja REDUCE), väheneb ravi jätkumisel seksuaalfunktsiooniga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus aja jooksul.

Tamsulosiin Tamsulosiin suurendab maksimaalset uriinivoolu kiirust. See leevendab obstruktsiooni, lõõgastades eesnäärme ja kusiti silelihaseid, leevendades sellega urineerimisega seotud sümptomeid. See parandab ka uriini kogumisega seotud sümptomeid, mille tekkimisel on märkimisväärne osa põie ebastabiilsusel. Need toimed uriini kogumise ja urineerimisega seotud sümptomitele püsivad pikaajalise ravi käigus. Vajadus kirurgilise ravi või kateteriseerimise järele lükkub olulisel määral edasi.

Alfa -adrenoretseptori antagonistid võivad langetada vererõhku perifeerse vastupanu vähendamise teel. Tamsulosiiniga tehtud uuringutes ei ole täheldatud kliiniliselt olulist vererõhu langust.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Bioekvivalentsust näidati dutasteriid/tamsulosiini ning samaaegselt eraldi manustatud dutasteriidi ja tamsulosiini kapslite vahel.

Üksikannuste bioekvivalentsuse uuring viidi läbi nii tühja kui ka täis kõhuga. Täis kõhuga täheldati dutasteriid/tamsulosiini kombinatsioonis tamsulosiini komponendi osas C 30% vähenemist võrreldes tühja kõhuga. Toit ei mõjutanud tamsulosiini AUC-d.

Imendumine

Dutasteriid Pärast dutasteriidi 0,5 mg üksikannuse suukaudset manustamist on dutasteriidi maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aeg seerumis 1…3 tundi. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 60%. Toit ei mõjuta dutasteriidi biosaadavust.

Tamsulosiin Tamsulosiin imendub soolest ja on peaaegu täielikult biosaadav. Kui tamsulosiini manustatakse 30 minuti jooksul pärast sööki, väheneb tamsulosiini imendumise kiirus ja ulatus. Imendumise ühtlustamist saab parandada, kui patsient võtab Dutasteride/Tamsulosin Olphat alati pärast kindlat toidukorda. Tamsulosiini ekspositsioon plasmas on proportsionaalne annusega.

Pärast tamsulosiini üksikannuse võtmist täis kõhuga saabub tamsulosiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas ligikaudu 6 tunni möödudes ning tasakaalukontsentratsioonis, mis saavutatakse korduva manustamise viiendaks päevaks, on keskmine tasakaaluseisundi C ligikaudu kahe kolmandiku võrra suurem kui pärast üksikannuse manustamist. Kuigi seda täheldati eakatel patsientidel, on sama tulemust oodata ka noorematel patsientidel. Jaotumine

Dutasteriid Dutasteriidil on suur jaotusruumala (300…500 l) ja suur seonduvus plasmavalkudega (> 99,5%). Igapäevasel manustamisel saavutab dutasteriidi kontsentratsioon seerumis 65% tasakaalukontsentratsioonist 1 kuu möödudes ja ligikaudu 90% 3 kuu möödudes. Tasakaalukontsentratsioon seerumis (C ), mis on ligikaudu 40 ng/ml, saavutatakse pärast 0,5 mg manustamist üks kord ööpäevas 6 kuu jooksul. Seerumist spermasse jaotub keskmiselt 11,5% dutasteriidist. Tamsulosiin Inimesel seondub tamsulosiinist plasmavalkudega ligikaudu 99%. Jaotusruumala on väike (ligikaudu 0,2 l/kg).

Biotransformatsioon

Dutasteriid In vivo metaboliseerub dutasteriid ulatuslikult. In vitro metaboliseerub dutasteriid tsütokroom P450 3A4 ja 3A5 vahendusel kolmeks monohüdroksüülmetaboliidiks ning üheks dihüdroksüülmetaboliidiks.

Dutasteriidi 0,5 mg ööpäevase annuse suukaudse manustamise järgselt kuni tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseni eritub 1,0…15,4% (keskmiselt 5,4%) manustatud annusest muutumatul kujul roojaga. Ülejäänu eritub roojaga 4 põhimetaboliidina, mis moodustavad 39%, 21%, 7% ja 7% ravimiga seotud materjalist, ning 6 vähemtähtsa metaboliidina (igaüks alla 5%). Inimese uriinis leidub vaid jääke dutasteriidist muutumatul kujul (alla 0,1% annusest).

Tamsulosiin Inimesel ei toimu enantiomeerset biokonversiooni tamsulosiinvesinikkloriidi [R(–) isomeerist] S(+) isomeeriks. Tamsulosiinvesinikkloriid metaboliseerub ulatuslikult tsütokroom P450 ensüümide vahendusel maksas ja alla 10% annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Samas ei ole inimestel metaboliitide farmakokineetilist profiili kindlaks tehtud. In vitro tulemused viitavad, et tamsulosiini metabolismis osalevad CYP3A4 ja CYP2D6 ning vähemal määral ka mõned teised CYP isoensüümid. Ravimite metabolismis osalevate ensüümide inhibeerimine maksas võib viia tamsulosiini ekspositsiooni suurenemiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Enne neerude kaudu eritumist konjugeeruvad tamsulosiinvesinikkloriidi metaboliidid ulatuslikult glükuroniidi või sulfaadiga.

Eritumine

Dutasteriid Dutasteriidi eritumine on annusest sõltuv ja toimub paralleelselt kahe eritumistee kaudu, millest üks on küllastuv kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures ning teine mitteküllastuv. Väikeste kontsentratsioonide puhul seerumis (alla 3 ng/ml) eritub dutasteriid kiiresti nii kontsentratsioonist sõltuva kui ka kontsentratsioonist sõltumatu eritumistee kaudu. 5 mg või väiksemate üksikannuste puhul täheldati kiiret kliirensit ja lühikest poolväärtusaega vahemikus 3…9 päeva.

Terapeutilistes kontsentratsioonides pärast 0,5 mg ööpäevas korduvannuseid on domineeriv aeglasem lineaarne eritumistee ning poolväärtusaeg on ligikaudu 3…5 nädalat.

Tamsulosiin Tamsulosiin ja selle metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga, ligikaudu 9% annusest eritub muutumatul kujul.

Pärast toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi veenisisest või suukaudset manustamist jääb tamsulosiini eritumise poolväärtusaeg vahemikku 5…7 tundi. Aeglasema imendumise tõttu tamsulosiini toimeainet modifitseeritult vabastavate kapslite kasutamisel on tamsulosiini eritumise poolväärtusaeg täis kõhuga ligikaudu 10 tundi ja tasakaalutingimustes ligikaudu 13 tundi.

Eakad

Dutasteriid Dutasteriidi farmakokineetikat hinnati 36 tervel meessoost osalejal vanuses 24…87 aastat dutasteriidi 5 mg üksikannuse manustamise järgselt. Ei leitud vanuse olulist mõju dutasteriidi ekspositsioonile, kuid ravimi poolväärtusaeg oli lühem alla 50-aastastel meestel. Poolväärtusaeg ei olnud statistiliselt erinev, kui võrreldi 50…69-aastaste rühma üle 70-aastaste rühmaga.

Tamsulosiin Tamsulosiinvesinikkloriidi üldise ekspositsiooni (AUC) ja poolväärtusaja uuringuandmete ristuv võrdlus näitab, et tamsulosiinvesinikkloriidi farmakokineetiline dispositsioon võib eakatel meestel vähesel määral pikeneda võrreldes noorte tervete meessoost vabatahtlikega. Sisemine kliirens ei sõltu tamsulosiinvesinikkloriidi seondumisest AAG-ga, kuid väheneb vanuse kasvades, mille tulemusena on üldine ekspositsioon (AUC) 40% kõrgem 55…75-aastastel 20...32-aastastega võrreldes.

Neerukahjustus

Dutasteriid Neerukahjustuse mõju dutasteriidi farmakokineetikale ei ole uuritud. Siiski leidub inimese uriinis alla 0,1% dutasteriidi 0,5 mg annusest tasakaalutingimustes, seega ei ole neerukahjustusega patsientidel oodata dutasteriidi plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulist suurenemist (vt lõik 4.2).

Tamsulosiin Tamsulosiinvesinikkloriidi farmakokineetikat on võrreldud 6 kerge kuni mõõduka (30 ≤ CL < 70 ml/min/1,73 m2) või mõõduka kuni raske (10 ≤ CL < 30 ml/min/1,73 m2) cr cr neerukahjustusega uuritaval ja 6 tervel isikul (CL > 90 ml/min/1,73 m2). Kui muutunud AAG-ga seondumise tõttu täheldati tamsulosiinvesinikkloriidi üldise plasmakontsentratsiooni muutust, püsisid seondumata (aktiivse) tamsulosiinvesinikkloriidi kontsentratsioon ning ka sisemine kliirens võrdlemisi muutumatuna. Seetõttu ei ole neerukahjustusega patsientidel vaja kohandada tamsulosiinvesinikkloriidi kapslite annust. Siiski ei ole lõppstaadiumis neeruhaigusega (CL < 10 ml/min/1,73 m2) patsiente uuritud. Maksakahjustus Dutasteriid

Maksakahjustuse mõju dutasteriidi farmakokineetikale ei ole uuritud (vt lõik 4.3). Et dutasteriid eritub peamiselt metabolismi teel, on nendel patsientidel oodata dutasteriidi plasmakontsentratsiooni suurenemist ja poolväärtusaja pikenemist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Tamsulosiin Tamsulosiinvesinikkloriidi farmakokineetikat on võrreldud 8 mõõduka maksafunktsiooni häirega (Child-Pugh klassifikatsiooni järgi klassid A ja B) ja 8 tervel isikul. Kui muutunud AAG-ga seondumise tõttu täheldati tamsulosiinvesinikkloriidi üldise plasmakontsentratsiooni muutust, ei muutunud seondumata (aktiivse) tamsulosiinvesinikkloriidi kontsentratsioon oluliselt ja seondumata tamsulosiinvesinikkloriidi sisemine kliirens muutus ainult mõõdukalt (32%). Seetõttu ei ole mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel vaja tamsulosiinvesinikkloriidi annust kohandada. Tamsulosiini ei ole uuritud raske maksafunktsiooni häirega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Dutasteriid/tamsulosiiniga ei ole mittekliinilisi uuringuid läbi viidud. Dutasteriidi ja tamsulosiinvesinikkloriidi on eraldi laialdaselt uuritud toksilisuse loomkatsetes, mille leiud olid kooskõlas 5-alfareduktaasi inhibiitorite ja alfa -adrenoretseptori antagonistide teadaolevate farmakoloogiliste toimetega. Järgnevad andmed peegeldavad individuaalsete komponentide kohta saadaolevat teavet. Dutasteriid Üldise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringud isastel rottidel on näidanud eesnäärme ja seemnepõiekeste massi vähenemist, vähenenud sekretsiooni lisasugunäärmetest ning viljakusnäitajate vähenemist (põhjuseks dutasteriidi farmakoloogiline toime). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Nagu teiste 5-alfareduktaasi inhibiitorite puhul, on ka dutasteriidi gestatsiooniaegse manustamise järel täheldatud meessoost loodete feminisatsiooni rottidel ja küülikutel. Dutasteriidi on leitud emaste rottide verest pärast paaritumist dutasteriidiga ravi saanud isaste loomadega. Kui dutasteriidi manustati gestatsiooni ajal primaatidele, ei täheldatud meessoost loodete feminisatsiooni kontsentratsioonide puhul veres, mis on tunduvalt suuremad inimese spermas tõenäoliselt esinevatest. Ei ole tõenäoline, et dutasteriidi ülekandel spermaga oleks kahjulik mõju meessoost lootele.

Tamsulosiin Üldise toksilisuse ja genotoksilisuse uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele, täheldatud on tamsulosiini farmakoloogiliste omadustega seotud toimeid.

Kartsinogeensuse uuringutes rottidel ja hiirtel suurenes tamsulosiinvesinikkloriidi toimel emastel loomadel piimanäärmete proliferatiivsete muutuste esinemissagedus. Neid leide, mida tõenäoliselt vahendab hüperprolaktineemia ja mis ilmnesid ainult suurte annuste puhul, ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Tamsulosiinvesinikkloriidi suured annused põhjustasid isastel rottidel viljakuse pöörduvat vähenemist, mis võib olla seotud seemnevedeliku koostise muutuste või ejakulatsioonihäiretega. Tamsulosiini toimet seemnerakkude arvule või sperma funktsioonile ei ole hinnatud.

Tamsulosiinvesinikkloriidi terapeutilisest annusest suuremate annuste manustamisel tiinetele emastele rottidele ja küülikutele ei ilmnenud kahjulikku toimet loodetele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kõvakapsli kest Must raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Želatiin

Dutasteriidi pehmekapsli sisu Propüleenglükoolmonokaprülaat, tüüp II Butüülhüdroksütolueen (E321)

Pehmekapsli kest Želatiin Glütserool Titaandioksiid (E171) Triglütseriidid (keskmise ahelaga) Letsitiin (võib sisaldada sojaõli).

Tamsulosiini pelletid Metakrüülhape – etüülakrülaadi kopolümeeri (1:1) 30-protsendiline dispersioon (sisaldab naatriumlaurüülsulfaati, polüsorbaat 80) Mikrokristalliline tselluloos Dibutüülsebatsaat Polüsorbaat 80 Kolloidne hüdreeritud ränidioksiid Kaltsiumstearaat

Must tint Šellak (E904) Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool (E1520) Kontsentreeritud ammoniaagilahus (E527) Kaaliumhüdroksiid (E525)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE pudel koos silikageelist kuivatusainega, mis paikneb polüpropüleenist korgis.

7 kõvakapslit 35 ml pudelis 30 kõvakapslit 100 ml pudelis 90 kõvakapslit 250 ml pudelis Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Dutasteriid imendub läbi naha, mistõttu kokkupuudet lekkivate kapslitega tuleb vältida. Kui tekib kokkupuude lekkivate kapslitega, tuleb kokkupuute piirkonda kohe pesta seebi ja veega (vt lõik 4.4).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Olpha AS, Rupnicu iela 5, Olaine, Olaines novads, LV-2114, Läti

8. MÜÜGILOA NUMBER

994919

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.10.2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.07.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2025